Abstrakt

Komórki Th17 są niedawno odkrytą subpopulacją pomocniczych limfocytów T CD4+. Wykazano, że komórki te przyczyniają się do uszkodzeń w przebiegu licznych chorób tła immunologicznego oraz odgrywają istotną rolę w odporności przeciwnowotworowej i przeciwzakaźnej, zwłaszcza przeciwbakteryjnej. Bakterie stymulują odpowiedź Th17 przez receptory Toll-podobne (TLR), NOD-podobne (NLR) i lektynowe typu C (CLR). Aktywowane limfocyty Th17 wytwarzają liczne cytokiny, głównie interleukinę 17 oraz chemokiny, które przyciągają i pobudzają fagocyty celem eliminacji bakterii. W ten sposób komórki Th17 przyczyniają się do rozwoju odporności ochronnej, zwłaszcza przeciwko bakteriom zewnątrzkomórkowym: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae i Klebsiella pneumoniae. Ponadto rosnąca liczba badań dostarcza danych potwierdzających znaczenie limfocytów Th17 także w odporności przeciwko bakteriom wewnątrzkomórkowym, takim jak Francisella tularensis czy Chlamydia muridarum. W tym przypadku rola ochronna komórek Th17 wynika z miejscowej stymulacji komórek dendrytycznych do promowania odpowiedzi typu Th1, niezbędnej w zwalczaniu wewnątrzkomórkowych czynników zakaźnych. Jednak w przebiegu zakażeń bakteryjnych zaburzenie regulacji odpowiedzi Th17/IL-17 może wywołać rozwój patologii. Dotyczy to udziału komórek Th17 w powstawaniu przewlekłych stanów zapalnych, prowadzących do uszkodzenia tkanek oraz sprzyjających rozwojowi nowotworów. W artykule omówiono współczesne rozumienie indukowanej przez bakterie odpowiedzi Th17 w odniesieniu do ochronnej odpowiedzi immunologicznej i immunopatologii.

Wstęp

Limfocyty T pomocnicze (Th) CD4+ to ważny komponent nabytej odpowiedzi immunologicznej. Dziewicze limfocyty Th0, w wyniku swoistego rozpoznania antygenu oraz otrzymania sygnałów za pośrednictwem cytokin, ulegają aktywacji i różnicowaniu się w komórki efektorowe na skutek klonalnej ekspansji. Obecnie wyróżnia się 7 subpopulacji efektorowych limfocytów Th, powstających z komórek Th0 w zależności od sygnałów pochodzących z mikrośrodowiska. Subpopulacje te wykazują różnice w ekspresji jądrowych czynników transkrypcyjnych i powierzchniowych receptorów dla chemokin oraz w profilu wytwarzanych cytokin (ryc. 1) [14,48,71,73].

Limfocyty Th1, wytwarzające głównie interferon-γ (IFN-γ) [aktywujący m.in. komórki NK, makrofagi (Mø)], oraz interleukinę 2 (IL-2) (stymulująca aktywność cytotoksyczną komórek), mają duży udział we wspomaganiu komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Natomiast limfocyty Th2 wytwarzają IL-4, -5, -10 i -13 stanowiące czynniki wzrostu i różnicowania limfocytów B oraz wspomagające przede wszystkim odpowiedź humoralną. Limfocyty Th1 lub Th2 wykazują ekspresję odmiennych czynników transkrypcyjnych, odpowiednio STAT-4 i T-bet lub STAT-6 i GATA-3 (ryc. 1) [48]. Limfocyty T-regulatorowe (Treg) wykazują natomiast wysoką ekspresję CD25, CD122, CD27, a przede wszystkim czynnika transkrypcyjnego FoxP3, który bierze udział w transkrypcji genów związanych z aktywnością immunoregulacyjną limfocytów. Czynnik FoxP3 indukuje ekspresję genów licznych cząsteczek powierzchniowych i czynników cytoplazmatycznych, tj. białka 2 podobnego do fibrynogenu (Fgl2), CD39, CD73, liganda związanego z czynnikiem martwicy nowotworu (TNF) indukującego apoptozę (TRAIL) oraz antygenu 4 związanego z limfocytem T cytotoksycznym (CTLA-4). U myszy czynnik FoxP3 występuje w limfocytach Treg o fenotypie CD4+ , jak i CD8+ . Komórki Treg są odpowiedzialne za wyciszanie odpowiedzi oraz indukowanie tolerancji immunologicznej [101]. Folikularne limfocyty T pomocnicze (TFh) wytwarzają IL- 21, stanowiącą jeden z najsilniejszych stymulatorów proliferacji, przełączania klas przeciwciał oraz różnicowania limfocytów B w komórki plazmatyczne. Limfocyty TFh wykazują ekspresję receptora chemokinowego CXCR5, który umożliwia ich migrację do grudek limfatycznych węzłów chłonnych (LN), gdzie mogą udzielać pomocy limfocytom B [48]. Natomiast limfocyty Th9, za pośrednictwem wytwarzanej IL-9, odgrywają ważną rolę w zwalczaniu pasożytów i w rozwoju przewlekłych alergii, a Th22 są odpowiedzialne za powstawanie procesów zapalnych w skórze i mają udział w rozwoju łuszczycy (ryc. 1) [101].

Niedawno opisano i  scharakteryzowano nową subpopulację limfocytów Th, wytwarzających IL-17 i pełniących odmienne od limfocytów Th1, Th2, Treg, TFh, Th9 i Th22 funkcje biologiczne. Ze względu na wydzielanie IL-17, określono te komórki jako limfocyty Th17. Mają one istotne znaczenie w patogenezie przewlekłych chorób zapalnych, alergicznych i autoimmunologicznych [8]. Komórki Th17 mogą wykazywać działanie pro- lub przeciwnowotworowe, a także są istotnym elementem odporności przeciwbakteryjnej [8,75,94].

W pracy przedstawiono rolę limfocytów Th17 w zakażeniach bakteriami zewnątrz- i wewnątrzkomórkowymi. Należy zaznaczyć, że limfocyty Th17 wspomagają funkcjonowanie innych komórek układu odpornościowego, tym samym przyczyniając się do rozwoju komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Odpowiedź podlega zarówno dodatniemu, w kierunku odporności ochronnej, jak też ujemnemu, w kierunku chorób tła immunologicznego, wpływowi limfocytów Th17. Zrównoważona aktywność limfocytów Th17 przyczynia się do wykształcenia odpowiedzi ochronnej, natomiast nadmierne ich pobudzenie, powodujące wzmożone wytwarzanie cytokin i chemokin, prowadzi do rozwoju przewlekłych stanów zapalnych, konsekwencją których zwykle są zmiany patologiczne.

Różnicowanie oraz aktywność wydzielnicza limfocytów Th17

Subpopulacja limfocytów Th17 powstaje podczas róż- nicowania się komórek Th0 CD4+ pod wpływem określonych sygnałów otrzymywanych z mikrośrodowiska. Badania in vitro i in vivo z użyciem mysich i ludzkich niezróżnicowanych komórek T CD4+ wykazały, iż najważniejszymi czynnikami warunkującymi prawidłowy przebieg procesu powstawania limfocytów Th17 jest transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) wraz z IL-6 oraz IL-21 i IL-23 (ryc. 1). Wydzielana przez komórki prezentujące antygen (APC) IL-6 wspólnie z TGF-β stymuluje aktywację głównych czynników transkrypcyjnych biorących udział w różnicowaniu limfocytów w kierunku Th17, a więc białka RORγt oraz czynnika STAT3 [52]. W badaniach in vivo na modelu myszy wykazano, że TGF-β, pod nieobecność IL-6, powoduje zahamowanie procesu różnicowania się komórek Th17, w zamian za to, na skutek aktywacji czynnika transkrypcyjnego Foxp3, stymuluje powstawanie limfocytów Treg [44,51]. Myszy IL6–/–, pozbawione genu dla IL-6, nie rozwijały odpowiedzi typu Th17, wykazywały natomiast obecność zwiększonej liczby limfocytów T-regulatorowych. Usunięcie limfocytów Treg u myszy IL6–/– prowadziło do odbudowy subpopulacji limfocytów Th17 niezależnie od IL-6 [51]. W alternatywnym szlaku różnicowania komórek Th0 CD4+ w kierunku Th17 w warunkach in vivo uczestniczy IL-21, która wraz z TGF-β i z udziałem białka STAT3 aktywuje limfocyty Th17 [51]. IL-21 wykazuje zatem właściwości podobne do IL-6 i pozwala na powstawanie komórek Th17 niezależnie od IL-6.

Rolę pomocniczą względem IL-6 oraz TGF-β w procesie różnicowania limfocytów Th17 spełniają cytokiny prozapalne, tj. IL-1β oraz TNF-α, wytwarzane przez komórki dendrytyczne (DC) [44,97]. Podobnie działa osteopontyna, wydzielana przez DC, której obecność towarzyszy zwiększonemu wytwarzaniu IL-17 w pewnych chorobach autoimmunologicznych, np. w stwardnieniu rozsianym [44,68]. Inną ważną cytokiną, zaangażowaną w powstawanie limfocytów Th17, jest IL-23, która pod wpływem prostaglandyny E2 (PGE2 ) aktywuje szlak zależny od RORγt, powodujący różnicowanie się komórek Th17, a także odgrywa główną rolę w późniejszym stadium polaryzacji limfocytów Th17, gdyż jest odpowiedzialna za ich dojrzewanie, ustalenie fenotypu oraz proliferację [44].

Wiele innych czynników może negatywnie oddziaływać na przebieg powstawania subpopulacji limfocytów Th17. Do zahamowania różnicowania w kierunku Th17 dochodzi pod wpływem cytokin, tj. IL-4, -5, -12, -25, -27 oraz IFN-γ, wytwarzanych przez inne subpopulacje limfocytów Th (Th1, Th2, Treg). Komórki Treg hamują proces różnicowania limfocytów w kierunku Th17 na kilka sposobów, przez: wydzielanie IL-10 i IL-35, wytwarzanie TGF-β, który bez IL-6 stymuluje powstawanie limfocytów Treg oraz hamowanie wydzielania cytokin warunkujących aktywację komórek Th17, tj. IL-1β, IL-6 i IL-23 [44,114]. Powstawanie komórek Th17 podlega także regulacji dzięki IL-2, która działając za pośrednictwem czynnika transkrypcyjnego STAT5, hamuje wytwarzanie IL-17 oraz różnicowanie limfocytów w kierunku subpopulacji Th17 [44].

Aktywność wydzielnicza limfocytów Th17 polega głównie na wytwarzaniu kilku podtypów IL-17 oddziałujących na inne komórki układu immunologicznego oraz indukujących syntezę licznych cytokin i chemokin, odgrywających istotną rolę w odporności przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybicznej. Podstawową cytokiną, wytwarzaną przez limfocyty Th17 jest IL-17A (inaczej: właściwa IL-17). Poprzez receptory komórkowe IL-17A stymuluje monocyty, komórki nabłonkowe oraz fibroblasty do wytwarzania licznych chemokin oraz cytokin prozapalnych, m.in. TNF-α, IL-1β oraz IL-6, które działają chemotaktycznie i aktywująco na neutrofile [41]. Komórki nabłonkowe i fibroblasty pod wpływem IL-17A wytwarzają czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), który autokrynnie wpływa na ich dojrzewanie i różnicowanie. Podobne funkcje biologiczne spełnia IL-17F, która dodatkowo odgrywa ważną rolę w przebiegu karcynogenezy, stymulując tworzenie się nowych naczyń krwionośnych w obrębie guza, ułatwiając powstawanie przerzutów [41,100]. Jednak IL-17 pośrednio może wykazywać funkcję przeciwnowotworową związaną z rekrutacją i stymulacją DC, Mø, komórek NK i cytotoksycznych limfocytów T, które biorą udział w niszczeniu komórek guza [1,100].

Cytokiną wydzielaną przez limfocyty Th17 jest IL-21, która działa autokrynnie i promuje polaryzację limfocytów w kierunku fenotypu Th17, a także bezpośrednio wpływa na proliferację i dojrzewanie limfocytów B, limfocytów T CD8+ oraz komórek NK [44,100]. Komórki Th17 są także źródłem IL-22, IL-10 oraz TNF-α, odgrywając istotną rolę zarówno prozapalną, jak i przeciwzapalną. IL-22 ponadto zapewnia prawidłowe funkcjonowanie bariery ochronnej błon śluzowych w drogach oddechowych i przewodzie pokarmowym w zakażeniach bakteriami Gram-ujemnymi [44,100].

Cytokiny wytwarzane przez limfocyty Th17 warunkują wytwarzanie licznych chemokin przez różne typy komórek, zapewniając w ten sposób prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego lub przyczyniając się do rozwoju immunopatologii. Wspomniana wcześniej IL-17A promuje u ludzi uwalnianie chemokin: CXCL1, CXCL2, CXCL5 i CXCL8 przez monocyty, komórki nabłonka i śródbłonka, co prowadzi do rozwoju reakcji zapalnej i aktywacji neutrofilów [74]. Za pośrednictwem tych chemokin IL-17A może też spełniać funkcje proangiogenne [100]. Komórki Th17, w wyniku synergistycznego działania IL-17 i IFN-γ, stymulują wytwarzanie chemokin CXCL9 i CXCL10, odpowiedzialnych za naciek efektorowych limfocytów T CD8+ do guza u pacjentek z zaawansowaną postacią raka jajnika [37]. Natomiast u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym przełyku zaobserwowano naciekanie do guza limfocytów Th17 z ekspresją CCR4 i CCR6. W warunkach in vitro limfocyty te wykazywały wzmożoną migrację w kierunku chemokin CCL17, CCL20 i CCL22, co sugeruje, że naciek komórek Th17 do guza uzależniony był od oddziaływań odpowiednio CCR4-CCL17/22 i CCR6-CCL20 [15].

Limfocyty Th17 są głównym, aczkolwiek nie jedynym źródłem IL-17 w organizmie człowieka i myszy. Liczne badania wykazały, że „producentami” IL-17 są również monocyty, neutrofile, komórki NK, limfocyty T CD8+ oraz limfocyty Tγδ [44]. U osób chorujących na stwardnienie rozsiane potwierdzono wytwarzanie IL-17 przez astrocyty i oligodendrocyty. Aktywowane limfocyty Treg mogą natomiast wydzielać IL-17 w obecności cytokin prozapalnych, tj. IL-1β, IL-2, IL-21 i IL-23. Limfocyty B również wytwarzają IL-17 w przebiegu chorób pasożytniczych, niezależnie od czynnika transkrypcyjnego RORγt. Natomiast cytotoksyczne limfocyty T CD8+ , wytwarzające jednocześnie IFN-γ i IL-17, odgrywają ważną rolę w odporności przeciwnowotworowej. Wykazano, że wydzielanie IL-17 przez ludzkie limfocyty Th17, Treg oraz wiele innych rodzajów komórek zależy od obecności na ich powierzchni CCR6 [44,100].

Limfocyty Th17 w zakażeniach bakteriami zewnątrzkomórkowymi

W zależności od rodzaju i sposobu namnażania się bakterii w organizmie gospodarza oraz od przebiegu zakażenia, komórki Th17 wzbudzają odmienne mechanizmy odpowiedzi immunologicznej. W zakażeniach bakteriami zewnątrzkomórkowymi rola komórek Th17 polega na indukcji napływu komórek żernych do ogniska zapalenia, czego następstwem jest eliminacja drobnoustrojów w wyniku fagocytozy (ryc. 2A). Jednak nadmierne wydzielanie cytokin prozapalnych przez komórki Th17 skutkuje długotrwale utrzymującym się stanem zapalnym, który może doprowadzić do uszkodzeń, a nawet sprzyjać rozwojowi guzów nowotworowych przez działanie proangiogenne (tabela 1).

Gram-dodatnie bakterie zewnątrzkomórkowe

Komponenty ściany komórkowej bakterii Gram-dodatnich mogą pośrednio indukować różnicowanie limfocytów Th17 przez receptory Toll-podobne (TLR), należące do zróżnicowanej grupy receptorów rozpoznających wzorce (PRR), znajdujące się m.in. na powierzchni komórek dendrytycznych. TLR są to receptory przezbłonowe, w budowie których wyróżnia się część zewnątrzkomórkową, bogatą w leucynę (LRR), rozpoznającą molekularne wzorce związane z patogenami (PAMP) oraz część przezbłonową cytoplazmatyczną, tzw. domenę receptora Toll/IL-1, przekazującą sygnał z udziałem białek adaptorowych [29]. Dotychczas opisano i scharakteryzowano 11 typów TLR u ludzi i 13 typów u myszy, a dla większości z nich określono naturalne ligandy [29].

Zarówno peptydoglikan (PGN), jak i kwasy lipotejchojowe (LTA) ściany bakterii Gram-dodatnich są rozpoznawane przez TLR2, co uaktywnia jądrowy czynnik transkrypcyjny κB (NF-κB) [89]. TLR2 tworzy heterodimery z TLR1 lub TLR6, rozpoznające odpowiednio triacylolipopeptydy lub diacylolipopeptydy. Badania Aliahmadi i wsp. wykazały, że ludzkie komórki Langerhansa (LC), stanowiące populację DC zlokalizowanych w głębszych warstwach naskórka, oraz komórki LC-podobne, wywodzące się z monocytów, wykazujące ekspresję cząsteczek CD1c i langeryny, stymulowane PGN poprzez heterodimer TLR2/TLR6, wytwarzały zwiększone ilości IL-6, IL-1β oraz IL-23 [3]. Konsekwencją stymulacji komórek LC-podobnych agonistami TLR2 była polaryzacja różnicowania limfocytów T CD4+ w kierunku Th17, gdyż we współhodowli komórek obserwowano zwiększony odsetek limfocytów T CD4+ wykazujących ekspresję RORγt i wytwarzających IL-17 [3]. Martin i wsp. odkryli, że w obwodowych węzłach chłonnych i jamie otrzewnej myszy populacja limfocytów Tγδ, wytwarzających IL-17, wykazywała ekspresję funkcjonalnego heterodimeru TLR2/TLR1, a stymulacja odpowiednimi ligandami TLR2/TLR1 powodowała wzrost wydzielania IL-17 przez te komórki [62]. TLR2 odgrywa także istotną rolę w bezpośrednim różnicowaniu się dziewiczych limfocytów T w komórki Th17, nawet bez udziału receptora limfocytów T (TCR) [81].

Jak już wspomniano, bakteryjny PGN może indukować różnicowanie limfocytów Th17 w następstwie stymulacji APC przez TLR2 i uwalniania przez te komórki określonych cytokin. Także bioaktywne dipeptydy muramylowe (MDP), produkty katabolizmu PGN bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, mogą promować wytwarzanie IL- 17 przez limfocyty T pamięci CD4+ CD45RO+ w następstwie związania cytosolowego receptora NOD2 (domena wiązania nukleotydów i oligomeryzacji) ludzkich DC [93]. NOD2 należy do rodziny receptorów NOD-podobnych (NLR), zawierających C-końcowy region LRR, centralną domenę NACHT odpowiedzialną za oligomeryzację oraz N-końcowy region złożony z jednej lub dwóch domen aktywacji i rekrutacji kaspaz (CARD). Związanie MDP z LRR białka NOD2 prowadzi do aktywacji czynnika NF-κB i syntezy cytokin prozapalnych [5]. Tymczasem badania van Beelena i wsp. wykazały, że kombinacja MDP (rozpoznawanych przez NOD2) i odpowiednich agonistów TLR wzmagała wytwarzanie IL-1α, IL-1β i IL-23 przez ludzkie DC, czego konsekwencją była zwiększona ekspresja IL-17 w limfocytach T pamięci CD4+ CD45RO+ [93]. Rola NOD2 w indukcji syntezy IL-17 przez związanie MDP została potwierdzona z użyciem DC wywodzących się od monocytów pacjentów z chorobą Crohna, niewykazujących funkcjonalnego genu NOD2. Komórki te, w obecności MDP, wykazywały niską ekspresję IL-1α, IL-1β i IL-23 oraz – zgodnie z przypuszczeniami – nie stymulowały odpowiedzi typu Th17 [93].

Staphylococcus aureus

Liczne badania wskazują na istotną rolę limfocytów Th17 i wytwarzanej przez nie IL-17A w zakażeniach S. aureus [40,43,109]. Osoby z upośledzeniem Th17-zależnej odpowiedzi immunologicznej charakteryzują się zwiększoną wrażliwością na zakażenie S. aureus w porównaniu do osób zdrowych. Niedobór limfocytów Th17 wykryto u pacjentów z zespołem hiperimmunoglobulinemii E (HIES), który w większości przypadków jest powodowany przez mutacje w domenie wiążącej DNA czynnika STAT3 [40]. Pacjenci z HIES są bardzo wrażliwi na zakażenia bakteriami zewnątrzkomórkowymi, zwłaszcza S. aureus, który preferencyjnie atakuje skórę i płuca. Prawdopodobnie zaburzone wytwarzanie cytokin przez limfocyty Th17 u pacjentów z HIES negatywnie oddziałuje na funkcje keratynocytów i komórek nabłonka błony śluzowej oskrzeli, które przy braku IL-17 nie wytwarzają czynników przeciwgronkowcowych, tj. chemokin rekrutujących neutrofile oraz peptydów przeciwbakteryjnych [65].

Islander i wsp. wykazali, że szczepy S. aureus wytwarzające związki o charakterze superantygenów wyjątkowo skutecznie stymulowały ludzkie, jednojądrzaste komórki krwi obwodowej do wytwarzania IL-17A [40]. Komórkami tymi okazały się limfocyty T CD4+ pamięci [40]. Tymczasem Narita i wsp. wskazali na ochronną rolę IL-17A podczas zakażenia S. aureus u myszy immunizowanych domeną wiążącą fibrynogen czynnika wiązkowego A (ClfA40–559) [70]. Czynnik wiązkowy A jest odpowiedzialny za zlepianie bakterii w obecności osocza i przyleganie S. aureus do skrzepów krwi oraz biomateriałów pokrytych plazmą. U myszy immunizowanych ClfA40–559, po dożylnym zaka- żeniu gronkowcem obserwowano zwiększoną ekspresję mRNA IL-17A w śledzionie i nerkach. Wzrastała także ekspresja mRNA CXCL2 i CCL2, odpowiednio w komórkach śledziony i nerek tych zwierząt. Zwiększona ekspresja genów chemokin była dodatnio skorelowana z tworzeniem silnego nacieku, odpowiednio neutrofilów i makrofagów w śledzionie i nerkach immunizowanych myszy, co wywoływało szybszą eliminację patogenów. Wyniki tych samych badań wykazały, że IL-17A nie miała bezpośredniego wpływu na wytwarzanie przeciwciał przeciwko ClfA40–559, jednak same przeciwciała, bez udziału komórek Th17, były niewystarczające do zredukowania liczby bakterii w narządach uodpornianych myszy C57BL/6 [70].

Komórki Th17 podczas zakażeń S. aureus mogą nasilać pewne reakcje nadwrażliwości. Badania Yu i wsp. wykazały, że gronkowcowa enterotoksyna B (SEB) nasilała marsz atopowy u myszy immunizowanych albuminą jaja kurzego (Ova), przez mechanizm zależny od IL-17A [109]. Naskórna ekspozycja myszy na SEB stymuluje odpowiedź z udziałem Th17/IL-17A w następstwie zwiększonego wytwarzania IL-6 przez limfocyty w węzłach chłonnych i śledzionie. Tymczasem IL-6, oprócz TGF-β oraz IL-23, jest jedną z głównych cytokin odpowiedzialnych za różnicowanie limfocytów Th17 [44,51]. U tych samych myszy wykazano, że nadekspresja IL-17A prowadzi do nadreaktywności oskrzeli (AHR) oraz zapalenia płuc [109]. Sugeruje się zatem, że przewlekła kolonizacja skóry pacjentów cierpiących na atopowe zapalenie skóry szczepami S. aureus wytwarzającymi enterotoksyny może odgrywać główną rolę w rozwoju marszu atopowego przez mechanizm zależny od IL-17A [109].

Streptococcus spp.

S. pyogenes, należący do grupy A paciorkowców (GAS), jest czynnikiem etiologicznym m.in. szkarlatyny, anginy, paciorkowcowego zespołu wstrząsu toksycznego oraz zapalenia ucha środkowego u ludzi. GAS podane myszom donosowo indukują różnicowanie limfocytów T w kierunku Th17 w tkance limfatycznej związanej z nosem i gardłem (NALT), co przyczynia się do stymulacji ochronnej odpowiedzi immunologicznej [98]. Przewlekłe zakażenie paciorkowcem prowadziło bowiem do wytwarzania IL-6 i TGF-β1 w NALT, a cytokiny te są niezbędne w przebiegu różnicowania limfocytów T w kierunku Th17 [98].

Istotna rola TGF-β1 w rozwoju odpowiedzi Th17 podczas zakażenia GAS została potwierdzona za pomocą inhibitora SB 431542, hamującego fosforylację receptora typu I TGF-β1. Splenocyty izolowane od zakażonych myszy, poddane in vitro działaniu inhibitora SB 431542, wytwarzały znacznie mniej IL-17A w porównaniu do komórek nietraktowanych inhibitorem. Ponadto, antygenowoswoiste limfocyty Th17 wykazywały działanie ochronne, gdyż przyczyniały się do eliminacji GAS z NALT donosowo zakażonych myszy, przez zwiększenie migracji neutrofilów i makrofagów [98]. Dileepan i wsp. wykazali, że indukcja odpowiedzi immunologicznej z udziałem limfocytów Th17 u myszy zakażonych GAS uzależniona jest od drogi zakażenia oraz obecności IL-6, natomiast nie zależy od superantygenu paciorkowcowego (epitop 2W białka M) [23]. Donosowe zakażenie myszy C57BL/6 przyczyniało się do powstania silnej odpowiedzi typu Th17 w NALT, natomiast zakażenie dożylne lub podskórne prowadziło do rozwoju limfocytów subpopulacji Th1. Ponadto powtórne zakażenie donosowe prowadziło do powstawania w NALT podwójnie pozytywnych (IL- 17+ IFN-γ+ ) limfocytów T, których obecność towarzyszy chorobom tła immunologicznego u ludzi i zjawiskom immunopatologicznym u gryzoni [23]. Rola tej populacji limfocytów T podczas zakażenia GAS nie jest jeszcze wyjaśniona.

Następstwem zakażeń S. pyogenes u dzieci jest często reumatoidalne zapalenie stawów i/lub zapalenie mięśnia sercowego. Joosten i wsp. opracowali model myszy z miejscowym, przewlekłym, uszkadzającym zapaleniem stawów, wywołanym kilkukrotnym śródstawowym podaniem składowych ściany komórkowej S. pyogenes [42]. Wykorzystując ten model doświadczalny u zwierząt pozbawionych genów dla cytokin wskazano na główną rolę IL-17 i IL-1β w rozwoju przewlekłej fazy choroby, podczas gdy TNF-α nie miał wpływu na jej przebieg. Co więcej, u myszy IL- -17R–/–, RAG-2–/– i IFN-γ–/– nie rozwijało się przewlekłe zapalenie stawów [42]. Te badania wyraźnie wskazują na istotną rolę IL-17 i IL-1β w rozwoju przewlekłego uszkadzającego zapalenia stawów u myszy w odpowiedzi na składniki ściany komórkowej S. pyogenes. Nie jest wykluczone, że obie cytokiny mają podobne znaczenie w rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów u ludzi, powstałego w wyniku paciorkowcowych angin.

Funkcja ochronna limfocytów Th17 została stwierdzona w zakażeniach S. pneumoniae, który odpowiada za wiele chorób, w tym zapalenie płuc i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych u dzieci i osób starszych. Uważa się, że u ludzi podczas naturalnego zakażenia głównym komponentem ochronnej odpowiedzi immunologicznej są przeciwciała wytwarzane przeciwko wielocukrom otoczki S. pneumoniae. Wykorzystując model myszy Malley i wsp. wykazali, że ochronna odporność przeciwko pneumokokom może zostać zasymulowana także u  zwierząt z agammaglobulinemią, a więc w sposób niezależny od przeciwciał, natomiast zależny od IL-17 [59]. W późniejszych badaniach odkryto, że komórki Th17 i wytwarzana przez nie IL-17, hamują kolonizację błony śluzowej nosogardzieli przez pneumokoki oraz ograniczają rozwój paciorkowcowego zakażenia u myszy [56]. Ochrona przed kolonizacją błony śluzowej jest bardzo zależna od aktywności neutrofilów, natomiast przy braku receptora dla IL-17 jest zniesiona. Co więcej, rekombinowana ludzka IL-17 zwiększa zabijanie komórek S. pneumoniae przez ludzkie neutrofile krwi obwodowej w warunkach in vitro niezależnie od przeciwciał przeciwotoczkowych. Wykazano też, że antygeny pneumokoków mogą pobudzić wytwarzanie IL-17 przez komórki migdałków u dzieci oraz przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej zdrowych dorosłych ochotników, nie stymulują natomiast komórek krwi pępowinowej [56].

Gram-ujemne bakterie zewnątrzkomórkowe

Główny składnik ściany komórkowej bakterii Gram- -ujemnych – lipopolisacharyd (LPS) – jest rozpoznawany przez TLR4, znajdujący się m.in. na powierzchni DC i makrofagów. Stymulacja DC przez TLR4 prowadzi przede wszystkim do syntezy IL-12p70, złożonej z dwóch podjednostek: IL-12p35 i IL-12p40, faworyzujących proliferację limfocytów Th1 [69]. Wykazano, że LPS poprzez TLR4 może także indukować wytwarzanie IL-17 zarówno w warunkach in vitro, jak też in vivo [34]. W zakażeniu Gram-ujemnymi pałeczkami Klebsiella pneumoniae związanie TLR4 promuje wydzielanie IL-23 przez DC i makrofagi pęcherzykowe w płucach myszy [34]. Co więcej, aktywacja DC poprzez TLR4 wywołuje syntezę cytokin prozapalnych, m.in. IL-6 i TNF-α, które mają zasadnicze znaczenie dla różnicowania limfocytów Th17 [22]. W DC związanie LPS przez TLR4 może stymulować dwa odmienne szlaki sygnałowe z udziałem różnych białek adaptorowych, co powoduje wytwarzanie cytokin regulujących ekspansję komórek Th17. W pierwszym szlaku przekazywania sygnałów uczestniczy białko adaptorowe MyD88, a w szlaku alternatywnym – białko adaptorowe TRIF. Transdukcja sygnałów poprzez MyD88 sprzyja różnicowaniu komórek Th17 i jest związana ze zwiększeniem wytwarzania IL-1, IL-6 i IL-23 przez DC. Natomiast sygnały przekazywane przez TRIF negatywnie wpływają na różnicowanie limfocytów Th17 przez stymulację syntezy IFN typu I (IFN-α/β), które promują wytwarzanie IL-27 [22].

Lipoproteiny Gram-ujemnych, podobnie jak Gram-dodatnich bakterii, mogą stymulować rozwój odpowiedzi typu Th17 przez połączenie z TLR2. Na przykład, białko NapA Borrelia burgdorferi łączy się z TLR2 obecnymi na monocytach i neutrofilach, pobudzając te komórki do wydzielania IL-1β, IL-6, IL-23 i/lub TGF-β [19]. Obecność tych cytokin warunkuje różnicowanie i proliferację limfocytów Th17. Flagelina bakterii Gram-ujemnych, zwłaszcza chorobotwórczych, zasiedlających jelita i płuca, jest ligandem dla TLR5, znajdujących się na powierzchni boczno-podstawnej komórek nabłonkowych. Związanie liganda przez TLR5 natychmiast indukuje przekazywanie sygnałów w komórkach dendrytycznych blaszki właściwej (lamina propria) jelita cienkiego. Van Maele i wsp. wykazali, że u myszy stymulowanych flageliną obserwuje się zależną od DC, zwiększoną transkrypcję genów kodują- cych IL-17 i IL-22 w narządach limfatycznych, jelitach i płucach [96]. Źródłem cytokin, związanych z Th17, była nowa populacja komórek o fenotypie CD3negCD127+ , przypominająca komórki induktorowe tkanki limfatycznej (LTi) [96]. Interleukiny 17 i 22 uczestniczą w regulacji odporności wrodzonej w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i oddechowego, gdyż stymulują komórki nabłonkowe do wytwarzania białek przeciwbakteryjnych, proteaz macierzy zewnątrzkomórkowej oraz czynników biorących udział w procesach regeneracji, naprawy i przebudowy tkanek [96].

Borrelia burgdorferi

W jednym z pierwszych badań, dotyczących swoistych antygenowo limfocytów Th17 w związku z oddziaływaniem B. burgdorferi wykazano, że lipopeptydy tego krętka, w obecności Ova, stymulują in vitro limfocyty T CD4+ transgenicznych myszy DO11.10 TCR do wytwarzania IL-17, TNF-α i GM-CSF. Odpowiedź limfocytów Th uzależniona była od obecności syngenicznych APC [38]. W późniejszych badaniach wykazano, że B. burgdorferi u myszy aktywuje DC pochodzenia szpikowego do wydzielania IL-23, promując tym samym różnicowanie limfocytów Th17 [49]. Co więcej, białko NapA krętków aktywuje neutrofile i Mø do wytwarzania IL-1β, IL-6, IL-23 i/lub TGF-β,w wyniku czego indukuje miejscową odpowiedź typu Th17 w przebiegu zapalenia wielostawowego w chorobie z Lyme [19].

IL-17A wydzielana przez limfocyty Th17 odgrywa istotną rolę w rozwoju przewlekłego zapalenia stawów podczas zakażenia B. burgdorferi [11]. Badania Kotloskiego i wsp. potwierdziły tę rolę IL-17A, ale wskazały również na IL-23, jako cytokinę pośredniczącą w indukcji wielostawowego stanu zapalnego [53]. Badania przeprowadzono na myszach C57BL/6 immunizowanych krętkami B. burgdorferi inaktywowanymi formaliną. Myszy następnie zakażano B. bissettii, a dodatkowo jednej grupie doświadczalnej podano przeciwciała skierowane przeciwko podjednostce p19 IL-23, po czym obserwowano rozwój obrzęku obejmują- cego stawy kończyn miednicznych. Badania wykazały, iż podanie zwierzętom przeciwciał neutralizujących IL-23, zapobiegało rozwojowi zapalenia stawów przez zahamowanie wydzielania IL-17A [53]. Rozwojowi zapalenia stawów w chorobie z Lyme u ludzi sprzyja również wydzielanie metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP)-1 i MMP-9 przez aktywowane krętkami monocyty i neutrofile [27]. MMP biorą udział w degradacji błon podstawnych, umożliwiając migrację komórek immunokompetentnych do ognisk zapalenia oraz regulują wydzielanie cytokin prozapalnych [50]. MMP-9 zwiększa także aktywność biologiczną IL-8/CXCL8, wydzielanej oprócz IL-17, przez komórki Th17. Te procesy zwiększają liczbę aktywowanych neutrofilów i ich migrację do miejsc zapalenia [44,50]. Podsumowując wyniki powyższych badań należy przyjąć, że w przebiegu zakażenia B. burgdorferi limfocyty Th17 odgrywają większą rolę w rozwoju i podtrzymaniu stanu zapalnego niż w eliminacji patogenu.

Helicobacter pylori

W czasie zakażenia H. pylori u ludzi wzrasta stężenie IL- 17 w śluzie pokrywającym ścianę żołądka oraz wytwarzanie IL-8 przez komórki nabłonkowe błony śluzowej żołądka, przyczyniając się do silnej chemotaksji i obfitego naciekania neutrofilów [57]. Ponadto w śluzie żołądka osób zakażonych H. pylori obserwuje się zwiększone stężenie IL-23, odpowiedzialnej za aktywację czynnika STAT3 w komórkach mononuklearnych lamina propria, co może prowadzić do ciągłego wydzielania IL-17 i utrzymywania się przewlekłego stanu zapalnego [12]. Wykorzystując model myszy, Zhang i wsp. w badaniach in vitro oraz in vivo wykazali, że wzbudzenie Th17-zależnej odpowiedzi immunologicznej podczas zakażenia H. pylori jest zależne od obecności podjednostki B ureazy (UreB), wytwarzanej przez te bakterie [112]. Myszy BALB/c, immunizowane donosowo rekombinowaną UreB, miały zwiększoną liczbę komórek Th17, co zmniejszało kolonizację H. pylori w żołądku zakażonych osobników [112]. Ważnym czynnikiem uczestniczącym w kontrolowaniu zakażenia H. pylori jest podjednostka A receptora dla IL-17A (IL-17AR) [2]. U myszy C57BL/6 pozbawionych IL-17AR (IL-17AR–/–) obserwowano nasiloną kolonizację przez H. pylori oraz zwiększoną infiltrację błony śluzowej żołądka przez komórki jednojądrzaste. Co więcej, komórki nabłonkowe żołądka myszy szczepu dzikiego C57BL/6, stymulowane in vitro IL-17A, wydzielały większe ilości CXCL1, CXCL2, CXCL5 oraz GM-CSF, w porównaniu do komórek nabłonkowych żołądka myszy IL-17AR–/– w tych samych warunkach. U myszy IL-17AR–/– wykazano także zmniejszony napływ neutrofilów do błony śluzowej żołądka. Uważa się, że neutrofile ograniczają rozwój zakażenia H. pylori, a obserwowany wzrost kolonizacji błony śluzowej żołądka myszy IL-17AR–/– może być związany z małą liczbą neutrofilów u tych zwierząt. Przekazywanie sygnałów przez IL-17AR wpływa również na rekrutację limfocytów B do błony śluzowej żołądka myszy podczas zakażenia H. pylori [2]. Na podstawie tych badań można stwierdzić, iż IL-17 reguluje ekspresję cytokin i chemokin w komórkach błony śluzowej, które wpływają na migrację neutrofilów, makrofagów i limfocytów B oraz nadzoruje przebieg zapalenia żołądka wywoływanego przez H. pylori.

Obecnie przedmiotem intensywnych badań jest udział komórek Th17 w powstawaniu patologicznych zmian w obrębie błony śluzowej, prowadzących m.in. do rozwoju raka żołądka. Niektóre badania sugerują, że IL-17 u myszy nie spełnia funkcji ochronnej w zakażeniu H. pylori, a wręcz przeciwnie – sprzyja kolonizacji i nasila stan zapalny żołądka [86]. U zwierząt, które otrzymały przeciwciała neutralizujące IL-17 lub które zostały pozbawione genu kodującego IL-17, obserwowano zwiększoną eliminację bakterii i jedynie niewielki stan zapalny w obrębie błony śluzowej żołądka. Stwierdzono ścisłą korelację między komórkami Th17 a Th1 w żołądku zakażonych zwierząt [86]. Niedawno wykazano, że RORγ i IL-17A ulegają silnej ekspresji w błonie śluzowej żołądka u pacjentów zakażonych H. pylori i z rakiem żołądka [76]. Komórkami odpowiedzialnymi za zwiększanie Th17-zależnej odpowiedzi immunologicznej w żołądku osób cierpiących na raka żołądka i zakażonych H. pylori, są żołądkowe miofibroblasty/ fibroblasty (GMF) – nieprofesjonalne APC, wykazujące ekspresję cząsteczek MHC klasy II [76]. Powyższe badania mogą wskazywać na pozytywną korelację między limfocytami Th17, a rozwojem raka żołądka w następstwie zakażenia H. pylori.

Klebsiella pneumoniae

Badania z  wykorzystaniem modelu myszy wskazują na ochronną rolę limfocytów Th17 w płucach podczas doświadczalnego zakażenia pałeczkami K. pneumoniae [34,35,108]. IL-17 wytwarzana jest miejscowo w tkance płucnej, jako przejaw prawidłowej odpowiedzi immunologicznej w przebiegu zakażenia [108]. Zwiększenie syntezy i uwalniania IL-17, przez transfer genu dla IL-17 w wektorze adenowirusowym, nasilało eliminację bakterii w płucach i zwiększało czas przeżycia zwierząt we wczesnej fazie zakażenia. Obserwowane skutki korzystnego oddziaływania IL-17 były związane ze stymulacją syntezy IL-1β, TNF-α, G-CSF i białka 2 zapalnego makrofagów (MIP-2/ CXCL2) w tkance płucnej i masowej migracji neutrofilów [108]. Wytwarzanie IL-17 w zakażeniu K. pneumoniae jest następstwem syntezy IL-23 [35]. Badania Happel i wsp. przeprowadzone na myszach C57BL/6 dowiodły, iż zwierzęta pozbawione podjednostki p19 IL-23 (IL-23 p19−/− ) mają niższe stężenie IL-17A i IL-17F w tkance płucnej [34]. W płucach myszy IL-23 p19−/− obserwowano mniejsze stężenie czynników prozapalnych, takich jak G-CSF, IL-6, MIP-2/CXCL2, których wydzielanie jest regulowane przez IL-17. Skutkiem tego było zahamowanie migracji neutrofilów do płuc, co wiązało się z zaostrzeniem zapalenia i zwiększoną śmiertelnością zwierząt w następstwie zakażenia K. pneumoniae [34].

Oprócz IL-17 istotną rolę w zwalczaniu miejscowego zakażenia pałeczkami K. pneumoniae odgrywa IL-22 [6]. Zarówno IL-17 jak IL-22, mogą regulować w warunkach in vitro ekspresję lipokaliny 2, białka przeciwbakteryjnego wiążą- cego siderofory, która jest ważnym elementem miejscowej odporności w płucach na zakażenie K. pneumoniae [6,13]. Tymczasem jedynie IL-22 wzmaga proliferację komórek nabłonkowych płuc oraz zwiększa oporność przeznabłonkową na uszkodzenia [6]. Podsumowując, w zakażeniu pałeczkami K. pneumoniae u myszy odpowiedź typu Th17 pełni funkcję ochronną. Ponadto ostatnie badania wskazują, że limfocyty Th17 pamięci zapewniają długotrwałą ochronę zwierząt przed zakażeniem różnymi szczepami K. pneumoniae w sposób niezależny od przeciwciał neutralizujących [16].

Bordetella pertussis

U myszy całkowita eliminacja pałeczek B. pertussis z organizmu wymaga aktywacji komórkowej odpowiedzi immunologicznej z udziałem limfocytów Th1 i Th17 (ryc. 3) [36]. Szczepionka przeciwko krztuścowi, zawierająca całe komórki bakteryjne (wP) przyczyniła się do znacznego zmniejszenia częstości występowania krztuśca u ludzi. Jednak z powodu występowania niekorzystnych reakcji poszczepiennych, preparat wP zastąpiono szczepionką bezkomórkową (aP), zawierającą jako adiuwant związki glinu. Mimo że bezpieczeństwo szczepionki aP jest większe, to jednak jej wartość ochronna, czyli skuteczność, jest mniejsza od skuteczności prepartu wP. Okazało się bowiem, że szczepionka wP, w przeciwieństwie do szczepionki acelularnej indukowała powstawanie populacji komórek wytwarzających IL-17 i IFN-γ. Indukcja odpowiedzi typu Th17 u myszy immunizowanych szczepionką wP korelowała z wytwarzaniem przez komórki dendrytyczne IL-23, IL-1β oraz TNF-α, które biorą udział w różnicowaniu komórek Th17. Wytwarzanie tych cytokin było konsekwencją rozpoznania LPS ściany komórkowej bakterii przez TLR4. Stymulacja DC przez TLR4 w zakażeniu B. pertussis indukuje wytwarzanie cytokin prozapalnych oraz rozwoju odpowiedzi Th1 i Th17, odgrywających główną rolę w eliminacji drobnoustrojów [10]. Aktywowane limfocyty Th17 wytwarzają IL-17A, która stymuluje ekspresję MIP-2/CXCL2, pośredniczącego w rekrutacji granulocytów obojętnochłonnych do ognisk zapalenia oraz reguluje aktywność fagocytarną makrofagów. Stosowana obecnie szczepionka bezkomórkowa aP zawiera oczyszczone antygeny bakteryjne w postaci toksyny krztuścowej, hemaglutyniny włókienkowej i pertaktyny. Szczepionka nie wywołuje odpowiedzi immunologicznej zależnej od limfocytów Th17, jest również mniej skuteczna od preparatu zawierającego całe komórki B. pertussis [10].

Andreasen i wsp. wykazali, że toksyna krztuścowa może również odpowiadać za stymulację reakcji zapalnej, zależnej od cytokin i chemokin wytwarzanych przez limfocyty Th1 i Th17 w układzie oddechowym [4]. Po 3-4 dniach od zakażenia toksynotwórczym szczepem B. pertussis w błonach śluzowych dróg oddechowych myszy obserwowany był silny naciek neutrofilowy, który korelował z wysoką ekspresją genu kodującego IL-17. Co więcej, po 2 dniach od zakażenia u myszy BALB/c dochodziło do silnej ekspresji genu dla IL-6, co bezpośrednio poprzedzało ekspresję genu kodującego IL-17. Jest to zgodne z ustaloną rolą IL-6 w stymulacji komórek Th17. Na poparcie wpływu toksyny krztuścowej na rozwój odpowiedzi Th17 zaobserwowano, że toksyna stymulowała różnicowanie komórek Th17 we współhodowli dziewiczych limfocytów T i komórek dendrytycznych, zależnie od IL-6 [4]. Warto zaznaczyć, że we wczesnej fazie zakażenia B. pertussis obserwuje się zahamowanie miejscowej odpowiedzi z udziałem limfocytów Th1 i Th17 na skutek wytwarzania IL-10 przez DC i różnicujące się limfocyty Treg (ryc. 3). Konsekwencją nadmiernego wytwarzania IL-10 jest hamowanie syntezy cytokin prozapalnych, które mogą wywołać przewlekłe stany zapalne w układzie oddechowym [4,10].

Pseudomonas aeruginosa

W zakażeniach płuc pałeczką P. aeruginosa limfocyty Th17 nie uczestniczą w mechanizmach odpowiedzialnych za eliminację czynnika zakaźnego, lecz powodują pogłębienie stanu chorobowego oraz przewlekłe zapalenie płuc przez stymulację nadmiernej migracji i aktywacji neutrofilów. Dotyczy to głównie chorych na mukowiscydozę, wykazujących zaburzone oczyszczanie dróg oddechowych, którzy są bardzo wrażliwi na zakażenia pałeczką ropy błękitnej. W plwocinie tych osób obserwuje się znacznie podwyższone stężenie Th17-zależnych cytokin, tj. IL- 23, IL-17A i IL-17F, które spada po zastosowaniu leczenia przeciw P. aeruginosa [63]. Niedawno wykazano, że duże stężenie Th17-zależnych cytokin (IL-17A, IL-6, IL-1β, IL- 8), oprócz Th2-zależnych cytokin i chemokin (IL-5, IL-13, CCL17) w drogach oddechowych osób z mukowiscydozą jest czynnikiem predysponującym do występowania zakażenia P. aeruginosa [90]. Potwierdzeniem niekorzystnej roli limfocytów Th17 w zakażeniu tymi bakteriami są badania przeprowadzone na modelu myszy pozbawianych genu kodującego podjednostkę IL-23 [24]. U myszy IL-23 p19–/–, po dotchawiczym wprowadzeniu kulek agarozowych zawierających kliniczny izolat P. aeruginosa ze śluzu, reakcja zapalna w drogach oddechowych w następstwie zaburzonego wytwarzania IL-17, IL-6, MMP-9 oraz ograniczenia napływu neutrofilów, była zmniejszona. U myszy szczepu dzikiego w tych samych warunkach łatwo dochodziło do rozwoju zmian zapalnych w płucach z powodu wydzielania dużych ilości IL-17 i nadmiernej aktywacji neutrofilów. Między obiema grupami myszy nie wykazano natomiast różnic w mianie bakterii w płucach oraz ich przechodzeniu do śledziony, co może wykluczać rolę IL-17 w zwalczaniu zakażenia P. aeruginosa [24].

IL-17 jest jednak ważnym elementem ochronnej odpowiedzi immunologicznej u myszy, którym podano szczepionkę przeciwko P. aeruginosa. Priebe i wsp. zaobserwowali bowiem, że donosowa immunizacja myszy preparatem zawierającym atenuowane bakterie, wzbudzała odporność chroniącą przed rozwojem śmiertelnego zapalenia płuc, spowodowanego zakażeniem heterologicznymi szczepami P. aeruginosa [78]. Szczep atenuowany indukował wytwarzanie w płucach IL-17, która stymulowała szybką migrację neutrofilów, skutkującą eliminacją czynnika zakaźnego i to niezależnie od obecności przeciwciał opsonizujących [78]. W innej serii eksperymentów wykazano, że można wzbudzić miejscową, ochronną Th17-zależną odpowiedź immunologiczną przeciwko P. aeruginosa, immunizując myszy oczyszczonymi białkami bakteryjnymi, podawanymi z adiuwantem – kurdlanem, nasilającym odpowiedź typu Th17 [105].

Limfocyty Th17 w zakażeniach bakteriami wewnątrzkomórkowymi

Rola limfocytów Th17 oraz IL-17 w zakażeniach bakteriami wewnątrzkomórkowymi jest „skromniejsza” niż w przypadku patogenów zewnątrzkomórkowych i polega głównie na aktywacji mechanizmów komórkowej odpowiedzi immunologicznej wspomagających funkcjonowanie komórek Th1 – głównej subpopulacji Th uczestniczącej w eliminacji tych drobnoustrojów (ryc. 2B). Komórki Th17, przez wydzielanie m.in. IL-17, mogą się przyczyniać zarówno do indukcji mechanizmów ochronnych, jak i do rozwoju zmian patologicznych na skutek przewlekle utrzymujących się stanów zapalnych w tkankach (tabela 1).

Gram-dodatnie bakterie wewnątrzkomórkowe

Antygeny Gram-dodatnich bakterii wewnątrzkomórkowych mogą aktywować odpowiedź Th17, oprócz odpowiedzi Th1, za pośrednictwem różnorodnych receptorów znajdujących się na powierzchni lub wewnątrz DC i Mø. W tych komórkach związanie określonego liganda z odpowiednim receptorem włącza szlaki sygnałowe, prowadzące do syntezy cytokin uczestniczących w rozwoju Th17-zależnej odpowiedzi immunologicznej. Przykładowo, antygeny prątków gruźlicy przez TLR4 i dektynę 1 indukują wytwarzanie przez DC określonych cytokin, które mogą przekierować odpowiedź Th w kierunku Th17 [95,111]. TLR4 wiąże ciepłochwiejny komponent Mycobacterium tuberculosis [95]. Dektyna 1 jest receptorem lektynowym typu C (CLR) komórek mieloidalnych, rozpoznającym β-glukany obecne m.in. w ścianie komórkowej grzybów [82]. Dotąd nie ustalono jaki PAMP prątków jest ligandem dektyny 1, ale wiadomo, że w zakażeniach M. tuberculosis receptor ten ułatwia makrofagom wytwarzanie cytokin prozapalnych przez „współpracę” z TLR2 lub bezpośrednio stymulując DC do wytwarzania cytokin przez aktywację kinazy tyrozynowej Syk [107]. W zakażeniu M. tuberculosis stymulacja DC przez TLR4 i dektynę 1 prowadzi do syntezy cytokin: IL-1β, IL-6, IL-12 i IL-23, które oddziałują na niezróżnicowane limfocyty T CD4+ i warunkują ich polaryzację w kierunku Th1/Th17 [95,111]. Oprócz dektyny 1, również inne CLR, tj. dektyna 2, Mincle i receptory mannozowe uczestniczą w rozpoznawaniu komponentów ściany komórkowej mikobakterii przez DC i Mø, co także prowadzi do różnicowania się limfocytów Th17. Wytwarzanie przez DC i Mø cytokin prozapalnych, promujących różnicowanie się komórek Th17, odbywa się wówczas w wyniku aktywacji kinazy Syk i białka adaptorowego CARD9 [64].

Mycobacterium tuberculosis

U myszy i ludzi zakażenie M. tuberculosis powoduje powstawanie odpowiedzi typu Th1 i Th17 [47,95,111]. Jak wcześniej wspomniano, antygeny prątków oddziałują z dektyną 1 na powierzchni DC, stymulując te komórki do wytwarzania IL-12 i IL-23 i promując rozwój Th1- i Th17-zależnej odpowiedzi immunologicznej [95,111]. IL- 23 jest niezbędna do indukcji odpowiedzi zarówno typu Th1, jak i Th17 w zakażeniu M. tuberculosis. Jednak myszy pozbawione IL-23 były w stanie zwalczać zakażenie M. tuberculosis [47]. Co więcej, myszy pozbawione genu kodującego receptor IL-17A wykazywały podobną skuteczność w eliminacji bakterii jak myszy kontrolne [7]. Zatem podczas pierwotnego zakażenia prątkami gruźlicy, główną rolę przeciwbakteryjną odgrywają limfocyty Th1, zaś brak komórek Th17 nie wpływa na jego przebieg. Mimo że komórki Th17 wydają się nie odgrywać ważniejszej roli podczas pierwotnego zakażenia M. tuberculosis, mogą mieć znaczenie w utrzymywaniu się przewlekłej reakcji zapalnej [20,92]. IL-17 wydzielana przez te komórki, stymuluje bowiem migrację neutrofilów do ognisk zapalenia oraz wpływa na powstawanie zmian ziarniniakowych (granuloma) w tkance płucnej (ryc. 4) [92]. Potwierdzeniem powyższej obserwacji było to, że u myszy pozbawionych IL-17A i zakażonych dotchawiczo prątkami BCG tworzenie ziarniniaków w płucach było zaburzone i znacznie ograniczone [92]. Ponadto IL-17 w płucach myszy szczepu dzikiego immunizowanych prątkami BCG regulowała wytwarzanie IFN-γ przez limfocyty Th1. Głównym źródłem IL-17 we wczesnej fazie zakażenia prątkami są u nich limfocyty Tγδ, które mogą wzmagać wytwarzanie IL-17 przez limfocyty Th17 [91,92]. W przeciwieństwie do modelu z prątkami BCG, u myszy pozbawionych limfocytów Tγδ, zakażonych aerogennie małymi dawkami M. tuberculosis, obserwowano tworzenie ziarniniaków i naciek neutrofilów w płucach [85]. Pytanie zatem o rolę limfocytów Tγδ wytwarzających IL-17 w zakażeniu prątkami gruźlicy u myszy wciąż pozostaje otwarte.

Uważa się, że antygenowoswoiste limfocyty Th17 warunkują rozwój długotrwałej pamięci immunologicznej [20] i mogą zapewniać ochronę przy wtórnym zakażeniu prątkami gruźlicy. Okazuje się, że szczepienie myszy prątkami BCG indukuje wytwarzanie IL-17 przez limfocyty T CD4+ w płucach. Przy zakażeniu M. tuberculosis, IL- 17 stymuluje ekspresję CXCL9, CXCL10 i CXCL11, w wyniku czego wzmaga się migracja komórek Th1 do płuc. Ponadto odpowiedź Th1 u zwierząt szczepionych była uzależniona od IL-23 i IL-17, co sugeruje, że limfocyty Th1 i Th17 działają synergistycznie w rozwoju ochronnej odpowiedzi immunologicznej podczas zakażenia M. tuberculosis [46]. Co więcej, na modelu myszy IL-12p40–/– i RAG–/– wykazano, że limfocyty Th17 mogą warunkować ochronę także podczas niedoboru IFN-γ [103]. Wozniak i wsp. od myszy IL-12p40–/– immunizowanych BCG uzyskiwali limfocyty Th17, które następnie namnażali in vitro i podawali myszom RAG–/– zakażonym M. tuberculosis [103]. U myszy RAG–/– dochodziło do aktywacji ochronnej odpowiedzi immunologicznej z udziałem limfocytów Th1 i Th17 [103]. Zatem wykazano korelację między dwiema subpopulacjami komórek T CD4+ warunkującą wytworzenie ochronnej odporności poszczepiennej. Limfocyty Th17 swoiste w stosunku do BCG, podczas niedoboru IFN-γ, mogły zapewnić wystarczającą ochronę przeciwko uogólnionemu zakażeniu M. tuberculosis. Ochronne dzia- łanie obserwowano u myszy z upośledzoną odpornością (myszy RAG–/–), co podkreśla rolę antygenowoswoistych komórek Th17 w ograniczaniu zakażenia prątkami gruźlicy jeszcze przed rozwinięciem się odpowiedzi zależnej od limfocytów Th1, wytwarzających IFN-γ [103]. Powyższe badania podkreślają rolę IL-17 w obronie przed prątkami gruźlicy i stanowią uzasadnienie dla prac nad uzyskaniem szczepionek stymulujących antygenowoswoistą odpowiedź typu Th17.

Limfocyty Th17 w zakażeniu M. tuberculosis wykazują tak- że negatywne działanie, gdyż przyczyniają się do rozwoju immunopatologii i sprzyjają rozprzestrzenianiu zakażenia bakteryjnego [91]. W warunkach zwiększonego wytwarzania IL-23 i IL-6 dochodzi do kumulowania się w płucach dużej liczby komórek Th17. Komórki te, przez zwiększone wydzielanie innych cytokin prozapalnych, nasilają rekrutację komórek żernych i mogą doprowadzić do uszkodzenia tkanek i progresji zakażenia (ryc. 4) [91]. Ważną rolę w ograniczaniu nadmiernej ekspansji komórek Th17 mogą odgrywać limfocyty Treg (ryc. 4), jednak ze względu na dużą elastyczność i plastyczność szlaków różnicowania subpopulacji Th17 i Treg nie można wykluczyć, że ciągła obecność IL-6 i IL-23 w płucach zakażonych zwierząt promuje przekształcanie Treg w komórki wytwarzające IL-17 [91].

Listeria monocytogenes

Używając modelu myszy wykazano, że pod nieobecność IL-17 podczas pierwotnego zakażenia Gram-dodatnimi pałeczkami L. monocytogenes dochodziło do wzrostu miana bakterii i zaburzenia tworzenia ziarniniaków w wątrobie zwierząt [33]. Ponadto myszy z defektem genu kodującego antygen 1 związany z funkcją leukocytów (LFA-1) w porównaniu do myszy kontrolnych miały zwiększony naciek neutrofilowy do wątroby i podwyższone stężenie IL-17 w surowicy oraz odznaczały się większą opornością na pierwotne zakażenie pałeczkami listerii [66].

Głównym źródłem IL-17 w wątrobie myszy we wczesnej fazie zakażenia listeriami są limfocyty Tγδ wykazujące ekspresję TCR Vγ4 lub Vγ6 [33]. Ponadto limfocyty Tγδ Vγ6/Vδ1+ w wątrobie zakażonych zwierząt, oprócz IL-17A wytwarzają także IFN-γ. Uważa się, że mogą optymalizować proces zapalny, by skutecznie eliminować patogeny [32]. Niedawno wykazano także, że IL-17A, wytwarzana przez limfocyty Tγδ, stymuluje prezentację krzyżową antygenów w mysich DC in vitro i in vivo, czego konsekwencją jest aktywacja i proliferacja cytotoksycznych limfocytów T CD8+ . U myszy pozbawionych genu kodującego IL-17 w zakażeniu L. monocytogenes obserwowano zaburzenie odpowiedzi immunologicznej z udziałem CTL CD8+ . Przeniesienie limfocytów IL17a+/+ Tγδ prowadziło do stymulacji CTL w śledzionie myszy IL17a–/– [106]. Tymczasem wykazano, że IL-17 i IL-22 nie wpływają na eliminację bakterii i odpowiedź zapalną w tkankach matczynych i płodowych (wątrobie, śledzionie i łożysku) u myszy w 10-14 dniu ciąży [77]. Stymulacja limfocytów Tγδ w następstwie zakażenia L. monocytogenes, związana z wytwarzaniem IL-17 prawdopodobnie odbywa się poprzez receptor TCRγδ, rozpoznający liczne niebiałkowe komponenty komórek bakteryjnych. Wykazano bowiem, że dziewicze limfocyty CD122lo Tγδ stymulowane przez TCR wytwarzają IL-17, natomiast aktywowane limfocyty CD122hi Tγδ w następstwie restymulacji preferencyjnie syntetyzują IFN-γ [106]. Ponadto komórki Tγδ wykazują ekspresję TLR2, który przez wiązanie lipoprotein L. monocytogenes, może umożliwiać ich szybką stymulację. Wytwarzanie IL-17 przez limfocyty Tγδ może być bezpośrednią konsekwencją wydzielania IL-1 i IL-23 przez aktywowane DC [106].

Gram-ujemne bakterie wewnątrzkomórkowe

Stymulacja Th17-zależnej odpowiedzi immunologicznej w zakażeniach Gram-ujemnymi bakteriami wewnątrzkomórkowymi zachodzi głównie poprzez TLR i NLR [64]. Składniki ściany komórkowej pałeczek Salmonella Enteritidis tworząc kompleks z TLR4 stymulują in vitro DC do wytwarzania IL-23 w sposób zależny od MyD88 [88]. Aktywacja MyD88 prowadzi do syntezy IL-17A w błonie śluzowej jelita ślepego myszy zakażonych Salmonella Enteritidis [45]. Flagelina bakterii enteropatogennych jest wiązana przez TLR5 jelitowych fagocytów i to indukuje wytwarzanie IL-23, promując rozwój odpowiedzi Th17 [64]. Ponadto zakażenie pałeczkami Salmonella może aktywować nieswoiście limfocyty Th17 przez NOD1, NOD2 oraz pobudzać wytwarzanie IL-6 in vivo [28].

Salmonella spp.

Salmonella Typhimurium indukuje, w sposób zależny od IL-23, rozwój odpowiedzi Th17 w błonie śluzowej jelit zakażonych myszy, co prowadzi do wzrostu stężenia IL -17A, IL-22 i IL-23 [31]. Co więcej, w błonie śluzowej jelita ślepego obserwuje się wzrost mRNA genów kodujących białka przeciwbakteryjne: MIP-1α/CCL3, MIP-1β/CCL4, MIP-2/CXCL2, lipokainę 2 (Lcn2), indukowalną syntazę tlenku azotu (iNOS) oraz cytokinę pochodzącą z keratynocytów (KC/CXCL1), których ekspresja jest regulowana przez IL-17, IL-22 i/lub IFN-γ [30]. Głównym źródłem IL-17 w uogólnionym zakażeniu Salmonella Enteritidis są limfocyty Th17 oraz komórki CD4– Tγδ TCR+ i CD4– Tγδ TCR− [83]. W badaniach na myszach wykazano, że po dootrzewnowym podaniu pałeczek Salmonella może dojść do powstawania limfocytów Th17, które nie odgrywają jednak znaczącej roli w zwalczaniu pierwotnego zakażenia. Schulz i wsp. wykazali, że myszy C57BL/6 pozbawione genu IL- -17A, którym podano dootrzewnowo dużą dawkę S. Enteritidis, wykazywały prawidłowy profil odpowiedzi zależnej od limfocytów Th1 i jedynie lekko podwyższoną liczbę bakterii w śledzionie i wątrobie w porównaniu do myszy szczepu dzikiego [83]. U zwierząt zakażonych atenuowanym szczepem S. Enteritidis odpowiedź ochronna ograniczająca rozprzestrzenianie się bakterii była uzależniona od osi IL23/IL-22, nie zaś od IL-17 [84].

Ochronna rola limfocytów Th17 oraz IL-17 uwidacznia się w zakażeniach pałeczkami Salmonella drogą pokarmową. Stosując model zespolonego jelita krętego u makaków wykazano, że zakażenie S. Typhimurium powodowało wzrost ekspresji genów cytokin związanych z profilem Th17, tj. IL-17 i IL-22 [80]. W następstwie zakażenia mieszanego małpim wirusem niedoboru odporności (SIV) i pałeczkami Salmonella, dochodziło do znacznego uszczuplenia populacji limfocytów Th17 w lamina propria, co było skorelowane ze zwiększonym przechodzeniem bakterii do krezkowych węzłów chłonnych. Także u myszy pozbawionych receptora dla IL-17 (IL-17RA–/–) obserwowano szybkie rozprzestrzenianie się pałeczek S. Typhimurium, co sugeruje, że IL-17 pełni ważną rolę w miejscowej odporności przewodu pokarmowego [80]. Powyższe badania wskazują limfocyty Th17, jako jeden z głównych mechanizmów odpowiedzialnych za zwalczanie zakażenia S. Typhimurium u osób immunokompetentnych. U tych osób zakażenie pałeczkami Salmonella ogranicza się jedynie do miejscowych zakażeń jelitowych, podczas gdy u osób zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) bakterie te doprowadzają do rozwoju zagrażających życiu bakteriemii [64,80].

Podsumowując, jelitowe komórki Th17 podczas zakażenia Salmonella spp. przyczyniają się do ograniczenia namnażania i rozprzestrzeniania bakterii w organizmie, podobnie jak w przypadku patogenów zewnątrzkomórkowych. Cytokiny wytwarzane przez limfocyty Th17 mogą stymulować komórki nabłonka jelitowego do syntezy białek przeciwbakteryjnych i chemokin. Intensywnie syntetyzowane białka przeciwbakteryjne: defensyna, mucyna, kalprotektyna, RegIIIγ i Lcn2 mogą pośrednio lub bezpośrednio ograniczać wzrost bakterii [30,64]. Tymczasem wytwarzanie G-CSF i chemokin CXC stymuluje napływ neutrofilów do błony śluzowej jelita, gdzie komórki te następnie pochłaniają bakterie przekraczające barierę nabłonka jelitowego [64]. Warto podkreślić, że pałeczki Salmonella mogą skutecznie zaburzać powstawanie IL-17. Używając modelu zespolonego jelita krętego u bydła wykazano bowiem, że locus viaB S. Typhi hamuje ekspresję mRNA IL-17 [79].

Francisella tularensis

Tak jak w przypadku innych fakultatywnych bakterii wewnątrzkomórkowych, główną subpopulacją limfocytów T CD4+ odpowiedzialną za skuteczną eliminację F. tularensis są komórki Th1 i wytwarzany przez nie IFN-γ [61]. Tymczasem niedawne badania wskazują na bardzo istotną rolę limfocytów Th17 w stymulacji odpowiedzi Th1-zależnej oraz warunkowaniu odporności na zakażenie wewnątrzkomórkowymi pałeczkami tularemii [54,61,102].

Na modelu myszy wykazano, że donosowe podanie żywego szczepionkowego szczepu (LVS) F. tularensis powoduje wzrost liczby limfocytów Th17 w płucach zwierząt [102]. Zaobserwowano następnie, że szlak IL-23/Th17 reguluje szlak IL-12/Th1 w płucach myszy, którym podano dotchawiczo LVS F. tularensis [54]. Zarówno myszy IL-17–/–, jak i IL-17R–/– wykazywały niższe stężenie IFN-γ, G-CSF i mniejszy naciek neutrofilów w płucach, co korelowało ze wzrostem miana bakterii. Myszy z zaburzoną odpowiedzią Th17 nie przeżywały powyżej 10 dnia po zakażeniu szczepem atenuowanym. IL-17 jest zatem główną Th17 -zależną cytokiną warunkującą ochronę w zakażeniu F. tularensis, jednak jej wytwarzanie jest ściśle uzależnione od IL-23 [54]. W płucach zwierząt, które otrzymały LVS, IL-17 wytwarzana była zarówno przez komórki Th17, jak i limfocyty Tγδ [58]. W następnej serii badań określono, że zakażone pałeczkami makrofagi pęcherzykowe i DC zaczynają wydzielać IL-23 i IL-12 i w ten sposób stymulują różnicowanie limfocytów T w kierunku, odpowiednio Th17 i Th1 (ryc. 2B) [54,58]. Komórki Th17 wytwarzają IL-17, która odgrywa główną rolę w stymulacji ochronnej odpowiedzi komórkowej typu Th1, gdyż IL-17 wzmaga wydzielanie IL-12 i IFN-γ przez DC i makrofagi pęcherzykowe. IL-12 wpływa bezpośrednio na różnicowanie limfocytów Th1, które przez wydzielanie IFN-γ, zwiększają aktywność bójczą makrofagów. Hamowanie rozwoju zakażenia i rozprzestrzeniania się bakterii opiera się na współdziałaniu komórek Th1 i Th17 [54,58]. Badania wskazują także na ochronną rolę IL-17 i komórek Th17 w płucach myszy zakażonych aerogennie subletalną dawką LVS F. tularensis [61].

Chlamydia spp

Ch. trachomatis jest jedną z najczęstszych przyczyn chorób przenoszonych m.in. drogą płciową u ludzi. Odpowiednim systemem modelowym do badania immunobiologii chlamydii jest zakażenie Ch. muridarum drogą oddechową lub płciową naturalnego gospodarza – myszy [67].

W płucach myszy zakażonych donosowo Ch. muridarum obserwuje się wzmożone wytwarzanie IL-17 i ekspansję limfocytów Th17 [9]. Myszy, u których zneutralizowano IL-17, miały znacznie mniejszą masę ciała, chlamydie namnażały się u nich intensywnie, a zmiany patologiczne w płucach były znacznie cięższe w porównaniu dozwierząt kontrolnych. Neutralizacja IL-17 powodowała redukcję odpowiedzi Th1 i wzrost odpowiedzi zależnej od Th2 oraz spadek ekspresji cząsteczek MHC II, CD40 i zmniejszone wytwarzanie IL-12 przez DC śledziony [9]. Te badania wskazują na ochronną rolę limfocytów Th17 podczas donosowego zakażenia myszy Ch. muridarum, polegającą na promowaniu odpowiedzi Th1 w następstwie modulacji funkcji DC. Wykazano również, że IL-17A wraz z IFN-γ działają synergistycznie w ograniczaniu zakażenia chlamydiami w płucach, przez wzmacnianie ekspresji iNOS i zwiększenie wytwarzania tlenku azotu przez makrofagi i komórki nabłonkowe [113]. Płucne limfocyty Th17 były w stanie skutecznie przeciwdziałać zakażeniu Ch. muridarum w warunkach dostatecznej odpowiedzi Th1, a regulacja odpowiedzi Th17 odbywała się za pośrednictwem szlaku sygnałowego z udziałem indukowalnego kostymulatora (ICOS) i częściowo kinazy 3 fosfatydyloinozytolu (PI3K) [26].

Badania Wanga i wsp. ujawniają dwie różne role subpopulacji Th17 w aerogennym zakażeniu Ch. trachomatis u myszy [99]. U myszy C3H/HeN [H-2k ] obserwowano silną stymulację odpowiedzi Th17/Th1, prowadzącą do powstania masywnego nacieku neutrofilów w płucach, zaburzenia eliminacji bakterii, znacznej utraty masy ciała i podwyższenia śmiertelności. Myszy C57BL/6 [H-2d] wykazywały natomiast stosunkowo umiarkowaną odpowiedź Th17. Zaobserwowano, że IL-17 warunkuje ochronę przed zakażeniem, gdyż stymuluje płucne DC do ujawnienia swoich funkcji przeciwbakteryjnych. Jednak nadmiar IL- 17 prowadzi do masywnej migracji neutrofilów, promuje wewnątrzkomórkowy wzrost bakterii, w następstwie czego dochodzi do uszkodzenia tkanki i rozsiewu drobnoustrojów w organizmie [99]. Ten przykład znakomicie ilustruje podwójną naturę limfocytów Th17, których rola ochronna, zapobiegająca rozwojowi choroby, może szybko zamienić się w szkodliwą, przyczyniającą się do powstawania immunopatologii.

Podsumowanie

Bez wątpienia limfocyty Th17 stanowią istotny element miejscowej, ochronnej odpowiedzi immunologicznej w błonach śluzowych w zakażeniach bakteriami zewnątrzkomórkowymi, gdyż stymulują napływ komórek żernych do miejsc reakcji zapalnej, przyczyniając się do eliminacji drobnoustrojów. Ponadto coraz więcej doniesień podkreśla znaczenie tych komórek dla prawidłowego funkcjonowania i skutecznej obrony w zakażeniach bakteriami wewnątrzkomórkowymi, gdzie limfocyty Th17 ściśle współpracują z innymi subpopulacjami limfocytów T CD4+ , przede wszystkim z Th1. Poza tym w licznych badaniach wykazano, że antygenowoswoiste komórki Th17 pamięci stanowią ważny element ochronny przy powtórnym zakażeniu [55]. Limfocyty Th17 mogą jednak ujawnić także swoją drugą naturę, wówczas stają się współodpowiedzialne za rozwój nie tylko układowych i narządowych chorób autoimmunologicznych, ale również mogą zaostrzać przebieg chorób bakteryjnych. Dlatego wielkim wyzwaniem dla naukowców jest odkrycie strategii maksymalizujących ochronne działanie tych komórek, zwłaszcza u osób z obniżoną odpornością, bardziej wrażliwych na zakażenia bakteryjne i grzybicze, a jednocze- śnie minimalizujących ich szkodliwe, immunopatologiczne efekty. Jedynie dokładne wyjaśnienie roli limfocytów Th17 i innych komórek wydzielających IL-17 może mieć istotne implikacje kliniczne w zakresie planowania nowych strategii profilaktyki i terapii chorób bakteryjnych.

Przypisy

• 1. Adler G.: Cytokines in the beginning stages of the immune response.Reumatologia, 2009; 47: 230-235 2 Algood H.M., Allen S.S., Washington M.K., Peek R.M.Jr., Miller G.G.,Cover T.L.: Regulation of gastric B cell recruitment is dependent onIL-17 receptor A signaling in a model of chronic bacterial infection.J. Immunol., 2009; 183: 5837-5846
  Google Scholar
• 2. signaling in CD4+ T lymphocytes promotes T helper 17 responsesand regulates the pathogenesis of autoimmune disease. Immunity,2010; 32: 692-702
  Google Scholar
• 3. Aliahmadi E., Gramlich R., Grützkau A., Hitzler M., Krüger M.,Baumgrass R., Schreiner M., Wittig B., Wanner R., Peiser M.: TLR2-activated human langerhans cells promote Th17 polarization viaIL-1β, TGF-β and IL-23. Eur. J. Immunol., 2009; 39: 1221-1230
  Google Scholar
• 4. Andreasen C., Powell D.A., Carbonetti N.H.: Pertussis toxin stimulatesIL-17 production in response to Bordetella pertussis infectionin mice. PLoS One, 2009; 4: e7079
  Google Scholar
• 5. Arabski M., Koza A., Kaca W.: Struktura chemiczna lipopolisacharyduHelicobacter pylori a wrodzona odpowiedź immunologiczna.Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 289-296
  Google Scholar
• 6. Aujla S.J., Chan Y.R., Zheng M., Fei M., Askew D.J., Pociask D.A.,Reinhart T.A., McAllister F., Edeal J., Gaus K., Husain S., KreindlerJ.L., Dubin P.J., Pilewski J.M., Myerburg M.M., Mason C.A., IwakuraY., Kolls J.K.: IL-22 mediates mucosal host defense against Gramnegativebacterial pneumonia. Nat. Med., 2008; 14: 275-281
  Google Scholar
• 7. Aujla S.J., Dubin P.J., Kolls J.K.: Th17 cells and mucosal host defense.Semin. Immunol., 2007; 19: 377-382
  Google Scholar
• 8. Awasthi A., Kuchroo V.K.: Th17 cells: from precursors to playersin inflammation and infection. Int. Immunol., 2009; 21: 489-498
  Google Scholar
• 9. Bai H., Cheng J., Gao X., Joyee A.G., Fan Y., Wang S., Jiao L., Yao Z.,Yang X.: IL-17/Th17 promotes type 1 T cell immunity against pulmonaryintracellular bacterial infection through modulating dendriticcell function. J. Immunol., 2009; 183: 5886-5895
  Google Scholar
• 10. Banus S., Stenger R.M., Gremmer E.R., Dormans J.A., Mooi F.R.,Kimman T.G., Vandebriel R.J.: The role of Toll-like receptor-4 inpertussis vaccine-induced immunity. BMC Immunol., 2008; 9: 21
  Google Scholar
• 11. Burchill M.A., Nardelli D.T., England D.M., DeCoster D.J., ChristophersonJ.A., Callister S.M., Schell R.F.: Inhibition of interleukin-17prevents the development of arthritis in vaccinated mice challengedwith Borrelia burgdorferi. Infect. Immun., 2003; 71: 3437-3442
  Google Scholar
• 12. Caruso R., Fina D., Paoluzi O.A., Del Vecchio Blanco G., Stolfi C.,Rizzo A., Caprioli F., Sarra M., Andrei F., Fantini M.C., MacDonaldT.T., Pallone F., Monteleone G.: IL-23-mediated regulation of IL-17production in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa. Eur. J. Immunol.,2008; 38: 470-478
  Google Scholar
• 13. Chan Y.R., Liu J.S., Pociask D.A., Zheng M., Mietzner T.A., BergerT., Mak T.W., Clifton M.C., Strong R.K., Ray P., Kolls J.K.: Lipocalin 2is required for pulmonary host defense against Klebsiella infection.J. Immunol., 2009; 182: 4947-4956
  Google Scholar
• 14. Chang H.C., Sehra S., Goswami R., Yao W., Yu Q., Stritesky G.L.,Jabeen R., McKinley C., Ahyi A.N., Han L., Nguyen E.T., RobertsonM.J., Perumal N.B., Tepper R.S., Nutt S.L., Kaplan M.H.: The transcriptionfactor PU.1 is required for the development of IL-9-producingT cells and allergic inflammation. Nat. Immunol., 2010; 11: 527-534
  Google Scholar
• 15. Chen D., Jiang R., Mao C., Shi L., Wang S., Yu L., Hu Q., Dai D., XuH.: Chemokine/chemokine receptor interactions contribute to theaccumulation of Th17 cells in patients with esophageal squamouscell carcinoma. Hum. Immunol., 2012; 73: 1068-1072
  Google Scholar
• 16. Chen K., McAleer J.P., Lin Y., Paterson D.L., Zheng M., AlcornJ.F., Weaver C.T., Kolls J.K.: Th17 cells mediate clade-specific, serotype-independentmucosal immunity. Immunity, 2011; 35: 997-1009
  Google Scholar
• 17. Chung D.R., Kasper D.L., Panzo R.J., Chitnis T., Grusby M.J.,Sayegh M.H., Tzianabos A.O.: CD4+ T cells mediate abscess formationin intra-abdominal sepsis by an IL-17-dependent mechanism.J. Immunol., 2003; 170: 1958-1963
  Google Scholar
• 18. Clapp B., Skyberg J.A., Yang X., Thornburg T., Walters N., PascualD.W.: Protective live oral brucellosis vaccines stimulate Th1 and Th17cell responses. Infect. Immun., 2011; 79: 4165-4174
  Google Scholar
• 19. Codolo G., Amedei A., Steere A.C., Papinutto E., Cappon A., PolenghiA., Benagiano M., Paccani S.R., Sambri V., Del Prete G., BaldariC.T., Zanotti G., Montecucco C., D’Elios M.M., de Bernard M.: Borreliaburgdorferi NapA-driven Th17 cell inflammation in lyme arthritis.Arthritis Rheum., 2008; 58: 3609-3617
  Google Scholar
• 20. Curtis M.M., Way S.S.: Interleukin-17 in host defence againstbacterial, mycobacterial and fungal pathogens. Immunology, 2009;126: 177-185
  Google Scholar
• 21. Datta S.K., Sabet M., Nguyen K.P., Valdez P.A., Gonzalez-NavajasJ.M., Islam S., Mihajlov I., Fierer J., Insel P.A., Webster N.J., GuineyD.G., Raz E.: Mucosal adjuvant activity of cholera toxin requires Th17cells and protects against inhalation anthrax. Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 2010; 107: 10638-10643
  Google Scholar
• 22. Davila E., Kolls J.: A “Toll” for Th17 cell expansion. J. Leukoc.Biol., 2010; 88: 5-7
  Google Scholar
• 23. Dileepan T., Linehan J.L., Moon J.J., Pepper M., Jenkins M.K.,Cleary P.P.: Robust antigen specific th17 T cell response to groupA Streptococcus is dependent on IL-6 and intranasal route of infection.PLoS Pathog., 2011; 7: e1002252
  Google Scholar
• 24. Dubin P.J., Kolls J.K.: IL-23 mediates inflammatory responses tomucoid Pseudomonas aeruginosa lung infection in mice. Am. J. Physiol.Lung Cell. Mol. Physiol., 2007; 292: L519-L528
  Google Scholar
• 25. Feinen B., Jerse A.E., Gaffen S.L., Russell M.W.: Critical role ofTh17 responses in a murine model of Neisseria gonorrhoeae genitalinfection. Mucosal Immunol., 2010; 3: 312-321
  Google Scholar
• 26. Gao X., Gigoux M., Yang J., Leconte J., Yang X., Suh W.K.: AntichlamydialTh17 responses are controlled by the inducible costimulatorpartially through phosphoinositide 3-kinase signaling. PLoSOne, 2012; 7: e52657
  Google Scholar
• 27. Gebbia J.A., Coleman J.L., Benach J.L: Borrelia spirochetes upregulaterelease and activation of matrix metalloproteinase gelatinaseB (MMP-9) and collagenase 1 (MMP-1) in human cells. Infect.Immun., 2001; 69: 456-462
  Google Scholar
• 28. Geddes K., Rubino S.J., Magalhaes J.G., Streutker C., Le BourhisL., Cho J.H., Robertson S.J., Kim C.J., Kaul R., Philpott D.J., GirardinS.E.: Identfication of an innate T helper type 17 response to intestinalbacterial pathogens. Nat. Med., 2011; 17: 837-844
  Google Scholar
• 29. Gieryńska M., Schollenberger A.: Molekularne rozpoznawaniezakażeń wirusowych – stymulacja odpowiedzi immunologicznej.Postępy Hig. Med. Dośw., 2011; 65: 299-313
  Google Scholar
• 30. Godinez I., Haneda T., Raffatellu M., George M.D., Paixão T.A.,Rolán H.G., Santos R.L., Dandekar S., Tsolis R.M., Bäumler A.J.: T cells help to amplify inflammatory responses induced by Salmonella entericaserotype Typhimurium in the intestinal mucosa. Infect. Immun.,2008; 76: 2008-2017
  Google Scholar
• 31. Godinez I., Raffatellu M., Chu H., Paixao T.A., Haneda T., SantosR.L., Bevins C.L., Tsolis R.M., Bäumler A.J.: Interleukin-23 orchestratesmucosal responses to Salmonella enterica serotype Typhimuriumin the intestine. Infect. Immun., 2009; 77: 387-398
  Google Scholar
• 32. Hamada S., Umemura M., Shiono T., Hara H., Kishihara K., TanakaK., Mayuzumi H., Ohta T., Matsuzaki G.: Importance of murineVδ1+γδ T cells expressing interferon-g and interleukin-17A in innateprotection against Listeria monocytogenes infection. Immunology,2008; 125: 170-177
  Google Scholar
• 33. Hamada S., Umemura M., Shiono T., Tanaka K., Yahagi A., BegumM.D., Oshiro K., Okamoto Y., Watanabe H., Kawakami K., RoarkC., Born W.K., O’Brien R., Ikuta K., Ishikawa H., Nakae S., Iwakura Y.,Ohta T., Matsuzaki G.: IL-17A produced by γδ T cells plays a criticalrole in innate immunity against Listeria monocytogenes infection inthe liver. J. Immunol., 2008; 181: 3456-3463
  Google Scholar
• 34. Happel K.I., Dubin P.J., Zheng M., Ghilardi N., Lockhart C., QuintonL.J., Odden A.R., Shellito J.E., Bagby G.J., Nelson S., Kolls J.K.:Divergent roles of IL-23 and IL-12 in host defense against Klebsiellapneumoniae. J. Exp. Med., 2005; 202: 761-769
  Google Scholar
• 35. Happel K.I., Zheng M., Young E., Quinton L.J., Lockhart E., RamsayA.J., Shellito J.E., Schurr J.R., Bagby G.J., Nelson S., Kolls J.K.: Cuttingedge: roles of Toll-like receptor 4 and IL-23 in IL-17 expressionin response to Klebsiella pneumoniae infection. J. Immunol., 2003;170: 4432-4436
  Google Scholar
• 36. Higgs R., Higgins S.C., Ross P.J., Mills K.H.: Immunity to the respiratorypathogen Bordetella pertussis. Mucosal Immunol., 2012; 5: 485-500
  Google Scholar
• 37. Hus I., Maciąg E., Roliński J.: Znaczenie limfocytów Th17w  odporności przeciwnowotworowej. Postępy Hig. Med. Dośw.,2010; 64: 244-250
  Google Scholar
• 38. Infante-Duarte C., Horton H.F., Byrne M.C., Kamradt T.: Microbiallipopeptides induce the production of IL-17 in Th cells. J. Immunol.,2000; 165: 6107-6115
  Google Scholar
• 39. Ishigame H., Kakuta S., Nagai T., Kadoki M., Nambu A., KomiyamaY., Fujikado N., Tanahashi Y., Akitsu A., Kotaki H., Sudo K., Nakae S.,Sasakawa C., Iwakura Y.: Differential roles of interleukin-17A and-17F in host defense against mucoepithelial bacterial infection andallergic responses. Immunity, 2009; 30: 108-119
  Google Scholar
• 40. Islander U., Andersson A., Lindberg E., Adlerberth I., Wold A.E.,Rudin A.: Superantigenic Staphylococcus aureus stimulates productionof interleukin-17 from memory but not naive T cells. Infect.Immun., 2010; 78: 381-386
  Google Scholar
• 41. Iwakura Y., Ishigame H., Saijo S., Nakae S.: Functional specializationof interleukin-17 family members. Immunity, 2011; 34: 149-162
  Google Scholar
• 42. Joosten L.A., Abdollahi-Roodsaz S., Heuvelmans-Jacobs M.,Helsen M.M., van den Bersselaar L.A., Oppers-Walgreen B., KoendersM.I., van den Berg W.B.: T cell dependence of chronic destructivemurine arthritis induced by repeated local activation of Toll-likereceptor-driven pathways: crucial role of both interleukin-1β andinterleukin-17. Arthritis Rheum., 2008; 58: 98-108
  Google Scholar
• 43. Joshi A., Pancari G., Cope L., Bowman E.P., Cua D., Proctor R.A.,McNeely T.: Immunization with Staphylococcus aureus iron regulatedsurface determinant B (IsdB) confers protection via Th17/IL17 pathway in a murine sepsis model.Hum. Vaccin. Immunother.,2012; 8: 336-346
  Google Scholar
• 44. Juszczak M., Głąbiński A.: Udział limfocytów Th17 w patogeneziestwardnienia rozsianego. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 492-501
  Google Scholar
• 45. Keestra A.M., Godinez I., Xavier M.N., Winter M.G., Winter S.E.,Tsolis R.M., Bäumler A.J.: Early MyD88-dependent induction of interleukin-17Aexpression during Salmonella colitis. Infect. Immun.,2011; 79: 3131-3140
  Google Scholar
• 46. Khader S.A., Bell G.K., Pearl J.E., Fountain J.J., Rangel-MorenoJ., Cilley G.E., Shen F., Eaton S.M., Gaffen S.L., Swain S.L., LocksleyR.M., Haynes L., Randall T.D., Cooper A.M.: IL-23 and IL-17 in theestablishment of protective pulmonary CD4+ T cell responses aftervaccination and during Mycobacterium tuberculosis challenge. Nat.Immunol., 2007; 8: 369-377
  Google Scholar
• 47. Khader S.A., Pearl J.E., Sakamoto K., Gilmartin L., Bell G.K., Jelley-GibbsD.M., Ghilardi N., deSauvage F., Cooper A.M.: IL-23 compensatesfor the absence of IL-12p70 and is essential for the IL-17response during tuberculosis but is dispensable for protection andantigen-specific IFN-γ responses if IL-12p70 is available. J. Immunol.,2005; 175: 788-795
  Google Scholar
• 48. King C., Tangye S.G., Mackay C.R.: T follicular helper (TFH) cellsin normal and dysregulated immune responses. Annu. Rev. Immunol.,2008; 26: 741-766
  Google Scholar
• 49. Knauer J., Siegemund S., Müller U., Al-Robaiy S., Kastelein R.A.,Alber G., Straubinger R.K.: Borrelia burgdorferi potently activates bonemarrow-derived conventional dendritic cells for production of IL-23required for IL-17 release by T cells. FEMS Immunol. Med. Microbiol.,2007; 49: 353-363
  Google Scholar
• 50. Kołaczkowska E.: Metaloproteinaza 9 (MMP-9) jako szczególnyprzedstawiciel metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej: rolaw napływie i apoptozie neutrofili w trakcie reakcji zapalnej. PostępyBiol. Kom., 2010; 37: 471-499
  Google Scholar
• 51. Korn T., Bettelli E., Gao W., Awasthi A., Jäger A., Strom T.B., OukkaM., Kuchroo V.K.: IL-21 initiates an alternative pathway to induceproinflammatory TH17 cells. Nature, 2007; 448: 484-487
  Google Scholar
• 52. Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo V.K.: IL-17 and Th17 cells.Annu. Rev. Immunol., 2009; 27: 485-517
  Google Scholar
• 53. Kotloski N.J., Nardelli D.T., Peterson S.H., Torrealba J.R., WarnerT.F., Callister S.M., Schell R.F.: Interleukin-23 is required for developmentof arthritis in mice vaccinated and challenged with Borreliaspecies. Clin. Vaccine Immunol., 2008; 15: 1199-1207
  Google Scholar
• 54. Lin Y., Ritchea S., Logar A., Slight S., Messmer M., Rangel-MorenoJ., Guglani L., Alcorn J.F., Strawbridge H., Park S.M., Onishi R., NyugenN., Walter M.J., Pociask D., Randall T.D., Gaffen S.L., Iwakura Y., KollsJ.K., Khader S.A.: Interleukin-17 is required for T helper 1 cell immunityand host resistance to the intracellular pathogen Francisellatularensis. Immunity, 2009; 31: 799-810
  Google Scholar
• 55. Lindenstrøm T., Woodworth J., Dietrich J., Aagaard C., AndersenP., Agger E.M.: Vaccine-induced th17 cells are maintained long-termpostvaccination as a distinct and phenotypically stable memorysubset. Infect. Immun., 2012; 80: 3533-3544
  Google Scholar
• 56. Lu Y.J., Gross J., Bogaert D., Finn A., Bagrade L., Zhang Q., KollsJ.K., Srivastava A., Lundgren A., Forte S., Thompson C.M., HarneyK.F., Anderson P.W., Lipsitch M., Malley R.: Interleukin-17A mediatesacquired immunity to pneumococcal colonization. PLoS Pathog.,2008; 4: e1000159
  Google Scholar
• 57. Luzza F., Parrello T., Monteleone G., Sebkova L., Romano M., ZarrilliR., Imeneo M., Pallone F.: Up-regulation of IL-17 is associatedwith bioactive IL-8 expression in Helicobacter pylori-infected humangastric mucosa. J. Immunol., 2000; 165: 5332-5337
  Google Scholar
• 58. Malefyt Rde W.: Interleukin-17 kick-starts T helper 1 cell differentiation.Immunity, 2009; 31: 700-702
  Google Scholar
• 59. Malley R., Srivastava A., Lipsitch M., Thompson C.M., WatkinsC., Tzianabos A., Anderson P.W.: Antibody-independent, interleukin-17A-mediated,cross-serotype immunity to pneumococci in miceimmunized intranasally with the cell wall polysaccharide. Infect.Immun., 2006; 74: 2187-2195
  Google Scholar
• 60. Mangan P.R., Harrington L.E., O’Quinn D.B., Helms W.S., BullardD.C., Elson C.O., Hatton R.D., Wahl S.M., Schoeb T.R., Weaver C.T.:Transforming growth factor-β induces development of the TH17lineage. Nature, 2006; 441: 231-234
  Google Scholar
• 61. Markel G., Bar-Haim E., Zahavy E., Cohen H., Cohen O., ShaffermanA., Velan B.: The involvement of IL-17A in the murine responseto sub-lethal inhalational infection with Francisella tularensis. PLoSOne, 2010; 5: e11176
  Google Scholar
• 62. Martin B., Hirota K., Cua D.J., Stockinger B., Veldhoen M.: Interleukin-17-producingγδ T cells selectively expand in responseto pathogen products and environmental signals. Immunity, 2009;31: 321-330
  Google Scholar
• 63. McAllister F., Henry A., Kreindler J.L., Dubin P.J., Ulrich L., SteeleC., Finder J.D., Pilewski J.M., Carreno B.M., Goldman S.J., Pirhonen J.,Kolls J.K.: Role of IL-17A, IL-17F, and the IL-17 receptor in regulatinggrowth-related oncogene-α and granulocyte colony-stimulating factorin bronchial epithelium: implications for airway inflammationin cystic fibrosis. J. Immunol., 2005; 175: 404-412
  Google Scholar
• 64. McGeachy M.J., McSorley S.J.: Microbial-induced Th17: superheroor supervillain? J. Immunol., 2012; 189: 3285-3291
  Google Scholar
• 65. Minegishi Y., Saito M., Nagasawa M., Takada H., Hara T., TsuchiyaS., Agematsu K., Yamada M., Kawamura N., Ariga T., Tsuge I., KarasuyamaH.: Molecular explanation for the contradiction betweensystemic Th17 defect and localized bacterial infection in hyper-IgEsyndrome. J. Exp. Med., 2009; 206: 1291-1301
  Google Scholar
• 66. Miyamoto M., Emoto M., Emoto Y., Brinkmann V., YoshizawaI., Seiler P., Aichele P., Kita E., Kaufmann S.H.: Neutrophilia in LFA-1-deficient mice confers resistance to listeriosis: possible contributionof granulocyte-colony-stimulating factor and IL-17. J. Immunol.,2003; 170: 5228-5234
  Google Scholar
• 67. Morrison R.P., Caldwell H.D.: Immunity to murine chlamydialgenital infection. Infect. Immun., 2002; 70: 2741-2751
  Google Scholar
• 68. Murugaiyan G., Mittal A., Weiner H.L.: Increased osteopontinexpression in dendritic cells amplifies IL-17 production by CD4+ Tcells in experimental autoimmune encephalomyelitis and in multiplesclerosis. J. Immunol., 2008; 181: 7480-7488
  Google Scholar
• 69. Napolitani G., Rinaldi A., Bertoni F., Sallusto F., LanzavecchiaA.: Selected Toll-like receptor agonist combinations synergisticallytrigger a T helper type 1-polarizing program in dendritic cells. Nat.Immunol., 2005; 6: 769-776
  Google Scholar
• 70. Narita K., Hu D.L., Mori F., Wakabayashi K., Iwakura Y., Nakane A.:Role of interleukin-17A in cell-mediated protection against Staphylococcusaureus infection in mice immunized with the fibrinogen-bindingdomain of clumping factor A. Infect. Immun., 2010; 78: 4234-4242
  Google Scholar
• 71. Niedźwiedzka-Rystwej P., Tokarz-Deptuła B., Deptuła W.: Charakterystykasubpopulacji limfocytów T. Postępy Hig. Med. Dośw.,2013; 67: 371-379
  Google Scholar
• 72. Noda K., Kodama S., Umemoto S., Nomi N., Hirano T., SuzukiM.: Th17 cells contribute to nontypeable Haemophilus influenzaespecificprotective immunity induced by nasal vaccination with P6outer membrane protein and α-galactosylceramide. Microbiol. Immunol.,2011; 55: 574-581
  Google Scholar
• 73. Okada T., Miller M.J., Parker I., Krummel M.F., Neighbors M.,Hartley S.B., O’Garra A., Cahalan M.D., Cyster J.G.: Antigen-engagedB cells undergo chemotaxis toward the T zone and form motile conjugateswith helper T cells. PLoS Biol., 2005; 3: e150
  Google Scholar
• 74. Ouyang W., Kolls J.K., Zheng Y.: The biological functions of Thelper 17 cell effector cytokines in inflammation. Immunity, 2008;28: 454-467
  Google Scholar
• 75. Peck A., Mellins E.D.: Precarious balance: Th17 cells in host defense.Infect. Immun., 2010; 78: 32-38
  Google Scholar
• 76. Pinchuk I.V., Morris K.T., Nofchissey R.A., Earley R.B., Wu J.Y.,Ma T.Y., Beswick E.J: Stromal cells induce Th17 during Helicobacterpylori infection and in the gastric tumor microenvironment. PLoSOne, 2013; 8: e53798
  Google Scholar
• 77. Poulsen K.P., Faith N.G., Steinberg H., Czuprynski C.J.: Bacterialload and inflammation in fetal tissues is not dependent on IL-17aor IL-22 in 10-14 day pregnant mice infected with Listeria monocytogenes.Microb. Pathog., 2013; 56: 47-52
  Google Scholar
• 78. Priebe G.P., Walsh R.L., Cederroth T.A., Kamei A., CoutinhoSledgeY.S., Goldberg J.B., Pier G.B.: IL-17 is a critical component ofvaccine-induced protection against lung infection by lipopolysaccharide-heterologousstrains of Pseudomonas aeruginosa. J. Immunol.,2008; 181: 4965-4975
  Google Scholar
• 79. Raffatellu M., Santos R.L., Chessa D., Wilson R.P., Winter S.E.,Rossetti C.A., Lawhon S.D., Chu H., Lau T., Bevins C.L., Adams L G.,Bäumler A.J.: The capsule encoding the viaB locus reduces interleukin-17expression and mucosal innate responses in the bovineintestinal mucosa during infection with Salmonella enterica serotypeTyphi. Infect. Immun., 2007; 75: 4342-4350
  Google Scholar
• 80. Raffatellu M., Santos R.L., Verhoeven D.E., George M.D., WilsonR.P., Winter S.E., Godinez I., Sankaran S., Paixao T.A., Gordon M.A.,Kolls J.K., Dandekar S., Bäumler A.J.: Simian immunodeficiency virusinducedmucosal interleukin-17 deficiency promotes Salmonella disseminationfrom the gut. Nat. Med., 2008; 14: 421-428
  Google Scholar
• 81. Reynolds J.M., Pappu B.P., Peng J., Martinez G.J., Zhang Y., ChungY., Ma L., Yang X.O., Nurieva R.I., Tian Q., Dong C.: Toll-like receptor
  Google Scholar
• 82. Rothfuchs A.G., Bafica A., Feng C.G., Egen J.G., Williams D.L.,Brown G.D., Sher A.: Dectin-1 interaction with Mycobacterium tuberculosisleads to enhanced IL-12p40 production by splenic dendriticcells. J. Immunol., 2007; 179: 3463-3471
  Google Scholar
• 83. Schulz S.M., Köhler G., Holscher C., Iwakura Y., Alber G.: IL-17Ais produced by Th17, γδ T cells and other CD4- lymphocytes duringinfection with Salmonella enterica serovar Enteritidis and has a mildeffect in bacterial clearance. Int. Immunol., 2008; 20: 1129-1138
  Google Scholar
• 84. Schulz S.M., Köhler G., Schütze N., Knauer J., Straubinger R.K.,Chackerian A.A., Witte E., Wolk K., Sabat R., Iwakura Y., Holscher C.,Müller U., Kastelein R.A., Alber G.: Protective immunity to systemicinfection with attenuated Salmonella enterica serovar enteritidis in theabsence of IL-12 is associated with IL-23-dependent IL-22, but notIL-17. J. Immunol., 2008; 181: 7891-7901
  Google Scholar
• 85. Seiler P., Aichele P., Bandermann S., Hauser A.E., Lu B., GerardN.P., Gerard C., Ehlers S., Mollenkopf H.J., Kaufmann S.H.: Early granulomaformation after aerosol Mycobacterium tuberculosis infectionis regulated by neutrophils via CXCR3-signaling chemokines. Eur.J. Immunol., 2003; 33: 2676-2686
  Google Scholar
• 86. Shi Y., Liu X.F., Zhuang Y., Zhang J.Y., Liu T., Yin Z., Wu C., MaoX.H., Jia K.R., Wang F.J., Guo H., Flavell R.A., Zhao Z., Liu K.Y., XiaoB., Guo Y., Zhang W.J., Zhou W.Y., Guo G., Zou Q.M.: Helicobacter pylori-inducedTh17 responses modulate Th1 cell responses, benefitbacterial growth, and contribute to pathology in mice. J. Immunol.,2010; 184: 5121-5129
  Google Scholar
• 87. Shibata K., Yamada H., Hara H., Kishihara K., Yoshikai Y.: ResidentVδ1+ γδ T cells control early infiltration of neutrophils afterEscherichia coli infection via IL-17 production. J. Immunol., 2007;178: 4466-4472
  Google Scholar
• 88. Siegemund S., Schütze N., Freudenberg M.A., Lutz M.B., StraubingerR.K., Alber G.: Production of IL-12, IL-23 and IL-27p28 by bonemarrow-derived conventional dendritic cells rather than macrophagesafter LPS/TLR4-dependent induction by Salmonella enteritidis.Immunobiology, 2007; 212: 739-750
  Google Scholar
• 89. Takeuchi O., Hoshino K., Kawai T., Sanjo H., Takada H., Ogawa T.,Takeda K., Akira S.: Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognitionof gram-negative and gram-positive bacterial cell wall components.Immunity, 1999; 11: 443-451
  Google Scholar
• 90. Tiringer K., Treis A., Fucik P., Gona M., Gruber S., Renner S.,Dehlink E., Nachbaur E., Horak F., Jaksch P., Döring G., Crameri R.,Jung A., Rochat M.K., Hörmann M. i wsp.: A Th17- and Th2-skewedcytokine profile in cystic fibrosis lungs represents a potential risk factor for Pseudomonas aeruginosa infection. Am. J. Respir. Crit. CareMed., 2013; 187: 621-629
  Google Scholar
• 91. Torrado E., Cooper A.M.: IL-17 and Th17 cells in tuberculosis.Cytokine Growth Factor Rev., 2010; 21: 455-462
  Google Scholar
• 92. Umemura M., Yahagi A., Hamada S., Begum M.D., Watanabe H.,Kawakami K., Suda T., Sudo K., Nakae S., Iwakura Y., Matsuzaki G.:IL-17-mediated regulation of innate and acquired immune responseagainst pulmonary Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guerin infection.J. Immunol., 2007; 178: 3786-3796
  Google Scholar
• 93. van Beelen A.J., Zelinkova Z., Taanman-Kueter E.W., Muller F.J.,Hommes D.W., Zaat S.A., Kapsenberg M.L., de Jong E.C.: Stimulationof the intracellular bacterial sensor NOD2 programs dendritic cellsto promote interleukin-17 production in human memory T cells.Immunity, 2007; 27: 660-669
  Google Scholar
• 94. van de Veerdonk F.L., Gresnigt M.S., Kullberg B.J., van der MeerJ.W., Joosten L.A., Netea M.G.: Th17 responses and host defenseagainst microorganisms: an overview. BMB Rep., 2009; 42: 776-787
  Google Scholar
• 95. van de Veerdonk F.L., Teirlinck A.C., Kleinnijenhuis J., KullbergB.J., van Crevel R., van der Meer J.W., Joosten L.A., Netea M.G.: Mycobacteriumtuberculosis induces IL-17A responses through TLR4 anddectin-1 and is critically dependent on endogenous IL-1. J. Leukoc.Biol., 2010; 88: 227-232
  Google Scholar
• 96. Van Maele L., Carnoy C., Cayet D., Songhet P., Dumoutier L., FerreroI., Janot L., Erard F., Bertout J., Leger H., Sebbane F., Benecke A.,Renauld J.C., Hardt W.D., Ryffel B., Sirard J.C.: TLR5 signaling stimulatesthe innate production of IL-17 and IL-22 by CD3negCD127+ immunecells in spleen and mucosa. J. Immunol., 2010; 185: 1177-1185
  Google Scholar
• 97. Veldhoen M., Hocking R.J., Atkins C.J., Locksley R.M., StockingerB.: TGFβ in the context of an inflammatory cytokine milieu supportsde novo differentiation of IL-17-producing T cells. Immunity,2006; 24: 179-189
  Google Scholar
• 98. Wang B., Dileepan T., Briscoe S., Hyland K.A., Kang J., Khoruts A.,Cleary P.P.: Induction of TGF-β1 and TGF-β1-dependent predominantTh17 differentiation by group A streptococcal infection. Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 2010; 107: 5937-5942
  Google Scholar
• 99. Wang J., Zhou X., Chen R., Ramirez E.A., Beer J., Moore J.M.,Brown T., Kolls J.K., Stadnyk A.: Opposing effects of IL-17/Th17 responsein modifying host resistance against respiratory chlamydiainfection via divergent immune mechanisms. J. Immunol., 2009;182: 44.22
  Google Scholar
• 100. Winkler I., Gogacz M., Rechberger T.: Do Th17 cells play an importantrole in the pathogenesis and prognosis of ovarian cancer?Ginekol. Pol., 2012; 83: 295-300
  Google Scholar
• 101. Wojas J., Pajtasz-Piasecka E.: Oddziaływanie komórek dendrytycznychz limfocytami T regulatorowymi. Postępy Hig. Med. Dośw.,2010; 64: 167-174
  Google Scholar
• 102. Woolard M.D., Hensley L.L., Kawula T.H., Frelinger J.A.: RespiratoryFrancisella tularensis live vaccine strain infection inducesTh17 cells and prostaglandin E2, which inhibits generation of gammainterferon-positive T cells. Infect Immun., 2008; 76: 2651-2659
  Google Scholar
• 103. Wozniak T.M., Saunders B.M., Ryan A.A., Britton W.J.: Mycobacteriumbovis BCG-specific Th17 cells confer partial protection againstMycobacterium tuberculosis infection in the absence of gamma interferon.Infect. Immun., 2010; 78: 4187-4194
  Google Scholar
• 104. Wu Q., Martin R.J., Rino J.G., Breed R., Torres R.M., Chu H.W.:IL-23-dependent IL-17 production is essential in neutrophil recruitmentand activity in mouse lung defense against respiratory Mycoplasmapneumoniae infection. Microbes Infect., 2007; 9: 78-86
  Google Scholar
• 105. Wu W., Huang J., Duan B., Traficante D.C., Hong H., Risech M.,Lory S., Priebe G.P.: Th17-stimulating protein vaccines confer protectionagainst Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Am. J. Respir.Crit. Care Med., 2012; 186: 420-427
  Google Scholar
• 106. Xu S., Han Y., Xu X., Bao Y., Zhang M., Cao X.: IL-17A-producingγδT cells promote CTL responses against Listeria monocytogenes infectionby enhancing dendritic cell cross-presentation. J. Immunol.,2010; 185: 5879-5887
  Google Scholar
• 107. Yadav M., Schorey J.S.: The β-glucan receptor dectin-1 functionstogether with TLR2 to mediate macrophage activation by mycobacteria.Blood, 2006; 108: 3168-3175
  Google Scholar
• 108. Ye P., Garvey P.B., Zhang P., Nelson S., Bagby G., Summer W.R.,Schwarzenberger P., Shellito J.E., Kolls J.K.: Interleukin-17 and lunghost defense against Klebsiella pneumoniae infection. Am. J. Respir.Cell. Mol. Biol., 2001; 25: 335-340
  Google Scholar
• 109. Yu J., Oh M.H., Park J.U., Myers A.C., Dong C., Zhu Z., Zheng T.:Epicutaneous exposure to staphylococcal superantigen enterotoxinB enhances allergic lung inflammation via an IL-17A dependentmechanism. PLoS One, 2012; 7: e39032
  Google Scholar
• 110. Yu J.J., Ruddy M.J., Wong G.C., Sfintescu C., Baker P.J., SmithJ.B., Evans R.T., Gaffen S.L.: An essential role for IL-17 in preventingpathogen-initiated bone destruction: recruitment of neutrophilsto inflamed bone requires IL-17 receptor-dependent signals. Blood,2007; 109: 3794-3802
  Google Scholar
• 111. Zenaro E., Donini M., Dusi S.: Induction of Th1/Th17 immuneresponse by Mycobacterium tuberculosis: role of dectin-1, mannosereceptor, and DC-SIGN. J. Leukoc. Biol., 2009; 86: 1393-1401
  Google Scholar
• 112. Zhang J.Y., Liu T., Guo H., Liu X.F., Zhuang Y., Yu S., Chen L., WuC., Zhao Z., Tang B., Luo P., Mao X.H., Guo G., Shi Y., Zou Q.M.: Inductionof a Th17 cell response by Helicobacter pylori urease subunit B.Immunobiology, 2011; 216: 803-810
  Google Scholar
• 113. Zhang Y., Wang H., Ren J., Tang X., Jing Y., Xing D., Zhao G., YaoZ., Yang X., Bai H.: IL-17A synergizes with IFN-gamma to upregulateiNOS and NO production and inhibit chlamydial growth. PLoSOne, 2012; 7: e39214
  Google Scholar
• 114. Zhou L., Lopes J.E., Chong M.M., Ivanov I.I., Min R., Victora G.D.,Shen Y., Du J., Rubtsov Y.P., Rudensky A.Y., Ziegler S.F., Littman D.R.:TGF-β-induced Foxp3 inhibits TH17 cell differentiation by antagonizingRORγt function. Nature, 2008; 453: 236-240
  Google Scholar

Pełna treść artykułu