Abstrakt

Haloperydol jest typowym lekiem neuroleptycznym należącym do pochodnych butyrofenonu,wykazującym dużą skuteczność przeciwpsychotyczną w schizofrenii oraz u pacjentówpaliatywnych w celu łagodzenia takich objawów jak nudności, wymioty i delirium. Klinicznymproblemem pojawiającym się zarówno podczas jak i po jego stosowaniu pozostają nadaldziałania niepożądane, zwłaszcza objawy pozapiramidowe (EPS). Neurotoksyczne działaniahaloperydolu mogą być inicjowane przez kationowe metabolity HPP+ i RHPP+ powstające w wynikubiotransformacji za pośrednictwem oksydacji i redukcji. Metabolity są transportowanez udziałem swoistych transporterów (hOCT) do struktur mózgu, m.in. substancji czarnej, prążkowia,jądra ogoniastego, hipokampu. Po dotarciu do neuronów dopaminergicznych hamująkompleks I mitochondrialnego łańcucha oddechowego przez wytworzenie wolnych rodnikówi uruchamiają szlaki prowadzące do neurodegeneracji.

Wstęp

Haloperydol (HAL) jako jeden z najstarszych i najczęściej stosowanych leków neuroleptycznych został wprowadzony do lecznictwa ponad 50 lat temu [9,27]. Pochodna butyrofenonu jest szeroko stosowana w chorobach psychotycznych, jednak jej stosowanie jest ograniczone występowaniem wielu objawów pozapiramidowych (extrapyramidal syndroms, EPS) obejmujących głównie późne dyskinezy (tardive dyskinesia, TD) oraz parkinsonizm polekowy. TD są wynikiem długotrwałej ekspozycji na lek, a niepożądane działania utrzymują się przez kilka miesięcy od jego odstawienia. TD charakteryzują się występowaniem mimowolnych ruchów mięśni twarzy, policzków i żwaczy. Ryzyko wystąpienia TD obserwuje się u 30% pacjentów przewlekle leczonych HAL. Innym poważnym powikłaniem występującym w wyniku długotrwałego stosowania haloperydolu jest parkinsonizm polekowy, charakteryzujący się spowolnieniem ruchów (bradykinezją), sztywnością mięśni, drżeniem spoczynkowym oraz zaburzeniami odruchów posturalnych [15,21,22,27]. Na podstawie badań post-mortem potwierdzono obecność kationowych metabolitów haloperydolu HPP+ i RHPP+ w strukturach mózgu pacjentów przewlekle leczonych tym neuroleptykiem. Natomiast w badaniach in vitro, in vivo oraz w badaniach pięciu struktur OUN pobranych od pacjentów post-mortem, którzy byli leczeni HAL wykazano wpływ HPP+ i RHPP+ na neurony dopaminergiczne i serotoninergiczne oraz zasugerowano, że są przyczyną późnych powikłań ruchowych [5,6,19,20]. Wiadomo, że kationy HPP+ i RHPP strukturalnie są zbliżone do kationu 1-metylo-4-fenylopirydyny (MPP+ ) będącego aktywnym metabolitem 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP), który działa toksycznie na neurony dopaminergiczne i przyczynia się do klinicznych objawów parkinsonizmu [31,36,42]. Istotnym czynnikiem wpływającym na pojawienie się późnych objawów EPS jest również utrzymujące się duże stężenie haloperydolu i jego długi okres półtrwania (około 7 dni) w OUN. Wyniki badań wykazały, że w tkance mózgowej u chorych na schizofrenię, haloperydol osiągał stężenie 10-30 razy większe niż w osoczu [21,22]. Jednak u żadnego z pacjentów po podaniu haloperydolu nie obserwowano tendencji do kumulowania się leku w poszczególnych strukturach mózgu. Jak zaobserwowano w różnych obszarach OUN stężenie leku było porównywalne. Podobne wyniki otrzymano analizując stężenie haloperydolu w mózgach szczurów po jednorazowym podaniu dootrzewnowym. Wyniki tych badań nie wykazały istotnej różnicy między stężeniem HAL w prążkowiu, w układzie limbicznym i w móżdżku badanych zwierząt [29]. Mimo braku różnic w stężeniach haloperydolu wymienionych strukturach OUN, coraz częściej podkreśla się, że postępująca degeneracja neuronów dopaminergicznych istoty czarnej jest związana z dużym powinowactwem HPP+ i RHPP+ do obecnej w komórkach dopaminergicznych neuromelaniny [20,23].

Budowa chemiczna haloperydolu

Jednym z przedstawicieli klasycznych, powszechnie stosowanych leków neuroleptycznych jest HAL. Haloperydol (4-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]-1-(4- fluorofenylo)butan-1-on) skuteczność terapeutyczną zawdzięcza obecności struktury butyrofenonu. Podstawnik fluorowy w pozycji para pierścienia benzenowego i trzeciorzędowa grupa aminowa przy atomie węgla w pozycji 4 zwiększa aktywność przeciwpsychotyczną haloperydolu [30]. Jak przedstawiono na ryc. 1 haloperydol strukturalnie jest podobny do proneurotoksycznej MPTP (1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna), która ulega przemianie do neurotoksycznego jonu MPP+ (jon 1-metyl-4-fenylpirydyna), podobnie pirydyniowe metabolity haloperydolu (HPP+ , RHPP+ ) wykazują strukturalne podobieństwo do cząsteczki MPP+ [4,6,9].

Metabolizm haloperydolu

Haloperydol podlega intensywnym przemianom metabolicznym i tylko niewielka część leku jest wydalana z moczem (około 1%) [27]. Głównym szlakiem metabolizmu HAL zachodzącym w  mikrosomach wątrobowych jest oksydacyjna N-dealkilacja prowadząca do powstania kwasu 4-fluorobenzoilopropionowego (4-FBPA) i 4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyny (CPHP). FBPA podlega dalszym przemianom i w procesie β-oksydacji powstaje kwas 4-fluorofenylooctowy (4-FPAA), który w reakcji sprzęgania z glicyną tworzy kwas 4-fluorofenyloacetamidooctowy (4-FPA) [11,37].

Alternatywnym metabolizmem haloperydolu jest przekształcanie do zredukowanego haloperydolu (4-[4-(4-chlorofenylo)-4-hydroksypiperydyn-1-ylo]-1- (4-fluorofenylo)butan-1-ol, RHPH) z udziałem reduktazy ketonowej [6,9,37]. RHPH jest głównym metabolitem w osoczu pacjentów leczonych HAL [10,11]. Cząsteczka RHPH strukturalnie jest podobna do 1-metylo-4-fenylo- -1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP) [4,5]. Wykazano, że MPTP i RHPH nie są związkami neurotoksycznymi w przeciwieństwie do ich kationowych metabolitów MPP+ oraz HPP+ i RHPP+ . HPP+ i RHPP+ powstają podczas oksydacji HAL oraz redukcji HPP+ i oksydacji RHPH [6,42].

Eyles i wsp. przedstawili wyniki badań dotyczące tworzenia pirydyniowych metabolitów HPP+ i RHPP+ we frakcjach subkomórkowych wątroby i mózgu [6]. Głównym sposobem metabolizmu doprowadząjącym do powstania RHPP+ jest redukcja HPP+ przez reduktazę ketonową. W komórkach wątroby reakcja ma charakter odwracalny i prowadzi do utlenienia RHPP+ do HPP+ z udziałem izoenzymów cytochromu P-450. Drugą przemianą metaboliczną powodującą powstanie RHPP+ jest oksydacja RHPH, głównie z udziałem izoenzymu cytochromu P-450 z grupy 3A. W tej samej reakcji oksydacji w wątrobie RHPH może zostać przekształcony do HPP+ . Reakcja nie zachodzi w OUN, w mitochondriach komórek mózgu RHPH jest utleniany w niewielkim stopniu do RHPP+ . Drugi neurotoksyczny metabolit haloperydolu – HPP+ powstaje w reakcji utleniania w mikrosomach wątroby i mitochondriach mózgu. Przy czym w mitochondriach mózgu stężenie HPP+ jest znacznie mniejsze w stosunku do stężenia HPP+ powstałego w tej samej reakcji w mikrosomach wątroby [1,6,42]. Dzięki intensywnym badaniom in vitro z użyciem mikrosomów ludzkiej wątroby oceniono również udział poszczególnych izoenzymów cytochromu P-450 w  biotransformacji HAL. CYP3A4 katalizuje reakcje N-dealkilacji HAL i RHPH, oksydacji RHPH do HAL, aromatyzacji pierścienia pirydyniowego HAL, RHPH [9]. Reakcja N-dealkilacji HAL zachodzi również z udziałem izoenzymu CYP2D6 [8,35]. W reakcji utleniania RHPP+ do HPP+ istotne znaczenie mają CYP1A1, CYP1A2 oraz CYP3A4. Natomiast RHPH metabolizowany jest do RHPP+ w wyniku utleniania z udziałem CYP3A4 i CYP3A5 [9] (ryc. 2).

Kationowy system transportu hpp+ i rhpp+

Według Kanga i wsp. w dystrybucji kationowych metabolitów HPP+ i RHPP+ do mózgu dużą rolę odgrywają ludzkie transportery kationów organicznych hOCT (human organic cation transporter, hOCT) [18]. Postawioną hipotezę tłumaczy zbliżona struktura HPP+ i RHPP+ do neurotoksycznego MPP+ , który charakteryzuje się dużą swoisto- ścią substratową do hOCT [14,18]. Izoforma hOCT1 jest obecna w wątrobie, hOTC2 występuje w nerkach oraz w mniejszym stopniu w jelicie cienkim, natomiast hOTC3 jest umiejscowiony w łożysku [12,41]. Głównym izoenzymem cytochromu P-450 odpowiedzialnym za metabolizm HAL jest CYP3A4. Przede wszystkim ulega ekspresji w hepatocytach, a w znacznie mniejszym stopniu w OUN stąd uważa się, że pirydyniowe metabolity HAL powstają głównie w tkankach obwodowych, dalej są transportowane przez układ krążenia wrotnego do krwiobiegu, wychwytywane przez hOCT1 i hOCT2 i transportowane do OUN [19,20,40]. Odnotowano także znaczącą ekspresję transporterów hOCT w nerkach i wykazano, że biorą udział w nerkowym wydalaniu metabolitów haloperydolu z moczem. Natomiast transport haloperydolu i jego kationowych metabolitów do OUN odbywa się z udziałem hOCT2, przy czym poziom jego ekspresji w barierze krew- -mózg nie wpływa na ich transport do OUN [18]. Pojawiły się doniesienia, że za transport kationowych metabolitów haloperydolu jest odpowiedzialny również hOCT3, który zidentyfikowano zarówno w korze mózgowej, w wątrobie oraz sercu. Wykazano, że ma zdolność nie tylko transportowania kationów HPP+ , RHPP+ , ale także neuroprzekaźników do OUN [13,43]. Wydaje się, że konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań in vivo określających udział hOCT w dystrybucji HPP+ i RHPP+ celem określenia ich rozmieszczenia w OUN [18].

Działanie pirydyniowych metabolitów haloperydolu

Jon MPP+ jest aktywnym metabolitem MPTP, który powstaje w wyniku utleniania MPTP z udziałem monoaminooksydazy typu B (MAO-B). MPP+ jest wychwytywany przez presynaptyczne transportery dopaminy i transportowany do neuronów dopaminergicznych, gdzie jest kumulowany w mitochondriach komórek nerwowych. Tam MPP+ hamuje oksydoreduktazę NADH:ubichinon (I kompleks łańcucha oddechowego) oraz fosforylację oksydacyjną, co prowadzi do śmierci komórek w wyniku nekrozy lub apoptozy [38]. HPP+ i RHPP+ jako metabolity wątrobowej biotransformacji haloperydolu, przedostają sie do krwiobiegu przez układ krążenia wrotnego, a następnie z udziałem transporterów przenikają barierę krew-mózg, gdzie uszkadzają I kompleks mitochondrialnego łańcucha oddechowego [2,5,18,19,20]. HPP+ może powstawać z HAL również w OUN, jednak proces biotransformacji leku w kierunku kationowego metabolitu nie jest wyja- śniony [4].

Metabolit HPP+ jest wykrywany w strukturach OUN, osoczu i moczu pacjentów chorych na schizofrenię i przewlekle leczonych haloperydolem [4,5,37]. Zdolność HPP+ do przenikania przez barierę krew-mózg (blood–brain barier, BBB) wynika z lipofilności metabolitu oraz odpowiedniej wartości indeksu wychwytu mózgowego (brain uptake index, BUI) [19]. W badaniu in vitro na synaptosomach uzyskanych z mózgów szczurów wartości IC50 hamowania wychwytu [3H] dopaminy i [3H] serotoniny przez HPP+ wynosiły odpowiednio 24,7 i 4,3 µM. Dla porównania, wartości IC50 hamowania wychwytu zwrotnego tych samych amin biogennych dla MPP+ wynosiły odpowiednio 3,9 i 3,4 µM [36]. W innych badaniach in vitro oceniono, że HPP+ i RHPP+ cztery razy silniej hamują kompleks I mitochondrialnego łańcucha oddechowego w porównaniu do MPP+ [7,31]. W innych badaniach przedstawiono neurotoksyczne działania HPP+ przez wpływ na aktywność hydroksylazy tyrozynowej (TH), głównego enzymu w syntezie dopaminy w ciele neuronu oraz w zakończeniach nerwowych. Igarashi i wsp. w przeprowadzonych badaniach in vivo wykazali, że HPP+ (1 mM) spowodował spadek aktywności TH prawie o 30% w stosunku do wartości wyjściowej, jednak jego wpływ na aktywność TH był znacznie mniejszy niż MPP+ [16]. W badaniach zróżnicowano toksyczność HPP+ i MPP+ w dwóch szlakach neurotransmisyjnych w OUN i wykazano, że HPP+ cechuje działanie toksyczne na układ serotoninergiczny, natomiast MPP+ jest modelową toksyną neuronów dopaminergicznych. Jak wykazali po podaniu HPP+ w dawce 0,1 mM zmniejszał stężenie kwasu 5-hydroksyindolooctowego, będącego metabolitem serotoniny, jednak nie miał wpływu na poziom metabolitów dopaminy, co odróżnia ten metabolit od MPP+ [16,28].

W innym badaniu Ulricha i wsp. ocenili, że u pacjentów stosujących przewlekle haloperydol istnieje liniowa zależność między podaną dawką HAL, a stężeniem HPP+ w surowicy, podobnie jak między stężeniami HAL i jego metabolitem HPP+ oznaczonym w surowicy [39]. Iwahashi i wsp., na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzili, że u chorych leczonych HAL ciężkość objawów późnych dyskinez i parkinsonizmu polekowego koreluje ściśle ze wzrostem stężenia HPP+ we krwi [17]. Jednak coraz czę- ściej podkreśla się, że istotnym czynnikiem ryzyka w patogenezie wystąpienia TD jest powinowactwo kationowych metabolitów HAL do neuromelaniny [24]. Związki te kumulują się w cytoplazmie pigmentowanych neuromelaniną neuronów dopaminergicznych, a następnie w wyniku stopniowego uwalniana z kompleksów z neuromelaniną mogą wywołać w mitochondriach stres oksydacyjny i tym samym przyczyniać się do neurodegeneracji neuronów [20].

Uszkodzenie kompleksu i łańcucha oddechowego

Neurotoksyczne działanie metabolitów haloperydolu wynika z hamowania aktywności kompleksu I (oksydoreduktaza NADH-ubichinon) w mitochondrialnym łańcuchu oddechowym zależnie od wolnych rodników [25,26]. Uszkodzenie mitochondriów kationami HPP+ , RHPP+ prowadzi do deficytu ATP w neuronach i indukcji procesów neurodegeneracyjnych OUN. Jednym ze źródeł reaktywnych rodników tlenowych (ROS) jest reakcja utleniania dopaminy z udziałem monoaminooksydaz (MAO). Podczas indukcji stresu oksydacyjnego HAL wzrosta obrót dopaminy w odpowiedzi na blokowanie receptorów dopaminergicznych. Zwiększony obrót dopaminy przyczynia się do powstawania nadtlenku wodoru (H2 O2 ), który jest wytwarzany w reakcji utleniania dopaminy przez monooksygenazy (MAO) [32,34]. H2 O2 jest źródłem neurotoksycznych rodników hydroksylowych (OH. ) indukujących procesy neurodegeneracyjne [32,33]. Innym źródłem ROS jest bezpośrednie hamowanie I kompleksu mitochondrialnego łańcucha oddechowego przez kationy HPP+ , RHPP+ . Powstające w nadmiarze ROS uszkadzają kompleks I i/lub mitochondrialne DNA, powodują zmiany przepuszczalności błony mitochondrialnej i komórkowej dla jonów Ca2+. Następstwem zmiany przepuszczalności błony jest otwarcie porów mitochondrialnych i uwalnianie cytochromu c z mitochondrium do cytosolu [26]. Uwolniony cytochrom c jest aktywatorem kaskady kaspaz i wyzwala śmierć przez apoptozę neuronów dopaminergicznych [26,32]. Jak wykazały badania przeprowadzone przez Maurera i wsp. działanie HAL związane z blokowaniem aktywności I kompleksu łańcuch oddechowego jest zależne od dawki leku. Oceniono, że maksymalna zdolność blokowania I kompleksu przez HAL wynosiła ponad 90%. Ponadto wartość stężenia hamującego w 50% aktywność tego enzymu przez HAL okazała się 25-krotnie niższa w porównaniu z IC50 klozapiny. Skutku blokowania aktywności enzymu łańcucha oddechowego przez haloperydol nie zaobserwowano przy jego niskim stężeniu (0,5 nM) [25]. W badaniach klinicznych przeprowadzonych u 1300 pacjentach wykazano, że częstość występowania niepożą- danych EPS wynosiła w przypadku haloperydolu 40-85%, a klozapiny 0-20%. A zatem wyniki te potwierdzają istnienie dodatniej korelacji między stopniem hamowania I kompleksu, a występowaniem EPS [3].

Zakończenie

Leki przeciwpsychotyczne I generacji, w tym haloperydol, są ważną grupą leków klinicznie stosowanych w terapii schizofrenii i wielu innych zaburzeń psychicznych. Jednocześnie leki te mogą wywoływać działania niepożądane, nawet po latach leczenia, głównie w zakresie układu pozapiramidowego. Działania te często pogarszają jakość życia chorych, są przyczyną niepełnosprawności. Dlatego poszukuje się nowych substancji przeciwpsychotycznych, tzw. atypowych neuroleptyków, skutecznych klinicznie, a jednocześnie charakteryzujących się jak najmniejszym potencjałem wywoływania EPS oraz minimalnym ryzykiem występowania późnych powikłań. Opracowanie atypowych neuroleptyków obarczonych wyraźnie mniejszym ryzykiem występowania EPS jest niezwykle trudne, ponieważ teorie neurochemicznych mechanizmów w OUN w przebiegu schizofrenii i farmakologiczne działania leków przeciwpsychotycznych pozostają nadal niewyjaśnione.

Przypisy

• 1. Avent K.M., Usuki E., Eyles D.W., Keeve R., Van der Schyf C.J., CastagnoliN. Jr, Pond S.M.: Haloperydol and its tetrahydropyridinederivative (HPTP) are metabolized to potentially neurotoxic pyridiniumspecies in the baboon. Life Sci., 1996; 59: 1473-1482
  Google Scholar
• 2. Balijepalli S., Boyd M.R., Ravindranath V.: Inhibition of mitochondrialcomplex I by haloperydol: the role of thiol oxidation. Neuropharmacology,1999; 38: 567-577
  Google Scholar
• 3. Casey D.E.: Clozapine: neuroleptic-induced EPS and tardive dyskinesia.Psychopharmacology, 1989; 99 (Suppl.): S47-S53
  Google Scholar
• 4. Crowley J.J., Ashraf-Khorassani M., Castagnoli N. Jr., SullivanP.F.: Brain levels of the neurotoxic pyridinium metabolite HPP+ andextrapyramidal symptoms in haloperydol-treated mice. Neurotoxicology,2013; 39: 153-157
  Google Scholar
• 5. Eyles D.W., Avent K.M., Stedman T.J., Pond S.M.: Two pyridiniummetabolites of haloperydol are present in the brain of patients atpost-mortem. Life Sci., 1997; 60: 529-534
  Google Scholar
• 6. Eyles D.W., McGrath J.J., Pond S.M.: Formation of pyridinium speciesof haloperydol in human liver and brain. Psychopharmacology,1996; 125: 214-219
  Google Scholar
• 7. Eyles D.W., McLennan H.R., Jones A., McGrath J.J., Stedman T.J.,Pond S.M.: Quantitative analysis of two pyridinium metabolites ofhaloperydol in patients with schizophrenia. Clin. Pharmacol. Ther.,1994; 56: 512-520
  Google Scholar
• 8. Fang J., Baker G.B., Silverstone P.H., Coutts R.T.: Involvement ofCYP3A4 and CYP2D6 in the metabolism of haloperydol. Cell. Mol.Neurobiol., 1997; 17: 227-233
  Google Scholar
• 9. Fang J., McKay G., Song J., Remillrd A., Li X., Midha K.: In vitrocharacterization of the metabolism of haloperydol using recombinantcytochrome P-450 enzymes and human liver microsomes. DrugMetab. Dispos., 2001; 29: 1638-1643
  Google Scholar
• 10. Forstman A., Larsson M.: Metabolism of haloperydol. Curr. Ther.Res., 1978; 24: 567-568
  Google Scholar
• 11. Gorrod J.W., Fang J.: On the metabolism of haloperydol. Xenobiotica,1993; 23: 495-508
  Google Scholar
• 12. Gründemann D., Babin-Ebell J., Martel F., Ording N., SchmidtA., Schömig E.: Primary structure and functional expression of theapical organic cation transporter from kidney epithelial LLC-PK1cells. J. Biol. Chem., 1997; 272: 10408-10413
  Google Scholar
• 13. Gründemann D., Schechinger B., Rappold G.A., Schömig E.: Molecularidentification of the corticosterone-sensitive extraneuronalcatecholamine transporter. Nat. Neurosci., 1998; 1: 349-351
  Google Scholar
• 14. Hayer-Zillgen M., Brüss M., Bönisch H.: Expression and pharmacologicalprofile of the human organic cation transporters hOCT1,hOCT2 and hOCT3. Br. J. Pharmacol., 2002;136: 829-836
  Google Scholar
• 15. Igarashi K., Kasuya F., Fukui M., Usuki E., Castagnoli N. Jr.:Studies on the metabolism of haloperydol (HP): the role of CYP3Ain the production of the neurotoxic pyridinium metabolite HPP+found in rat brain following ip administration of HP. Life Sci., 1995;57: 2439-2446
  Google Scholar
• 16. Igarashi K., Matsubara K., Kasuya F., Fukui M., Idzu T., CastagnoliN. Jr.: Effect of a pyridinium metabolite derived from haloperydolon the activities of striatal tyrosine hydroxylase in freely movingrats. Neurosci. Lett., 1996; 214: 183-186
  Google Scholar
• 17. Iwahashi K., Anemo K., Nakamura K., Fukunishi I., Igarashi K.:Analysis of the metabolism of haloperydol and its neurotoxic pyridiniummetabolite in patients with drug-induced parkinsonism.Neuropsychobiology, 2001; 44: 126-128
  Google Scholar
• 18. Kang H.J., Lee S.S., Lee C.H., Shim J.C., Shin H.J., Liu K.H., YooM.A., Shin J.G.: Neurotoxic pyridinium metabolites of haloperydolare substrates of human organic cation transporters. Drug Metab.Dispos., 2006; 34: 1145-1151
  Google Scholar
• 19. Kawashima H., Iida Y., Kitamura Y., Kiyono Y., Magata Y., Saji H.:Brain extraction of 4-(4-chlorophenyl)-1-[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]pyridiniumion (HPP+), a neurotoxic metabolite of haloperydol:studies using [3H]HPP+. Jpn. J. Pharmacol., 2002; 89: 426-428
  Google Scholar
• 20. Kawashima H., Iida Y., Kitamura Y., Saji H.: Binding of 4-(4-chlorophenyl)-1-[4-(4-fluorophenyl)-4-oxobutyl]pyridiniumion (HPP+),a metabolite of haloperydol, to synthetic melanin: implications forthe dopaminergic neurotoxicity of HPP+. Neurotox. Res., 2004; 6:535-542
  Google Scholar
• 21. Kornhuber J., Schultz A., Wiltfang J., Meineke I., Gleiter C.H.,Zöchling R., Boissl K.W., Leblhuber F., Riederer P.: Persistence of haloperydolin human brain tissue. Am. J. Psychiatry, 1999; 156: 885-890
  Google Scholar
• 22. Kornhuber J., Wiltfang J., Riederer P., Bleich S.: Neurolepticdrugs in the human brain: clinical impact of persistence and region–specific distribution. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 2006;256: 274-280
  Google Scholar
• 23. Korpi E.R., Kleinman J.E., Costakos D.T., Linnoila M., Wyatt R.J.:Reduced haloperydol in the post-mortem brains of haloperydol–treated patients. Psychiatry Res., 1984; 11: 259-269
  Google Scholar
• 24. Lydén A., Larsson B., Lindquist N.G.: Studies on the melaninaffinity of haloperydol. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1982; 259:230-243
  Google Scholar
• 25. Maurer I., Möller H.J.: Inhibition of complex I by neuroleptics innormal human brain cortex parallels the extrapyramidal toxicity ofneuroleptics. Mol. Cell. Biochem., 1997; 174: 255-259
  Google Scholar
• 26. Modica-Napolitano J.S., Lagace C.J., Brennan W.A., Aprille J.R.:Differential effects of typical and atypical neuroleptics on mitochondrialfunction in vitro. Arch. Pharm. Res. 2003; 26: 951-959
  Google Scholar
• 27. Murata T., Maruoka N., Omata N., Takashima Y., Igarashi K.,Kasuya F., Fujibayashi Y., Wada Y.: Effects of haloperydol and its pyridiniummetabolite on plasma membrane permeability and fluidityin the rat brain. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry,2007; 31: 848-857
  Google Scholar
• 28. Nakahara D., Ozaki N., Nagatsu T.: A removed brain microdialysisprobe units for in vivo monitoring of neurochemical activity.Biogenic Amines, 1989; 6: 559-564
  Google Scholar
• 29. Ohman R., Larsson M., Nilsson I.M., Engel J., Carlsson A.: Neurometabolicand behavioural effects of haloperydol in relation to druglevels in serum and brain. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.,1977; 299: 105-114
  Google Scholar
• 30. Pawłowski M., Westphal Ł., Wesołowska A.: Budowa chemicznai mechanizm działania wybranych leków przeciwpsychotycznych.Czasopismo Aptekarskie, 2009; 10: 54-65
  Google Scholar
• 31. Rollema H., Skolnik M., D’Engelbronner J., Igarashi K., Usuki E.,Castagnoli N. Jr.: MPP(+)-like neurotoxicity of a pyridinium metabolitederived from haloperydol: in vivo microdialysis and in vitromitochondrial studies. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994; 268: 380-387
  Google Scholar
• 32. Sagara Y.: Induction of reactive oxygen species in neurons byhaloperydol. J. Neurochem., 1998; 71: 1002-1012
  Google Scholar
• 33. Shivakumar B.R., Ravindranath V.: Oxidative stress and thiolmodification induced by chronic administration of haloperydol. J.Pharmacol. Exp. Ther., 1993; 265: 1137-1141
  Google Scholar
• 34. Shivakumar B.R., Ravindranath V.: Oxidative stress induced byadministration of the neuroleptic drug haloperydol is attenuated byhigher doses of haloperydol. Brain Res., 1992; 595: 256-262
  Google Scholar
• 35. Someya T., Suzuki Y., Shimoda K., Hirokane G., Morita S., YokonoA., Inoue Y., Takahashi S.: The effect of cytochrome P-450 2D6 genotypeson haloperydol metabolism: a preliminary study in a psychiatricpopulation. Psychiatry Clin. Neurosci., 1999; 53: 593-597
  Google Scholar
• 36. Subramanyam B., Rollema H., Woolf T., Castagnoli N. Jr.: Identificationof a potentially neurotoxic pyridinium metabolite of haloperydolin rats. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990; 166: 238-244
  Google Scholar
• 37. Subramanyam B., Woolf T., Castagnoli N. Jr.: Studies on the invitro conversion of haloperydol to a potentially neurotoxic pyridiniummetabolite. Chem. Res. Toxicol., 1991; 4: 123-128
  Google Scholar
• 38. Tipton K.F., Singer T.P.: Advances in our understanding of themechanisms of the neurotoxicity of MPTP and related compounds.J. Neurochem., 1993; 61: 1191-1206
  Google Scholar
• 39. Ulrich S., Neuhof S., Braun V., Danos P., Pester U., Hoy L.: Dispositionof haloperydol pyridinium and reduced haloperydol pyridiniumin schizophrenic patients: no relationship with clinicalvariables during short-term treatment. J. Clin. Psychopharmacol.,2000; 20: 210-219
  Google Scholar
• 40. Usuki E., Pearce R., Parkinson A., Castagnol N. Jr.: Studies on theconversion of haloperydol and its tetrahydropyridine dehydrationproduct to potentially neurotoxic pyridinium metabolites by humanliver microsomes. Chem. Res. Toxicol., 1996; 9: 800-806
  Google Scholar
• 41. Verhaagh S., Schweifer N., Barlow D.P., Zwart R.: Cloning of themouse and human solute carrier 22a3 (Slc22a3/SLC22A3) identifiesa conserved cluster of three organic cation transporters on mousechromosome 17 and human 6q26-q27. Genomics, 1999; 55: 209-218
  Google Scholar
• 42. Wright A.M., Bempong J., Kirby M.L., Barlow R.L., BloomquistJ.R.: Effects of haloperydol metabolites on neurotransmitter uptakeand release: possible role in neurotoxicity and tardive dyskinesia.Brain Res., 1998; 788: 215-222
  Google Scholar
• 43. Wu X., Kekuda R., Huang W., Fei Y.J., Leibach F.H., Chen J., ConwayS.J., Ganapathy V.: Identity of the organic cation transporterOCT3 as the extraneuronal monoamine transporter (uptake2) andevidence for the expression of the transporter in the brain. J. Biol.Chem., 1998; 273: 32776-32786
  Google Scholar

Pełna treść artykułu