Streszczenie

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek z powodu przyspieszonego rozwoju miażdżycy na­leżą do grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Ważnym czynnikiem przyspieszającym rozwój miażdżycy w tej grupie chorych są zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej powo­dujące kalcyfikację naczyń. Dlatego hamowanie rozwoju i progresji zwapnień naczyniowych staje się nowym celem terapeutycznym w leczeniu zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej towa­rzyszących przewlekłej chorobie nerek. Wydaje się, że cinacalcet, kalcymimetyk II generacji stoso­wany u pacjentów z oporną wtórną nadczynnością przytarczyc może hamować progresję zwapnień naczyniowych i potencjalnie zmniejszać ryzyko sercowo-naczyniowe. W pracy omówiono aktual­ne dane z piśmiennictwa dotyczącego patogenezy zwapnień oraz potencjalnego wpływu cinakal­cetu na obniżenie ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Słowa kluczowe:schyłkowa niewydolność nerek • ryzyko sercowo-naczyniowe • kalcyfikacja naczyń • wtórna nadczynność przytarczyc • cinakalcet

Summary

Patients with end-stage kidney disease are at high cardiovascular risk due to accelerated athero­sclerosis development. Important factors that accelerate the development of atherosclerosis in this group are calcium-phosphorus disturbances causing vascular calcification. Therefore, slo­wing the development and progression of vascular calcification is a novel therapeutic target in the treatment of calcium and phosphorus disturbances associated with chronic kidney disease. It seems that cinacalcet, a calcimimetic of the second generation, used in patients with refracto­ry secondary hyperparathyroidism can slow the progression of vascular calcification and poten­tially reduce the cardiovascular risk. This paper reviews the current literature on the pathogene­sis of vascular calcification and the potential impact of cinacalcet to reduce cardiovascular risk in patients with end-stage kidney disease.

Key words:end-stage kidney disease • cardiovascular risk • vascular calcification • secondary hyperparathyroidism • cinacalcet

Wykaz skrótów

1,25-(OH)₂D₃-1,25 – dihydroksycholekalcyferol, 25-(OH)D₃-25 hydroksy cholekalcyferol; CaSR – receptor wapniowy (calcium receptor); CBF-α-1 – podjednostka alfa czynnika wiążącego rdzeń (core-binding factor subunit alpha-1); CKD-MBD – zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej związane z przewlekłą chorobą nerek (chronic kidney disease – mineral and bone disorders); FGF-23 – czynnik wzrostu fibroblastów 23 (fibroblast growth factor-23); KDIGO – Kidney Disease Improving Global Outcomes; MAPK – kinaza białkowa aktywowana mitogenem (mitogen-activated protein kinase); PChN – przewlekła choroba nerek; PTH – parathormon; RUNX2 – czynnik transkrypcyjny RUNX2 (runt-related transcription factor 2); VSMC – komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych (vascular smooth muscle cells).

Wstęp

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek stanowią grupę wysokiego ryzyka zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób układu krążenia. U ponad 50% chorych rozpoczynających dializoterapię rozpoznaje się chorobę wieńcową lub miażdżycę tętnic obwodowych [4].

Za przyspieszony rozwój miażdżycy u chorych z przewle­kłą niewydolnością nerek, oprócz klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, odpowiadają również inne czynniki, takie jak niedokrwistość, objętościowe przecią­żenie układu krążenia (hiperwolemia) związana nie tylko z niewydolnością nerek, ale także z obecnością zespolenia tętniczo-żylnego (tzw. przetoki) oraz gwałtowne zmiany wolemii w trakcie hemodializ, przewlekły układowy stan zapalny, gromadzenie toksyn mocznicowych oraz zabu­rzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej.

Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej a ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych hemodializowanych

Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej obser­wuje się już we wczesnych stadiach przewlekłej choro­by nerek (PChN). Do retencji fosforanów dochodzi już w stadium 2. Jednym z pierwszych mechanizmów prze­ciwdziałających retencji fosforanów jest wydzielanie fos­fatonin, m.in. FGF-23 (fibroblast growth factor 23), który działa fosfaturycznie oraz zmniejsza wchłanianie fosfora­nów z przewodu pokarmowego przez hamowanie synte­zy 1,25-(OH)₂D₃. Wraz z dalszą utratą czynnego miąższu nerek zwiększająca się kumulacja anionów fosforanowych i wiązanie przez nie kationów wapniowych powoduje ob­niżenie stężenia frakcji wapnia zjonizowanego w surowi­cy. Hipokalcemia za pośrednictwem receptora wapnio­wego (CaSR), a także hiperfosfatemia nasilają syntezę i wydzielanie parathormonu (PTH) przez przytarczyce. PTH stymuluje osteolizę (uwalnianie wapnia i fosforanów z kości) i hydroksylację 25-(OH)D₃ przez co nasila reab­sorpcję wapnia i zmniejsza wchłanianie zwrotne fosfora­nów w cewkach nerkowych – mechanizm kompensacyjny.

W miarę postępu PChN mechanizmy kompensacyjne stają się niewydolne. Ponadto dochodzi do rozwoju oporności tkanek docelowych na działanie PTH, czego odzwiercie­dleniem jest nadmierna reakcja przytarczyc na hipokalce­mię i początkowo rozlany, a następnie guzkowy przerost tego narządu. Dodatkowo zmniejszenie aktywności nerko­wej 1-α-hydroksylazy, w wyniku utraty czynnego miąż­szu nerek, przewagi hamującego działania FGF-23 nad stymulującym działaniem PTH i kwasicy, powoduje upo­śledzenie hydroksylacji 25-(OH)D₃ do kalcytriolu. Drugim mechanizmem prowadzącym do nasilenia niedoboru wi­taminy D jest ograniczenie ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe. Niedobór 1,25-(OH)₂D₃ zmniejsza zależne od kalbindyny wchłanianie wapnia z przewodu pokarmo­wego co nasila hipokalcemię. Innymi czynnikami nasila­jącymi zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej są kwasica metaboliczna, wzmożony katabolizm, przewlekły stan zapalny, zaburzenia odżywiania, niska aktywność fi­zyczna i stosowanie niektórych leków np. heparyn [28].

Ogólnoustrojowy charakter zaburzeń gospodarki wapnio­wo-fosforanowej został podkreślony w definicji sformuło­wanej przez KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes), która określa je jako zaburzenia gospodarki mineralnej i kostnej występujące u chorych z przewlekły­mi chorobami nerek (CKD-MBD – chronic kidney dise­ase – mineral and bone disorders) obejmujące:
• nieprawidłowości przemiany wapniowej, fosforanowej, PTH i witaminy D,
• nieprawidłowości obrotu kostnego, mineralizacji, obję­tości, wzrostu linijnego i wytrzymałości kości oraz
• zwapnienia naczyń krwionośnych lub innych tkanek miękkich [33].

Konsekwencje zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforano­wej w PChN były przedmiotem licznych badań. Wykazano, że zaburzenia te, a zwłaszcza hiperfosfatemia, są czynni­kami ryzyka zwiększonej śmiertelności ogólnej i śmiertel­ności z przyczyn sercowo-naczyniowych [5,18,31,36,52]. Metaanaliza badań przeprowadzonych w latach 1947-2010 wskazuje, że jedynie zwiększenie stężenia fosforu jest czynnikiem ryzyka zgonu w populacji chorych z PChN. Natomiast dowody na związek między stężeniem wapnia i PTH a ryzykiem zgonu i incydentów sercowo-naczynio­we są hipotetyczne [50]. Chociaż w niektórych badaniach obserwowano, że zwiększona podaż wapnia w diecie wią­że się z nasileniem zwapnień w tętnicach [13]. Jednak nie wszystkie badania potwierdziły związek między nasile­niem zwapnień a grubością kompleksu błony środkowej i wewnętrznej [49].

Ogniwem patogenetycznym łączącym hiperfosfatemię ze wzrostem ryzyka sercowo-naczyniowego jest kalcyfika­cja tętnic wieńcowych i obwodowych oraz zastawek ser­ca obserwowana nawet u młodych chorych dializowanych [22,23,58]. Wykazano, że częstość występowania zwap­nień w tętnicach wieńcowych u chorych hemodializowa­nych jest 2,5-5-krotnie większa niż w populacji ogólnej [9]. Natomiast podawanie chlorowodorku sewelameru, któ­ry obniża stężenia fosforu i wapnia powoduje wolniejszy rozwój zwapnień [42].

Wapnienie tętnic polega na odkładaniu się w błonie we­wnętrznej lub środkowej kryształów hydroksyapatytu wap­nia, kwaśnego fosforanu wapnia (bruszytu) lub dwuwod­nego szczawianu wapnia (wedelitu) [14].

Wapnienie błon wewnętrznych zachodzi przede wszystkim w tętnicach typu mięśniowego i polega na odkładaniu się soli wapnia w zmianach miażdżycowych [55]. W proce­sie miażdżycy obserwowane jest m.in. nasilenie procesu apoptozy komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych (VSMC) [38], a ciała apoptotyczne w blaszkach miażdży­cowych przypominają pęcherzyki macierzy inicjujące pro­ces wapnienia [34]. Kalcyfikacja blaszek miażdżycowych jest integralną częścią procesu miażdżycowego. Zwiększa sztywność blaszek miażdżycowych oraz ich podatność na pękanie przy zmianach naprężenia ściany tętnicy związa­nymi z wahaniami ciśnienia. Nasilenie tego procesu zwięk­sza się z wiekiem i jest zależne od występowania klasycz­nych czynników ryzyka rozwoju miażdżycy, takich jak cukrzyca, zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze, pa­lenie tytoniu [10].

Zwapnienia warstwy środkowej umiejscawiają się w komór­kach mięśni gładkich błony sprężystej dużych i średnich na­czyń (typu Monckeberga) i mają charakter rurowatych zmian ogniskowych [39]. Częściej występują u ludzi młodych z PChN i cukrzycą, u których zmiany miażdżycowe są jesz­cze niewielkie, a ich nasilenie zależy od czasu trwania diali­zoterapii oraz zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej i dawki podawanych doustnie preparatów wapnia [10,39], a także współwystępowania przewlekłej układowej reak­cji zapalnej (tab. 1). Ten typ kalcyfikacji tętnic powoduje zmniejszenie ich elastyczności i zwiększenie sztywności, co jest przyczyną zaburzenia funkcji tętnic sprężystych, czego następstwem jest wzrost ciśnienia skurczowego i obniżenie ciśnienia rozkurczowego, zwiększenie obciążenia skurczo­wego lewej komory i jej przerostu oraz zmniejszenia prze­pływu krwi przez naczynia wieńcowe w rozkurczu [30].

Tabela 1. Czynniki wpływające na proces kalcyfikacji naczyń

Ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych z kalcyfikacją błony środkowej jest niższe niż u tych ze zmianami miaż­dżycowymi, ale istotnie wyższe niż u osób bez kalcyfika­cji naczyń [39].

Zmiany o charakterze kalcyfikacji mogą się również umiej­scawiać w drobnych tętniczkach, co nazwano wapniejącą arteriolopatią związaną z mocznicą (calcific uremic ar­teriolopathy), dawniej kalcyfilaksją. W PChN obserwu­je się współwystępowanie wszystkich powyższych typów kalcyfikacji [21].

Patogeneza kalcyfikacji tętnic

Początkowo uważano, że proces kalcyfikacji tętnic ma cha­rakter biernego odkładania się w ścianie naczynia wapnia i fosforanów, spowodowanego ich wysokimi stężeniami. Jednak późniejsze badania wykazały, że jest to proces ak­tywny zbliżony do kościotworzenia.

Zgodnie z koncepcją Mizobuchiego i wsp. [45] kościo­tworzenie w naczyniach jest indukowane przez zaburze­nia metaboliczne, takie jak hiperfosfatemia, hiperglikemia, dyslipidemia i stres oksydacyjny. Czynniki te stymulują transformację komórek mięśni gładkich naczyń VSMC (vascular smooth muscle cells) w komórki o fenotypie osteochondrocytów u myszy i osteoblastów u ludzi. Po transformacji komórki te stają się zdolne do syntezy biał­ka macierzy kostnej typu 2 (BMP2), białka macierzy Gla i osteopontyny [53]. Osteoblasty w ścianie naczyniowej mogą również powstawać z komórek mezenchymalnych – perycytów. Przypuszcza się, że około 10-30% perycy­tów może ulec przekształceniu w komórki kostne [56].

W badaniach doświadczalnych wykazano, że proces róż­nicowania VSMC w kierunku osteoblastów jest zależny od czynnika transkrypcyjnego RUNX2 (runt-related transcrip­tion factor 2), znanego również jako CBF-α-1 (core-binding factor subunit alpha-1) [29]. Zmiany ekspresji genów są wy­nikiem zaburzeń równowagi między działaniem czynników pobudzających oraz hamujących transkrypcję genów, które występują w PChN (ryc. 1) [51]. Sugeruje się, że głównym czynni­kiem zwiększającym ekspresję RUNX2 w PChN jest hiper­fosfatemia, a także niezidentyfikowane toksyny mocznicowe [12]. Yang i wsp. [60] wykazali, że in vitro hiperkalcemia i hiperfosfatemia nasilają w VSMC aktywność zależnego od sodu transportera typu III dla fosforanów (Pit-1) [60]. W ba­daniach eksperymentalnych wykazano, że hiperfosfatemia w komórkach VSMC nasila metylację sekwencji DNA pro­motora hamując ekspresję genu transgeliny (SM22α) białka charakterystycznego dla komórek mięśniowych, a nasila eks­presję czynnika transkrypcyjnego RUNX2 [47]. Wzmożona ekspresja oraz aktywacja RUNX2 w wyniku fosforylacji za­leżnej od kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK – mitogen-activated protein kinase) inicjuje transformację VSMC do osteoblastów [20]. Białka morfogenetyczne ko­ści (BMP), PTH i rodzina FGF-2 działając poprzez szlak MAPK zwiększają aktywność RUNX2. Innymi czynni­kami transkrypcyjnymi wpływającymi na różnicowanie VSMC w kierunku osteoblastycznej linii komórkowej są osterix [43] oraz Msx2 [54], które nasilają transkrypcję ge­nów osteoblastów oraz stymulują tworzenie pęcherzyków macierzy. Powstawanie pęcherzyków macierzy [2] zawie­rających struktury wiążące wapń i fosforany jest odpowie­dzialne za proces powstawania hydroksyapatytu.

Ryc. 1. Czynniki regulujące ekspresję genów kalcyfikacji w komórkach ulegających transformacji do osteoblastów (osteoblast-like cells). MAPK (białkowa kinaza fosforanowa aktywowana mitogenem), RUNX2 (runt-related transcription factor 2)

W przebiegu PChN obserwowano również zmiany eks­presji takich czynników regulujących powstawanie tkanki kostnej jak osteokalcyna i osteopontyna.

Innymi czynnikami wpływającymi na proces wapnienia tęt­nic są białka osocza, takie jak białko Gla macierzy (MPG – matrix GLA protein), które hamuje różnicowanie komórek mezenchymalnych do linii osteoblastycznej poprzez inhibi­cję działania czynnika stymulującego BMP2 [8]. U myszy pozbawionych genu MGP obserwowano nasilenie zwapnień naczyniowych, a także rozwój osteoporozy i występowanie złamań patologicznych [40]. Aktywacja MPG jest zależna od potranslacyjnej γ-karboksylacji reszt glutaminowych (Glu), z udziałem zredukowanej postaci witaminy K (KH₂) będącej kofaktorem γ-karboksylazy. Dlatego niedobór witaminy K, a zwłaszcza witaminy K₂, który często występuje u pacjen­tów hemodializowanych zmniejsza aktywność MGP i nasila rozwój zwapnień naczyniowych [37]. Jednak u ludzi zależ­ność między ekspresją MGP a nasileniem zwapnień wyka­zano jedynie w tętnicy nadbrzusznej [46].

FGF-23 i białko Klotho jako potencjalne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych zPChN

FGF-23 oraz jego koreceptor białko Klotho są zidentyfi­kowanymi w ostatnich latach czynnikami uczestniczącymi w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej.

FGF-23 jest białkiem złożonym z 252 aminokwasów o ma­sie cząsteczkowej 28-32 kDa, wytwarzanym głównie przez osteoblasty i osteocyty, kodowanym przez gen umiejscowio­ny na chromosomie 12p13. FGF-23 należy do rodziny tzw. fosfatonin, czyli czynników o działaniu fosfaturycznym, sy­nergistycznym do PTH. Działanie fosfaturyczne FGF-23 wy­wiera wiążąc się ze swoimi receptorami (FGFR) na komór­kach nabłonka cewki proksymalnej z udziałem koreceptora – białka transbłonowego Klotho. Mechanizm ten związa­ny jest z hamowaniem aktywności kotransporterów sodo­wo-fosforanowych typu IIa i IIc na rąbku szczoteczkowym nabłonka cewek proksymalnych. Oprócz działania fosfa­turycznego FGF-23 hamuje aktywność 1-alfa-hydroksyla­zy-25(OH)D i stymuluje działanie 24-hydroksylazy, przez co zmniejsza syntezę 1,25(OH)₂D₃ i zwiększa degradację 25(OH)D₃ [41]. Unieczynnienie FGF-23 zachodzi pod wpły­wem endopeptydazy PHEX (phoshatate regulating gene with homology to endopeptidase on the X chromosome).

Niedawno opublikowano pierwsze wyniki badań wskazują­ce, że FGF-23 może być jedną z toksyn mocznicowych i wy­wierać niekorzystne biologicznie działania. W badaniach doświadczalnych obserwowano, że podawanie myszom FGF-23 powodowało przerost mięśnia lewej komory [16].

Wzrost stężenia FGF-23 występuje już w 2 stadium PChN, a u chorych rozpoczynających dializoterapię stężenie tego białka może być nawet 1000-krotnie wyższe niż w popula­cji ogólnej [27]. Wyniki wieloośrodkowego badania CRIC (The Chronic Renal Insufficiency Cohort Study), w którym obserwowano 3 612 chorych z 2-4 stadium PChN (eGFR- 20-70 ml/min/1,73 m²) wykazały, że podwyższone stęże­nie FGF-23 jest niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu. Jego podwyższone stężenie było związane z większą masą oraz przerostem mięśnia lewej komory serca ocenianymi na podstawie badania echokardiograficznego [16,27]. Podobne wyniki uzyskano w badaniach przeprowadzonych w popu­lacji chorych rozpoczynających hemodializoterapię [24,25]. Wydaje się zatem, że zmiany stężenia FGF-23 są drugim, oprócz hiperfosfatemii i związanej z nią nasilonej kalcy­fikacji tętnic, ważnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczy­niowego u chorych z PChN. Dlatego niefarmakologiczna i farmakologiczna modyfikacja tych czynników ryzyka sta­nowi ważny cel terapeutyczny w PChN. Możliwości tera­peutyczne przedstawiono w tabeli 2 [3]. Lekiem, z którym wiąże się duże nadzieje w aspekcie zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych z PChN jest kalcymime­tyk II generacji – cinakalcet. Poniżej zostaną omówione wyniki aktualnych badań dotyczących korzyści wynikają­cych ze stosowania tego leku u chorych z PChN.

Tabela 2. Leczenie zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek

Wpływ stosowania cinakalcetu na gospodarkę wapniowo-fosforanową

Cinakalcet jest kalcymimetykiem II generacji, pierwszym lekiem z tej grupy zastosowanym w terapii nadczynności przytarczyc u człowieka.

Mechanizm działania kalcymimetyków obejmuje bezpo­średnie działanie agonistyczne (typ I) lub obniżenie progu pobudzenia CaSR przez jony wapnia (typ II). Do kalcymi­metyków I typu – agonistów CaSR należą jony dwuwar­tościowe np. wapnia i magnezu. Kalcymimetyki II typu – powodujące zmianę konformacji domeny pozakomórkowej CaSR, obejmują preparaty I generacji: NPS-467 i NPS-568 oraz II generacji – cinakalcet. Allosteryczna modulacja CaSR na komórkach głównych przytarczyc nasila aktywa­cję receptora przez zewnątrzkomórkowy wapń, co w efek­cie hamuje syntezę i wydzielanie PTH [48].

Wyniki badań klinicznych wykazały, że stosowanie cina­kalcetu wpływa korzystnie na gospodarkę wapniowo-fos­foranową u chorych hemodializowanych z wtórną nadczyn­nością przytarczyc.

W dużym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym cinakalcet stosowano przez 26 tygodni u 371 hemodializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc (iPTH >=300 pg/ml), a grupę kontrolną stano­wiło 370 chorych otrzymujących placebo. W obu grupach pacjentom dostosowywano dawki preparatów wapnia oraz analogów witaminy D. Założony cel badania – obniżenie iPTH <250 pg/ml – osiągnięto u 43% badanych w grupie leczonej cinakalcetem i u 5% osób otrzymujących pla­cebo (22). Podobne wyniki uzyskano w kolejnych bada­niach 3 fazy u pacjentów hemodializowanych i dializowa­nych otrzewnowo. Również w badaniu TARGET [7], które objęło 444 pacjentów dializowanych z wtórną nadczyn­nością przytarczyc (początkowe stężenia iPTH wynosiły 300-800 pg/ml) podawanie cinakalcetu w skojarzeniu ze stałymi, dożylnymi dawkami analogów witaminy D lub bez spowodowało obniżenie iPTH <300 pg/ml u 62% ba­danych, a u 54% uzyskano jednocześnie wartości Ca × P <55 mg²/dl². Stosowanie analogów witaminy D nie wpły­wało na efekty terapii cinakalcetem (skuteczność 54 i 53% odpowiednio u leczonych i nieleczonych analogami wita­miny D). Należy jednak zauważyć, że grupa, w której nie stosowano analogów witaminy D była znacznie mniejsza (N=76 vs. N=299) [7].

Skuteczność leczenia zaburzeń gospodarki wapniowo-fos­foranowej cinakalcetem potwierdziły także wyniki wielo­ośrodkowego, randomizowanego badania OPTIMA (Open-Label, Randomized Study Using Cinalacet to Improve Achievement of KDOQI Targets in Patients with End-Stage Renal Disease) bez ślepej próby. W badaniu, którego celem było uzyskanie zalecanych przez KDOQI wartości iPTH 150-300 pg/ml, Ca × P <55 mg²/dl², stężenia wapnia w su­rowicy <9,5 mg/dl i fosforanów <5,5 mg/dl, pacjentów he­modializowanych ze źle kontrolowaną wtórną nadczynno­ścią przytarczyc włączano do grupy leczonej cinakalcetem (N=368) lub grupy kontynuującej leczenie konwencjonal­ne (N=184). Dawki analogów witaminy D oraz preparatów wiążących fosforany w przewodzie pokarmowym zmienia­no elastycznie w zależności od stężeń wapnia i fosforanów w surowicy. Docelowe stężenia iPTH uzyskano u 71% le­czonych cinakalcetem i 22% badanych, u których stosowano terapię konwencjonalną, wapnia odpowiednio u 76 i 33%, fosforanów u 63 i 50%, a Ca × P u 77 i 58%. Należy pod­kreślić, że w grupie leczonych cinakalcetem dawki analo­gów witaminy D zredukowano o 22% [44].

Podobnie w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu ACHIEVE, w którym po trzytygodniowym okresie bez sto­sowania analogów witaminy D (wash out) – średnie stęże­nie iPTH wzrosło u chorych do 600 pg/ml, u 87 pacjentów zastosowano cinakalcet z małą stałą dawką analogów wi­taminy D, a 86 jedynie wzrastające dawki analogów wi­taminy D (parikalcitolu lub doxercalciferolu stosowanych dożylnie), w obu grupach dodatkowo podawano prepara­ty wiążące fosforany w przewodzie pokarmowym, u 68% leczonych cinakalcetem uzyskano co najmniej 30% obni­żenie stężenia iPTH, podczas gdy w grupie leczonej ana­logami witaminy D u 36% [17].

Wyniki badań klinicznych znalazły potwierdzenie w uzy­skanych w dużym wieloośrodkowym badaniu obserwa­cyjnym z udziałem 1865 pacjentów w codziennej prakty­ce klinicznej (badanie ECHO). Obniżenie stężenia iPTH, fosforanów i wapnia obserwowano już po 3 miesiącach le­czenia 50 mg/dobę cinakalcetu, a po 12 miesiącach ich stę­żenia były niższe odpowiednio o 50, 9 i 6% [57].

Połączona analiza wyników 4 randomizowanych badań z udziałem 697 chorych leczonych cinakalcetem i 487 leczo­nych konwencjonalnie wykazała, że zastosowanie kalcymi­metyku znacznie zmniejsza ryzyko paratyreidektomii, zła­mań i hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych [15].

Wpływ leczenia cinakalcetem na ryzyko sercowo-naczyniowe

Wyniki badań doświadczalnych oceniające wpływ cina­kalcetu na powstawanie zwapnień naczyniowych są bar­dzo obiecujące. Kawata i wsp. [32] stwierdzili, że stoso­wanie cinakalcetu obniżało ekspresję genów osteokalcyny, osteopontyny i RUNX2 w ścianie aorty szczurów. Nie wy­kazano jednak czy działanie to było jedynie następstwem zmniejszenia stężeń PTH, wapnia, fosforu oraz iloczy­nu Ca × P.

Zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych le­czonych cinakalcetem jest bardzo prawdopodobne nie tyl­ko z powodu obniżenia stężenia fosforanów w surowicy, ale również bezpośredniego wpływu leku na CaSR umiej­scowione nie tylko w przytarczycach i tkance kostnej, ale również w naczyniach i kardiomiocytach [11].

W 26-miesięcznym badaniu obserwacyjnym, opubliko­wanym przez Blocka i wsp. [6], które objęło 19 186 pa­cjentów hemodializowanych, w tym 5 976 leczonych ci­nakalcetem, wskaźnik całkowitej śmiertelności w grupie leczonej cinakalcetem był o 27% niższy niż w grupie nie­otrzymującej tego leku i wynosił odpowiednio 17,6 i 23,0 zgonów/100 pacjento-lat. Również wskaźnik śmiertelno­ści z przyczyn sercowo-naczyniowych był o 24% niższy w grupie leczonej cinakalcetem i wynosił odpowiednio 8,1 vs. 10 zgonów/100 pacjento-lat.

Z kolei w badaniu ADVANCE, którego celem była oce­na skuteczności 52-tygodniowego stosowania cinakalcetu z niskimi dawkami analogów witaminy D w hamowaniu progresji zwapnień w naczyniach wieńcowych ocenianych metodą bramkowanej tomografii komputerowej (CAC), które objęło 360 chorych hemodializowanych z istotnymi klinicznie CAC (w skali Agatstona >=30), w grupie leczo­nej cinakalcetem CAC wzrósł o 24%, a w grupie nieotrzy­mującej cinakalcetu o 31% (p=0,07). Jedynie dodatkowa analiza wolumetryczna wykazała większą progresję zwap­nień w grupie chorych nieotrzymujących cinakalcetu (30% vs. 22%, p=0,009). Po skorygowaniu tego parametru ze względu na stężenie fosforu przyrost CAC był w grupie nieleczonej cinakalcetem jeszcze większy (odpowiednio 42 i 26%, p=0,03) [19].

Obecnie czekamy na wyniki dużego wieloośrodkowego badania EVOLVE (Evaluation of Cinacalcet Therapy to Lower Cardiovascular Events) oceniającego wpływ sto­sowania cinakalcetu na ryzyko incydentów sercowo-na­czyniowych u chorych hemodializowanych. Badanie to, obejmujące grupę 3 883 pacjentów rozpoczęto we wrze­śniu 2006 r. Wydaje się, że jego wyniki pozwolą na ocenę skuteczności leczenia cinakalcetem nie tylko w redukcji śmiertelności ogólnej, sercowo-naczyniowej, incydentów sercowo-naczyniowych, udarów, incydentów związanych z naczyniami obwodowymi, ale również złamań kości i ry­zyka paratyreoidektomii [1].

Wpływ stosowania cinakalcetu na stężenie FGF-23

Analiza wpływu leczenia cinakalcetem na stężenie w su­rowicy FGF-23 została przeprowadzona u 91 hemodializo­wanych pacjentów uczestniczących w badaniu ACHIEVE. Stosowanie rosnących dawek cinakalcetu w połączeniu z ma­łymi dawkami analogów witaminy D spowodowało znamien­ne obniżenie stężenia w surowicy FGF-23 w porównaniu z terapią opartą na stosowaniu jedynie analogów witaminy D. Obniżenie stężenia FGF-23 było wprost proporcjonalne do zmian stężeń fosforanów i wapnia, ale nie iPTH [59].

Podobne wyniki uzyskali Koizumi i wsp. [35], w grupie 52 hemodializowanych z wtórną nadczynnością przytarczyc leczonych cinakalcetem. W okresie 52-tygodniowej obser­wacji zmiana dawkowania analogów witaminy D była do­puszczalna jedynie w przypadku obniżania się stężenia wap­nia mimo zwiększenia dawek węglanu wapnia. Obniżenie stężenia FGF-23 stwierdzone już po 12 tygodniach tera­pii i utrzymało się do końca badania wykazując związek ze zmianami stężenia wapnia i fosforanów, ale nie iPTH.

Również Hryszko i wsp. [26] w niewielkiej (N=34) gru­pie pacjentów hemodializowanych z wtórną nadczynnością przytarczyc obserwowali istotne obniżenie FGF-23 u 18 chorych, którzy ukończyli 6-miesięczne badanie, w któ­rym stosowano cinakalcet ze stałymi dawkami analogów witaminy D i preparatów wiążących fosforany.

Podsumowanie

Cinakalcet stosowany w terapii wtórnej nadczynności przy­tarczyc u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek skutecznie koryguje zaburzenia gospodarki wapniowo­-fosforanowej oraz powoduje obniżenie stężenia FGF-23. Obniżenie stężenia fosforanów i FGF-23 w krążeniu ko­rzystnie wpływa na zahamowanie wapnienia tętnic i przero­stu mięśnia lewej komory serca. Jednak wyniki dotychczas opublikowanych badań nie dostarczyły niepodważalnych dowodów wskazujących na hamowanie progresji zwap­nień w naczyniach wieńcowych i redukcję śmiertelności z powodów sercowo-naczyniowych u pacjentów dializo­wanych z wtórną nadczynnością przytarczyc leczonych ci­nakalcetem. Wydaje się, że publikacja wyników trwające­go badania EVOLVE rozstrzygnie istniejące wątpliwości.

PIŚMIENNICTWO

[1] AMGEN. E.V.O.L.V.E. Trial™: EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events (25.09.2012)
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00345839

[2] Anderson H.C.: Molecular biology of matrix vesicles. Clin. Orthop. Relat. Res., 1995; 314: 266-280
[PubMed]  

[3] Antczak A., Myśliwiec M., Pruszczyk P.: Wielka Interna Nefrologia. Medical Tribune 2009; 356-359

[4] Block G.A., Hulbert-Shearon T.E., Levin N.W., Port F.K.: Association of serum phosphorus and calcium × phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am. J. Kidney Dis., 1998; 31: 607-617
[PubMed]  

[5] Block G.A., Klassen P.S., Lazarus J.M., Ofsthun N., Lowrie E.G., Chertow G.M.: Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J. Am. Soc. Nephrol., 2004; 15: 2208-2218
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Block G.A., Zaun D., Smits G., Persky M., Brillhart S., Nieman K., Liu J., St. Peter W.L.: Cinacalcet hydrochloride treatment significantly improves all-cause and cardiovascular survival in a large cohort of hemodialysis patients. Kidney Int., 2010; 78: 578-589
[PubMed]  

[7] Block G.A., Zeig S., Sugihara J., Chertow G.M., Chi E.M., Turner S.A., Bushinsky D.A.: Combined therapy with cinacalcet and low doses of vitamin D sterols in patients with moderate to severe secondary hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant., 2008; 23: 2311-2318
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Boström K., Tsao D., Shen S., Wang Y., Demer L.L.: Matrix GLA protein modulates differentiation induced by bone morphogenetic protein-2 in C3H10T1/2 cells. J. Biol. Chem., 2001; 276: 14044-14052
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Braun J., Oldendorf M., Moshage W., Heidler R., Zeitler E., Luft F.C.: Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcification in chronic dialysis patients. Am. J. Kidney Dis., 1996; 27: 394-401
[PubMed]  

[10] Briet M., Pierre B., Laurent S., London G.M.: Arterial stiffness and pulse pressure in CKD and ESRD. Kidney Int., 2012; 82: 388-400
[PubMed]  

[11] Brown E.M., MacLeod R.J.: Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling. Physiol. Rev., 2001; 81: 239-297
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Chen N.X., Duan D., O’Neill K.D., Wolisi G.O., Koczman J.J., Laclair R., Moe S.M.: The mechanisms of uremic serum-induced expression of bone matrix proteins in bovine vascular smooth muscle cells. Kidney Int., 2006; 70: 1046-1053
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Chertow G.M., Raggi P., Chasan-Taber S., Bommer J., Holzer H., Burke S.K.: Determinants of progressive vascular calcification in haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant., 2004; 19: 1489-1496
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Contiguglia S.R., Alfrey A.C., Miller N.L., Runnells D.E., Le Geros R.Z.: Nature of soft tissue calcification in uremia. Kidney Int., 1973; 4: 229-235
[PubMed]  

[15] Cunningham J., Danese M., Olson K., Klassen P., Chertow G.M.: Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int., 2005; 68: 1793-1800
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Faul C., Amaral A.P., Oskouei B., Hu M.C., Sloan A., Isakova T., Gutiérrez O.M., Aguillon-Prada R., Lincoln J., Hare J.M., Mundel P., Morales A., Scialla J., Fischer M., Soliman E.Z., Chen J., Go A.S., Rosas S.E., Nessel L., Townsend R.R., Feldman H.I., St. John Sutton M., Ojo A., Gadegbeku C., Di Marco G.S., Reuter S., Kentrup D., Tiemann K., Brand M., Hill J.A., Moe O.W., Kuro-O M., Kusek J.W., Keane M.G., Wolf M.: FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J. Clin. Invest., 2011; 121: 4393-4408
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Fishbane S., Shapiro W.B., Corry D.B., Vicks S.L., Roppolo M., Rappaport K., Ling X., Goodman W.G., Turner S., Charytan C.: Cinacalcet HCl and concurrent low-dose vitamin D improves treatment of secondary hyperparathyroidism in dialysis patients compared with vitamin D alone: the ACHIEVE study results. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2008; 3: 1718-1725
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Floege J., Kim J., Ireland E., Chazot C., Drueke T., de Francisco A., Kronenberg F., Marcelli D., Passlick-Deetjen J., Schernthaner G., Fouqueray B., Wheeler DC., ARO Investigators: Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol. Dial. Transplant., 2011; 26: 1948-1955
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Floege J., Raggi P., Block G.A., Torres P.U., Csiky B., Naso A., Nossuli K., Moustafa M., Goodman W.G., Lopez N., Downey G., Dehmel B., Chertow G.M.: Study design and subject baseline characteristics in the ADVANCE Study: effects of cinacalcet on vascular calcification in haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant., 2010; 25: 1916-1923
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Franceschi R.T., Xiao G.: Regulation of the osteoblast-specific transcription factor, Runx2: responsiveness to multiple signal transduction pathways. J. Cell. Biochem., 2003; 88: 446-454
[PubMed]  

[21] Giachelli C.M.: Vascular calcification mechanisms. J. Am. Soc. Nephrol., 2004; 15: 2959-2964
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Goodman W.G., Goldin J., Kuizon B.D., Yoon C., Gales B., Sider D., Wang Y., Chung J., Emerick A., Greaser L., Elashoff R.M., Salusky I.B.: Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N. Engl. J. Med., 2000; 342: 1478-1483
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Goodman W.G., London G., Amann K., Block G.A., Giachelli C., Hruska K.A., Ketteler M., Levin A., Massy Z., McCarron D.A., Raggi P., Shanahan C.M., Yorioka N., Vascular Calcification Work Group: Vascular calcification in chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis., 2004; 43: 572-579
[PubMed]  

[24] Gutiérrez O.M., Januzzi J.L., Isakova T., Laliberte K., Smith K., Collerone G., Sarwar A., Hoffmann U., Coglianese E., Christenson R., Wang T.J., deFilippi C., Wolf M.: Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease. Circulation, 2009; 119: 2545-2552
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Gutiérrez O.M., Mannstadt M., Isakova T., Rauh-Hain J.A., Tamez H., Shah A., Smith K., Lee H., Thadhani R., Jüppner H., Wolf M.: Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N. Engl. J. Med., 2008; 359: 584-592
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Hryszko T., Brzosko S., Rydzewska-Rosolowska A., Koc-Zorawska E., Mysliwiec M.: Cinacalcet lowers FGF-23 level together with bone metabolism in hemodialyzed patients with secondary hyperparathyroidism. Int. Urol. Nephrol., 2012; 44: 1479-1486
[PubMed]  

[27] Isakova T., Wahl P., Vargas G.S., Gutiérrez O.M., Scialla J., Xie H., Appleby D., Nessel L., Bellovich K., Chen J., Hamm L., Gadegbeku C., Horwitz E., Townsend R.R., Anderson C.A., Lash J.P., Hsu C.Y., Leonard M.B., Wolf M.: Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int., 2011, 79: 1370-1378
[PubMed]  

[28] Ishimura E., Nishizawa Y., Inaba M., Matsumoto N., Emoto M., Kawaqishi T., Shoji S., Okuno S., Kim M., Miki T., Morii H.: Serum levels of 1,25-dihydroxyvitamin D, 24,25-dihydroxyvitamin D, and 25-hydroxyvitamin D in nondialyzed patients with chronic renal failure. Kidney Int., 1999; 55: 1019-1027
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Iyemere V.P., Proudfoot D., Weissberg P.L., Shanahan C.M.: Vascular smooth muscle cell phenotypic plasticity and the regulation of vascular calcification. J. Intern. Med., 2006; 260: 192-210
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Jaroszyński A.J., Jaroszyńska A.: Kalcyfikacja naczyń wieńcowych u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek. Choroby Serca i Naczyń, 2011; 8: 139-143
[Abstract]  [Full Text PDF]  

[31] Kalantar-Zadeh K., Kuwae N., Regidor D.L., Kovesdy C.P., Kilpatrick R.D., Shinaberger C.S., McAllister C.J., Budoff M.J., Salusky I.B., Kopple J.D.: Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int., 2006; 70: 771-780
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Kawata T., Nagano N., Obi M., Miyata S., Koyama C., Kobayashi N., Wakita S., Wada M.: Cinacalcet suppresses calcification of the aorta and heart in uremic rats. Kidney Int., 2008; 74: 1270-1277
[PubMed]  

[33] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group: KDIGO clinical parctice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int. Suppl., 2009; 113: S1-S130
[PubMed]  

[34] Kockx M.M.: Apoptosis in the atherosclerotic plaque: quantitative and qualitative aspects. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998; 18: 1519-1522
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Koizumi M., Komaba H., Nakanishi S., Fujimori A., Fukagawa M.: Cinacalcet treatment and serum FGF23 levels in haemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Nephrol. Dial. Transplant., 2012; 27: 784-790
[PubMed]  

[36] Kovesdy C.P., Kuchmak O., Lu J.L., Kalantar-Zadeh K.: Outcomes associated with serum calcium level in men with non-dialysis-dependent chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2010; 5: 468-476
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Krueger T., Westenfeld R., Schurgers L., Brandenburg V.: Coagulation meets calcification: the vitamin K system. Int. J. Artif. Organs, 2009; 32: 67-74
[PubMed]  

[38] Littlewood T.D., Bennett M.R.: Apoptotic cell death in atherosclerosis. Curr. Opin. Lipidol., 2003; 14: 469-475
[PubMed]  

[39] London G.M., Guérin A.P., Marchais S.J., Métivier F., Pannier B., Adda H.: Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all all-cause cardiovascular mortality. Nephrol. Dial. Transplant., 2003; 18: 1731-1740
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Luo G., Ducy P., McKee M.D., Pinero G.J., Loyer E., Behringer R.R., Karsenty G.: Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature, 1997; 386: 78-81
[PubMed]  

[41] Małyszko J.: Białko Klotho a przewlekła choroba nerek. Forum Nefrologiczne, 2009; 2: 69-73
[Abstract]  [Full Text PDF]  

[42] Mathew S., Lund R.J., Strebeck F., Tustison K.S., Geurs T., Hruska K.A.: Reversal of the adynamic bone disorder and decreased vascular calcification in chronic kidney disease by sevelamer carbonate therapy. J. Am. Soc. Nephrol., 2007; 18: 122-130
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Mathew S., Tustison K.S., Sugatani T., Chaudhary L.R., Rifas L., Hruska K.A.: The mechanism of phosphorus as a cardiovascular risk factor in CKD. J. Am. Soc. Nephrol., 2008; 19: 1092-1105
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Messa P., Macário F., Yaqoob M., Bouman K., Braun J., von Albertini B., Brink H., Maduell F., Graf H., Frazao J.M., Bos W.J., Torregrosa V., Saha H., Reichel H., Wilkie M., Zani V.J., Molemans B., Carter D., Locatelli F.: The OPTIMA study: assessing a new cinacalcet (Sensipar/Mimpara) treatment algorithm for secondary hyperparathyroidism. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2008; 3: 36-45
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Mizobuchi M., Towler D., Slatopolsky E.: Vascular calcification: the killer of patients with chronic kidney disease. J. Am. Soc. Nephrol., 2009; 20: 1453-1464
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Moe S.M., Chen N.X.: Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease. Circ. Res., 2004; 95: 560-567
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Montes de Oca A., Madueno J.A., Martinez-Moreno J.M., Guerrero F., Munoz-Castaneda J., Rodriguez-Ortiz M.E., Mendoza F.J., Almaden Y., Lopez I., Rodriguez M., Aguilera-Tejero E.: High-phosphate-induced calcification is related to SM22α promoter methylation in vascular smooth muscle cells. J. Bone Miner. Res., 2010; 25: 1996-2005
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Nemeth E.F., Steffey M.E., Hammerland L.G., Hung B.C., Van Wagenen B.C., DelMar E.G., Balandrin M.F.: Calcimimetics with potent and selective activity on the parathyroid calcium receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95: 4040-4045
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Ossareh S., Alaei A., Saedi D.: Carotid intima-media thickness in maintenance hemodialysis patients: role of cardiovascular risk factor. Iran. J. Kidney Dis., 2011; 5: 169-174
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[50] Palmer S.C., Hayen A., Macaskill P., Pellegrini F., Craig J.C., Elder G.J., Strippoli G.F.: Serum levels of phosphorus, parathyroid hormone, and calcium and risks of death and cardiovascular disease in individuals with chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2011; 305: 1119-1127
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Rennenberg R.J., Schurgers L.J., Kroon A.A., Stehouwer C.D.: Arterial calcifications. J. Cell. Mol. Med., 2010; 14: 2203-2210
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Schwarz S., Trivedi B.K., Kalantar-Zadeh K., Kovesdy C.P.: Association of disorders in mineral metabolism with progression of chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2006; 1: 825-831
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Shanahan C.M., Cary N.R., Metcalfe J.C., Weissberg P.L.: High expression of genes for calcification-regulating proteins in human atherosclerotic plaques. J. Clin. Invest., 1994; 93: 2393-2402
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Shao J.S., Aly Z.A., Lai C.F., Cheng S.L., Cai J., Huang E., Behrmann A., Towler D.A.: Vascular Bmp Msx2 Wnt signalling and oxidative stress in arterial calcification. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2007; 1117: 40-50
[PubMed]  

[55] Stary H.C.: Lipid and macrophage accumulations in arteries of children and the development of atherosclerosis. Am. J. Clin. Nutr., 2000; 72 (Suppl. 5): 1297S-1306S
[PubMed]  

[56] Tintut Y., Alfonso Z., Saini T., Radcliff K., Watson K., Boström K., Demer L.L.: Multilineage potential of cells from the artery wall. Circulation, 2003; 108: 2505-2510
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Urena P., Jacobson S.H., Zitt E., Vervloet M., Malberti F., Ashman N., Leavey S., Rix M., Os I., Saha H., Ryba M., Bencova V., Banos A., Zani V., Fouque D.: Cinacalcet and achievement of the NFK/K-DOQI recommended target values for bone and mineral metabolism in real-world clinical practice – the ECHO observational study. Nephrol. Dial. Transplant., 2009; 24: 2852-2859
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Wang A.Y., Wang M., Woo J., Lam C.W., Li P.K., Lui S.F., Sanderson J.E.: Cardiac valvae calcification as an important predictor for all-cause mortality and cardiovascular mortality in long-term peritoneal dialysis patients: a prospective study. J. Am. Soc. Nephrol., 2003; 14: 159-168
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Wetmore J.B., Liu S., Krebill R., Menard R., Quarles L.D.: Effects of cinacalcet and concurrent low-dose vitamin D on FGF23 levels in ESRD. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 2010; 5: 110-116
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Yang H., Curinga G., Giachelli C.M.: Elevated extracellular calcium levels induce smooth muscle cell matrix mineralization in vitro. Kidney Int., 2004; 66: 2293-2299
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu