Abstrakt

Meropenem jest pierwszym analogiem karbapenemu z grupą metylową, który znalazł zastosowanie w lecznictwie. Lek ten został zaakceptowany przez FDA (Food and Drug Administration) w 1996 r. Dostępne wyniki badań klinicznych oraz doniesienia naukowe wskazują na synergizm działania meropenemu w połączeniu z innymi chemioterapeutykami, w leczeniu wielu zakażeń bakteryjnych. W pracy, wykorzystując dostępne dane, przedstawiono wskazania do zastosowania omawianego antybiotyku w farmakoterapii chorób zakaźnych. Meropenem zawiera ugrupowanie metylowe, wprowadzenie grupy metylowej do układu sprzężonych pierścieni: β-laktamowego i pirolidynowego, pozwoliło zwiększyć odporność tej struktury na działanie enzymu dehydropeptydazy I (DHP-I). Umożliwiło to na kliniczne zastosowanie meropenemu bez konieczności łączenia go ze swoistymi inhibitorami DHP-I. Meropenem, podobnie jak pozostałe analogi karbapenemu jest przeznaczony do leczenia ciężkich zakażeń, szpitalnych i pozaszpitalnych. Oporność bakterii na terapię meropenemem może być skutkiem: działania karbapenemaz, zmniejszenia powinowactwa do PBP – penicillin binding proteins (głównie PBP 2 i PBP 3) oraz aktywacji pompy efflux (wyrzut antybiotyku na zewnątrz komórki). Dwudziestoletni okres stosowania w lecznictwie meropenemu może być przyczyną rozpowszechniania się metylo-β-laktamaz.

Początki terapii meropenemem

Pierwsze badania kliniczne dopuszczające do stosowania meropenem (ryc. 1), definiowały go jako lek bezpieczny i dobrze tolerowany, zarówno przez dorosłych, jak i dzieci [1,17,26]. Lek zaleca się stosować w farmakoterapii wielu schorzeń o etiologii bakteryjnej, wywołanych przez drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne [28]. Korzyści płynące z zastosowania karbapenemów, takie jak skrócenie czasu hospitalizacji czy zmniejszenie częstotliwości występowania działań niepożądanych zostały dostrzeżone już pod koniec ubiegłego wieku.

Skuteczność monoterapii meropenemem w leczeniu zakażeń w obrębie jamy brzusznej porównano z terapią po- łączoną cefotaksymu i metronidazolu. W obu badanych przypadkach skuteczność leczenia oceniono na 91-92% [21].Wynik ten jest podstawą wskazań do stosowania meropenemu w leczeniu przed- i śródoperacyjnych bakteriemii oraz w profilaktyce zakażeń pooperacyjnych [3]. Ponadto meropenem jest zalecany także w farmakoterapii infekcji dolnych dróg oddechowych, obejmujących zaostrzenia w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, szpitalnych zakażeń płuc spowodowanych obecnością Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp. czy Escherichia spp. [3]. W badaniu klinicznym skuteczność terapii meropenem została oszacowana na 81%, podczas gdy dla ceftazydymu wynosiła 72%. Należy wskazać na porównywalną efektywność leczenia meropenemem i imipenemem/cilastyną (pierwszy karbapenem wprowadzony do lecznictwa) [16].

American Thoracic Society (1996) rekomenduje stosowanie analogów karbapenemów w farmakoterapii ciężkich zakażeń szpitalnych u pacjentów oddziałów intensywnej opieki medycznej z zaostrzonym zapaleniem oskrzeli i płuc, wywołanym przez Pseudomonas aeruginosa czy Acinetobacter spp. Badania wykazały, że tylko jeden szczep S. maltophilia jest oporny na działanie karbapenemu, spowodowane obecnością metylo-β-laktamazy [15,24,27,30].

Ryc. 1. Budowa chemiczna meropenemu

Z powodu możliwości przenikania przez barierę mózgową, meropenem został wskazany do leczenia zakażeń opon mózgowych. Na modelach zwierzęcych wykazano jego znaczną efektywność w zwalczaniu drobnoustrojów, takich jak: Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae. Przewagą terapii meropenemem, w porównaniu z imipenemem/cylastyną jest większe bezpieczeństwo jego stosowania i zmniejszenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, głównie drgawek, przede wszystkim u dzieci [3]. Meropenem okazał się też szczególnie cennym chemioterapeutykiem w leczeniu zakażeń u chorych z neutropenią. Badania wykazały, że skuteczność leczenia pacjentów z granulocytopenią za pomocą meropenemu jest porównywalna ze standardową terapią (kombinacja ceftazydymu z aminoglikozydem). Zaletą zastosowania meropenemu była dobra tolerancja oraz mniej działań niepożądanych (napady drgawkowe, wymioty) [8].

Do pozostałych wskazań do zastosowania meropenemu należą: posocznica, ciężkie zakażenia dróg moczowych, infekcje skóry wywołane przez bakterie Gram-dodatnie [9].

Aktualne wskazania do stosowania meropenemu

Rozwój nauki i prowadzone w ciągu ostatnich 20 lat badania kliniczne dostarczyły licznych dowodów na skuteczność terapeutyczną meropenemu. Wykazano ponadto, że opisywany analog karbapenemu może być stosowany w farmakoterapii wielu nowych schorzeń o etiologii bakteryjnej.

Zakażenia OUN

Konieczność leczenia zakażeń w  obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN), indukowanych przez bakterie Gram-ujemne, przy rosnącej liczbie szczepów opornych na dotychczas stosowane antybiotyki, stała się przyczyną do poszukiwania nowych, efektywnych chemioterapeutyków. Leki te powinny charakteryzować się zdolnością do osiągnięcia wymaganego stężenia w miejscu zakażenia, a także wysokim indeksem neurobezpieczeństwa. Nieefektywność analogów penamu i cefemu w leczeniu zakażeń OUN jest zatem często rozwiązywana przez wdrożenia farmakoterapii meropenemem. Wykazuje odporność na wszystkie istotne klinicznie β-laktamazy, również te o poszerzonym spektrum (extended-spectrum beta-lactamases – ESβL). Ponadto wykazano, że meropenem wykazuje 2-4-krotnie większą niż imipenem/cilastyna aktywność przeciw bakteriom Gram- -ujemnym [25]. Badania prowadzone w warunkach in vitro i in vivo na modelu zwierzęcym dowiodły skuteczności meropenemu w leczeniu opornego, pneumokokowego zapalenia opon mózgowych. Wyniki są porównywalne z badaniami przeprowadzonymi dla połączenia ceftriaksonu z wankomycyną [14].

Niewątpliwą zaletą zastosowania meropenemu w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego jest jego niewielka neurotoksyczność. Zakłada się, że neurotoksyczność meropenemu jest spowodowana interakcją leku z receptorem kwasu γ-aminomasłowego (GABA A). Częstotliwość wystąpienia tej interakcji uzależniona jest przede wszystkim od budowy łańcucha bocznego przy drugim atomie węgla w pierścieniu β-laktamowym. Im prostszy łańcuch boczny tym łatwiej łączy się z receptorem GABA A i większe prawdopodobieństwo wystąpienia drgawek. Zależność potwierdzono w badaniach na zwierzętach. Wykazały one, że imipenem, mający prostszy łańcuch boczny przy C2 od meropenemu, częściej wywołuje objawy neurotoksyczności. Meropenem jest lekiem, którego stosowanie obarczone jest najmniejszym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak napady drgawek. Dzięki temu może być z powodzeniem stosowany w leczeniu bakteryjnego zapalenia opon mózgowych [25].

Innym wskazaniem do zastosowania meropenemu może być rzadkie zakażenie ośrodkowego układu nerwowego, jakim jest ropień mózgu. Schorzenie to jest przeważnie spowodowane przez bakterie beztlenowe i charakteryzuje się wysoką zachorowalnością i śmiertelnością. Standardowo w leczeniu ropnia mózgu podaje się cefotaksym w połączeniu z metronidazolem [23]. Badania retrospektywne wykazały, że monoterapia meropenemem, wykazującym dużą przenikalność do płynu mózgowo-rdzeniowego, w połączeniu z zabiegiem neurochirurgicznym jest skutecznym sposobem leczenia bakteryjnego ropnia mózgu [23].

W ciągu ostatniej dekady zaobserwowano zwiększającą się częstotliwość niepowodzeń terapeutycznych oraz zgonów spowodowanych przez bakterie Gram-ujemne, w tym Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp. Dzięki swej bakteriobójczej skuteczności, również wobec Pseudomonas aeruginosa, meropenem jest rekomendowany w farmakoterapii zakażeń OUN spowodowanych przez wymienione drobnoustroje [13].

Gruźlica

Najnowsze doniesienia naukowe informują o dużej skuteczności meropenemu, w połączeniu z inhibitorem β-laktamaz, kwasem klawulanowym, w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium tuberculosis.

Zgodnie z szacunkami Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) ponad milion ludzi w latach 2010-2015 będzie wymagać leczenia z powodu wielolekoopornej postaci gruźlicy (multi drug resistant tuberculosis – MDR-TB), spowodowanej przez Mycobacterium tuberculosis, opornej na dwa najczęściej stosowane leki – izoniazyd i rifampicynę [32]. Wyróżnia się jeszcze odmianę gruźlicy o rozszerzonej wielolekooporności (extensively drug resistant tuberculosis – XDR-TB). Odmiana ta jest niewrażliwa na co najmniej dwa z pozostałych leków przeciwgruźliczych. Natomiast stosowanie leków drugiego rzutu w leczeniu MDR- -TB niesie za sobą konieczność długiej i obarczonej wieloma działaniami niepożądanymi farmakoterapii [31].

Pod koniec XX w. badania wskazywały na potencjalną możliwość stosowania wybranych grup antybiotyków w leczeniu gruźlicy. Doniesienia podkreślały dużą aktywność połączeń: amoksycyliny z kwasem klawulanowym oraz ampicyliny z sulbaktamem [4]. Jednak w 2010 r. WHO sklasyfikowało wybrane leki spoza grupy antybiotyków β-laktamowych do „niezalecanych do rutynowego stosowania”. Farmaceutyki te wykorzystywane do tej pory w innych schorzeniach, wykazywały znaczną skuteczność przeciwko Mycobacterium tuberculosis. Do grupy tej należą: klofazymina, linezolid, amoksycylina w połączeniu z kwasem klawulanowym, klarytromycyna oraz meropenem [19]. Leki te, według wytycznych WHO, mogą być stosowane w przypadku, gdy standardowe schematy leczenia nie są efektywne. Wymienione leki znajdują zastosowanie głównie u pacjentów z gruźlicą typu XDR-TB [19]. Meropenem wykazuje znaczną przewagę nad ampicyliną w leczeniu gruźlicy. Jest to spowodowane kilkakrotnie wolniejszą hydrolizą pierścienia β-laktamowego karbapenemów od tego obecnego w penamach [18,20]. Zatem synergizm działania połączenia karbapenemu z inhibitorem β-laktamaz (np. z kwasem klawulanowym) w leczeniu skojarzonym oraz jego aktywność wobec wrażliwych i wielolekoopornych szczepów Mycobacterium tuberculosis wskazuje, że jest to obiecująca i skuteczna broń w walce z gruźlicą [11,18,20].

Antybiotykoterapia pediatryczna

Jak już wspomniano meropenem może być stosowany w leczeniu chorób zakaźnych u dzieci. Skuteczność leku w subpopulacji pediatrycznej została udowodniona w wielu badaniach klinicznych. Na ich podstawie FDA rekomenduje stosowanie meropenemu u dzieci powyżej 3 miesiąca życia. Należy mieć uwzględnić, że praktyka kliniczna odnotowuje liczne przypadki wykorzystania meropenemu nawet u młodszych pacjentów [6,17].

Głównymi przesłankami do zastosowania karbapenemów u dzieci są ciężkie i zagrażające życiu infekcje wywołane przez bakterie oporne na powszechnie stosowane antybiotyki. Karbapenemy są skuteczną alternatywą w sytuacjach, jeśli inne schematy leczenia są nieskuteczne lub nieodpowiednie (np. gdy istnieją przeciwwskazania do zastosowania aminoglikozydów). Pochodne penemu wykorzystuje się głównie w lecznictwie szpitalnym w zakażeniach, takich jak: odrespiratorowe zapalenie płuc, ciężka sepsa, zakażenia wewnątrz jamy brzusznej oraz w infekcjach o mieszanej etiologii, w tym wywołanych przez bakterie tlenowe i beztlenowe.

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność meropenemu w leczeniu zapalenia wywołanego przez S. pneumoniae opornego na penicylinę i cefalosporyny. Mimo że kolejne badania dowiodły, że większość szczepów S. pneumoniae opornych na cefotaksym jest też niewrażliwa na meropenem, zaleca się stosowanie analogu karbapenemu jako jednej z alternatyw w farmakoterapii zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych [5,29]. Karbapenemy mogą być wykorzystane w leczeniu wielu opornych zakażeń dolnych dróg oddechowych, takich jak: szpitalne oraz pozaszpitalne ciężkie zapalenie płuc czy też zakażenia Pseudomonas aeruginosa w mukowiscydozie. Przeprowadzono badania kliniczne, w których w farmakoterapii ostrych i przewlekłych zakażeń porównano dwa połączenia: meropenemu z tobramycyną oraz ceftazydymu z tobramycyną. W badaniach tych uwzględniono również dzieci. Zauważono, że meropenem znacznie poprawia funkcje płuc, natomiast skuteczność i bezpieczeństwo były porównywalne w obu grupach. Zgodnie z wytycznymi British National Formulary for Children zaleca się stosowanie meropenemu w leczeniu zakażeń, przy współistniejącej mukowiscydozie [5,29].

Przeprowadzono badanie kliniczne, w którym skuteczność kliniczna meropenemu była porównywana ze skutecznością cefotaksymu (w połączeniu z amikacyną lub metronidazolem), w grupie dzieci w wieku od 3 miesięcy do 12 lat. Wykazano, że zadowalającą odpowiedź na zastosowane leczenie osiągnięto w 98% u pacjentów otrzymujących meropenem oraz w 93% u osób leczonych cefotaksymem. Ponadto badany analog karbapenemu był dobrze tolerowany [2].

Meropenem w połączeniu z innymi antybiotykami może być zastosowany jako terapia drugiego rzutu w leczeniu zakażeń drobnoustrojami Granulicatella spp. u  dzieci. W najnowszych badaniach wykazano, że zastosowanie meropenemu u pacjentów pediatrycznych nieodpowiadających na standardowy schemat leczenia (penicylina z  aminoglikozydem lub wankomycyną) spowodowało szybką odpowiedź i poprawę parametrów mikrobiologicznych krwi [10].

Wskazaniem dla terapii meropenemem są zakażenia w  obrębie jamy brzusznej u  niemowląt. Infekcje te są istotną, a zarazem częstą przyczyną podwyższonej zachorowalności i śmiertelności w tej grupie wiekowej. W kohortowym badaniu sukces leczenia tego rodzaju bakteriemii u dzieci z zastosowaniem meropenemu oszacowano na 84%, co daje podstawy do przyjęcia tego wyniku jako sukces terapeutyczny [7]. Obecnie prowadzi się też badanie kliniczne, w którym porównywana jest skuteczność terapii meropenemem z powszechnie przyjętymi schematami (ampicylina z gentamycyną lub cefotaksym z gentamycyną) w leczeniu późnej posocznicy u noworodków. Otrzymane wyniki dostarczą niezbędnych informacji na temat bezpieczeństwa, skuteczności oraz parametrów farmakokinetycznych u pacjentów młodszych niż 90 dni [22].

Istotną rekomendacją meropenemu jest też neutropenia z gorączką u dzieci z chorobą nowotworową. Wykazano, że empiryczna terapia meropenemem jest skuteczna w 87,5% i bezpieczna [12]. Meropenem ma wiele cech, które czynią go cennym lekiem w grupie pacjentów pediatrycznych. W przeszłości standardem w leczeniu chorób zakaźnych u dzieci było podawanie kilku antybiotyków. Jest oczywiste, że zastosowanie monoterapii lekiem o szerokim zakresie działania, np. meropenemem, zmniejsza ryzyko związane z podażą zbyt dużej ilości płynów drogą dożylną. Istotny jest również to, iż w przeciwieństwie do imipenemu/cilastyny meropenem może być podawany w bolusie, co czyni farmakoterapię bardziej bezpieczną i wygodną [2].

W innym badaniu, oceniającym parametry farmakokinetyczne meropenemu dowiedziono, że antybiotyk ten zarówno u dzieci, jak i u dorosłych ulega przemianom zgodnie z liniowym modelem kinetyki [2].

Podsumowanie

Przytoczone wyżej wyniki badań klinicznych akcentują dużą efektywność i  bezpieczeństwo farmakoterapii z wykorzystaniem meropenemu, zwłaszcza wśród pacjentów pediatrycznych. Na szczególną uwagę zasługuje znaczny synergizm jego działania w połączeniu z inhibitorem β-laktamaz – kwasem klawulanowym. Istotne jest także to, że mimo niemal dwudziestoletniego okresu stosowania meropenemu w lecznictwie i związany z tym zazwyczaj rozwój mechanizmów oporności drobnoustrojów, jest on nadal rekomendowany w terapii zakażeń wywołanych zarówno przez bakterie Gram-dodatnie, jak również Gram-ujemne.

Przypisy

• 1. Bax R.P., Bastain W., Featherstone A., Wilkinson D.M., HutchisonM.: The pharmacokinetics of meropenem in volunteers. J. Antimicrob.Chemother., 1989; 24 (suppl. A): 311-320
  Google Scholar
• 2. Blumer J.L.: Meropenem: evaluation of a new generation carbapenem.Int. J. Antimicrob. Agents., 1997; 8: 73-92
  Google Scholar
• 3. Bradley J.S., Garau J., Lode H., Rolston K.V., Wilson S.E., Quinn J.P.:Carbapenems in clinical practice: a guide to their use in serious infection.Int. J. Antimicrob. Agents, 1999; 11: 93-100
  Google Scholar
• 4. Chambers H.F., Moreau D., Yajko D., Miick C., Wagner C., HackbarthC., Kocagöz S., Rosenberg E., Hadley W.,K., Nikaido H.: Can penicillinsand other β-lactam antibiotics be used to treat tuberculosis? Antimicrob.Agents Chemother., 1995; 39: 2620-2624
  Google Scholar
• 5. Cielecka-Piontek J., Paczkowska M., Krause A., Zalewski P., StróżykM.: Antybiotykoterapia dzieci – wyzwanie dla farmakologa i technologa.Zastosowanie analogów karbapenemu w antybiotykoterapii pediatrycznej.Świat Przemysłu Farmaceutycznego, 2012; 3: 65-67
  Google Scholar
• 6. Clark R.H, Bloom B.T, Spitzer A.R., Gerstmann D.R.: Reported medicationuse in the neonatal intensive care unit: data from a large nationaldata set. Pediatrics, 2006; 117: 1979-1987
  Google Scholar
• 7. Cohen-Wolkowiez M., Poindexter B., Bidegain M., Weitkamp J.H.,Schelonka R.L., Randolph D.A., Ward R.M., Wade K., Valencia G., BurchfieldD., Arrieta A., Mehta V., Walsh M., Kantak A., Rasmussen M. i wsp.:Safety and effectiveness of meropenem in infants with suspected orcomplicated intra-abdominal infections. Clin. Infect. Dis., 2012; 55:1495-1502
  Google Scholar
• 8. Cometta A., Calandra T., Gaya H., Zinner S.H., de Bock R., Del FaveroA., Bucaneve G., Crokaert F., Kern W.V., Klastersky J., Langenaeken I., MicozziA., Padmos A., Paesmans M., Viscoli C., Glauser M.P.: Monotherapywith meropenem versus combination therapy with ceftazidime plusamikacin as empiric therapy for fever in granulocytopenic patients withcancer. Antimicrob. Agents Chemother., 1996; 40: 1108-1115
  Google Scholar
• 9. Cox C.E., Holloway W.J., Geckler R.W.: A multicenter comparativestudy of meropenem and imipenem/cilastatin in the treatment of complicatedurinary tract infections in hospitalized patients. Clin. Infect.Dis., 1995; 21: 86-92
  Google Scholar
• 10. De Luca M., Amodio D., Chiurchiù S., Castelluzzo M.A., Rinelli G., BernaschiP., Calò Carducci F.I., D’Argenio P.: Granulicatella bacteraemia inchildren: two cases and review of the literature. BMC Pediatr., 2013; 13: 61
  Google Scholar
• 11. England K., Boshoff H.I., Arora K., Weiner D., Dayao E., SchimelD., Via L.E., Barry C.E.3rd.: Meropenem-clavulanic acid shows activityagainst Mycobacterium tuberculosis in vivo. Antimicrob. Agents Chemother.,2012; 56: 3384-3387
  Google Scholar
• 12. Erbey F., Bayram I., Yilmaz S., Tanyeli A.: Meropenem monotherapyas an empirical treatment of febrile neutropenia in childhood cancerpatients. Asian Pac. J. Cancer Prev., 2010; 11: 123-126
  Google Scholar
• 13. Fera M.T., Zummo S., De Sarro A.: In vitro activity studies of doripenemand two other carbapenems tested against Pseudomonas aeruginosaand other non-fermentative bacilli. J. Chemother., 2011; 23: 335-340
  Google Scholar
• 14. Force E., Taberner F., Cabellos C., Ribes S., Doménech A., Tubau F.,Viladrich P.F., Gudiol F.: Evaluation of meropenem alone and combinedwith rifampin in the guinea pig model of pneumococcal meningitis. Eur.J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2009; 28: 807-811
  Google Scholar
• 15. Fukasawa M., Sumita Y., Harabe E.T., Tanio T., Nouda H., Kohzuki T.,Okuda T., Matsumura H., Sunagawa M.: Stability of meropenem and effectof 1 beta-methyl substitution on its stability in the presence of renaldehydropeptidase I. Antimicrob. Agents Chemother., 1992; 36: 1577-1579
  Google Scholar
• 16. Hamacher J., Vogel F., Lichey J., Kohl F.V., Diwok K., Wendel H., LodeH.: Treatment of acute bacterial exacerbations of chronic obstructivepulmonary disease in hospitalised patients-a comparison of meropenemand imipenem/cilastatin. COPD Study Group. J. Antimicrob. Chemother.,1995; 36 (Suppl. A): 121-133
  Google Scholar
• 17. Harrison M.P., Moss S.R., Featherstone A., Fowkes A.G., SandersA.M., Case D.E.: The disposition and metabolism of meropenem inlaboratory animals and man. J. Antimicrob. Chemother., 1989; 24,Suppl. A: 265-277
  Google Scholar
• 18. Holzgrabe U.: Meropenem-clavulanate: a new strategy for thetreatment of tuberculosis? Chem. Med. Chem., 2009; 4: 1051-1053
  Google Scholar
• 19. Hugonnet J.E., Blanchard J.S.: Irreversible inhibition of the Mycobacteriumtuberculosis β-lactamase by clavulanate. Biochemistry,2007; 46: 11998-12004
  Google Scholar
• 20. Hugonnet J.E., Tremblay L.W., Boshoff H.I., Barry C.E.3rd,Blanchard J.S.: Meropenem-clavulanate is effective against extensivelydrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Science, 2009; 323:1215-1218
  Google Scholar
• 21. Huizinga W.K., Warren B.L., Baker L.W., Valleur P., Pezet D.M.,Hoogkamp-Korstanjep J.A., Karran S.J.: Antibiotic monotherapy withmeropenem in the surgical management of intra-abdominal infections.J. Antimicrob. Chemother., 1995; 36 (Suppl. A): 179-189
  Google Scholar
• 22. Lutsar I., Trafojer U.M., Heath P.T., Metsvaht T., Standing J.,Esposito S., de Cabre V.M., Oeser C., Aboulker J.P.: Meropenem vsstandard of care for treatment of late onset sepsis in children ofless than 90 days of age: study protocol for a randomised controlledtrial. Trials, 2011; 12: 215
  Google Scholar
• 23. Martin-Canal G., Saavedra A., Asensi J.M., Suarez-Zarracina T.,Rodriguez-Guardado A., Bustillo E., Fierer J., Carton J.A., CollazosJ., Asensi V.: Meropenem monotherapy is as effective as and saferthan imipenem to treat brain abscesses. Int. J. Antimicrob. Agents,2010; 35: 301-304
  Google Scholar
• 24. Nairn K., Shepherd G.L., Edwards J.R.: Efficacy of meropenemin experimental meningitis. J. Antimicrob. Chemother., 1995; 36(Suppl. A): 73-84
  Google Scholar
• 25. Norrby S.R.: Neurotoxicity of carbapenem antibiotics: consequencesfor their use in bacterial meningitis. J. Antimicrob. Chemother.,2000; 45: 5-7
  Google Scholar
• 26. Norrby S.R., Newell P.A., Faulkner K.L., Lesky W.: Safety profileof meropenem: International clinical experience based on the first 3125 patients treated with meropenem. J. Antimicrob. Chemother.,1995; 36 (suppl. A): 207-223
  Google Scholar
• 27. Papp-Wallace K.M., Endimiani A., Taracila M.A., Bonomo R.A.:Carbapenems: past, present, and future. Antimicrob. Agents Chemother.,2011; 55: 4943-4960
  Google Scholar
• 28. Pryka R.D., Haig G.M.: Meropenem: a new carbapenem antimicrobial.Ann. Pharmacother., 1994; 28: 1045-1054
  Google Scholar
• 29. Second Meeting of the Subcommittee of the Expert Committeeon the Selection and Use of Essential Medicines Geneva: Use ofcarbapenems in children. 2008
  Google Scholar
• 30. Socha P., Wieczorek P., Jakoniuk P., Żórawski M.: Udział metylo-β-laktamaz w oporności na imipenem i meropenem klinicznychszczepów Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp. Wiad. Lekarskie,2008; 61: 30-36
  Google Scholar
• 31. World Health Organization: Multidrug and extensively drugresistantTB (M/XDR-TB): 2010 Global Report on Surveillance andResponse, 2010
  Google Scholar
• 32. World Health Organization: Towards universal access to diagnosisand treatment of multidrug-resistant and extensively drugresistanttuberculosis by 2015: WHO progress report, 2011
  Google Scholar
• 33. World Health Organization: Treatment of tuberculosis. Guidelines,2010
  Google Scholar

Pełna treść artykułu