Streszczenie

Miażdżyca tętnic i związane z nią choroby układu krążenia stanowią najczęstszą i najważniejszą przyczynę umieralności, zwłaszcza w krajach wysoko rozwiniętych. Proces aterogenezy rozpo­czyna się już w wieku dziecięcym. Jego rozwój zależy od występowania tak zwanych klasycz­nych czynników ryzyka chorób układu krążenia. Miażdżyca to także wynik przewlekłego proce­su zapalno-immunologicznego rozwijającego się w ścianie naczyń. Uważa się, że rozwój zmian miażdżycowych jest ściśle związany ze stężeniem homocysteiny w surowicy, aminokwasu siar­kowego, który powstaje w wyniku przemiany metioniny. Podwyższone stężenie homocysteiny we krwi jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy. Homocysteina działa szkodli­wie głównie na naczynia krwionośne, prowadząc do wzrostu ryzyka wystąpienia choroby niedo­krwiennej serca i udaru mózgu. Ponieważ zwalczanie klasycznych czynników ryzyka miażdżycy nie stanowi wystarczająco skutecznej metody zapobiegania chorobom układu sercowo-naczynio­wego, stale trwają poszukiwania nowych substancji o potencjalnym działaniu przeciwmiażdżyco­wym. Niedawno badacze zwrócili uwagę na związek między homocysteiną i wytwarzaną endo­gennie pochodną tryptofanu, kwasem kynureninowym. W badaniach in vitro wykazano, że kwas kynureninowy przeciwdziała szkodliwemu działaniu homocysteiny na komórki śródbłonka na­czyń. Przedstawiona w pracy hipoteza zakładająca możliwe wzajemne interakcje zachodzące mię­dzy homocysteiną i kwasem kynureninowym sugeruje istnienie nowego, niezbadanego dotych­czas mechanizmu powstawania zmian miażdżycowych oraz stwarza możliwość wykorzystania tej wiedzy w postępowaniu profilaktycznym lub leczniczym chorób układu sercowo-naczyniowego.

Słowa kluczowe:miażdżyca • homocysteina • hiperhomocysteinemia • kwas kynureninowy

Summary

Atherosclerosis together with its cardiovascular consequences is the most common and significant cause of death, particularly in highly developed countries. The process of atherogenesis begins as soon as in childhood and depends on classical risk factors. Atherosclerosis also results from a chronic inflammatory-immune process which takes place in the vascular walls. Furthermore, it has been known for a number of years that the development of atherosclerotic lesions is close­ly connected with the concentration of homocysteine in serum. Homocysteine is a sulfur amino acid originating from methionine.
An increased concentration of homocysteine in blood harmfully influences blood vessels, leading to a higher risk of ischemic heart disease and stroke. Since tackling classical atherosclerosis risk factors is not efficient enough when it comes to protecting the cardiovascular system from di­seases, new substances possessing anti-atherogenic properties, especially endogenous ones, are sought. Recently, researchers have paid attention to a connection between homocysteine and an endoge­nous tryptophan derivative, kynurenic acid.
Recently, it was revealed that kynurenic acid counte­racts the harmful effects of homocysteine on endothelium cells in vitro. The hypothesis assuming homocysteine-kynurenate interplay suggests the existence of a new mechanism of atherogenesis and gives us an opportunity to use this knowledge in both prevention and treatment of cardiova­scular diseases.

Key words:atherogenesis • homocysteine • hyperhomocysteinemia • kynurenic acid

Wprowadzenie

Miażdżyca jest chorobą tętnic średniego i dużego kalibru o powolnym i podstępnym przebiegu. Jest to przewlekły proces patologiczny naczynia krwionośnego o charakte­rze ogniskowym, umiejscowiony najczęściej w tętnicach wieńcowych, szyjnych, nerkowych i tętnicach obwodo­wych kończyn dolnych [12,40]. Proces aterogenezy roz­poczyna się bardzo wcześnie, bo już w wieku dziecięcym i młodzieńczym, i przez wiele lat ma przebieg bezobja­wowy. Pierwsze objawy kliniczne miażdżycy pod posta­cią niedokrwienia narządów pojawiają się, gdy zwężenie przekracza 70% światła naczynia [12,40]. Występują one zwykle w 5. dekadzie życia u mężczyzn i w okresie po­menopauzalnym u kobiet [12]. Miażdżyca tętnic i związa­ne z nią choroby układu sercowo-naczyniowego, tj. cho­roba wieńcowa z zawałem mięśnia sercowego włącznie, niewydolność krążenia, udar mózgu, są najczęstszą przy­czyną umieralności, szczególnie w krajach wysoko rozwi­niętych. Od wielu lat wiadomo, że rozwój miażdżycy jest procesem zależnym m.in. od tzw. klasycznych czynników ryzyka miażdżycy, do których należą: wiek, płeć męska, obciążający wywiad rodzinny, zaburzenia lipidowe (hiper­cholesterolemia, hipertriglicerydemia), nadwaga i otyłość, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, stres oraz brak aktywności fizycznej [12,40]. Niektóre z tych czyn­ników są niemodyfikowalne, czyli niezależne od nas, na inne mamy wpływ, np. poprzez zwiększenie aktywności fizycznej, normalizację masy ciała, zaprzestanie palenia papierosów, czy leczenie nadciśnienia tętniczego i zabu­rzeń metabolicznych. Obecnie miażdżyca jest uznawana za pierwotną chorobę zapalną, w patogenezie której uczest­niczą różne czynniki prozapalne, a bardzo istotną rolę od­grywają również zjawiska autoimmunologiczne zarówno typu humoralnego jak i komórkowego [12,40]. W jej roz­woju istotną rolę odgrywają takie markery stanu zapalnego jak: białko C-reaktywne (CRP), fibrynogen, cytokiny pro­zapalne (interleukina 1, 6, 18, czynnik martwicy nowo­tworów alfa – TNF-α), molekuły adhezyjne, apolipopro­teiny A i B, amyloid osoczowy, metaloproteinazy [12,40].

Hiperhomocysteinemia

Homocysteina jest aminokwasem siarkowym pochodzenia endogennego, wytwarzanym wewnątrzkomórkowo w wy­niku przemian enzymatycznych. Ten potencjalnie szkodli­wy związek powstaje pod wpływem procesu demetylacji innego aminokwasu, który jest dostarczany do organizmu z pokarmem – metioniny. Uwolniona z komórek do oso­cza homocysteina jest przekształcana do cysteiny lub za po­srednictwem remetylacji ponownie ulega szybkiemu prze­kształceniu w metioninę. Przemiana do cysteiny wymaga odpowiedniego stężenia witaminy B₆ jako kofaktora, a do procesu remetylacji homocysteiny do metioniny niezbędna jest obecność koenzymów – witaminy B₁₂ i kwasu foliowe­go. Zaburzenia procesów metabolizmu homocysteiny do cysteiny lub metioniny prowadzą do jej nadmiernego gro­madzenia się we krwi, co wiąże się z jej niekorzystnym dzia­łaniem, przede wszystkim na naczynia krwionośne [14,38].

Fizjologiczny zakres stężeń homocysteiny w surowicy krwi mieści się w granicach 5-15 µmol/l, jednak niektórzy bada­cze uważają, że górną granicę normy u osób dorosłych sta­nowi stężenie około 10 µmol/l [30]. Wyższe stężenia okre­ślane są mianem hiperhomocysteinemii. W zależności od stężenia homocysteiny w surowicy krwi Kang i wsp. zapro­ponowali podział hiperhomocysteinemii na postać łagod­ną (15-30 µmol/l), umiarkowaną (30-100 µmol/l) i cięż­ką (>100 µmol/l) [20]. W populacji ogólnej 5-7% i nawet do 40% pacjentów z różnymi patologiami naczyniowymi wykazuje łagodną lub umiarkowaną postać hiperhomocy­steinemii z homocysteinemią rzędu 15-50 µmol/l [14,27].

Wzrost stężenia homocysteiny w surowicy może być na­stępstwem defektów genetycznych enzymów szlaku jej przemiany lub wynikiem działania czynników wtórnych, np. niedoboru kwasu foliowego, witaminy B₆ i B₁₂ w die­cie, przewlekłych chorób żołądka i jelit upośledzających wchłanianie tych witamin lub nadmiernego spożycia białek bogatych w metioninę, kawy i alkoholu [4,14,38]. Ponadto hiperhomocysteinemia może występować m.in. w przewle­kłej chorobie nerek, przewlekłej niewydolności wątroby, cukrzycy typu 1 i 2, nowotworach litych (raku jajnika, sut­ka, trzustki) lub układu krwiotwórczego (ostrej białaczce limfoblastycznej), niedoczynności tarczycy lub łuszczycy o ciężkim przebiegu [4,14,37]. Również przyjmowanie le­ków hamujących wchłanianie kwasu foliowego (metotrek­sat, trimetoprim), witaminy B₆ (teofilina) i witaminy B^₁₂ (metformina) może prowadzić do zwiększenia stężenia ho­mocysteiny w surowicy [4,38].

Wpływ homocysteiny na rozwój zmian miażdżycowych

W ostatnich kilkunastu latach podkreśla się, że podwyż­szone stężenie homocysteiny w osoczu, czyli hiperhomo­cysteinemia, jest istotnym czynnikiem ryzyka miażdżycy i chorób zakrzepowo-zatorowych [5,24]. Aterogenne i pro­zakrzepowe działanie homocysteiny po raz pierwszy opi­sano w 1969 roku i wysunięto wówczas homocysteinową teorię miażdżycy [26]. Obecnie hiperhomocysteinemia uzna­wana jest za niezależny czynnik rozwoju zmian miażdży­cowych, który nie wykazuje istotnych zależności z innymi czynnikami ryzyka miażdżycy, takimi jak podwyższone stężenie w surowicy cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, triglicerydów, obniżone stężenie cholesterolu HDL, palenie papierosów, nadciśnienie tętnicze i cukrzyca [24].

Rozwój zmian miażdżycowych jest ściśle związany ze stę­żeniem homocysteiny w surowicy. Analiza wyników wie­lu badań wieloośrodkowych pozwoliła na stwierdzenie, że wzrost stężenia homocysteiny o 5 µmol/l zwiększa zagro­żenie rozwoju chorób układu krążenia u mężczyzn i u ko­biet, odpowiednio 1,6- i 1,8-krotnie [5]. Z kolei na pod­stawie przeprowadzonej metaanalizy badań genetycznych Wald i wsp. wykazali, że wzrost stężenia homocysteiny o 5 µmol/l powoduje zwiększenie ryzyka wystąpienia choro­by niedokrwiennej serca 1,42-krotnie, zakrzepowego za­palenia żył przebiegającego z lub bez zatorowości płucnej 1,6-krotnie, a udaru mózgu 1,65-krotnie [52]. Natomiast ob­niżenie stężenia homocysteiny o 3 µmol/l zmniejsza ryzy­ko rozwoju choroby niedokrwiennej serca o 16%, zakrze­powego zapalenia żył o 25%, a udaru mózgu o 24% [52].

Mechanizmy aterogennego działania hiperhomocysteinemii

Podstawową przyczyną schorzeń sercowo-naczyniowych, w tym choroby niedokrwiennej serca, jest zaburzenie fizjo­logicznej funkcji śródbłonka, co sprzyja rozwojowi zmian miażdżycowych [7]. Przeprowadzone badania wskazują, że jednym z czynników uszkadzających komórki endotelium jest hiperhomocysteinemia, natomiast fizjologiczne stęże­nia tego aminokwasu nie wywierają szkodliwego działania na naczynia krwionośne [4]. Aterogenne działanie podwyż­szonych stężeń homocysteiny jest głównie wynikiem nasi­lonego stresu oksydacyjnego w naczyniach krwionośnych [54]. Hiperhomocysteinemia prowadzi do zwiększonego generowania reaktywnych form tlenu i nadtlenku wodoru, które bezpośrednio uszkadzają śródbłonek naczyń przez nasilenie procesu peroksydacji lipidów błon komórkowych [4,54]. Ponadto wolne rodniki tlenowe (anionorodnik po­nadtlenkowy, rodnik wodoronadtlenkowy, hydroksylowy) utleniają osoczowe lipoproteiny LDL, co prowadzi do po­tęgowania ich działania miażdżycorodnego [4]. Nasilony stres oksydacyjny będący następstwem hiperhomocyste­inemii prowadzi do aktywacji prozapalnych dróg sygnało­wych w komórkach endotelium [54]. Zwiększa to ekspresję chemokin i molekuł adhezyjnych na komórkach śródbłon­ka, co nasila rekrutację, adhezję i migrację krążących leu­kocytów do ściany naczynia [54]. Aterogenne działanie hiperhomocysteinemii wiąże się też z jej bezpośrednim działaniem cytotoksycznym, które prowadzi do uszko­dzenia śródbłonka naczyń oraz do zaburzeń jego funkcji. Podwyższone stężenie homocysteiny hamuje uwalnianie i obniża biodostępność pochodzącego ze śródbłonka tlen­ku azotu, związku o działaniu naczyniorozszerzającym, który ma szczególne znaczenie dla ochrony naczyń przed miażdżycą [50]. W badaniach przeprowadzonych w warun­kach in vitro i in vivo wykazano, że homocysteina zależ­nie od stężenia i dawki hamuje proces angiogenezy zapo­biegając proliferacji i migracji komórek endotelium [28]. W wyższych stężeniach wykazuje zdolność indukowania procesu apoptozy, czyli programowanej śmierci komór­ki pod wpływem uruchomionych różnych mechanizmów [22,47,57]. Podwyższone stężenie homocysteiny wywie­ra także wpływ na komórki mięśni gładkich ścian naczyń krwionośnych, zwiększając w nich syntezę DNA i pobu­dzając ich proliferację oraz zwiększa odkładanie kolage­nu w ścianie naczynia, przez co ma bardzo istotny wpływ na rozwój blaszki miażdżycowej [58].

Hiperhomocysteinemia wywiera też działanie prozakrze­powe poprzez niekorzystny wpływ na układ krzepnięcia i funkcję płytek krwi. Zwiększa aktywność czynników krzepnięcia V, VII i XII oraz obniża aktywność antyko­agulacyjnego białka C, które jest naturalnym inhibitorem krzepnięcia [4,43]. Wywiera ponadto hamujący wpływ na wytwarzanie siarczanu heparyny przez śródbłonek na­czyń i zmniejsza aktywność tkankowego aktywatora pla­zminogenu, prowadząc do obniżenia zdolności jego wią­zania z komórkami śródbłonka [43]. Wszystkie te procesy łącznie prowadzą do zwiększonej aktywności zakrzepowej.

Metody zapobiegania aterogenezie i chorobom sercowo-naczyniowym

Ze względu na to, iż zwalczanie klasycznych czynników ry­zyka miażdżycy nie jest wystarczająco skuteczną metodą za­pobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego, stale trwają poszukiwania nowych substancji, w tym pochodzenia endogennego, o potencjalnie przeciwmiażdżycowym dzia­łaniu, jak również próby określenia ich związku ze znanymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Podsumowanie wyników badań oceniających wpływ suplementacji wita­minami B₆, B₁₂ i kwasem foliowym w prewencji i leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowwgo w przebiegu hiper­homocysteinemii wskazuje, że witaminy te pomagają znor­malizować stężenia homocysteiny we krwi, ale nie zapobie­gają rozwojowi chorób układu krążenia [1,8,11,25]. Ostatnio badacze zwrócili uwagę na związek homocysteiny i wytwa­rzanej endogennie substancji jaką jest kwas kynureninowy w kontekście powstawania zmian miażdżycowych.

Kwas kynureninowy

Kwas kynureninowy jest związkiem organicznym, który powstaje na szlaku enzymatycznych przemian tryptofanu. Przeważająca część dostępnego tryptofanu metabolizowana jest na drodze szlaku kynureninowego, w przebiegu które­go w pierwszym etapie powstaje kynurenina, a z niej wiele metabolitów o silnym działaniu biologicznym, m.in. kwas chinolinowy, 3-hydroksykynurenina i kwas 3-hydroksyan­tranilowy oraz kwas kynureninowy [33,46].

Kwas kynureninowy został po raz pierwszy ziden­tyfikowany w 1853 roku przez niemieckiego chemi­ka Justusa Liebiga jako składnik moczu psów. Przez wiele lat kwasowi kynureninowemu nie przypisywa­no żadnej funkcji biologicznej. Dopiero w 1982 roku w badaniach elektrofizjologicznych po raz pierwszy stwier­dzono, że ma on właściwości neurofarmakologiczne. Okazało się, że kwas kynureninowy blokuje receptory ami­nokwasów pobudzających i jest, jak dotąd jedynym znanym, endogennym antagonistą tych receptorów [36]. Jest on an­tagonistą jonotropowych receptorów glutaminianergicznych i nikotynowych receptorów cholinergicznych α7 [18,46]. Ponadto pełni funkcję liganda receptora GPR35 (G-protein receptor 35), który występuje głównie w układzie odpor­nościowym i w przewodzie pokarmowym [53].

Syntezę kwasu kynureninowego i występowanie amino­transferaz kynureninowych odpowiedzialnych za jego wy­twarzanie stwierdzono we wszystkich typach komórek obec­nych w mózgu: neuronach, oligodendrocytach i komórkach glejowych [13,41,55]. Natomiast jego syntezę obwodową eksperymentalnie potwierdzono w sercu, nerkach, wątro­bie i w śródbłonku naczyń [2,6,29,45].

Funkcja kwasu kynureninowego w ośrodkowym układzie nerwowym

Obecnie dysponujemy rozległą wiedzą na temat działania kwasu kynureninowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Kwas kynureninowy odgrywa istotną rolę w patogenezie wielu chorób neurodegeneracyjnych i psychicznych. Jego stężenie jest podwyższone w różnych strukturach mózgu lub w płynie mózgowo-rdzeniowym w chorobie Alzheimera [3], w schizofrenii [15,42], w chorobie afektywnej dwubie­gunowej [32], w przebiegu zapalenia opon mózgowo-rdze­niowych, chorób autoimmunologicznych i w procesach za­palnych [17], natomiast obniżone w chorobie Huntingtona [19], chorobie Parkinsona [31] i w stwardnieniu rozsianym [39]. Ponadto stwierdzono, że zwiększenie ilości kwasu ky­nureninowego w mózgu powoduje zaburzenie procesów uczenia się i pamięci [10]. Długotrwałe podawanie neuro­leptyków – haloperidolu i klozapiny, prowadzi do zmniej­szenia zawartości kwasu kynureninowego w mózgu i w pły­nie mózgowo-rdzeniowym [9], natomiast stosowanie diety ketogennej zwiększa jego ilość w tkance mózgowej [59].

Źródła kwasu kynureninowego oraz jego dystrybucja

Poziom kwasu kynureninowego w surowicy krwi człowie­ka mieści się w zakresie 4,4-28,4 nmol/l [16,51]. Kwas ky­nureninowy właściwie nie przenika z krwi do mózgu, dla­tego uważa się, że jego stężenie w tkance mózgowej zależy od szybkości jego wytwarzania w ośrodkowym układzie nerwowym. Mechanizmy regulacji stężenia kwasu kynu­reninowego na obwodzie nie zostały zdefiniowane. Wydaje się, że większość tkanek obwodowych może wytwarzać kwas kynureninowy. Opisano jego występowanie w żółci i soku trzustkowym [34], wykazano również, że może on być wchłaniany z przewodu pokarmowego [21], dlatego też nie można wykluczyć, że kwas kynureninowy podlega krą­żeniu jelitowo-wątrobowemu. Poza wytwarzaniem endogen­nym, źródłem kwasu kynureninowego może być pokarm. Występuje w żywności i jest łatwo wchłaniany z przewodu pokarmowego. Badania wybranej grupy produktów spożyw­czych wskazują, że najwięcej kwasu kynureninowego zawie­rają produkty pszczele, takie jak propolis, pyłek oraz miód [49]. Stosunkowo dużo jest go w brokułach, a tylko ślado­we ilości w czerwonej papryce i w rybach [49]. Gotowanie zmniejsza jego zawartość w różnych warzywach, jedynie gotowanie ziemniaków nie powoduje zmiany jego zawarto­ści [49]. Kwas kynureninowy występuje również w ziołach o uznanych właściwościach leczniczych, np. w liściach po­krzywy i mniszka lekarskiego, a także w preparatach za­wierających dziurawiec [48].

Kwas kynureninowy a homocysteina

Wyniki najnowszych badań wskazują na interesującą za­leżność między kwasem kynureninowym a homocysteiną w kontekście rozwoju miażdżycy. W 2009 roku wyka­zano, że kwas kynureninowy przeciwdziała hamujące­mu wpływowi homocysteiny na proces proliferacji i mi­gracji komórek śródbłonka, a ponadto chroni te komórki przed cytotoksycznym działaniem homocysteiny w wa­runkach in vitro [56]. Stwierdzono też, że homocysteina wpływa dwufazowo na syntezę kwasu kynureninowego w śródbłonku naczyń i w mózgu [23,44]. Przy stężeniach 40-100 µmol/l, odpowiadających umiarkowanej hiperho­mocysteinemii, homocysteina zwiększa wytwarzanie kwa­su kynureninowego, podczas gdy bardzo wysokie stężenia homocysteiny (>=400 mmol/l), hamują jego syntezę in vitro i in situ [23,44]. Te obserwacje wydają się wskazywać na wzajemne regulujące oddziaływanie kwasu kynurenino­wego i homocysteiny. Być może niewielki wzrost stęże­nia homocysteiny nasila wytwarzanie kwasu kynurenino­wego jako wyraz kompensacji. Może to stanowić przejaw uruchomienia mechanizmu obronnego, gdyż jak wykaza­no kwas kynureninowy przeciwdziała szkodliwemu wpły­wowi homocysteiny na śródbłonek naczyń krwionośnych [56]. Jednak, gdy stężenie homocysteiny jest bardzo wy­sokie następuje zmniejszenie wytwarzania kwasu kynu­reninowego. W konsekwencji obniża się również stężenie kwasu kynureninowego we krwi, a tym samym osłabio­ny zostaje jego ochronny wpływ na naczynia krwionośne.

Już w 2006 r. Urbańska i wsp. dostrzegli dodatnią korela­cję między stężeniem kwasu kynureninowego i homocy­steiny we krwi zarówno u ludzi zdrowych, jak i u pacjen­tów po udarze mózgu [51]. W badaniach Pawlaka i wsp. opublikowanych w 2011 roku pacjenci poddawani ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej, u których stwierdzo­no hiperhomocysteinemię mieli istotnie statystycznie wyż­sze stężenie kwasu kynureninowego we krwi w stosunku do chorych przewlekle dializowanych z prawidłowym stę­żeniem homocysteiny w surowicy [35]. U pacjentów z hi­perhomocysteinemią leczonych ciągłą dializą otrzewnową wyższe stężenie kwasu kynureninowego w porównaniu do chorych z prawidłowym stężeniem homocysteiny stwier­dzono zarówno u chorych z chorobami układu krążenia, jak i u pacjentów bez tych chorób [35]. W badaniach tych wykazano także obniżone stężenia kwasu kynureninowe­go u osób z chorobami układu krążenia w porównaniu do chorych nieobciążonych kardiologicznie [35], co może sugerować szersze protekcyjne znaczenie kwasu kynure­ninowego w chorobach układu sercowo-naczyniowego.

Podsumowanie

Atrakcyjność hipotezy zakładającej wzajemne interakcje między homocysteiną i kwasem kynureninowym polega na tym, iż sugeruje ona istnienie nowego, niezbadanego dotąd mechanizmu powstawania zmian miażdżycowych oraz stwarza możliwość wykorzystania tej wiedzy w po­stępowaniu profilaktycznym lub leczniczym.

Potencjalne przeciwmiażdżycowe działanie kwasu kynure­ninowego, jego dość powszechne występowanie w żywno­ści i w preparatach ziołowych, ponadto łatwość wchłaniania z przewodu pokarmowego, brak metabolizmu w organi­zmie człowieka, a przede wszystkim brak toksyczności tego związku, wskazują, że jest to substancja bezpieczna, łatwa do szerokiego zastosowania u chorych ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Przedstawiona hipoteza wymaga weryfikacji w warunkach klinicznych.

PIŚMIENNICTWO

[1] Abraham J.M., Cho L.: The homocysteine hypothesis: still relevant to the prevention and treatment of cardiovascular disease? Cleve. Clin. J. Med., 2010; 77: 911-918
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Baran H., Amann G., Lubec B., Lubec G.: Kynurenic acid and kynurenine aminotransferase in heart. Pediatr. Res., 1997; 41: 404-410
[PubMed]  

[3] Baran H., Jellinger K., Deecke L.: Kynurenine metabolism in Alzheimer’s disease. J. Neural Transm., 1999: 106: 165-181
[PubMed]  

[4] Bednarek-Tupikowska G., Tupikowski K.: Homocysteina – niedoceniany czynnik ryzyka miażdżycy. Czy hormony płciowe wpływają na stężenie homocysteiny? Postępy Hig. Med. Dośw., 2004; 58: 381-389
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[5] Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S., Motulsky A.G.: A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA, 1995; 274: 1049-1057
[PubMed]  

[6] Buchli R., Alberati-Giani D., Malherbe P., Köhler C., Broger C., Cesura A.M.: Cloning and functional expression of a soluble form of kynurenine/α-aminoadipate aminotransferase from rat kidney. J. Biol. Chem., 1995; 270: 29330-29335
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Busse R., Fleming I.: Endothelial dysfunction in atherosclerosis. J. Vasc. Res., 1996; 33: 181-194
[PubMed]  

[8] Cacciapuoti F.: Hyper-homocysteinemia: a novel risk factor or a powerful marker for cardiovascular diseases? Pathogenetic and therapeutical uncertainties. J. Thromb. Thrombolysis, 2011; 32: 82-88
[PubMed]  

[9] Ceresoli-Borroni G., Rassoulpour A., Wu H.Q., Guidetti P., Schwarcz R.: Chronic neuroleptic treatment reduces endogenous kynurenic acid levels in rat brain. J. Neural Transm., 2006; 113: 1355-1365
[PubMed]  

[10] Chess A.C., Bucci D.J.: Increased concentration of cerebral kynurenic acid alters stimulus processing and conditioned responding. Behav. Brain Res., 2006; 170: 326-332
[PubMed]  

[11] Clarke R., Halsey J., Bennett D., Lewington S.: Homocysteine and vascular disease: review of published results of the homocysteine-lowering trials. J. Inherit. Metab. Dis., 2011; 34: 83-91
[PubMed]  

[12] Dembińska-Kieć A.: Miażdżyca tętnic. W: Giec L., Trusz-Gluza M. Choroba niedokrwienna serca. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1999

[13] Du F., Schmidt W., Okuno E., Kido R., Köhler C., Schwarcz R.: Localization of kynurenine aminotransferase immunoreactivity in the rat hippocampus. J. Comp. Neurol., 1992; 321: 477-487
[PubMed]  

[14] Durand P., Prost M., Loreau N., Lussier-Cacan S., Blache D.: Impaired homocysteine metabolism and atherothrombotic disease. Lab. Invest., 2001; 81: 645-672
[PubMed]  

[15] Erhardt S., Blennow K., Nordin C., Skogh E., Lindström L.H., Engberg G.: Kynurenic acid levels are elevated in the cerebrospinal fluid of patients with schizophrenia. Neurosci. Lett., 2001; 313: 96-98
[PubMed]  

[16] Fukushima T., Mitsuhashi S., Tomiya M., Iyo M., Hashimoto K., Toyo’oka T.: Determination of kynurenic acid in human serum and its correlation with the concentration of certain amino acids. Clin. Chim. Acta, 2007; 377: 174-178
[PubMed]  

[17] Heyes M.P., Saito K., Crowley J.S., Davis L.E., Demitrack M.A., Der M., Dilling L.A., Elia J., Kruesi M.J., Lackner A., Larsen S.A., Lee K., Leonard H.L., Markey S.P., Martin A., Milstein S., Mouradian M.M., Pranzatelli M.R., Quearry B.J., Salazar A., Smith M., Strauss S.E., Suderland T., Swedo S.W., Tourtellotte W.W.: Quinolinic acid and kynurenine pathway metabolism in inflammatory and non-inflammatory neurological disease. Brain, 1992; 115: 1249-1273
[PubMed]  

[18] Hilmas C., Pereira E.F., Alkondon M., Rassoulpour A., Schwarcz R., Albuquerque E.X.: The brain metabolite kynurenic acid inhibits α7 nicotinic receptor activity and increases non-α7 nicotinic receptor expression: physiopathological implications. J. Neurosci., 2001; 21: 7463-7473
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Jauch D., Urbańska E.M., Guidetti P., Bird E.D., Vonsattel J.P., Whetsell W.O Jr., Schwarcz R.: Dysfunction of brain kynurenic acid metabolism in Huntington’s disease: focus on kynurenine aminotransferases. J. Neurol. Sci., 1995; 130: 39-47
[PubMed]  

[20] Kang S.S., Wong P.W., Malinow M.R.: Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease. Annu. Rev. Nutr., 1992; 12: 279-298
[PubMed]  

[21] Kuc D., Zgrajka W., Parada-Turska J., Urbanik-Sypniewska T., Turski W.A.: Micromolar concentration of kynurenic acid in rat small intestine. Amino Acids, 2008; 35: 503-505
[PubMed]  

[22] Lee S.J., Kim K.M., Namkoong S., Kim C.K., Kang Y.C., Lee H., Ha K.S., Han J.A., Chung H.T., Kwon Y.G., Kim Y.M.: Nitric oxide inhibition of homocysteine-induced human endothelial cell apoptosis by down-regulation of p53-dependent Noxa expression through the formation of S-nitrosohomocysteine. J. Biol. Chem., 2005; 280: 5781-5788
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Luchowska E., Luchowski P., Pączek R., Ziembowicz A., Kocki T., Turski W.A., Wielosz M., Lazarewicz J., Urbańska E.M.: Dual effect of DL-homocysteine and S-adenosylhomocysteine on brain synthesis of the glutamate receptor antagonist, kynurenic acid. J. Neurosci. Res., 2005; 79: 375-382
[PubMed]  

[24] Malinow M.R.: Hyperhomocyst(e)inemia. A common and easily reversible risk factor for occlusive atherosclerosis. Circulation, 1990; 81: 2004-2006
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[25] Manolescu B.N., Oprea E., Farcasanu I.C., Berteanu M., Cercasov C.: Homocysteine and vitamin therapy in stroke prevention and treatment: a review. Acta Biochim. Pol., 2010; 57: 467-477
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[26] McCully K.S.: Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am. J. Pathol., 1969; 56: 111-128
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[27] Medina M., Urdiales J.L., Amores-Sánchez M.I.: Roles of homocysteine in cell metabolism: old and new functions. Eur. J. Biochem., 2001; 268: 3871-3882
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Nagai Y., Tasaki H., Takatsu H., Nihei S., Yamashita K., Toyokawa T., Nakashima Y.: Homocysteine inhibits angiogenesis in vitro and in vivo. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001; 281: 726-731
[PubMed]  

[29] Noguchi T., Minatogawa Y., Okuno E., Nakatani M., Morimoto M., Kido R.: Purification and characterization of kynurenine-2-oxoglutarate aminotransferase from the liver, brain and small intestine of rats. Biochem. J., 1975; 151: 399-406
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[30] Nygard O., Vollset S.E., Refsum H., Brattström L., Ueland P.M.: Total homocysteine and cardiovascular disease. J. Intern. Med., 1999; 246: 425-454
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Ogawa T., Matson W.R., Beal M.F., Myers R.H., Bird E.D., Milbury P., Saso S.: Kynurenine pathway abnormalities in Parkinson’s disease. Neurology, 1992; 42: 1702-1706
[PubMed]  

[32] Olsson S.K., Samuelsson M., Saetre P., Lindström L., Jönsson E.G., Nordin C., Engberg G., Erhardt S., Landén M.: Elevated levels of kynurenic acid in the cerebrospinal fluid of patients with bipolar disorder. J. Psychiatry Neurosci., 2010; 35: 195-199
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[33] Oxenkrug G.F.: Tryptophan kynurenine metabolism as a common mediator of genetic and environmental impacts in major depressive disorder: the serotonin hypothesis revisited 40 years later. Isr. J. Psychiatry Relat. Sci., 2010; 47: 56-63
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[34] Paluszkiewicz P., Zgrajka W., Saran T., Schabowski J., Piedra J.L., Fedkiv O., Rengman S., Pierzynowski S.G., Turski W.A.: High concentration of kynurenic acid in bile and pancreatic juice. Amino Acids, 2009; 37: 637-641
[PubMed]  

[35] Pawlak K., Myśliwiec M., Pawlak D.: Hyperhomocysteinemia and the presence of cardiovascular disease are associated with kynurenic acid levels and carotid atherosclerosis in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis. Thromb. Res., 2012; 129: 704-709
[PubMed]  

[36] Perkins M.N., Stone T.W.: An iontophoretic investigation of the actions of convulsant kynurenines and their interaction with the endogenous excitant quinolinic acid. Brain Res., 1982; 247: 184-187
[PubMed]  

[37] Rechciński T.: Hiperhomocysteinemia – patomechanizmy, diagnostyka, leczenie. Forum Kardiologów, 2001; 6: 67-69

[38] Refsum H., Smith A.D., Ueland P.M., Nexo E., Clarke R., McPartlin J., Johnston C., Engbaek F., Schneede J., McPartlin C., Scott J.M.: Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clin. Chem., 2004; 50: 3-32
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Rejdak K., Bartosik-Psujek H., Dobosz B., Kocki T., Grieb P., Giovannoni G., Turski W.A., Stelmasiak Z.: Decreased level of kynurenic acid in cerebrospinal fluid of relapsing-onset multiple sclerosis patients. Neurosci. Lett., 2002; 331: 63-65
[PubMed]  

[40] Ross R.: Atherosclerosis – an inflammatory disease. N. Engl. J. Med., 1999; 340: 115-126
[PubMed]  

[41] Rzeski W., Kocki T., Dybel A., Wejksza K., Zdzisińska B., Kandefer-Szerszeń M., Turski W.A., Okuno E., Albrecht J.: Demonstration of kynurenine aminotransferases I and II and characterization of kynurenic acid synthesis in cultured cerebral cortical neurons. J. Neurosci. Res., 2005; 80: 677-682
[PubMed]  

[42] Schwarcz R., Rassoulpour A., Wu H.Q., Medoff D., Tamminga C.A., Roberts R.C.: Increased cortical kynurenate content in schizophrenia. Biol. Psychiatry, 2001; 50: 521-530
[PubMed]  

[43] Stampfer M.J., Malinow M.R., Willett W.C., Newcomer L.M., Upson B., Ullmann D., Tishler P.V., Hennekens C.H.: A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA, 1992; 268: 877-881
[PubMed]  

[44] Stążka J., Luchowski P., Urbańska E.M.: Homocysteine, a risk factor for atherosclerosis, biphasically changes the endothelial production of kynurenic acid. Eur. J. Pharmacol., 2005; 517: 217-223
[PubMed]  

[45] Stążka J., Luchowski P., Wielosz M., Kleinrok Z., Urbańska E.M.: Endothelium-dependent production and liberation of kynurenic acid by rat aortic rings exposed to L-kynurenine. Eur. J. Pharmacol., 2002; 448: 133-137
[PubMed]  

[46] Stone T.W.: Kynurenines in the CNS: from endogenous obscurity to therapeutic importance. Prog. Neurobiol., 2001; 64: 185-218
[PubMed]  

[47] Suhara T., Fukuo K., Yasuda O., Tsubakimoto M., Takemura Y., Kawamoto H., Yokoi T., Mogi M., Kaimoto T., Ogihara T.: Homocysteine enhances endothelial apoptosis via upregulation of Fas-mediated pathways. Hypertension, 2004; 43: 1208-1213
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Turski M.P., Turska M., Zgrajka W., Bartnik M., Kocki T., Turski W.A.: Distribution, synthesis, and absorption of kynurenic acid in plants. Planta Med., 2011; 77: 858-864
[PubMed]  

[49] Turski M.P., Turska M., Zgrajka W., Kuc D., Turski W.A.: Presence of kynurenic acid in food and honeybee products. Amino Acids, 2009; 36: 75-80
[PubMed]  

[50] Upchurch G.R.Jr., Welch G.N., Fabian A.J., Freedman J.E., Johnson J.L., Keaney J.F.Jr., Loscalzo J.: Homocyst(e)ine decreases bioavailable nitric oxide by a mechanism involving glutathione peroxidase. J. Biol. Chem., 1997; 272: 17012-17017
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Urbańska E.M., Luchowski P., Luchowska E., Pniewski J., Woźniak R., Chodakowska-Żebrowska M., Łazarewicz J.: Serum kynurenic acid positively correlates with cardiovascular disease risk factor, homocysteine: a study in stroke patients. Pharmacol. Rep., 2006; 58: 507-511
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[52] Wald D.S., Law M., Morris J.K.: Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. Br. Med. J., 2002; 325: 1202-1208
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Wang J., Simonavicius N., Wu X., Swaminath G., Reagan J., Tian H., Ling L.: Kynurenic acid as a ligand for orphan G protein-coupled receptor GPR35. J. Biol. Chem., 2006; 281: 22021-22028
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Weiss N.: Mechanisms of increased vascular oxidant stress in hyperhomocysteinemia and its impact on endothelial function. Curr. Drug Metab., 2005; 6: 27-36
[PubMed]  

[55] Wejksza K., Rzeski W., Okuno E., Kandefer-Szerszeń M., Albrecht J., Turski W.A.: Demonstration of kynurenine aminotransferases I and II and characterization of kynurenic acid synthesis in oligodendrocyte cell line (OLN-93). Neurochem. Res., 2005; 30: 963-968
[PubMed]  

[56] Wejksza K., Rzeski W., Turski W.A.: Kynurenic acid protects against the homocysteine-induced impairment of endothelial cells. Pharmacol. Rep., 2009; 61: 751-756
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[57] Zhang C., Cai Y., Adachi M.T., Oshiro S., Aso T., Kaufman R.J., Kitajima S.: Homocysteine induces programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response. J. Biol. Chem., 2001; 276: 35867-35874
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[58] Zou T., Yang W., Hou Z., Yang J.: Homocysteine enhances cell proliferation in vascular smooth muscle cells: role of p38 MAPK and p47phox. Acta Biochim. Biophys. Sin., 2010; 42: 908-915
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Żarnowski T., Chorągiewicz T., Tulidowicz-Bielak M., Thaler S., Rejdak R., Żarnowska I., Turski W.A., Gąsior M.: Ketogenic diet increases concentrations of kynurenic acid in discrete brain structures of young and adult rats. J. Neural Transm., 2012; 119: 679-684
[PubMed]  

The authors have no potential conflicts of interest to declare.

Pełna treść artykułu