Streszczenie

Metyloprednizolon to syntetyczny glikokortykosteroid o silnym i długotrwałym działaniu przeciwzapalnym, przeciwalergicznym oraz immunosupresyjnym. Mechanizm działania mety­loprednizolonu jest wynikiem wielu zmian komórkowych. Stosowany jest w wielu schorzeniach, takich jak: choroby reumatyczne, autoimmunologiczne, stany alergiczne, wstrząs anafilak­tyczny, astma. Metyloprednizolon znalazł także zastosowanie u pacjentów po urazie rdzenia kręgowego, w celu zminimalizowania uszkodzeń neurologicznych. O ile w wyżej wspomnianych dziedzinach medycyny rola metyloprednizolonu jest niepodważalna, o tyle zastosowanie go w leczeniu stanów urazowych w obrębie rdzenia kręgowego budzi w ostatnich latach wiele kontrowersji, a w większości przypadków jego stosowania działania niepożądane przewyższają potencjalne korzyści.

Słowa kluczowe:metyloprednizolon • urazy rdzenia kręgowego • zapalenie • neuroprotekcja

Summary

Methylprednisolone is a synthetic glucocorticoid with a potent and long-acting anti-inflam­matory, antiallergic and immunosuppressant. Its mechanism of action of methylprednisolone is the result of many cellular changes. Methylprednisolone is used in many diseases, such as rheumatic diseases, autoimmune diseases, allergic, anaphylactic shock, asthma. Methylpred­nisolone was also used in patients with spinal cord injury, in order to minimize neurological damage. While in the above mentioned fields of medicine is undeniable role of methylpred­nisolone, whereas its use in the treatment of traumatic spinal cord injury within the last few years raises a lot of controversy, and in most cases, the side effects of its use outweigh the potential benefits.

Key words:methylprednisolone • acute spinal cord injury • inflammatio • neuroprotection

Metyloprednizolon to syntetyczny glikokortykoste­roid o silnym i długotrwałym działaniu przeciwzapal­nym, przeciwalergicznym oraz immunosupresyjnym [11,12,25,32,35]. W porównaniu z prednizolonem wyka­zuje silniejsze działanie przeciwzapalne (tabela 1) oraz minimalne działanie mineralokortykoidowe, nie powo­dując zatrzymania sodu i wody w organizmie i właściwie nie wpływając na wydalanie potasu. Ma umiarkowany wpływ hamujący na podwzgórze i przysadkę mózgową. Ze względu na czas hamowania osi podwzgórze-przy­sadka-nadnercza, zaliczany jest do glikortykosteroidów krótko działających (czas hamowania wydzielania ACTH po pojedynczej dawce nie przekracza 12 godzin) [25].

Tabela 1. Porównanie siły działania i wpływu na retencję metyloprednizolonu z wybranymi glikokortykosteroidami [25]

Mechanizm działania metyloprednizolonu

Mechanizm działania metyloprednizolonu jest wynikiem wielu zmian komórkowych. Po związaniu ze swoistym receptorem cytoplazmatycznym dochodzi do powstania kompleksu, który następnie migruje do jądra komórko­wego. Tam następuje wiązanie ze swoistą sekwencją DNA, zwaną elementem odpowiedzi na glikokortykosteroidy (GRE – glucocorticosteroid response element) w efekcie czego dochodzi do transkrypcji odpowiednich genów, czego następstwem jest transrepresja czyli hamowanie transkrypcji genów prozapalnych, kodujących cytokiny: IL-1, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 13, interferonu gamma (IFN-γ), czyn­nika martwicy guza alfa (TNF-α), jądrowego czynnika kappa B (NF-κB), endoteliny 1, indukowanej syntetazy tlenku azotu, indukowanej COX-2, czynnika stymulują­cego wytwarzanie kolonii granulocytów i makrofagów – GM-CSF, białka zapalnego makrofagów MIP-1 alfa, che­mokiny RANTES (regulated upon activation normal T cell expressed and secreted), eotaksyny. Wywołuje jednak transaktywację czyli nasila transkrypcję genów przeciw­zapalnych (aneksyny 1 czyli lipokortyny1, która uniemoż­liwia fosfolipazie A2 odszczepianie kwasu arachidonowego oraz wazokortyny, która jest białkiem przeciwzapalnym, zmniejszającym przesączanie osocza z mikrokrążenia w przebiegu alergicznej reakcji zapalnej) [4,11,14,25].

Poza przedstawionym wyżej genomowym mechani­zmem działania, w wyniku którego efekty działania pojawiają się najwcześniej po kilkudziesięciu minutach, wyróżnia się również inny mechanizm zwany szybkim lub niegenomowym. Klinicznie szybkie efekty niegeno­mowe są zauważalne już po kilkunastu sekundach. Gli­kokortykosteroidy, w tym metyloprednizolon zmieniają aktywację kaskad wtórnych przekaźników, wpływając na fosforylację białek oraz na poziom wapnia wewnątrzko­mórkowego. Mechanizm ten tłumaczy szybki wpływ ste­roidu na zahamowanie aktywacji limfocytów T.

Podobnie jak inne glikokortykosteroidy, metylopredni­zolon zmniejsza gromadzenie się leukocytów i ich adhe­zję do śródbłonka, hamuje proces fagocytozy i rozpad lizosomów, zmniejsza liczbę limfocytów, eozynofilów, monocytów, blokuje zależne od IgE wydzielanie hista­miny i leukotrienów. Obserwowany efekt przeciwo­brzękowy jest wynikiem hamowania przepuszczalności naczyń kapilarnych.

Ponadto w każdej postaci podawania hamuje późną fazę reakcji alergicznej oraz nadreaktywność oskrzeli [25]. W konsekwencji następuje redukcja liczby komórek aktywnych immunologicznie w okolicy ogniska zapal­nego, stabilizacja błon lizosomalnych, zmniejszenie wytwarzania prostaglandyn i ich pochodnych oraz zaha­mowanie fagocytozy, co prowadzi do działania przeciw­zapalnego, przeciwalergicznego i immunosupresyjnego metyloprednizolonu [5,25].

Oprócz udowodnionej aktywności przeciwzapalnej oraz wpływu na procesy immunologiczne, metylopredni­zolon, podobnie jak inne glikokortykosteroidy bierze udział w metabolizmie węglowodanów i białek.

Farmakokinetyka i dawkowanie metyloprednizolonu

Metyloprednizolon może być podawany różnymi dro­gami [27]. Jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi zazwyczaj > 80%, lecz podczas leczenia z zasto­sowaniem dużych dawek może ona ulec obniżeniu do 60%. Maksymalne stężenie metyloprednizolonu w oso­czu występuje w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu doust­nym. Wlewy dożylne w dawce 30 mg/kg mc., podawane w czasie 20 minut, lub 1 g podawany przez 30-60 min, powodują osiągnięcie po ~15 min szczytowego stężenia metyloprednizolonu w osoczu, wynoszącego 20 mg/ml. Po podaniu domięśniowym osiąga się mniejsze wartości szczytowe, niż po wstrzyknięciach dożylnych. Wiąże się z albuminami osocza w około 77%, a z transkortyną tylko w niewielkim stopniu. Objętość dystrybucji wynosi 1-1,5 l/kg. Lek przechodzi przez łożysko i jest wydzielany do mleka matki.

Metyloprednizolon jest metabolizowany do nieaktywnych metabolitów. Metabolizm odbywa się głównie w wątrobie, w sposób przypominający metabolizm kortyzolu. Główne metabolity to 20-β-hydroksymetyloprednizolon oraz 20-β-hydroksy-6-α-metyloprednizon [26]. Metabolity są wydzielane głównie z moczem w postaci glukuronidów, siarczanów oraz wolnych związków. Klirens całkowity wynosi około 6,5 ml/kg/min. Metyloprednizolon to gli­kokortykosteroid o średnim okresie aktywności. Biolo­giczny okres półtrwania wynosi 12-36 godzin. Natomiast okres półtrwania soli sodowej metyloprednizolonu w oso­czu wynosi od 2,3-4 godzin. Wewnątrzkomórkowa aktyw­ność glikokortykosteroidu prowadzi do znacznej różnicy między okresem półtrwania w osoczu i farmakologicznym okresem półtrwania.

Jego dawkowanie zależy od drogi podania oraz stop­nia ciężkości choroby i wynosi zazwyczaj w przypadku drogi doustnej 16-96 mg na dobę. Dawka podtrzymu­jąca to zwykle 4-12 mg na dobę, podawana jednorazowo w godzinach porannych. W leczeniu długotrwałym może być właściwe stosowanie jednej dawki co drugi dzień. Ten glikokortykosteroid może też być podawany pozajelitowo: dożylnie lub domięśniowo. Zwykle dawka wstępna u dorosłych wynosi 10-500 mg na dobę jedno­razowo, w zależności od wskazań, a u dzieci: 5-20 mg na dobę, w zależności od wieku. W stanach zagrożenia życia oraz urazu rdzenia kręgowego początkowo podaje się dawkę 30 mg/kg masy ciała w 10-20-minutowym wlewie dożylnym. Podobnie w obrzęku mózgu na tle nowotworu przed zabiegiem chirurgicznym. W ciężkich stanach i powikłaniach narządowych oraz gdy inne leki nie przy­noszą oczekiwanych rezultatów stosuje się tzw. lecze­nie pulsacyjne, które polega na szybkim podaniu dużej dawki dożylnie, w ciągu około 30 minut, a następnie sto­suje się najczęściej trzy iniekcje, co dwa dni, w odstę­pach sześciotygodniowych. Dawkowanie pulsacyjne metyloprednizolonu w takich schorzeniach jak: reuma­toidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, tocz­niowe zapalenie nerek, zapalenie nerwu wzrokowego polega na stosowaniu go przez 3-5 dni 1000 mg dziennie.

Zastosowanie kliniczne metyloprednizolonu

Metyloprednizolon znalazł zastosowanie w leczeniu substytucyjnym oraz pozasubstytucyjnym [11]. Zabu­rzenia endokrynologiczne, takie jak: niewydolność kory nadnerczy o różnej przyczynie np. choroba Addisona, zespół nadnerczowo-płciowy, stan po usunięciu opera­cyjnym nadnerczy, niedobór ACTH stanowią wskazania do leczenia substytucyjnego [25].

Metyloprednizolon ze względu na silne działanie prze­ciwzapalne i immunosupresyjne, stosowany jest w wielu schorzeniach, takich jak: zapalne i układowe choroby reumatyczne, choroby autoimmunologiczne, stany aler­giczne, wstrząs anafilaktyczny, ciężka postać astmy czy też odrzucenie przeszczepu [25,27]. Ponieważ metylo­prednizolon zwiększa przesączanie kłębuszkowe i nie zatrzymuje jonów sodu w kanalikach nerkowych, może być podany w jednorazowej dawce pozajelitowo do wywołania obfitej diurezy w stanach obrzękowych.

Wszechstronne zastosowanie metyloprednizolonu w wielu dziedzinach współczesnej medycyny przedsta­wiono w tabeli 2 [3,27].

Tabela 2. Zastosowanie kliniczne metyloprednizolonu

Ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem metyloprednizolonu

Podobnie jak w przypadku innych glikokortykoste­roidów, stosowanie metyloprednizolonu prowadzi do powstania wielu działań niepożądanych, które zależą od drogi podania, wysokości dawki i czasu stosowania. Najczęściej występują po podaniu dożylnym, domię­śniowym i doustnym, natomiast w mniejszym stopniu po miejscowym i wziewnym zastosowaniu. Wysokie dawki metyloprednizolonu, szczególnie przy długotrwa­łej terapii mogą być przyczyną wtórnej niewydolności kory nadnerczy. Efekt ten jest wynikiem hamowania wydzielania kortykoliberyny i adrenokortykortykotro­piny i prowadzi do zaniku kory nadnerczy. Nagłe odsta­wienie steroidu w przypadku przewlekłego stosowania daje typowy obraz niewydolności nadnerczy, określany jako jatrogenny zespół Cushinga [15].

W następstwie oddziaływania metyloprednizolonu na tkankę kostną dochodzi do rozwoju osteoporozy poste­roidowej. Prawdopodobny mechanizm tego działania niepożądanego związany jest z hamowaniem aktywności i proliferacji osteoblastów oraz zmniejszeniem wchłania­nia witaminy D₃ z jelit i zaburzoną funkcją receptorów tej witaminy. Zwraca się również uwagę na uaktyw­nienie czynników osteotropowych, takich jak np. oste­oprotegeryna, poprzez które dochodzi do pobudzenia aktywności osteoklastów. Ryzyko rozwoju osteoporozy posteroidowej związane jest oczywiście z dawką, a także czasem stosowania leku. Pierwsze objawy zaniku tkanki kostnej mogą się pojawiać już po trzech miesiącach tera­pii. Obecność dodatkowych czynników u pacjenta (np.: przebyte złamania, okres menopauzy, mała masa kostna) mogą nasilić ryzyko osteoporozy. Konsekwencją tych zmian jest występowanie groźnych złamań, szczególnie kości szyjki udowej czy kręgów.

Wpływ metyloprednizolonu na gospodarkę białkową prowadzi do typowych zmian ujawniających się zani­kiem tkanki mięśniowej, ścieńczeniem skóry oraz spad­kiem elastyczności naczyń z następowym pojawianiem się rozległych wybroczyn na skórze po drobnych ura­zach.

Hiperglikemia, która może przybrać obraz cukrzycy posteroidowej jest wynikiem antagonistycznego dzia­łania w stosunku do insuliny oraz stymulacji neo­glikogenezy. Jednocześnie, w wyniku przewlekłej steroidoterapii, i dochodzi do zaburzenia profilu lipido­wego z rozwojem hipercholesterolemii.

Hamowanie wydzielania śluzu w obrębie żołądka jest czę­stą przyczyną wrzodów na skutek terapii metylopred­nizolonem. Należy również pamiętać o niepożądanym wpływie steroidów na ośrodkowy układ nerwowy, czego dowodem mogą być opisywane zaburzenia, np. bezsen­ność, zaburzenia nastroju i depresja czy demencja.

Oprócz wymienionych wyżej działań niepożądanych stosując metyloprednizolon należy się również liczyć z: podwyższeniem ciśnienia śródgałkowego i rozwojem jaskry, wzrostem ciśnienia tętniczego i masy ciała oraz spadkiem odporności organizmu.

Należy też zaznaczyć, iż nawet miejscowe podanie tego steroidu na znaczną powierzchnię ciała może również skutkować niepożądanym działaniem ogólnoustrojowym.

Podobnie jak w przypadku innych glikokortykostero­idów, tak też podczas stosowania metyloprednizolonu należy pamiętać o tym, że wchodzi on w liczne interak­cje z innymi lekami (tabela 3) [21,22,36].

Tabela 3. Interakcje metyloprednizolonu z innymi lekami

Dlatego też leczenie metyloprednizolonem wymaga szczególnej ostrożności i monitorowania stanu zdrowia, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącymi chorobami, takimi jak: nadciśnienie tętnicze lub zastoinowa niewy­dolność serca, zaburzenia psychiczne, cukrzyca, zapa­lenie trzustki, choroba wrzodowa, odcinkowe zapalenie jelita krętego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub zapalenie uchyłka (podwyższone ryzyko krwawie­nia i perforacji), jaskra, osteoporoza [3]. Szczegółowe monitorowanie parametrów krzepnięcia należy pro­wadzić u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi. Należy zachować szczególną ostrożność podczas sta­sowania metyloprednizolonu u dzieci oraz osób star­szych. Ze względu na opóźnienie wzrostu, leczenie tym steroidem należy ograniczyć do minimalnej dawki sto­sowanej przez możliwie jak najkrótszy okres. U pacjen­tów w podeszłym wieku podczas stosowania tego leku należy zachować ostrożność ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia reakcji niepożądanych, takich jak np. owrzodzenia żołądka, osteoporoza czy owrzodzenia.

Rola metyloprednizolonu w leczeniu urazów rdzenia kręgowego

O ile w wyżej wspomnianych dziedzinach medycyny rola metyloprednizolonu jest niepodważalna, o tyle zasto­sowanie go w leczeniu stanów urazowych w obrębie rdzenia kręgowego budzi w ostatnich latach wiele kon­trowersji.

Metyloprednizolon znalazł zastosowanie u pacjentów po urazie rdzenia kręgowego, w celu zminimalizowa­nia uszkodzeń neurologicznych. Współczesne koncep­cje patofizjologii ostrego urazu rdzenia podkreślają rolę urazu wtórnego, czyli kaskady następujących po sobie zja­wisk, które zachodzą w miejscu urazu, a następnie pro­wadzą do dalszych uszkodzeń [33]. Należą do nich zmiany w układzie naczyniowym, które polegają na zaburze­niach zarówno makro- jak i mikrokrążenia. Są to: krwa­wienia, skurcz naczyń, zastój żylny, procesy zakrzepowe, obrzęk śródbłonka, wzrost przepuszczalności, powstawa­nie mikrozakrzepów. Konsekwencją tych zaburzeń jest obniżenie się przepływu krwi, niedotlenienie oraz hiper­kapnia, prowadzące do niedokrwienia i niedotlenienia rdzenia, które są istotnymi elementami wtórnego urazu. Rozwijające się w ten sposób niedokrwienie oraz niedotle­nienie wyzwala z kolei inne mechanizmy [2].

Niedokrwienie, a w konsekwencji niedotlenienie pro­wadzi do zaburzenia procesów fosforylacji tlenowej, powodując z kolei zwiększenie procesów glikolizy bez­tlenowej. W efekcie zmniejszają się zapasy energetyczne w postaci ATP, natomiast wzrasta poziom kwasu mle­kowego. W wyniku tych zmian dochodzi do zaburzeń czynności pompy sodowo-potasowej oraz wapniowej, a w konsekwencji utrudniony jest swobodny transport przez błony komórkowe jonów wapnia, sodu czy potasu. Następstwem zaburzonego przepływu jonów jest depo­laryzacja błony komórkowej oraz wzrost poziomu wap­nia wewnątrz komórki [2].

Ten zwiększony poziom wapnia wynika ze zwiększonego napływu z przestrzeni zewnątrzkomórkowej oraz z jego zapasów wewnątrzkomórkowych, zgromadzonych w sia­teczce endoplazmatycznej czy też w mitochondriach [13]. Podwyższone stężenie wapnia wpływa na inne zachodzące w dalszej kolejności procesy, doprowadzając w skrajnych sytuacjach do śmierci komórki. Natomiast przeładowanie nim pomp mitochondrialnych powo­duje znaczne ograniczenie fosforylacji tlenowej i ogra­niczenie syntezy ATP. Wapń uaktywnia również enzymy wewnątrzkomórkowe (proteazy i lipazy), takie jak: fos­folipaza A₂, fosfolipaza C, endonukleaza, lipooksyge­naza, cyklooksygenaza oraz kalpaina, co z kolei wyzwala dalsze reakcje [13]. Aktywacja fosfolipazy A₂ doprowa­dza bowiem do powstania prostaglandyn, tromboksa­nów oraz leukotrienów. Konsekwencją podwyższonego poziomu prostaglandyn może być uszkodzenie neuro­nów poprzez zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych, a także modulację aktywności różnych neuroprzekaźników. Natomiast tromboksan A₂ wyka­zuje działanie proagregacyjne oraz zwiększa skurcz naczyń krwionośnych. Z kolei aktywacja enzymu kalpa­iny doprowadza do niszczenia składników cytoszkieletu i receptorów błonowych [13,33].

Niekorzystnym efektem towarzyszącym ostremu ura­zowi rdzenia kręgowego jest również uwolnienie wolnych rodników tlenowych, zwłaszcza rodników hydroksylowych, które ze względu na dużą liczbę nie mogą zostać usunięte przez dysmutazę ponadtlenkową czy też alfa-tokoferole. Powodują one: peroksydacje lipidów, uszkodzenie mitochondriów i DNA, a przede wszystkim błon komórkowych oraz doprowadzają do zaburzenia mikrokrążenia [2]. Dodatkowo utlenianie lipidów odgrywa rolę w pourazowej hipoperfuzji rdze­nia kręgowego.

Uszkodzeniom neurologicznym towarzyszy reak­cja zapalna, w której w pierwszej kolejności dominują nacieki neutrofilów, pojawiające sie już w pierwszej dobie. Dopiero w dalszym etapie pojawiają się makrofagi fagocytujące zniszczone tkanki. Dodatkowo uwalniają się również cytokiny o działaniu prozapalnym, takie jak: TNF-α, IL-6, IL-1b, PG2-a.

W wyniku uszkodzenia tkanki nerwowej na skutek urazu bardzo szybko, w przeciągu kilku minut, dochodzi do nadmiernego uwalniania i gromadzenia sie w prze­strzeni pozakomórkowej kwasu glutaminowego. Nad­mierna jego ilość działa neurotoksycznie, powoduje nadreaktywność receptorów NMDA i zwiększa napływ wapnia do komórek, uruchamiając zjawisko ekscyto­toksyczności [13]. Podwyższony poziom kwasu gluta­minowego prowadzi także do aktywacji pompy sodowej, a w konsekwencji zwiększenia śródkomórkowego stęże­nia jonów sodowych i obrzęku komórek.

Współczesne koncepcje patofizjologii ostrego urazu rdzenia podkreślają także udział apoptozy, czyli zapro­gramowanej śmierci komórek, która może być zainicjo­wana m.in. przez wolne rodniki [10]. Proces apoptozy jest rozciągnięty w czasie (trwa w przypadku neuronów 8 godzin, a komórek glejowych do 21 dni od chwili urazu) i dotyczy neuronów, oligodendrocytów, mikrogleju i prawdopodobnie także astrocytów [33,34]. Apoptoza w neuronach rozpoczynać się może zarówno poprzez zewnętrzny szlak, czyli pobudzenie receptora śmierci Fas znajdującego się w błonie komórkowej, jak również poprzez szlak wewnętrzny, zapoczątkowany zmianami strukturalnymi w obrębie mitochondriów, kiedy to na skutek nadmiernego nagromadzenia sie jonów wapnia dochodzi do uszkodzenia mitochondriów i uwolnienia cytochromu C [10]. Aktywowana w ten sposób kaskada enzymów – kaspaz – prowadzi do uszkodzenia białek cytoszkieletu, enzymów jądrowych, DNA i w końcowym efekcie do apoptozy. Oprócz procesów apoptozy, wolne rodniki tlenowe – szczególnie hydroksylowe – mogą uruchamiać w wyniku uszkodzenia komórek również nekrozę. Ta postać śmierci komórek różni się od apop­tozy tym, że zapoczątkowuje kaskadę stanu zapalnego oraz powoduje uwolnienie enzymów wewnątrzkomór­kowych do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, a w efek­cie uszkodzenie komórek sąsiadujących przez enzymy proteolityczne.

Początkowo farmakoterapia urazów rdzenia kręgo­wego miała na celu zmniejszenie obrzęku oraz poprawę ukrwienia miejsca urazu. Natomiast pierwsze próby zahamowania kaskady wyżej wymienionych zjawisk zachodzących w miejscu urazu rdzenia kręgowego, za pomocą metyloprednizolonu zostały podjęte na początku lat 80 ub.w., wykorzystując jego działanie prze­ciwzapalne [1,17]. Zakładano, że stosowany w dużych dawkach może działać neuroprotekcyjnie poprzez:
• utrzymanie przepływu krwi przez rdzeń kręgowy i zachowanie metabolizmu tlenowego,
• opóźnienie uwalniania glutaminianu,
• zablokowanie degradacji cytoszkieletu,
• hamowanie powstawanie wolnych rodników i proce­sów utleniania lipidów,
• utrzymanie homeostazy wapnia, sodu i potasu.

Efekty te były obserwowane w badaniach eksperymen­talnych u zwierząt.

W badaniach przeprowadzonych na kotach z ura­zem rdzenia kręgowego, podawano metyloprednizo­lon w dawce 15 mg/kg/24 godziny oraz 60 mg/kg/24 godziny. Stwierdzono podwyższony poziom ATP oraz częściowe polepszenie mikrokrążenia w grupie otrzymu­jącej steroid w dawce 15 mg/kg/24 godziny, w porówna­niu do zwierząt niepoddanych leczeniu, ale tylko u tych, które uśmiercono w 8 godzinie [1]. Natomiast zaobser­wowano przesunięcie metabolizmu w kierunku bez­tlenowej glikolizy u zwierząt leczonych i nieleczonych przez cały 24-godzinny czas obserwacji.

Skuteczność metyloprednizolonu w poprawie funkcji neurologicznych badano również na myszach z ostrym urazem głowy [17]. Uraz ten spowodował utratę przy­tomności u wszystkich zwierząt oraz śmierć u 30%. Myszy otrzymywały drogą dożylną metyloprednizolon w kilku dawkach, tj. 15, 30, 60 oraz 120 mg/kg masy ciała. Stan neurologiczny myszy był oceniany 1 godzinę od wystąpienia urazu. Najistotniejszą poprawę funkcji neu­rologicznych zaobserwowano w grupie poddanej lecze­niu za pomocą steroidu w dawce 30 mg/kg. Natomiast niższa dawka była mniej efektywna, a dwie wyższe wła­ściwie były nieskuteczne [17]. Stąd wielkość najefektyw­niejszej dawki określono empirycznie na 30 mg/kg m.c.

Obserwacje eksperymentalne na zwierzętach inspi­rowały do prób zastosowania metyloprednizolonu u pacjentów.

Nadzieje na skuteczne hamowanie kaskady zjawisk zachodzących w miejscu uszkodzenia rdzenia kręgowego wiązano z wprowadzeniem do terapii metyloprednizo­lonu, po wynikach badań amerykańskich National Acute Spinal Cord Injury Study (NASCIS) I, II i III [23].

NASCIS I to badanie wieloośrodkowe, prospektywne, z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, w którym wzięło udział 330 pacjentów z ostrymi urazami rdzenia kręgowego. Pacjentów podzielono na dwie grupy, pierw­sza otrzymywała 100 mg metyloprednizolonu jako bolus i dalej 25 mg co 6 godzin przez 10 dni, natomiast druga 1000 mg metyloprednizolonu jako bolus i 250 mg co 6 godzin przez 10 dni. Czas badania wynosił 6 miesięcy. W okresie obserwacji pozostało 179 pacjentów. Wyniki końcowe okazały się negatywne, wskazywały na brak różnic w stanie neurologicznym, zarówno 6 tygodni, jak i 6 miesięcy po urazie [6]. Brak efektu leczenia był nie­zależny od stopnia pierwotnego uszkodzenia oraz czasu jaki upłynął od urazu do rozpoczęcia leczenia. Należy zwrócić uwagę na to, że tej farmakoterapii towarzyszyły istotne działania niepożądane, takie jak: zwiększone sta­tystycznie znamiennie ryzyko infekcji rany (9,3 vs. 2,6%, p=0,01) oraz trend w kierunku zwiększonego ryzyka roz­woju: sepsy, zatorów płucnych oraz zgonów w grupie drugiej [6].

NASCIS II to badanie wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, które przeprowadzono na 487 pacjen­tach z ostrymi urazami rdzenia kręgowego, pochodzą­cymi z 10 ośrodków. Pacjentów podzielono na trzy grupy. Jedna (162 pacjentów) otrzymywała metyloprednizolon w dawce 30 mg/kg w bolusie, a następnie 5,4 mg/kg/ godz. przez 23 godziny, natomiast druga (154 pacjen­tów) nalokson w dawce 5,4 mg/kg w bolusie, następ­nie 4,5 mg/kg/godz. przez 23 godziny, a trzecia placebo (171 pacjentów), [7]. U pacjentów oceniano funkcję motoryczną, czucie powierzchowne oraz wykonywano test „pinprick” po obu stronach ciała zaraz po urazie, po 6 tygodniach oraz 6 miesiącach. Na podstawie prze­prowadzonych po 6 miesiącach badań można stwier­dzić, że u pacjentów otrzymujących lek do 8 godzin od urazu, nastąpiła statystycznie istotna poprawa w zakre­sie funkcji neurologicznych o 5 punktów w skali ASIA (American Spinal Injury Association, klasyfikacja neuro­logiczna uszkodzeń rdzenia kręgowego, skala punktacji 0-100). W porównaniu do grupy otrzymującej placebo, stwierdzono poprawę neurologiczną w zakresie funkcji motorycznej (16,0 vs. 11,2) oraz czucia powierzchownego (8,9 vs. 4,3) i testu „pinprick” (11,4 vs. 6,6). U pacjentów otrzymujących metyloprednizolon lub nalokson powy­żej 8 godzin od uszkodzenia, nie stwierdzono żadnych różnic w ocenie stanu neurologicznego w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W wyniku badań NASCIS II ustalono okno terapeutyczne, które wynosi 8 godz. od urazu do podjęcia leczenia farmakologicznego [7]. W grupie otrzymującej lek dwukrotnie częściej wystę­powała ciężka infekcja rany oraz trzy razy częściej obser­wowano incydenty zatorowości płucnej, a także 1,5 razy większą częstość krwawień z przewodu pokarmowego. Po 12 miesiącach od urazu ogólne wyniki badania były negatywne, nie zaobserwowano statystycznie istotnej poprawy neurologicznej [8]. Wykazano wprawdzie sta­tystycznie istotną (p=0,03) poprawę w zakresie czyn­ności ruchowych, jednak w tej ocenie uwzględniono bardziej czynność pojedynczych grup mięśniowych niż całkowitą sprawność pacjenta. Należy zwrócić uwagę na to, iż grupa pacjentów poddana obserwacji znacznie się zmniejszyła (62 chorych otrzymujących metylopredni­zolon, 65 placebo), ponieważ analizie post-hoc poddano tych, którzy otrzymali lek do 8 godzin od wystąpienia urazu [8].

Inne badanie oceniające stosowanie metyloprednizo­lonu w urazach rdzenia kręgowego to wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, które obejmowało 154 pacjentów. Podzielono ich na dwie grupy: jedna otrzy­mywała steroid w dawce 30 mg/kg m.c. jako bolus, a następnie 5,4 mg/kg m.c. przez 23 godziny. Natomiast druga grupa leczona była w sposób rutynowy, bez poda­wania metyloprednizolonu. Stan neurologiczny pacjen­tów oceniano podobnie jak w badaniu NASCIS II. Czas obserwacji wynosił 6 miesięcy [28]. Ponad 30% pacjen­tów wykluczono z badania z powodu naruszenia proto­kołu, co być może było spowodowane wcześniejszymi komplikacjami. Wyniki tych badań wskazują na poprawę w zakresie funkcji czuciowych (68 vs. 32%), natomiast nie zaobserwowano poprawy funkcji ruchowych w grupie leczonej metyloprednizolonem. Zaobserwowano częst­sze komplikacje septyczne w grupie otrzymującej ste­roid (66 vs. 45%) [28].

NASCIS III to badanie wieloośrodkowe, prospektywne, randomizowane, w którym wzięło udział 499 pacjen­tów z ostrymi urazami rdzenia kręgowego [9]. Każdy pacjent otrzymywał bolus metyloprednizolonu 30 mg/ kg m.c. przed randomizacją, a leczenie było rozpoczęte w ciągu 8 godzin od urazu. Pacjentów podzielono na trzy grupy. Jedna otrzymywała metyloprednizolon w dawce 5,4 mg/kg m.c. przez 24 godziny, druga 5,4 mg/kg m.c. przez 48 godzin, natomiast trzecia tirilazyd w dawce 2,5 mg/kg m.c. co 6 godzin przez 48 godzin. Wadą badania był brak grupy otrzymującej placebo. Badanie to miało na celu ocenę stosowania metylo­prednizolonu przez 48 godzin po ostrych urazach rdzenia kręgowego. Funkcję motoryczną (czynności ruchowe 15 segmentów po obu stronach ciała), czu­cie powierzchowne, czucie głębokie, test pinprick oraz zmiany w skali FIM (Stopień Niezależności Funkcjo­nalnej – Functional Independence Measure) oceniano w 6 tygodniu oraz 6 i 12 miesiącu od uszkodzenia. Ana­liza oceny funkcji neurologicznych wskazywała na sta­tystycznie znamienną poprawę sprawności pacjenta w czynnościach dnia codziennego ocenianą w skali FIM, leczonych steroidem przez 48 godzin W porów­naniu z pacjentami leczonymi metyloprednizolonem przez 24 godziny, u tych pacjentów zaliczonych do dru­giej grupy, wykazano statystycznie istotną poprawę funkcji ruchowych w skali ASIA, po 6 miesiącach, ale u tych, u których leczenie było rozpoczęte między 3 a 8 godziną od urazu, brak było natomiast różnic odno­śnie funkcji sensorycznych. Wątpliwości budzą jednak zastosowane kryteria, analiza wyników ograniczała się tylko do tych pacjentów, którzy otrzymywali gliko­kortykosteroid między 3 a 8 godziną od urazu, co spo­wodowało wykluczenie z oceny neurologicznej dużej liczby pacjentów. Wyniki końcowe okazały się jednak negatywne, wskazywały na brak różnic w stanie neu­rologicznym [16,19]. Ponadto wykazano, że w grupie leczonej 48 godzin była 6-krotnie podwyższona śmier­telność z powodu powikłań oddechowych, 4 razy więk­sza częstość powikłań septycznych oraz 2 razy większa częstość ciężkich zakażeń dróg oddechowych [9]. Nato­miast u pacjentów leczonych tirilazydem przez 48 godzin, obserwowano podobne efekty jak w przypadku metyloprednizolonu podawanego przez 24 godziny.

Jeszcze inne badanie oceniające skuteczność metylo­prednizolonu to jednoośrodkowe, prospektywne, ran­domizowane, przeprowadzone z udziałem 106 pacjentów z ostrymi urazami rdzenia kręgowego. Podzielono ich na 4 grupy: pierwsza grupa otrzymywała metyloprednizo­lon w bolusie w dawce 30 mg/kg m.c., następnie 5,4 mg/ kg m.c. przez 23 godziny, druga grupa zażywała nimo­dypinę w dawce 0,015 mg/kg/g przez 2 godziny, następ­nie 0,03 mg/kg/g przez 7 dni, natomiast trzecia grupa otrzymywała połączenie obu leków, a czwarta grupa pla­cebo [29]. Pacjentów oceniano neurologicznie według skali ASIA, bezpośrednio po urazie i po 12 miesiącach. W rocznej obserwacji pozostało 100 pacjentów. Na pod­stawie tych badań stwierdzono brak różnic w bada­niu neurologicznym między poszczególnymi grupami. Nie obserwowano nawet tendencji wzrostowej w gru­pie stosującej metyloprednizolon. Nie stwierdzono też interakcji między metyloprednizolonem a nimodypiną. Natomiast zaobserwowano trend w kierunku komplika­cji septycznych w grupie leczonej metyloprednizolonem (66 vs. 45%) [29]. Badanie to dało więc całkowicie nega­tywne wyniki.

Obecnie stosowanie metyloprenizolonu jest przed­miotem wielu dyskusji. Analizując badania nad metyloprednizolonem w zapobieganiu deficytom neu­rologicznym nasuwają się więc liczne wątpliwości, dotyczące jego skuteczności, tym bardziej że badania NASCIS obarczone były kilkoma błędami [23]. Liczne działania niepożądane leku komplikują terapie i są w wielu przypadkach przyczyną przedłużonej hospita­lizacji pacjentów [24,31]. Pozytywne wyniki dotyczące stosowania metyloprednizolonu w tym zakresie wska­zań nie zostały definitywnie potwierdzone, a zatem brak jest jednoznacznych dowodów na jego skutecz­ność. W związku z tym można sugerować, iż zastosowa­nie tego leku w ostrych urazach rdzenia kręgowego nie przynosi oczekiwanych korzyści i nie może być trak­towane jako standard terapeutyczny, a stwierdzone liczne działania niepożądane przewyższają potencjalne korzyści [18,23]. Problem stosowania metylopredni­zolonu podnoszono także w polskim piśmiennictwie [30], uznano, że mimo wielkiego rozwoju nauk medycz­nych, zaawansowania badań podstawowych ukierun­kowanych na leczenie urazów rdzenia kręgowego brak środka, który spełniałby warunki określające go jako standard leczenia farmakologicznego. Nadzieje wią­zane z metyloprednizolonem nie spełniły się, ocena jego skuteczności jest tematem nieustannych dyskusji. Niepodważalnym jest postępowanie z ofiarami urazów rdzenia polegające na zapewnieniu prawidłowego utle­nowania krwi, utrzymaniu ciśnienia tętniczego krwi powyżej 85 mmHg oraz unieruchomieniu zewnętrz­nym. Od czasu ukazania się przytaczanego opracowania ukazały się prace prospektywne oceniające skutecz­ność metyloprednizolonu [20], dowiedziono, że brak jest uzasadnienia stosowania go w urazach rdzenia, a największy odsetek powikłań stanowiły powikłania pulmonologiczne.

Reasumując, opisane wyżej wyniki badań należy stwier­dzić, iż metyloprednizolon nie spełnia pokładanych w nim nadziei, a w większości przypadków jego stoso­wania działania niepożądane przewyższają potencjalne korzyści. Wykazane w badaniach eksperymentalnych efekty neuroprotekcyjne metyloprednizolonu nie mają poparcia w postaci dowodów naukowych opartych na faktach. Jak się wydaje stosowanie metyloprednizolonu tylko w niewielkim odsetku może dawać pewne korzyści terapeutyczne.

Obecnie wytyczne wielu polskich towarzystw nauko­wych uznaje jedynie za słuszne stosowanie metylo­prednizolonu w medycynie ratunkowej i neurochirurgii przez 24 lub 48 godzin, w ośrodkach specjalistycznych, zastrzegając, iż jak wskazują dotychczasowe dowody naukowe jego działania niepożądane przewyższają suge­rowane korzyści kliniczne [19].

PIŚMIENNICTWO

[1] Anderson D.K., Means E.D., Waters T.R.: Microvascular perfusion and metabolism in injured spinal cord after methylprednisolone treatment. J. Neurosurg., 1982; 56: 106-113
[PubMed]  

[2] Baptiste D.C., Fehlings M.G.: Pharmacological approaches to repair the injured spinal cord. J. Neurotrauma, 2006; 23: 318-334
[PubMed]  

[3] Bartnik W.: Farmakoterapia nieswoistych chorób zapalnych jelit. Terapia, 2007; 6: 29-33

[4] Bartosik-Psujek H., Magryś A., Montewka-Kozioł M., Stelmasiak Z.: Zmiany stężeń interleukiny-4 i interleukiny-12 po leczeniu rzutu stwardnienia rozsianego metyloprednizolonem. Neurol. Neurochir. Pol., 2005; 39: 207-212
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[5] Bocsi J., Hänzka M.C., Osmancik P., Hambsch J., Dähnert I., Sack U., Bellinghausen W., Schneider P., Janoušek J., Kostelka M., Tárnok A.: Modulation of the cellular and humoral immune response to pediatric open heart surgery by methylprednisolone. Cytometry B. Clin. Cytom., 2011; 80: 212-220
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Bracken M.B., Collins W.F., Freeman D.F., Shepard M.J., Wagner F.W., Silten R.M., Hellenbrand K.G., Ransohoff J., Hunt W.E., Perot P.L., Grossman R.G., Green B.A., Eisenberg H.M., Rifkinson N., Goodman J.H. et al.: Efficacy of methyloprednisolone in acute spinal cord injury. JAMA, 1984; 251: 45-52
[PubMed]  

[7] Bracken M.B., Shepard M.J., Collins W.F., Holford T.R., Young W, Baskin D.S., Eisenberg H.M., Flamm E., Leo-Summers L., Maroon J., Marshall L.F., Perot P.L., Piepmeier J., Sonntag V.K., Wagner F.C., Wilberger J.E., Winn H.R.: A randomized, controlled trial of methyloprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury: results of the second national acute spinal cord injury study. N. Engl. J. Med., 1990; 322: 1405-1411
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Bracken M.B., Shepard M.J., Collins W.F. Jr, Holford T.R., Baskin D.S., Eisenberg H.M., Flamm E., Leo-Summers L., Maroon J.C., Marshall L.F., et al.: Methylprednisolone or naloxone treatment after acute spinal cord injury: 1-year follow-up data. Results of the second National Acute Spinal Cord Injury Study. J. Neurosurg., 1992; 76: 23-31
[PubMed]  

[9] Bracken M.B., Shepard M.J., Holford T.R., Leo-Summers L., Aldrich E.F., Fazl M., Fehlings M., Herr D.L., Hitchon P.W., Marshall L.F., Nockels R.P., Pascale V., Perot P.L. Jr., Piepmeier J., Sonntag V.K., Wagner F., Wilberger J.E., Winn H.R., Young W.: Administration of methylprednisolone for 24 or 48 hours or tirilazad mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury. JAMA, 1997; 277: 1597-1604
[PubMed]  

[10] Crowe M.J., Bresnahan J.C., Shuman S.L., Masters J.N., Beattie M.S.: Apoptosis and delayed degeneration after spinal cord injury in rats and monkeys. Nat. Med., 1997; 3: 73-76
[PubMed]  

[11] Czarnecka-Operacz M., Silny W.: Działania niepożądane miejscowych preparatów glikokortykosteroidowych stosowanych w dermatologii. Post. Derm. Alerg., 2003; 1: 30-36
[Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Dhar S., Rahman Z., Hasan K., Hoque M.F., Sultana A.: Effect of pre-bypass methylprednisolone on post-operative renal function following correction of atrial septal defect under cardiopulmonary bypass. Mymensingh. Med. J., 2012; 21: 72-79
[PubMed]  

[13] Dumont R.J., Okonkwo D.O., Verma S., Hurlbert R.J., Boulos P.T., Ellegala D.B., Dumont A.S.: Acute spinal cord injury, Part I: Pathophysiologic mechanisms. Clin. Neuropharmacol., 2001; 24: 254-264
[PubMed]  

[14] Grzanka A., Jarząb J.: Niegeomowy mechanizm działania glikokortkosteroidów. Pneumonol. Alergol. Pol., 2009; 77: 387-393
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[15] Güven A., Gülümser O., Ozgen T.: Cushing’s syndrome and adrenocortical insufficiency caused by topical steroids: misuse or abuse?. J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2007; 20: 1173-1182
[PubMed]  

[16] Hakało J., Wroński J.: Znaczenie wczesnego operacyjnego odbarczenia rdzenia kręgowego po urazach szyjnego odcinka kręgosłupa. Neurol. Neurochir. Pol., 2004; 38: 183-188
[Full Text PDF]  

[17] Hall E.D.: High-dose glucocorticoid treatment improves neurological recovery in head-injured mice. J. Neursurg., 1985; 6: 882-887
[PubMed]  

[18] Hurlbert R.J.: The role of steroids in acute spinal cord injury: an evidence-based analysis. Spine, 2001; 26: S39-S46
[PubMed]  

[19] Hurlbert R.J., Moulton R.: Why do you prescribe methyprednisolone for acute spinal cord injury? A Canadian perspective and a position statement. Can. J. Neurol. Sci., 2002; 29: 236-239
[PubMed]  

[20] Ito Y., Sugimoto Y., Tomioka M., Kai N., Tanaka M.: Does high dose methylprednisolone sodium succinate really improve neurological status in patient with acute cervical cord injury?: a prospective study about neurological recovery and early complications. Spine, 2009; 34: 2121-2124
[PubMed]  

[21] Kodlińska-Lemieszek A.: Interakcje leków przeciwbólowych. Terapia, 2010; 11-12: 63-72

[22] Kostka-Trąbka E., Woroń J.: Interakcje leków w praktyce klinicznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006

[23] Kronvall E., Sayer F.T., Nilsson O.G.: Methylprednisolone in the treatment of acute spinal cord injury has become more and more questioned. Lakartidningen, 2005; 102: 1887-1890
[PubMed]  

[24] Kubeck J.P., Merola A., Mathur S., Brkaric M., Majid K., Shanti N., Caruso S., Yuan S., Lowe T., Dwyer A., Haher T., O’Brien M.: End organ effects of high-dose human equivalent methyloprednisolone in a spinal cord injury rat model. Spine, 2006; 31: 257-261
[PubMed]  

[25] Kurpas D., Steciwko A.: Powikłania terapii glikokortykosteroidami w praktyce lekarza rodzinnego. Terapia, 2007; 9: 35-39

[26] Luger T.A.: Balancing efficacy and safety in the management of atopic dermatitis: the role of methylprednisolone aceponate. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2011; 25: 251-258
[PubMed]  

[27] Noweta N., Grzelewska-Rzymowska I.: Zaostrzenia POChP – od rozpoznania do leczenia. Terapia, 2008; 10: 47-53

[28] Otani K., Abe H., Kadoya S.: Beneficial effect of methylprednisolone sodium succinate in the treatment of acute spinal cord injury. Sekitsu Sekizui, 1994; 7: 633-647

[29] Pointillart V., Petitjean M.E., Wiart L.,Vital J.M., Lassié P., Thicoipé M., Dabadie P.: Pharmacological therapy of spinal cord injury during the acute phase. Spinal Cord, 2000; 38: 71-76
[PubMed]  

[30] Potaczek T., Kącka K.: Aktualne poglądy na stosowanie metyloprednizolonu w ostrych urazach rdzenia kręgowego oraz alternatywne kierunki leczenia farmakologicznego. Ortopedia i Traumatologia – Medical Project, 2006; 4

[31] Qian T., Guo X., Levi A.D., Vanni S., Shebert R.T., Sipski M.L.: High-dose methylprednisolone may cause myopathy in acute spinal cord injury patients. Spinal Cord, 2005; 43: 199-203
[PubMed]  

[32] Saeves I., Line P.D., Bergan S.: The pharmacokinetics of prednisolone and prednisone in adult liver transplant recipients early after transplantation. Ther. Drug Monit., 2012; 34: 452-459
[PubMed]  

[33] Sekhon L.H., Fehlings M.G.: Epidemiology, demographics, and pathophysiology of acute spinal cord injury. Spine, 2001, 26, S2-S12
[PubMed]  

[34] Stirling D.P., Khodarahmi K., Liu J., McPhail L.T., McBride C.B., Steeves J.D., Ramer M.S., Tetzlaff W.: Minocycline treatment reduces delayed oligodendrocyte death, attenuates axonal dieback, and improves functional outcome after spinal cord injury. J. Neurosci., 2004; 24: 2182-2190
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Takeuchi H., Matsuno N., Hirano T., Gulimire M., Hama K., Nakamura Y., Iwamoto H., Toraishi T., Kawaguchi T., Okuyama K., Unezaki S., Nagao T.: Steroid withdrawal based on lymphocyte sensitivity to endogenous steroid in renal transplant recipients. Biol. Pharm. Bull., 2011; 34: 1578-1583
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[36] Woroń J., Bryniarska I., Wordliczek J.: Jak unikać niekorzystnych interakcji leków w medycynie paliatywnej. Terapia, 2011; 19: 67-73

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu