Abstrakt

Szpiczak plazmocytowy jest złośliwą chorobą nowotworową charakteryzującą się niekontrolowaną proliferacją i akumulacją plazmocytów w szpiku kostnym, której zazwyczaj towarzyszy wydzielanie nieprawidłowego białka monoklonalnego. Jest to drugi najczęściej występujący nowotwór hematologiczny. Stanowi prawie 1% spośród wszystkich nowotworów złośliwych, a około 10% spośród nowotworów układu krwiotwórczego. Mimo ogromnego postępu, który dokonał się w terapii szpiczaka plazmocytowego w ciągu ostatnich 30 lat – wprowadzeniu nowych leków immunomodulujacych oraz inhibitorów proteasomu, pozostaje nadal chorobą nieuleczalną. Według aktualnych danych odsetek przeżyć 5-letnich wynosi 45%. Szpiczak plazmocytowy jest chorobą wybitnie heterogenną o bardzo zróżnicowanym przebiegu klinicznym, co wyraża się m.in. różną skutecznością poszczególnych strategii terapeutycznych i czasem rozwoju chemiooporności. Różnorodność implikuje potrzebę określenia czynników stratyfikacji ryzyka, które umożliwiłyby personalizację i optymalizację terapii, a przez to i poprawę wyników leczenia. W tym celu mają służyć markery prognostyczne. Dotychczasowe powszechnie stosowane klasyfikacje rokownicze, takie jak klasyfikacja Salmon-Durie lub ISS, nie pozwalają na idywidualizację leczenia. Na skutek rozwoju technik badawczych, zwłaszcza cytogenetyki i biologii molekularnej, odkrywa się wiele nowych markerów prognostycznych. W pracy przedstawiono aktualne doniesienia dotyczące roli zaburzeń molekularnych, cytogenetycznych oraz biochemicznych w patogenezie i prognozowaniu przebiegu choroby.

Wstęp

Szpiczak plazmocytowy jest złośliwą chorobą nowotworową charakteryzującą się klonalną proliferacją atypowych plazmocytów w szpiku kostnym, której zazwyczaj towarzyszy wydzielanie nieprawidłowego białka monoklonalnego. Jest to drugi najczęściej występujący nowotwór hematologiczny. Stanowi prawie 1% spośród wszystkich nowotworów złośliwych, a około 10% spośród nowotworów układu krwiotwórczego. Roczna zachorowalność w USA i Europie szacowana jest na 6 przypadków na 100 tys. mieszkańców. W populacji Afroamerykanów częstość zachorowań jest 2-3-krotnie wyższa, co czyni szpiczaka plazmocytowego najczęstszą chorobą nowotworową układu krwiotwórczego w tej grupie etniczej [38]. Średni wiek w chwili ustalenia rozpoznania wynosi 65 lat, choroba częściej dotyczy mężczyzn (około 2/3 chorych) [37]. Według aktualnych danych American Cancer Society, mediana przeżycia chorych na szpiczaka w stadium ISS I, II i III wynosi odpowiednio: 62, 44 i 29 miesięcy, a odsetek przeżyć 5-letnich wynosi 45% [47].

Czynniki prognostyczne mają na celu określenie rokowania niezależnie od sposobu leczenia, ocenę ryzyka niekorzystnego przebiegu choroby i nawrotu oraz oszacowanie czasu całkowitego przeżycia. Uznanymi klasycznymi czynnikami rokowniczymi u chorych na szpiczaka plazmocytowego są m.in. wiek, stopień zaawansowania choroby, stan kliniczny chorego oraz liczba i pewne charakterystyczne właściwości komórek szpiczakowych. Nieustannie poszukuje się nowych bardziej czułych i swoistych czynników prognostycznych, które pozwoliłyby na indywidualizację terapii i tym samym poprawę koń- cowych wyników leczenia.

Klasyfikacja molekularna i cytogenetyczna

Zmiany genetyczne i cytogenetyczne są jednymi z najistotniejszych czynników rokowniczych. Warto podkre- ślić, że zmiany cytogenetyczne uchwytne w klasycznej analizie kariotypu są u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym widoczne jedynie w około 1/3 przypadków. Zastosowanie technik opartych o fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) ujawnia obecność aberracji chromosomowych u ponad 90% pacjentów [36]. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka Mnogiego (International Myeloma Working Group), diagnostyka genetyczna, a przede wszystkim badanie metodą FISH, powinno być wykonywane obligatoryjnie u wszystkich chorych z rozpoznaniem szpiczaka w celu identyfikacji pacjentów wysokiego ryzyka [16].

Na podstawie klasycznego badania cytogenetycznego wyodrębniono dwa podtypy choroby: postać hiperdiploidalną (hyperdiploid multiple myeloma H-MM) i niehiperdiploidalną (non-hyperdiploid multiple myeloma NH-MM), która cechuje się częstszym występowaniem translokacji chromosomowych [12,54]. Podział odzwierciedla dwie różne patogenetyczne drogi ekspansji klonalnej plazmocytów.

Hiperdiploidia jest stwierdzana u około 50% chorych i jest związana najczęściej z trisomią chromosomów: 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 i 21 [15,62]. Powielenie liczby kopii chromosomów wiąże się zwykle z lepszym rokowaniem. Obserwacje dotyczą szczególnie chorych z trisomią 5, 9 i/lub 17, w tej grupie zyskuje się wyraźnie lepsze odpowiedzi na zastosowane leczenie, a chorzy mają dłuższy czas prze- życia całkowitego [15,17,62].

Postać niehiperdiploidalna jest przeważnie związana z całkowitą lub częściową monosomią chromosomów 6, 13, 16, 22 i cechuje się bardzo częstą (ponad 85%) translokacją z zaangażowaniem genu IGH [12,19,54,62]. U pacjentów z niehiperdiploidalną postacią szpiczaka zdecydowanie częściej obserwuje się genetyczne aberracje związane z dużym ryzykiem progresji, takie jak delecja chromosomu 13 i 14, zaburzenia chromosomu 1 i 17 [10,17,20,29]. Klinicznie postać niehiperdiploidalna wiąże się z bardziej agresywnym przebiegiem, krótszym czasem całkowitego przeżycia oraz krótszym czasem wystąpienia nawrotu choroby [3,17,64,66].

Translokacje angażujące geny immunoglobulin

Do głównych nieprawidłowości chromosomalnych u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym zalicza się translokacje angażujące geny immunoglobulin, głównie geny łańcucha ciężkiego IGH. W translokacji uczestniczy zwykle jeden z pięciu onkogenów: CCND1 (11q13), C-MAF (16q23), FGFR3 (4p16) lub rzadziej CCND3 (6p21) bądź MAFB (20q11).

Translokacja t(11;14)(q13;q32) występuje najczęściej, wiąże się ze zwiększoną ekspresją genu dla cykliny D1 (CCND1), co promuje aktywność proliferacyjną komórek [18]. Występuje z podobną częstością u pacjentów z MGUS, obserwowana jest także w innych zespołach limfoproliferacyjnych, m.in. w chłoniaku z komórek płaszcza [14,16]. Z obecnością tej translokacji wiążą się pewne określone cechy kliniczno-patologiczne, takie jak morfologia limfoplazmocytoidalna, rozpoznanie choroby łańcucha lekkiego oraz ekspresja antygenów powierzchniowych CD20. Przebieg kliniczny jest jednak niejednorodny, co ma zwią- zek z występowaniem różnic widocznych w profilu ekspresji genów [23,64].

Rzadziej występująca t(6;14)(p21;q32), stwierdzana u 5% chorych, zwiększa aktywność cykliny D3 [55]. Dotychczasowe dane dotyczące przydatności prognostycznej tej aberracji nie są jednoznaczne.

Obecność translokacji t(4;14)(p16;q32) i t(14;16)(q32;q23) stwierdzanych odpowiednio u 15 i 5% chorych, koreluje z występowaniem choroby wysokiego ryzyka [17,34]. t(4;14)(p16;q32) odpowiada za zwiększoną ekspresję dwóch genów: receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) i genu MMSET (Multiple Myeloma SET domain) o aktywności metylotransferazy histonów. Onkogen FGFR3 jest receptorem dla kinazy tyrozynowej, stąd pogląd, że inhibitory kinaz mogą w przyszłości znaleźć zastosowanie w terapii chorych na szpiczaka [6]. MMSET jest również onkogenem, który przyczynia się do promowania adhezji komórkowej i klonalnego wzrostu [39]. t(14;16)(q32;q23) jest związana ze zwiększoną ekspresją protoonkogenu C-MAF. Obydwie translokacje wiążą się z częstszym występowaniem fenotypu IgA λ i delecją chromosomu 13 oraz z bardziej agresywnym przebiegiem choroby [17].

Delecja 17p13

Do najistotniejszych aberracji genetycznych związanych z wysokim ryzykiem progresji należą nieprawidłowości chromosomu 17 o typie delecji w obrębie ramienia krótkiego obejmujące locus genu TP53 [17,66]. Delecja TP53 ma niezależną wartość prognostyczną, wykrywana jest u około 10% pacjentów [63]. Przebieg kliniczny szpiczaka plazmocytowego tej grupy chorych jest bardzo agresywny, obserwuje się krótszy czas do nawrotu choroby, oporność na chemioterapię, a w obrazie klinicznym czę- ściej nacieczenie pozaszpikowe, zajęcie OUN czy postać białaczkową [9,17].

Delecje chromosomu 13

Utraty materiału genetycznego chromosomu 13 wystę- pują niemal u połowy chorych ze szpiczakiem plazmocytowym, składają się na nie głównie monosomie (85%), rzadziej delecje częściowe. Ich bezpośredni wpływ na rokowanie trudno jest ocenić. W ponad 90% przypadków stwierdza się współwystępowanie delecji chromosomu 13 z innymi aberracjami o wysokim ryzyku, np. t(4;14) (p16;q32). Zgodnie z zaleceniami Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka Mnogiego stwierdzenie obecności del13q wykryte tylko metodą FISH w przypadku braku innych zaburzeń cytogenetycznych nie jest uważane za czynnik zły prognostycznie [48].

Aberracje chromosomu 1

Zaburzenia morfologii chromosomu 1, głównie powielanie 1q oraz delecje 1p, należą do najczęstszych nieprawidłowości genetycznych u chorych ze szpiczakiem. Nieprawidłowości te często ze sobą współistnieją i są związane z chorobą o gorszym przebiegu. Amplifikację długiego ramienia chromosomu 1 stwierdza się u około 40% nowo zdiagnozowanych chorych, u pacjentów w nawrocie choroby prawie 70% [25], jej obecność koreluje z krótszym przeżyciem, nie tylko u chorych ze szpiczakiem, ale tak- że w innych nowotworach hematologicznych oraz prawdopodobnie w guzach litych. Region 1q21 obejmuje gen CKS1B, którego nadekspresja powoduje wzrost i proliferację komórek nowotworowych [20,25].

Delecja 1p występuje u 7-40% chorych, w około 15% przypadków dochodzi do straty regionu 1p32, co obniża ekspresję genu CDKN2C. Gen – przez regulację fazy G1 cyklu komórkowego – wpływa na wzrost i różnicowanie komó- rek. Uważa się, że spadek ekspresji CDKN2C jest czynnikiem inicjującym progresję MGUS do szpiczaka plazmocytowego [40].

Aberracje chromosomu 8

Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami, obecność delecji 8p21 obserwowana w chłoniaku z komórek płaszcza, chłoniakach B-komórkowych bądź w nowotworach pochodzenia nabłonkowego koreluje ze złą prognozą [45,51]. W badaniu nad znaczeniem tej aberracji w prognozowaniu przebiegu szpiczaka, wnioski są podobne. Delecja 8p21 jest niezależnym czynnikiem złego rokowania, zarówno w odniesieniu do czasu przeżycia wolnego od progresji choroby PFS (progression free survival) jak i przeżycia całkowitego OS (overal survival) [55]. Region ten odpowiada za ekspresję TRAIL – liganda indukują- cego apoptozę zależną od czynnika martwicy nowotworów, BMP1, BMP2, BMP4 – białek morfogenetycznych kości, Nix (BNIP3L) – proapoptotycznego białka mitochondrialnego oraz genów supresorowych SCARA3. Przypuszcza się, że zmniejszenie ekspresji receptora TRAIL na powierzchni komórek z powodu del 8p21 zmniejsza wrażliwość komórek nowotworowych na TRAIL apoptozę. Analiza profilu aktywności genów umiejscowionych w obrębie tego locus stwarza duże nadzieje na przyczynowe leczenie choroby w przyszłości.

Rearanżacje regionu 8q24 kodującego gen C-MYC opisywane są u około 15% chorych. Badanie profilowania ekspresji genów GEP (gene expressions profile) wykazało, że czynnik transkrypcyjny c-MYC odgrywa główną rolę w ewolucji prawidłowych komórek plazmatycznych do komórek szpiczakowych. Brakuje jeszcze jednoznacznych danych dotyczących wartości tej aberracji w prognozowaniu przebiegu choroby [4].

Rola mikroR

MikroRNA są klasą krótkich, 18-22-nukleotydowych jednoniciowych niekodujących cząsteczek RNA, których rola polega na potranskrypcyjnej regulacji ekspresji genów strukturalnych. Szacuje się, że około 60% genów kodujących białka w ludzkich komórkach podlega takiej kontroli. Zaangażowane są w wiele ważnych procesów biologicznych, takich jak proliferacja i różnicowanie komórek, apoptoza, angiogeneza i onkogeneza [5,22]. Na możliwość wykorzystania mikroRNA w prognostyce nowotworów wskazuje korelacja między profilami ich ekspresji a przeżywalnością chorych. Znaczenie prognostyczne zaburzeń mikroRNA opisano również w szpiczaku.

Udowodniono istotną zależność między obniżeniem ekspresji mikroRNA 15a a progresją choroby i złym rokowaniem [2,42]. MikroRNA 15a spełnia rolę supresora nowotworowego, reguluje proliferację nowotworowych plazmocytów przez hamowanie kinazy AKT3, białka rybosomalnego S6, kinazy MAPK oraz NF-κB, a także reguluje ekspresję genów kodujących białka BCL2, MCL1, CCND1, WNT3A, VEGF [42]. Istnieją doniesienia, że markerem prognostycznym w szpiczaku plazmocytowym może być również mikroRNA-33b. Przez hamowanie ekspresji kinazy CDK6, CCDN1 oraz c-Myc osłabia proliferację i podziały komórkowe. Niska ekspresja mikroRNA-33b jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym,

Klasyfikacja biochemiczna

Inny obszar aktualnych badań nad biologią szpiczaka plazmocytowego to mikrośrodowisko szpiku kostnego, które bierze udział w regulacji i promowaniu wzrostu, przeżycia, migracji oraz oporności na leki komórek nowotworowych. Bardzo ważnym elementem warunkują- cym rozwój i progresję choroby jest neowaskularyzacja oraz liczne interakcje między patologicznymi plazmocytami a komórkami mikrośrodowiska hematopoetycznego. Wzrost i przeżycie komórek szpiczakowych zależy w znacznej mierze od obecności pewnych cytokin proangiogennych i prozapalnych [49]. Istnieje pogląd, że lekooporność u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym jest związana z nieprawidłową konstelacją pewnych cytokin promujących nieograniczony rozrost komórek nowotworowych. Dowiedziono, że poszczególne białka mogą pełnić funkcję markerów biochemicznych o pewnej przydatności prognostycznej. Kaskady sygnałowe aktywowane przez cytokiny mogą być celem nowatorskich strategii terapeutycznych.

Interleukina-6

Interleukina-6 to plejotropowa cytokina, która jest jednym z najistotniejszych czynników warunkujących prze- życie plazmocytów. Indukuje ekspresję czynnika transkrypcji Xbp-1 zaangażowanego w proces różnicowania plazmocytów [8]. W warunkach prawidłowych odpowiada za różnicowanie limfocytów B w komórki plazmatyczne zdolne do wytwarzania przeciwciał, natomiast w szpiczaku plazmocytowym stymuluje podziały komórkowe i hamuje apoptozę patologicznych plazmocytów [30]. IL-6 jest wydzielana głównie przez wzbudzone komórki zrębu szpiku kostnego, ale również w sposób autokrynny przez same komórki nowotworowe. Autokrynna sekrecja IL-6 jest związana z bardzo złośliwym fenotypem choroby oraz opornością na apoptozę indukowaną lekami [21]. IL-6 aktywuje wiele szlaków przekazywania sygnałów pobudzających proliferację i warunkujących przeżycie komórek, m.in. szlak JAK/Stat3, Ras/Raf/MEK/MAPK oraz PI3-K/ Akt [26,27]. IL-6 jest obiecującym elementem nowych, innowacyjnych strategii terapeutycznych. Obecnie trwają badania nad skutecznością przeciwciała monoklonalnego anty-IL-6 w leczeniu chorych na szpiczaka plazmocytowego [56].

VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego

VEGF jest wytwarzany zarówno przez komórki pod- ścieliska szpiku kostnego, jak i komórki szpiczakowe. Przypuszcza się, że odpowiada za nasilenie angiogenezy. Promuje migrację komórkową związaną z aktywacją szlaku PKCα zależnego od β1-integryny i PI3K, ponadto przez aktywację szlaku MEK/ERK oraz wzrost ekspresji Mcl-1, sprzyja proliferacji i przeżyciu komórek [31,50]. Dowiedziono, że stężenie VEGF koreluje ze stadium zaawansowania choroby i również jest potencjalnym celem terapeutycznym. Jednak nie wykazano jeszcze skuteczności inhibitorów VEGF u chorych na szpiczaka plazmocytowego [37].

NRP-1, – 2 – neuropilina-1, – 2

NRP-1 i NRP-2 to przezbłonowe glikoproteiny niezbędne do przewodnictwa nerwowego i procesu angiogenezy. Pełnią funkcję koreceptora dla VEGF, są czynnikiem modulującym jego aktywność. Zostały wykryte w zakończeniach aksonów, w komórkach śródbłonkowych powstających nowych naczyń krwionośnych i limfatycznych zarówno w warunkach fizjologicznych jak i w nowotworach złośliwych. NRP-1 wzmacnia wiązanie VEGF do receptora VEGFR-2, natomiast NRP-2 wiąże VEGF-C, a jej ekspresja zachodzi razem z VEGFR-3 w komórkach śródbłonka subpopulacji naczyń limfatycznych. NRP-1 i NRP-2 należą do uznanych markerów limfangiogenezy. W wielu guzach złośliwych wykazano, że ich nadekspresja w tkance nowotworowej jest złym czynnikiem prognostycznym. Może być istotnym czynnikiem rokowniczym również w szpiczaku plazmocytowym. Rola NRP-1 i NRP-2 w patogenezie choroby nie została jednak jeszcze dokładnie poznana, wymaga prowadzenia dalszych badań [35,36].

Nadrodzina TNF-α – czynnik martwicy nowotworów

TNF-α wydzielany przez komórki nowotworowe wiąże się bezpośrednio z regionem odpowiedzi na TNF-α promotora IL-6 i stymuluje sekrecję tej cytokiny przez komórki zrębu szpiku kostnego. TNF-α indukuje również zależną od NF-κB ekspresję cząsteczek adhezyjnych w patologicznych plazmocytach (CD11a/LFA-1, CD54/ICAM-1, CD106/ VCAM-1, CD49d/VLA-4 i/lub MUC-1) i podścielisku szpiku kostnego (CD106/VCAM-1 oraz CD54/ICAM-1). W ten sposób ulega nasileniu transkrypcja i wydzielanie IL-6 w podścielisku, wiązanie komórek nowotworowych oraz związana z adhezją lekooporność [29].

SDF-1α – czynnik wywodzący się z komórek zrębowych- 1α pośredniczy w procesie migracji prawidłowych hematopoetycznych komórek zrębowych. W komórkach szpiczakowych aktywuje szlaki przekazania sygnału MAPK, PI3K/Akt i NF-κB, co powoduje proliferację, migrację oraz oporność na apoptozę indukowaną przez leki. Ponadto SDF-1α wzmaga wydzielanie IL-6 i VEGF w szpiku kostnym, tym samym wspierając wzrost, prze- życie, oporność na leki i migrację komórek nowotworowych [1].

Cząsteczka CD 40 ulega ekspresji na powierzchni komórek prezentujących antygen, limfocytów T i nowotworowych komórek linii B, włączając komórki szpiczakowe. Pośredniczy w promowaniu wzrostu, migracji komórek nowotworowych przez aktywację ścieżki sygnałowej PI3K/Akt/NF-κB, wzmaga sekrecję VEGF oraz indukuje translokację białek Ku86 i Ku70 zaangażowanych w proces przełą- czania klas dla łańcucha ciężkiego immunoglobulin IgH. Patologiczne plazmocyty za pośrednictwem białka CD40 przylegają swoiście do fibronektyny, dzięki czemu stają się oporne na apoptozę wywołaną przez napromienianie czy doksorubicynę. Cząsteczka CD40 jest innym obiecującym celem nowatorskich strategii leczniczych. Zablokowanie funkcji komórki związanych z CD40 może zarówno zahamować sekrecję monoklonalnych immunoglobulin, jak i umożliwić pokonanie lekooporności związaną z adhezją komórkową [58,60].

Czynnik aktywujący komórki B BAFF (B-cell activating factor) oraz ligand aktywujący proliferację APRIL (a proliferation-inducing ligand) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki warunkujące przeżycie prawidłowych oraz nowotworowych komórek plazmatycznych. Chronią komórki szpiczakowe przed apoptozą, promują ich wzrost oraz nasilają adhezję do komórek zrębu szpiku kostnego. Procesy te są pośredniczone przez aktywację ścieżek sygnalizujących NF-κB-, PI3K/Akt – i MAPK. Dowiedziono, że wysokie stężenie białek BAFF i APRIL koreluje ze złą prognozą, krótszym czasem przeżycia całkowitego oraz krótszym czasem wolnym od progresji choroby [45,59].

Receptor aktywujący czynnik jądrowy κB RANK, jego ligand RANKL oraz osteoprotegeryna OPG należą do najważniejszych cząsteczek odpowiedzialnych za proces różnicowania osteoklastów. Dowiedziono, że zaburzenie fizjologicznej równowagi układu RANKL/OPG przez komórki nowotworowe, tzn. zwiększenie ekspresji RANKL oraz obniżenie ekspresji OPG w mikrośrodowisku szpika, jest główną przyczyną rozwoju litycznej choroby kostnej w szpiczaku. Wysoki stosunek RANKL/OPG wiąże się z gorszym przebiegiem choroby oraz krótszym czasem przeżycia całkowitego [62].

TRAIL – indukujący apoptozę ligand pokrewny czynnikowi martwicy nowotworów/ligand Apo2, działa odwrotne niż cząsteczki BAFF i APRIL, odgrywa istotną rolę w procesie eliminacji komórek nowotworowych. Przez wiązanie z receptorami śmierci TRAIL-R1(DR4) i/lub TRAIL-R2 (DR5) indukuje pośredniczoną przez kaspazę-8 apoptozę komórek guzów litych oraz nowotworów hematologicznych, bez znaczącej toksyczności w stosunku do komó- rek zdrowych [32]. Pojawiają się doniesienia o zaangażowaniu tego białka w proces resorpcji kości u chorych na szpiczaka [7]. Rola TRAIL w patogenezie choroby nie jest dokładnie poznana, wymaga dalszych prac badawczych. Leki indukujące sygnalizację apoptotyczną TRAIL mogą w przyszłości tworzyć nowe schematy terapeutyczne, być może pozwolą przezwyciężyć kliniczną lekooporność chorych na szpiczaka plazmocytowego [24].

IGF-1 – insulinopodobny czynnik wzrostu

IGF-1 jest wydzielany głównie przez hepatocyty, osteoblasty oraz komórki podścieliska szpiku kostnego. W szpiczaku plazmocytowym IGF-1 pobudza wzrost komórek nowotworowych, sprzyja proliferacji, migracji i inwazji komórkowej oraz lekooporności przez aktywację kaskad sygnałowych MAPK i PI3K/Akt. IGF-1 stymuluje także utrzymujące się pobudzenie NF-κB i PI3/Akt, zwiększa syntezę wewnątrzkomórkowych białek antyapoptotycznych, w tym białka FLIP, surwiwiny, cIAP-2, A1/Bfl-1, XIAP oraz nasila aktywność telomerazy. Wysokie stężenie IGF-1 w surowicy chorych ze szpiczakiem jest złym markerem prognostycznym. Trwają badania nad wykorzystaniem inhibitorów receptora IGF-1 (IGF-1R) w przyszłych schematach leczniczych [27,43,58].

HGF – czynnik wzrostu hepatocytów i jego receptor c-Met

HGF wykazuje właściwości mitogenne, chemotaktyczne i morfogenne, działa na komórki za pośrednictwem receptora powierzchniowego c-Met kodowanego przez protoonkogen. Pośredniczy w aktywacji wielu szlaków sygnałowych, w tym Src/FAK, P120/STAT3, PI3K/Akt i Ras/ MEK. Pośrednio wpływa na proliferację, migrację oraz odporność na apoptozę komórek nowotworowych. Przez stymulację syntezy czynników proangiogennych bierze istotny udział w procesie nowotworzenia naczyń krwionośnych. Nasila proces adhezji nowotworowych plazmocytów do komórek podścieliska szpiku kostnego. Nieprawidłowa aktywacja c-Met w chorobach nowotworowych przez HGF wiąże się ze szczególnie niekorzystnym rokowaniem i szybką progresją. Dotyczy to nie tylko nowotworów krwi i szpiczaka plazmocytowego; ale również guzów litych, m.in. raka nerki, wątroby, żołądka i piersi [13,33].

Podsumowanie

Postęp w dziedzinie biochemii, biologii molekularnej i cytogenetyki znacznie poprawił stan wiedzy na temat biologii szpiczaka plazmocytowego. Liczne badania pozwoliły zidentyfikować nowe onkogeny oraz zdefiniować wspierającą rolę mikrośrodowiska szpiku kostnego w aktywacji poszczególnych komórkowych szlaków przekazywania sygnału prowadzących do wzrostu patologicznych plazmocytów, ich proliferacji, przeżycia, migracji oraz lekooporności. Wykorzystanie tej wiedzy w praktyce klinicznej umożliwia poprawę końcowych wyników leczenia chorych na szpiczaka plazmocytowego. Przyszłe badania kliniczne powinny określić w jaki sposób wprowadzane schematy lecznicze zmodyfikują dotychczasowe parametry rokownicze, co będzie podstawą rozwoju prawdziwie zindywidualizowanej terapii.

Przypisy

• 1. Alsayed Y., Ngo H., Runnels J., Leleu X., Singha U.K., PitsillidesC.M., Spencer J.A., Kimlinger T., Ghobrial J.M., Jia X., Lu G., TimmM., Kumar A., Côté D., Veilleux I., Hedin K.E., Roodman G.D.:Mechanisms of regulation of CXCR4/SDF-1 (CXCL12)-dependentmigration and homing in multiple myeloma. Blood, 2007; 109:2708-2717
  Google Scholar
• 2. Aqeilan R.I., Calin G.A., Croce C.M.: miR-15a and miR-16-1 in cancer:discovery, function and future perspectives. Cell Death Differ.,2010; 17: 215-220
  Google Scholar
• 3. Avet-Loiseau H., Durie B.G., Cavo M., Attal M., Gutierrez N., HaesslerJ., Goldschmidt H., Hajek R., Lee J.H., Sezer O., Barlogie B., CrowleyJ., Fonseca R., Testoni N., Ross F. i wsp.: Combining fluorescent insitu hybridization data with ISS staging improves risk assessment inmyeloma: an International Myeloma Working Group collaborativeproject. Leukemia, 2013; 27: 711-717
  Google Scholar
• 4. Avet-Loiseau H., Gerson F., Magrangeas F., Minvielle S., HarousseauJ.L., Bataille R.; Intergroupe Francophone du Myélome: Rearrangementsof the c-myc oncogene are present in 15% of primaryhuman multiple myeloma tumors. Blood, 2001; 98: 3082-3086
  Google Scholar
• 5. Bartel D.P.: MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, andfunction. Cell, 2004; 116: 281-297
  Google Scholar
• 6. Bisping G., Wenning D., Kropff M., Gustavus D., Müller-Tidow C.,Stelljes M., Munzert G., Hilberg F., Roth G.J., Stefanic M., Volpert S.,Mesters R.M., Berdel W.E., Kienast J.: Bortezomib, dexamethasone,and fibroblast growth factor receptor 3-specific tyrosine kinaseinhibitor in t(4;14) myeloma. Clin. Cancer Res., 2009; 15: 520-531
  Google Scholar
• 7. Bosman M.C., Reis C.R., Schuringa J.J., Vellenga E., Quax W.J.:Decreased affinity of recombinant human tumor necrosis factor–related apoptosis-inducing ligand (rhTRAIL) D269H/E195R to osteoprotegerin(OPG) overcomes TRAIL resistance mediated by the bonemicroenvironment. J. Biol. Chem., 2014; 289: 1071-1078
  Google Scholar
• 8. Carrasco D.R., Sukhdeo K., Protopopova M., Sinha R., Enos M.,Carrasco D.E., Zheng M., Mani M., Henderson J., Pinkus G.S., MunshiN., Horner J., Ivanova E.V., Protopopov A., Anderson K.C. i wsp.:The differentiation and stress response factor XBP-1 drives multiplemyeloma pathogenesis. Cancer Cell, 2007; 11: 349-360
  Google Scholar
• 9. Chang H., Qi C., Yi Q.L., Reece D., Stewart A.K.: p53 gene deletiondetected by fluorescence in situ hybridization is an adverse prognosticfactor for patients with multiple myeloma following autologousstem cell transplantation. Blood, 2005; 105: 358-360
  Google Scholar
• 10. Chapman M.A., Lawrence M.S., Keats J.J., Cibulskis K., SougnezC., Schinzel A.C., Harview C.L., Brunet J.P., Ahmann G.J., Adli M., AndersonK.C., Ardlie K.G., Auclair D., Baker A., Bergsagel P.L. i wsp.:Initial genome sequencing and analysis of multiple myeloma. Nature,2011; 471: 467-472
  Google Scholar
• 11. Chesi M., Bergsagel P.L., Shonukan O.O., Martelli M.L., BrentsL.A., Chen T., Schröck E., Ried T., Kuehl W.M.: Frequent dysregulationof the c-maf proto-oncogene at 16q23 by translocation to an Ig locusin multiple myeloma. Blood, 1998; 91: 4457-4463
  Google Scholar
• 12. Debes-Marun C.S., Dewald G.W., Bryant S., Picken E., Santana–Dávila R., González-Paz N., Winkler J.M., Kyle R.A., Gertz M.A., WitzigT.E., Dispenzieri A., Lacy M.Q., Rajkumar S.V., Lust J.A., GreippP.R., Fonseca R.: Chromosome abnormalities clustering and its implicationsfor pathogenesis and prognosis in myeloma. Leukemia,2003; 17: 427-436
  Google Scholar
• 13. Ferrucci A., Moschetta M., Frassanito M.A., Berardi S., CatacchioI., Ria R., Racanelli V., Caivano A., Solimando A.G., Vergara D., MaffiaM., Latorre D., Rizzello A., Zito A., Ditonno P. i wsp.: A HGF/cMETautocrine loop is operative in multiple myeloma bone marrow endothelialcells and may represent a novel therapeutic target. Clin.Cancer Res., 2014; 20: 5796-5807
  Google Scholar
• 14. Fonseca R., Bailey R.J., Ahmann G.J., Rajkumar S.V., Hoyer J.D.,Lust J.A., Kyle R.A, Gertz M.A., Greipp P.R., Dewald G.W.: Genomicabnormalities in monoclonal gammopathy of undetermined significance.Blood, 2002; 100: 1417-1424
  Google Scholar
• 15. Fonseca R., Barlogie B., Bataille R., Bastard C., Bergsagel P.L.,Chesi M., Davies F.E., Drach J., Greipp P.R., Kirsch I.R., Kuehl W.M.,Hernandez J.M., Minvielle S., Pilarski L.M., Shaughnessy J.D. Jr. i wsp.:Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop report.Cancer Res., 2004; 64: 1546-1558
  Google Scholar
• 16. Fonseca R., Bergsagel P.L., Drach J., Shaughnessy J., Gutierrez N.,Stewart A.K., Morgan G., Van Ness B., Chesi M., Minvielle S., Neri A.,Barlogie B., Kuehl W.M., Liebisch P., Davies F. i wsp.; InternationalMyeloma Working Group. International Myeloma Working Groupmolecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia,2009; 23: 2210-2221
  Google Scholar
• 17. Fonseca R., Blood E., Rue M., Harrington D., Oken M.M., Kyle R.A.,Dewald G.W., Van Ness B., Van Wier S.A., Henderson K.J., Bailey R.J.,Greipp P.R.: Clinical and biologic implications of recurrent genomicaberrations in myeloma. Blood, 2003; 101: 4569-4575
  Google Scholar
• 18. Fonseca R., Blood E.A., Oken M.M., Kyle R.A., Dewald G.W., BaileyR.J., Van Wier S.A., Henderson K.J., Hoyer J.D., Harrington D., KayN.E., Van Ness B., Greipp P.R.: Myeloma and the t(11;14)(q13;q32);evidence for a biologically defined unique subset of patients. Blood,2002; 99: 3735-3741
  Google Scholar
• 19. Fonseca R., Debes-Marun C.S., Picken E.B., Dewald G.W., BryantS.C., Winkler J.M., Blood E., Oken M.M., Santana-Dávila R., González–Paz N., Kyle R.A., Gertz M.A., Dispenzieri A., Lacy MQ., Greipp P.R.:The recurrent IgH translocations are highly associated with nonhyperdiploidvariant multiple myeloma. Blood, 2003; 102: 2562-2567
  Google Scholar
• 20. Fonseca R., Van Wier S.A., Chng W.J., Ketterling R., Lacy M.Q.,Dispenzieri A., Bergsagel P.L., Rajkumar S.V., Greipp P.R., Litzow M.R.,Price-Troska T., Henderson K.J., Ahmann G.J., Gertz M.A.: Prognosticvalue of chromosome 1q21 gain by fluorescent in situ hybridizationand increase CKS1B expression in myeloma. Leukemia, 2006;20: 2034-2040
  Google Scholar
• 21. Frassanito M.A., Cusmai A., Iodice G., Dammacco F.: Autocrineinterleukin-6 production and highly malignant multiple myeloma:relation with resistance to drug-induced apoptosis. Blood, 2001;97: 483-489
  Google Scholar
• 22. Friedman R.C., Farh K.K., Burge C.B., Bartel D.P.: Most mammalianmRNAs are conserved targets of microRNAs. Genome Res.,2009; 19: 92-105
  Google Scholar
• 23. Garand R., Avet-Loiseau H., Accard F., Moreau P., Harousseau J.L.,Bataille R.: t(11;14) and t(4;14) translocations correlated with maturelymphoplasmacytoid and immature morphology, respectively, inmultiple myeloma. Leukemia, 2003; 17: 2032-2035
  Google Scholar
• 24. Geng C,. Hou J., Zhao Y., Ke X., Wang Z., Qiu L., Xi H., WangF., Wei N., Liu Y., Yang S., Wei P., Zheng X., Huang Z., Zhu B., ChenW.M.: A multicenter, open-label phase II study of recombinant CPT(Circularly Permuted TRAIL) plus thalidomide in patients with relapsedand refractory multiple myeloma. Am. J. Hematol., 2014; 89:1037-1042
  Google Scholar
• 25. Hanamura I., Stewart J.P., Huang Y., Zhan F., Santra M., SawyerJ.R., Hollmig K., Zangarri M., Pineda-Roman M., van Rhee F., CavalloF., Burington B., Crowley J., Tricot G., Barlogie B., Shaughnessy J.D. Jr.:Frequent gain of chromosome band 1q21 in plasma-cell dyscrasiasdetected by fluorescence in situ hybridization: incidence increasesfrom MGUS to relapsed myeloma and is related to prognosis anddisease progression following tandem stem-cell transplantation.Blood, 2006; 108: 1724-1732
  Google Scholar
• 26. Hayashi T., Hideshima T., Anderson K.C.: Novel therapies formultiple myeloma. Br. J. Haematol., 2003; 120: 10-17
  Google Scholar
• 27. Hideshima T., Catley L., Raje N., Chauhan D., Podar K., Mitsiades C., Tai Y.T., Vallet S., Kiziltepe T., Ocio E., Ikeda H., Okawa Y., HideshimaH., Munshi N.C., Yasui H. i wsp.: Inhibition of Akt inducessignificant downregulation of survivin and cytotoxicity in humanmultiple myeloma cells. Br. J. Haematol., 2007; 138: 783-791
  Google Scholar
• 28. Hideshima T., Chauhan D., Schlossman R., Richardson P., AndersonK.C.: The role of tumor necrosis factor α in the pathophysiologyof human multiple myeloma: therapeutic applications. Oncogene,2001; 20: 4519-4527
  Google Scholar
• 29. Hideshima T., Mitsiades C., Tonon G., Richardson P.G, AndersonK.C.: Understanding multiple myeloma pathogenesis in the bonemarrow to identify new therapeutic targets. Nat. Rev. Cancer, 2007;7: 585-598
  Google Scholar
• 30. Hirano T.: Interleukin 6 and its receptor: ten years later. Int. Rev.Immunol., 1998; 16: 249-284
  Google Scholar
• 31. Jakob C., Sterz J., Zavrski I., Heider U., Kleeberg L., Fleissner C.,Kaiser M., Sezer O.: Angiogenesis in multiple myeloma. Eur. J. Cancer,2006; 42: 1581-1590
  Google Scholar
• 32. Johnstone R.W., Frew A.J., Smyth M.J.: The TRAIL apoptotic pathwayin cancer onset, progression and therapy. Nat. Rev. Cancer,2008; 8: 782-798
  Google Scholar
• 33. Jurczyszyn A., Czepiel J., Biesiada G., Gdula-Argasińska J., CiborD., Owczarek D., Perucki W., Skotnicki A.B.: HGF, sIL-6R and TGF-β1play a significant role in the progression of multiple myeloma. J.Cancer, 2014; 5: 518-524
  Google Scholar
• 34. Keats J.J., Reiman T., Maxwell C.A., Taylor B.J., Larratt L.M., MantM.J., Belch A.R., Pilarski L.M.: In multiple myeloma, t(4;14)(p16;q32)is an adverse prognostic factor irrespective of FGFR3 expression.Blood, 2003; 101: 1520-1529
  Google Scholar
• 35. Kofler N.M., Simons M.: Angiogenesis versus arteriogenesis: neuropilin 1 modulation of VEGF signaling. F1000Prime Rep., 2015; 7: 26
  Google Scholar
• 36. Kwon W.K., Lee J.Y., Mun Y.C., Seong C.M., Chung W.S., Huh J.:Clinical utility of FISH analysis in addition to G-banded karyotypein hematologic malignancies and proposal of a practical approach.Korean J. Hematol., 2010; 45: 171-176
  Google Scholar
• 37. Kyle R.A., Gertz M.A., Witzig T.E., Lust J.A., Lacy M.Q., DispenzieriA., Fonseca R., Rajkumar S.V., Offord J.R., Larson D.R., PlevakM.E., Therneau T.M., Greipp P.R.: Review of 1027 patients with newlydiagnosed multiple myeloma. Mayo Clin. Proc., 2003; 78: 21-33
  Google Scholar
• 38. Landgren O., Gridley G., Turesson I., Caporaso N.E., Goldin L.R.,Baris D., Fears T.R., Hoover R.N., Linet M.S.: Risk of monoclonal gammopathyof undetermined significance (MGUS) and subsequentmultiple myeloma among African American and white veterans inthe United States. Blood, 2006; 107: 904-906
  Google Scholar
• 39. Lauring J., Abukhdeir A.M., Konishi H., Garay J.P., Gustin J.P.,Wang Q., Arceci R.J., Matsui W., Park B.H.: The multiple myelomaassociated MMSET gene contributes to cellular adhesion, clonogenicgrowth, and tumorigenicity. Blood, 2008; 111: 856-864
  Google Scholar
• 40. Leone P.E., Walker B.A., Jenner M.W., Chiecchio L., Dagrada G.,Protheroe R.K., Johnson D.C., Dickens N.J., Brito J.L., Else M., GonzalezD., Ross F.M., Chen-Kiang S., Davies F.E., Morgan G.J.: Deletions ofCDKN2C in multiple myeloma: biological and clinical implications.Clin. Cancer Res., 2008; 14: 6033-6041
  Google Scholar
• 41. Li F., Hao M., Feng X., Zang M., Qin Y., Yi S., Li Z., Xu Y., Zhou L.,Sui W., Deng S., Zou D., Zhan F., Qiu L.: Downregulated miR-33b isa novel predictor associated with disease progression and poor prognosisin multiple myeloma. Leuk. Res., 2015; 39: 793-799
  Google Scholar
• 42. Li F., Xu Y., Deng S., Li Z., Zou D., Yi S., Sui W., Hao M., Qiu L.:MicroRNA-15a/16-1 cluster located at chromosome 13q14 is down–regulated but displays different expression pattern and prognosticsignificance in multiple myeloma. Oncotarget, 2015; 6: 38270-38282
  Google Scholar
• 43. Liang S.B., Yang X.Z., Trieu Y., Li Z., Zive J., Leung-HagesteijnC., Wei E., Zozulya S., Coss C.C., Dalton J.T., Fantus I.G., Trudel S.:Molecular target characterization and antimyeloma activity of thenovel, insulin-like growth factor 1 receptor inhibitor, Gtx-134. Clin.Cancer Res., 2011; 17: 4693-4704
  Google Scholar
• 44. Łopuch S., Kawalec P., Wiśniewska N.: Effectiveness of targetedtherapy as monotherapy or combined therapy in patients withrelapsed or refractory multiple myeloma: a systematic review andmeta-analysis. Hematology, 2015; 20: 1-10
  Google Scholar
• 45. Martinez-Climent J.A., Vizcarra E., Sanchez D., Blesa D., MaruganI., Benet I., Sole F., Rubio-Moscardo F., Terol M.J., Climent J., SarsottiE., Tormo M., Andreu E., Salido M., Ruiz M.A. i wsp.: Loss of a noveltumor suppressor gene locus at chromosome 8p is associated withleukemic mantle cell lymphoma. Blood, 2001; 98: 3479-3482
  Google Scholar
• 46. Moreaux J., Legouffe E., Jourdan E., Quittet P., Rème T., LugagneC., Moine P., Rossi J.F., Klein B., Tarte K.: BAFF and APRIL protect myelomacells from apoptosis induced by interleukin 6 deprivation anddexamethasone. Blood, 2004; 103: 3148-3157
  Google Scholar
• 47. Multiple Myeloma. Survival rates by stage for multiple myeloma.http://www.cancer.org/cancer/multiplemyeloma/detailedguide/multiple-myeloma-survival-rates (24.05.2015)
  Google Scholar
• 48. Munshi N.C., Anderson K.C., Bergsagel P.L., Shaughnessy J., PalumboA., Durie B., Fonseca R., Stewart A.K., Harousseau J.L., Dimopoulos M.,Jagannath S., Hajek R., Sezer O., Kyle R., Sonneveld P. i wsp.: InternationalMyeloma Workshop Consensus Panel 2. Consensus recommendationsfor risk stratification in multiple myeloma: report of the InternationalMyeloma Workshop Consensus Panel 2. Blood, 2011; 117: 4696-4700
  Google Scholar
• 49. Podar K., Chauhan D., Anderson K.C.: Bone marrow microenvironmentand the identification of new targets for myeloma therapy.Leukemia, 2009; 23: 10-24
  Google Scholar
• 50. Ribatti D., Nico B., Vacca A.: Importance of the bone marrowmicroenvironment in inducing the angiogenic response in multiplemyeloma. Oncogene, 2006; 25: 4257-4266
  Google Scholar
• 51. Roth L.: The good, the bad and the ugly: a neuropilin-2 storyfrom normal to tumor-associated lymphangiogenesis. Cell Adh.Migr., 2008; 2: 217-219
  Google Scholar
• 52. Rubio-Moscardo F,, Blesa D., Mestre C., Siebert R., Balasas T., BenitoA., Rosenwald A., Climent J., Martinez J.I., Schilhabel M., KarranE.L., Gesk S., Esteller M., deLeeuw R., Staudt L.M. i wsp.: Characterizationof 8p21.3 chromosomal deletions in B-cell lymphoma: TRAIL–R1 and TRAIL-R2 as candidate dosage-dependent tumor suppressorgenes. Blood, 2005; 106: 3214-3222
  Google Scholar
• 53. Shaughnessy J. Jr., Gabrea A., Qi Y., Brents L., Zhan F., Tian E.,Sawyer J., Barlogie B., Bergsagel P.L., Kuehl M.: Cyclin D3 at 6p21 isdysregulated by recurrent chromosomal translocations to immunoglobulinloci in multiple myeloma. Blood, 2001; 98: 217-223
  Google Scholar
• 54. Smadja N.V., Leroux D., Soulier J., Dumont S., Arnould C., TaviauxS., Taillemite J.L., Bastard C.: Further cytogenetic characterizationof multiple myeloma confirms that 14q32 translocationsare a very rare event in hyperdiploid cases. Genes ChromosomesCancer, 2003; 38: 234-239
  Google Scholar
• 55. Sutlu T., Alici E., Jansson M., Wallblom A., Dilber M.S., GahrtonG., Nahi H.: The prognostic significance of 8p21 deletion in multiplemyeloma. Br. J. Haematol, 2009; 144: 266-268
  Google Scholar
• 56. Suzuki K., Ogura M., Abe Y., Suzuki T., Tobinai K., Ando K., TaniwakiM., Maruyama D., Kojima M., Kuroda J., Achira M., Iizuka K.:Phase 1 study in Japan of siltuximab, an anti-IL-6 monoclonal antibody,in relapsed/refractory multiple myeloma. Int. J. Hematol.,2015; 101: 286-294
  Google Scholar
• 57. Tagoug I., Sauty De Chalon A., Dumontet C.: Inhibition of IGF-1signalling enhances the apoptotic effect of AS602868, an IKK2 inhibitor,in multiple myeloma cell lines. PLoS One, 2011; 6: e22641
  Google Scholar
• 58. Tai Y.T., Catley L.P., Mitsiades C.S., Burger R., Podar K., ShringpaureR., Hideshima T., Chauhan D., Hamasaki M., Ishitsuka K., RichardsonP., Treon S.P., Munshi N.C., Anderson K.C.: Mechanisms bywhich SGN-40, a humanized anti-CD40 antibody, induces cytotoxicity in human multiple myeloma cells: clinical implications. CancerRes., 2004; 64: 2846-2852
  Google Scholar
• 59. Tai Y.T., Li X.F., Breitkreutz I., Song W., Neri P., Catley L., PodarK., Hideshima T., Chauhan D., Raje N., Schlossman R., RichardsonP.,. Munshi N.C., Anderson K.C.: Role of B-cell-activating factor inadhesion and growth of human multiple myeloma cells in the bonemarrow microenvironment. Cancer Res., 2006; 66: 6675-6682
  Google Scholar
• 60. Tai Y.T., Li X.F., Catley L., Coffey R., Breitkreutz I., Bae J., Song W.,Podar K., Hideshima T., Chauhan D., Schlossman R., Richardson P.,Treon S.P., Grewal I.S., Munshi N.C. et al.: Immunomodulatory druglenalidomide (CC-5013, IMiD3) augments anti-CD40 SGN-40-inducedcytotoxicity in human multiple myeloma: clinical implications. CancerRes., 2005; 65: 11712-11720
  Google Scholar
• 61. Terpos E., Eleutherakis-Papaiakovou V., Dimopoulos M.A.: Clinicalimplications of chromosomal abnormalities in multiple myeloma.Leuk. Lymphoma, 2006; 47: 803-814
  Google Scholar
• 62. Terpos E., Szydlo R., Apperley J.F., Hatjiharissi E., Politou M.,Meletis J., Viniou N., Yataganas X., Goldman J.M., Rahemtulla A.: Solublereceptor activator of nuclear factor κB ligand-osteoprotegerinratio predicts survival in multiple myeloma: proposal for a novelprognostic index. Blood, 2003; 102: 1064-1069
  Google Scholar
• 63. Tiedemann R.E., Gonzalez-Paz N., Kyle R.A., Santana-Davila R.,Price-Troska T., Van Wier S.A., Chng W.J., Ketterling R.P., Gertz M.A.,Henderson K., Greipp P.R., Dispenzieri A., Lacy M.Q., Rajkumar S.V.,Bergsagel P.L. i wsp.: Genetic aberrations and survival in plasma cellleukemia. Leukemia, 2008; 22: 1044-1052
  Google Scholar
• 64. Van Wier S., Braggio E., Baker A., Ahmann G., Levy J., CarptenJ.D., Fonseca R.: Hypodiploid multiple myeloma is characterized bymore aggressive molecular markers than non-hyperdiploid multiplemyeloma. Haematologica, 2013; 98: 1586-1592
  Google Scholar
• 65. Xiong W., Wu X., Starnes S., Johnson S.K., Haessler J., Wang S.,Chen L., Barlogie B., Shaughnessy J.D. Jr., Zhan F.: An analysis of theclinical and biologic significance of TP53 loss and the identificationof potential novel transcriptional targets of TP53 in multiple myeloma.Blood, 2008; 112: 4235-4246
  Google Scholar
• 66. Zhan F., Huang Y., Colla S., Stewart J.P., Hanamura I., Gupta S.,Epstein J., Yaccoby S., Sawyer J., Burington B., Anaissie E., HollmigK., Pineda-Roman M., Tricot G., van Rhee F. i wsp.: The molecularclassification of multiple myeloma. Blood, 2006; 108: 2020-2028
  Google Scholar

Pełna treść artykułu