Abstrakt

Oddziaływania niekowalencyjne odgrywają niezwykle istotną rolę w organizmach żywych. Głównymi oddziaływaniami niekowalencyjnymi występującymi w przyrodzie są: oddziaływania jon-jon, oddziaływania dipol-dipol, wiązania wodorowe czy oddziaływania van der Waalsa. Coraz większą uwagę poświęca się nowemu rodzajowi oddziaływań międzycząsteczkowych – kation-π. Są to oddziaływania występujące między kationem a układem wiązań π. Główne siły wchodzące w skład oddziaływań kation-π to: elektrostatyczne, polaryzacyjne i w mniejszym stopniu dyspersyjne. Oddziaływania kation-π najwcześniej obserwowano w fazie gazowej, w kompleksach kationów metali z cząsteczkami aromatycznymi. Energie tych kompleksów charakteryzują się następującymi zależnościami: wzrost liczby atomowej kationu zmniejsza wartości energii oddziaływania, a wzrost ładunku kationu zwiększa siły oddziaływania. Kationy metali wiążą się z aminokwasami aromatycznymi, głównie przez oddziaływania z łańcuchem głównym, jednak oddziaływanie kation-π z aromatycznym łańcuchem bocznym istotnie wzmacnia energię wiązania. W roztworach wodnych bardziej korzystne energetycznie dla większości kationów są oddziaływania z cząsteczkami wody niż z układami aromatycznymi. Do zaistnienia stabilnych oddziaływań kation-π jest potrzebne środowisko o ograniczonej dostępności dla rozpuszczalnika polarnego. Oddziaływania kation-π mogą wpływać stabilizująco na strukturę drugo-, trzecio- i czwartorzędową białek. Odgrywają istotną rolę w miejscach wiążących substrat lub ligand w białkach, co może mieć istotne znaczenie przy poszukiwaniu skutecznych inhibitorów tych białek. Oddziaływania kation-π są powszechne i odgrywają dużą rolę w wielu procesach biologicznych.

Wstęp

Oddziaływania niekowalencyjne, mimo dużo mniejszej energii niż wiązania chemiczne, odgrywają niezwykle istotną rolę w organizmach żywych. Poznanie tych oddziaływań jest decydujące dla zrozumienia procesów zachodzących w układach biologicznych. Głównymi oddziaływaniami niekowalencyjnymi występującymi w przyrodzie są oddziaływania: jon-jon, dipol-dipol, wiązania wodorowe czy oddziaływania van der Waalsa. W ciągu ostatnich kilku dekad coraz większe uznanie zdobywa nowy rodzaj interakcji międzycząsteczkowej, oddziaływanie kation-π. Jest to oddziaływanie między dodatnio naładowanym jonem a układem wiązań π. Przez układ π rozumiana jest cząsteczka mająca elektrony π. Najprostszymi przedstawicielami takich cząsteczek są eten oraz acetylen, ale ze względu na większą siłę oddziaływania, oddziaływania kation-π najczęściej obserwuje się z udziałem grup aromatycznych.

Pierwsze badania identyfikujące oddziaływania kation-π przeprowadzono w 1981 r. i dotyczyły oddziaływania między jonem potasu (K+ ) a benzenem lub wodą w fazie gazowej [74]. Mimo dużego momentu dipolowego wody, K+ silniej wiązał się z cząsteczką benzenu niż wody (energie oddziaływania –ΔH: 19,2 kcal/mol dla benzenu i 17,9 kcal/ mol dla wody). Obliczenia teoretyczne wykazały, że najbardziej stabilna struktura kompleksu K+ – benzen zawiera jon potasu znajdujący się dokładnie pośrodku pierścienia benzenu (symetria C6v). Podobne wyniki otrzymał Guo i wsp., którzy badali oddziaływania między jonami sodu i ołowiu a benzenem. Energia wiązania kompleksu Na+- -benzen wyniosła -28,0 kcal/mol, a Pb+ -benzen -26,2 kcal/ mol [31]. W obu przypadkach energie wiązania kationów z benzenem okazały się większe niż energie wiązania kationów z cząsteczką wody. Modelowanie komputerowe zasugerowało położenie jonu sodu na środku pierścienia benzenu. Symetria C6v kompleksu oraz obserwowane niewielkie przeniesienie ładunku z benzenu na Na+ sugerują, że jest to oddziaływanie głównie elektrostatyczne.

Wykorzystywany w badaniach benzen pełnił funkcję modelowego układu aromatycznego. Benzen, mimo że uważany za cząsteczkę niepolarną ma znaczący moment kwadrupolowy. Ten stały rozkład ładunku umożliwia oddziaływanie z jonami. Nie można jednak rozpatrywać oddziaływań kation-π jedynie jako oddziaływań jon-kwadrupol. Udowodniono, że w oddziaływaniu kation-π uczestniczy wiele oddziaływań. Przeprowadzono obliczenia siły wiązania między Na+ a różnymi układami aromatycznymi [49]. Zaobserwowano korelację między powierzchnią potencjału elektrostatycznego cząsteczki aromatycznej a całkowitą energią wiązania Na+ z układem aromatycznym. Istotną rolę odgrywają podstawniki w układzie aromatycznym, ponieważ wpływają na powierzchnię potencjału elektrostatycznego, a przez to również na wielkość oddziaływań kation-π. Grupa aminowa wzmacnia oddziaływania kation-π. Między benzenem a fenolem nie zaobserwowano istotnych różnic w energii wiązania kationu; natomiast grupy zabierające elektrony, takie jak –F (grupa fluorowa) i –CN (grupa cyjanowa) osłabiają oddziaływania kation-π. Badania teoretyczne kompleksów Na+ [50] oraz Mg2+, Ca2+ i NH4 + [40] z różnymi układami aromatycznymi potwierdzają duże znaczenie oddziaływań elektrostatycznych w oddziaływaniach kation-π.

Oprócz oddziaływań elektrostatycznych ważną rolę odgrywa polaryzacja układu aromatycznego przez pole elektryczne wytwarzane przez kation. Z przeprowadzonych obliczeń wynika, że polaryzacja stanowi znaczącą część całkowitej energii kompleksu kation-układ aromatyczny [19]. W przypadku aniliny energia polaryzacji jest dwa razy mniejsza niż energia elektrostatyczna, ale wraz z osłabieniem oddziaływań elektrostatycznych względny udział energii polaryzacji rośnie i dla cyjanowej pochodnej benzenu wynosi już 345%. Ponadto zaobserwowano, że energie polaryzacji dla cząsteczek aromatycznych o podobnej wielkości są bardzo podobne, natomiast różnią się przy porównywaniu cząsteczek aromatycznych o różnych wielkościach. Większe pierścienie aromatyczne dostarczają większych wartości energii polaryzacji. Określono wartości energii elektrostatycznej oraz polaryzacji kompleksów kationów metali alkalicznych (Li+ , Na+ , K+ ) z benzenem [79]. Składowe elektrostatyczne całkowitej energii wiązania jonu metalu przez benzen są zbliżone dla wszystkich jonów metali, natomiast energia polaryzacji różni się znacząco w zależności od kationu, który wchodzi w skład kompleksu. Energia polaryzacji rośnie w miarę zmniejszania się promienia kationu i dla kompleksu z Li+ jest największa. Jest także największą składową całkowitej energii wiązania dla kompleksów z Li+ oraz Na+ . Dla kompleksów benzenu z Li+ , Na+ , K+ , Mg2+ i Ca2+ zaobserwowano niewielkie różnice w energii elektrostatycznej wśród kationów należących do tej samej grupy, ale dużą zmienność energii polaryzacji [73].

Badając naturę oddziaływań kation-π wzięto pod uwagę dyspersję. Wartości dyspersji dla kompleksów z Li+ i Na+ są pomijane ze względu na niewielką polaryzowalność tych kationów, jednak w przypadku kompleksów z K+ , Rb+ i Cs+ odgrywa ona coraz ważniejszą rolę [79]. Z przeprowadzonych obliczeń dla kompleksów Li+ i Mg2+ z liniowymi cząsteczkami zawierającymi elektrony π (etylen, butadien, heksatrien, oktatetraen) oraz cząsteczkami aromatycznymi (benzen, naftalen, antracen, fenantracen i naftacen) wynika, że energia oddziaływania kation-π rośnie wraz ze wzrostem układu π [81]. Liczba sprzężonych wiązań podwójnych może być użyteczna do oszacowania siły oddziaływań kation-π. Energie kompleksów cząsteczek aromatycznych z jonami metali charakteryzują się następującymi zależnościami: wzrost liczby atomowej kationu zmniejsza wartości energii oddziaływania, wzrost ładunku kationu zwiększa siłę oddziaływania.

Natura oddziaływań kation-π

Oddziaływania kationów z aminokwasami aromatycznymi

Do poznawania oddziaływań kation-π zaczęto wykorzystywać układy π występujące w organizmach żywych, głównie aminokwasy. Początkowo badania dotyczyły kompleksów kationu z układem π w fazie gazowej. W budowę białek są zaangażowane trzy aminokwasy aromatyczne: fenyloalanina (Phe, F), tyrozyna (Tyr, Y) i tryptofan (Trp, W), które w swoich łańcuchach bocznych zawierają odpowiednio grupę fenylową, hydroksyfenylową oraz indolową. Badania obliczeniowe kompleksów metali alkalicznych (Li+ , Na+ i K+ ) z fenyloalaniną w fazie gazowej wykazały, że oddziaływania kation-π mogą występować z aminokwasem [71]. Wszystkie trzy kationy, w najbardziej stabilnej konfiguracji, tworzą oddziaływania z trzema miejscami w aminokwasie: z tlenem karbonylowym, azotem aminy i układem aromatycznym. Powinowactwo Na+ do fenyloalaniny jest większe niż do alaniny o 5-7 kcal/mol, co wskazuje na duży stabilizujący wpływ oddziaływań kation-π na kompleks [27]. Obecność oddziaływań kationu z łańcuchem głównym aminokwasów potwierdzono zarówno w eksperymentach doświadczalnych, jak i obliczeniowych [67]. Wykazano, że łańcuch boczny nie jest głównym miejscem oddziaływania, niemniej jednak wzmacnia istotnie energię wiązania kompleksów kationów metali alkalicznych z aminokwasami. W białkach i peptydach oddziaływanie kation-π może odgrywać większą rolę z powodu słabszej dostępności łańcucha głównego dla kationów.

Za pomocą metod obliczeniowych analizowano kompleksy kationów (H+ , Li+ , Na+ , K+ , Ca2+, Mg2+, NH4 + , NMe4 + ) z łańcuchami bocznymi aminokwasów (Phe, Tyr, Trp, His) [61]. Protony nie mogą tworzyć oddziaływań kation-π, ponieważ wykazują preferencję tworzenia wiązań kowalencyjnych z jednym z węgli w pierścieniu aromatycznym. Energie oddziaływania kationów z aminokwasami zmniejszały się w następującym kierunku Mg2+>Ca2+>Li+ > Na+ >K+ ≈NH4 + >NMe4 + .

Metody eksperymentalne oraz obliczeniowe wykazały, że energia wiązania kompleksów aminokwasów aromatycznych z jonami sodu i potasu ma w przypadku obu kationów tę samą kolejność Phe≤Tyr[68]. Obserwacje potwierdzono w kolejnych eksperymentach korzystających z metod obliczeniowych, w których zoptymalizowano geometrię kompleksów jonów Li+ , Na+ i K+ z aminokwasami Phe, Tyr i Trp [64]. Z trzech kationów metali użytych w badaniu Li+ tworzy najsilniejsze kompleksy. Kolejność aminokwasów zachowana jest także dla kompleksów z Rb+ i Cs+ , przy czym kation rubidu oddziałuje silniej niż kation cezu [5]. Zależność energii oddziaływania od średnicy kationu jest zaburzona, gdy kation wiąże nie jedną a trzy cząsteczki benzenu. Powstaje stabilna trójkątna struktura z kationem otoczonym przez cząsteczki benzenu [22]. Energia oddziaływania w takim kompleksie rośnie wraz ze wzrostem średnicy kationu, czyli odwrotnie niż to się dzieje w przypadku kompleksów z pojedynczą cząsteczką benzenu. Zmiany energii wiązania kationu są spowodowane zawadami sterycznymi, które są większe w kationach o mniejszej średnicy.

Badania teoretyczne przewidywały, że w przypadku indolu to sześcioczłonowy element będzie zaangażowany w oddziaływanie kation-π z jonem metalu. Jednak struktury krystaliczne kompleksów indolu i jego pochodnych z Na+ i K+ wykazują, że element pirrolowy jest korzystniejszym donorem dla oddziaływania kation-π [33]. Prawdopodobnie oba fragmenty mogą być dostępne do kompleksowania kationu, a to czy z kationem oddziałuje element pięcio- czy sześcioczłonowy pierścienia indolu jest określone przez czynniki strukturalne i elektronowe [34]. Eksperymentalne kompleksy kationów metali alkalicznych Li+ , Na+ , K+ , Rb+ i Cs+ z indolem wykazują, że energie kompleksów kation-indol, jak i indol-kation-indol maleją wraz ze wzrostem średnicy kationu [66]. Trp jest wszechstronnym ligandem dla kationów, gdyż siła wiązania w kompleksach, w których uczestniczy nie zmienia się znacząco jeśli nie może być osiągnięta optymalna geometria wiązania.

Omówione dotąd badania dotyczyły oddziaływań kation-π tworzonych w fazie gazowej. Jednak aby określić rolę tych oddziaływań w układach biologicznych należy przeprowadzić eksperymenty w środowisku wodnym, w którym zachodzą procesy biologiczne. Kompleksy Al3+ z benzenem, fenolem, Phe, Tyr lub Trp w środowisku wodnym są bardzo nietrwałe [44]. W przypadku benzenu energia oddziaływania w kompleksie maleje wraz z liczbą cząsteczek wody otaczających Al3+; gdy osiągnie trzy lub więcej kompleks rozpada się. Dla fenolu energia oddziaływania kompleksu, w którym kation glinu jest otoczony przez maksymalnie trzy cząsteczki wody jest wyższa niż dla kompleksu z nieuwodnionym kationem. Zjawisko to jest spowodowane przez tworzenie wiązań wodorowych cząsteczek wody z grupą OH fenolu. Kompleksy Na+ z Phe są bardziej trwałe w roztworze wodnym [18,62]. Spośród jonów Li+ , Na+ , K+ i Rb+ w roztworze wodnym najbardziej stabilne kompleksy z benzenem tworzy jon potasu [43]. Oddziaływanie K+ z benzenem jest na tyle silne, że benzen może zastąpić niektóre cząsteczki wody w otoczce hydratacyjnej kationu potasu [12]. Energia oddziaływania kation-π w roztworze wodnym zależy również od miejsca hydratacji układu kation-π. Gdy cząsteczki wody selektywnie otaczają kation energia oddziaływania maleje, natomiast gdy hydratowany jest układ aromatyczny energia oddziaływania rośnie [60]. Oddziaływanie kationu z benzenem wzmacnia zdolność protonów aromatycznych do tworzenia wiązań wodorowych z cząsteczkami wody. Oddziaływania kation-π są zatem bardzo nietrwałe w pełni uwodnionym otoczeniu, jednak w obszarach makromolekuł o mniejszej dostępności dla rozpuszczalnika mogą odgrywać istotną rolę.

Oddziaływania kation-π w układach biologicznych

Wpływ na strukturę peptydów

Rolę oddziaływań kation-π w kształtowaniu się struktury drugorzędowej białek analizowano wykorzystując modelowe peptydy. Oddziaływania między aminokwasami zasadowymi obdarzonymi ładunkiem dodatnim a aminokwasami aromatycznymi mogą wpływać stabilizująco na strukturę drugorzędową peptydów. Z analizy oddziaływań kation-π w peptydach o strukturze α-helisy wynika, że nie wszystkie pary aminokwasów wpływają stabilizująco na strukturę peptydów. Pary Trp-Lys oraz Phe-Arg nie zwiększały stabilności helisy [51] natomiast Trp-Arg zwiększała stabilność struktury o -0,4 kcal/mol [70]. Pary Phe-Lys, Phe-Arg i Tyr-Lys mają niewielkie energie wiązania (-0,1 do -0,2 kcal/mol) [4]. Oddziaływanie Trp-His ma większą energię, -0,8 do -1,2 kcal/mol, co może być skutkiem korzystniejszej konformacji lub niższego kosztu entropowego [83]. W heksapeptydzie o sekwencji N-acetyl-Pro-Pro -Lys-Tyr-Asp-Lys-NH2 pochodzącego z sekwencji kurzej miozyny grupa NH3 + Lys3 oddziałuje zarówno z układem π pierścienia aromatycznego Tyr4, jak i jego grupą OH [10]. Oba oddziaływania występują jednocześnie i wspólnie stabilizują strukturę peptydu. W strukturze β-kartki oddziaływania między Phe lub Trp a Lys i Arg odgrywają rolę stabilizującą strukturę, a ich wartość wynosi od -0,2 do -0,5 kcal/mol [76]. Również struktura spinki do włosów β może być stabilizowana przez oddziaływanie kation-π [21].

Wpływ na strukturę białek oraz powstawanie kompleksów między białkami

Pionierskie badanie występowania oddziaływań kation-π w białkach obejmowało analizę 33 struktur krystalicznych różnych białek, w których poszukiwano bliskich kontaktów między grupami obdarzonymi ładunkiem dodatnim aminokwasów Arg, Lys, Asn, Gln i His a powierzchnią pierścieni aminokwasów aromatycznych Phe, Tyr i Trp [11]. Ponad 25% reszt Lys, Asn, Gln i His i 50% Arg znajdowało się w odległości van der Waalsa od reszt aromatycznych. Wykorzystując udoskonalone kryteria poszukiwania oddziaływań kation-π odnotowano dużą liczbę interakcji aminokwasów zasadowych z aromatycznymi wśród członków rodzin białek, takich jak: β-laktamazy [45], immunoglobuliny o pojedynczym łańcuchu (single chain immunoglobulins) [78], białka adhezyjne [72], czynniki elongacji translacji [2], białka wiążące cukry [24], wiążące DNA [30], wiążące RNA, wiążące lipidy oraz glikoproteiny [3]. Pary Arg-Trp lub Arg-Tyr tworzyły najsilniejsze oddziaływania, a reszta Arg częściej występuje w tego typu kontaktach niż Lys. Reszty zasadowe znajdują się głównie na powierzchni białka, natomiast aromatyczne są schowane głębiej w jego strukturze. Z tego powodu oddziaływania te mogą stabilizować region przejściowy między powierzchnią białka a jego rdzeniem. Większość oddziaływań kation-π obserwowanych w białkach, to oddziaływania dalekiego zasięgu między resztami oddalonymi od siebie w sekwencji aminokwasowej.

Oprócz ogólnej charakterystyki oddziaływań kation-π w strukturach rodzin białek, opisano też wpływ tych oddziaływań na struktury konkretnych białek. Niżej przedstawiono przykłady tych obserwacji. Oddziaływania kation-π mogą być tworzone między resztami aminokwasowymi w sąsiednich niciach kolagenu [14]. Oddziaływania te mogą odgrywać ważną rolę w stabilizowaniu potrójnej helisy kolagenu, przy czym oddziaływania z Arg są silniejsze niż z Lys. Można je także wykorzystać do tworzenia struktur wyższego rzędu. Wprowadzenie reszty kationowej na N- -końcu oraz aromatycznej na C-końcu peptydu kolagenopodobnego powoduje powstanie oddziaływań kation-π między końcami peptydu [15]. Obserwacje te wskazują, że tego rodzaju oddziaływania mogą uczestniczyć w samoorganizowaniu się potrójnych helis kolagenu w struktury wyższego rzędu w trybie head-to-tail. W małym białku szoku cieplnego, αB-krystalinie, oddziaływania kation-π między resztami Phe118 a Arg116, pochodzącymi z dwóch różnych monomerów, mogą zwiększać stabilność dimeru [38]. Domena SH3 kinazy tyrozynowej c-Src wiąże motywy bogate w prolinę z udziałem oddziaływań kation-π [7].

Klaudyna 2 i 10 tworzą parakomórkowe pory selektywne wobec kationów sodu. Do selektywności tych porów przyczynia się wysoce konserwatywna aromatyczna reszta aminokwasowa, która tworzy oddziaływanie kation-π z przechodzącym jonem [46]. SyMBS (synergistic metal-binding site) jest jednym z trzech miejsc wiążących kation wapnia w integrynach. Analiza struktury krystalograficznej integryny α4 β7 ujawniła, że między kationem w SyMBS a resztą Phe w podjednostce β7 istnieje oddziaływanie kation-π, które odgrywa istotną rolę w regulacji powinowactwa integryn do ligandów [54]. Mutacja Phe uczestniczącej w tym oddziaływaniu prowadziła do niekompletnej adhezji komórek, pogorszenia przekazywania sygnałów przez integrynę α4 β7 oraz zmniejszenia migracji komórek. W integrynie αIIbβ3 występuje oddziaływanie kation-π między Trp110 podjednostki αIIb a Arg261 podjednostki β3 , które pełni ważną rolę w zachowaniu integralności integryny oraz przekazywaniu przez nią sygnału do wnętrza komórki [32]. Potranslacyjna modyfikacja białek histonowych w postaci metylacji lizyny indukuje wiązanie trimetyllizyny do aromatycznej kieszeni chromodomeny HP1 przez oddziaływanie kation-π [36]. Grupa kationowa jest niezbędna do wiązania do chromodomeny, co wyklucza dominującą rolę oddziaływań hydrofobowych. Wiązanie małej glikoproteiny E3 z heterodimerem E2/E1 pokrywającym powierzchnę alfawirusów chroni przed niskim pH oraz ich przedwczesną fuzją z błoną endosomów zaatakowanych komórek. W wiązaniu tym decydującą rolę odgrywa oddziaływanie kation-π między Tyr47 z E3 a aminokwasem zasadowym w E2 [80].

Powstanie lub zerwanie oddziaływań kation-π może indukować istotne zmiany konformacyjne. Białko UVR8 z Arabidopsis thaliana jest fotoreceptorem ultrafioletu B, który pod wpływem promieniowania przechodzi zmianę z homodimeru na monomery, uaktywniając w ten sposób szlak sygnalizacyjny mający chronić komórkę przed szkodliwym działaniem ultrafioletu. Funkcję chromofora ultrafioletu B w tym białku pełnią dwie reszty Trp, które tworzą oddziaływania kation-π z sąsiednimi resztami Arg [86]. Absorpcja promieniowania destabilizuje oddziaływania, co zmienia konformację łańcuchów bocznych, zrywa istotne wiązania wodorowe i skutkuje dysocjacją składników homodimeru. Gdy reszty Trp powrócą do stanu podstawowego jest możliwe odtworzenie homodimeru. Oddziaływanie kation-π między Arg60 a Trp335 stabilizuje oddziaływanie jon-jon tworzone przez reszty Arg60 i Asp436 w białku NSS (neurotransmiter:sodium symporters) [42]. Destabilizacja tego oddziaływania kation-π oraz mostku solnego zmienia strukturę i elastyczność miejscowego środowiska otaczającego miejsce wiążące substrat, przez co wpływa na uwolnienie substratu.

Oddziaływania kation-π mogą występować między resztami aromatycznymi a histydyną, która występuje w postaci uprotonowanej w kwaśnym pH. Występowanie takiego oddziaływania jest zatem zależne od pH, co pozwala białkom reagować na jego zmiany. Wykorzystanie zjawiska zaobserwowano w białkach wirusowych i bakteryjnych. Białko BM2 wirusa grypy tworzy transbłonowy kanał protonowy niezbędny do infekcji wirusa. Poniżej pH 6,5 w kanale powstaje oddziaływanie kation-π między His a Trp [52]. Ponadto reszta His odpowiada za selektywność kanału, natomiast za bramkowanie kanału jest odpowiedzialna reszta Trp. W niskim pH łańcuch boczny Trp okresowo tworzy silne oddziaływania kation-π z His, blokując i uwalniając protony [84]. Natomiast w wyższym pH obie reszty aminokwasowe znajdują się w większej odległości od siebie i oddziaływania między nimi nie są tworzone. Fosfolipaza C fosfatydyloinozytoloswoista jest wydzielana jako czynnik wirulencji przez Staphylococcus aureus. Enzym ten wykazuje dużą aktywność w pH kwaśnym, co różni go od innych enzymów tej klasy. W środowisku kwaśnym dochodzi do zmian konformacyjnych w fosfolipazie spowodowanych przez powstanie oddziaływania kation-π między His258 a Phe249 [28].

Dodatek argininy do roztworu zapobiega agregacji białek. Reszty Arg tworzą na powierzchni białka oddziaływania hydrofobowe i kation-π z aromatycznymi resztami aminokwasowymi, zmniejszając dostępność powierzchni aromatycznych i zapobiegając międzycząsteczkowym oddziaływaniom hydrofobowym, w rezultacie zwiększając rozpuszczalność białka [37]. Badając oddziaływania kation-π między Lys a aminokwasami aromatycznymi w czterech różnych białkach zaobserwowano, że siła oddziaływań kation-π rośnie wraz z temperaturą [57]. Oddziaływania te wraz ze wzrostem temperatury stają się elementem oddziaływań termostabilizujących [26]. Najsilniejsze oddziaływania termostabilizujące tworzą się między Arg a Tyr lub Trp.

Oddziaływania kation-π odgrywają ważną rolę w aktywności peptydów przeciwbakteryjnych. Zaprojektowano peptyd przeciwbakteryjny bogaty w Trp i Arg. Reszty Trp miały zwiększyć hydrofobowość peptydu i ułatwić jego wniknięcie w błonę lipidową, natomiast Arg miały na celu wzmocnienie oddziaływań elektrostatycznych z ujemnie naładowanymi błonami bakterii. Oddziaływania kation-π między Trp i Arg ułatwiają wejście reszt Arg do wnętrza błony lipidowej [47]. Przewagą reszty Arg nad Lys jest to, że Arg może utworzyć prawie tyle wiązań wodorowych z otaczającymi cząsteczkami wody, gdy jest zaangażowana w oddziaływanie kation-π, jak wtedy gdy nie jest [13]. Natomiast Lys może tworzyć wiązania wodorowe tylko wtedy, gdy nie jest zaangażowana w oddziaływania z aminokwasami aromatycznymi. PuroA, który jest peptydem o aktywności przeciw bakteriom Gram- -dodatnim i Gram-ujemnym, również cechuje się dużą zawartością reszt Trp. Wszystkie naładowane dodatnio reszty aminokwasowe tworzą oddziaływania kation-π z resztami Trp, co pozwala PuroA na głębsze wejście wewnątrz błony bakteryjnej i przerwanie struktury dwuwarstwy błony [39].

Oddziaływania kation-π w miejscu wiążącym substrat lub ligand

Oddziaływania kation-π występują nie tylko między resztami aminokwasowymi w białku, ale także między białkiem a cząsteczką substratu lub liganda. Miejsca wiążące wielu białek są bogate w reszty aromatyczne, co może świadczyć o tworzeniu się tego typu oddziaływania z grupą kationową w wiązanej cząsteczce. W fosfatazie/ fosfodiesterazie nukleotydów 7 (NPP7) zidentyfikowano oddziaływanie kation-π między Phe275 a grupą choliny substratów [55]. Zastąpienie reszty Lys107 resztą Phe wzmacnia wiązanie substratów prawdopodobnie przez tworzenie dodatkowego oddziaływania kation-π. Dekarboksylaza S-adenozylometioniny (AdoMetDC) wiąże się z substratem przez oddziaływania kation-π za pomocą reszt Phe7 i Phe223 [8]. Z badań struktur kompleksów białko-DNA wynika, że oddziaływania kation-π występują w 71% tych kompleksów [85]. Najczęściej występującymi oraz mającymi największe energie oddziaływania są pary Lys-guanina oraz Arg-adenina. Oddziaływania z zasadami pirymidynowymi są dużo mniej korzystne.

Aminokwasy aromatyczne w miejscu aktywnym enzymu mogą stabilizować stan pośredni produktu, który ma ładunek dodatni, wpływać na właściwości aminokwasów katalitycznych lub oddziaływać z kofaktorem. Enzym RPE65 (retinal pigment epithelium) jest izomerazą, która katalizuje powstawanie izomerów cis retinolu przez tworzenie karbokationów jako produktów pośrednich. W stabilizację karbokationów jest zaangażowana reszta Trp331 [63]. Zastąpienie Trp przez Tyr lub Phe pogarsza aktywność enzymu, natomiast wstawienie niearomatycznej reszty aminokwasowej znosi ją całkowicie. Zależność aktywności enzymu od reszty aromatycznej układa się w sposób charakterystyczny dla oddziaływań kation-π (Trp>Tyr>Phe), co sugeruje udział tych oddziaływań w procesie stabilizacji produktu przejściowego. Stabilizację produktu przejściowego przez resztę Trp zaobserwowano także w syntazie aristolochenu pochodzącej z Penicilium roqueforti [25]. Miejsca bogate w reszty aromatyczne są idealnym środowiskiem do wiązania karbokationów podczas syntezy węglowodorów.

W hydroksymetylotransferazie seryny pochodzącej z E. coli znajdują się dwie wysoce konserwatywne reszty, Tyr55 i Arg235. Oddziaływanie kation-π z Arg235 oraz wiązanie wodorowe grupy OH powoduje wzrost właściwości kwasowych Tyr55 i umożliwia jej pełnienie roli katalizatora kwasowo-zasadowego [82]. Za pomocą mutagenezy wykazano, że obie reszty aminokwasowe są niezbędne do prawidłowego działania enzymu. Reakcje katalizowane przez oksydazy fruktozoaminy (FAOX) składają się z reakcji redukcji, w której substrat jest utleniany przez flawinę oraz reakcji utleniania zredukowanej flawiny przez tlen cząsteczkowy. Struktura krystaliczna enzymu ujawniła istnienie oddziaływania kation-π między Lys53 a pierścieniem aromatycznym flawiny [17]. Oddziaływanie z Lys53 odgrywa decydującą rolę w reakcji redukcji flawiny, natomiast ma niewielki wpływ na etap jej utleniania.

Tryptofan jest powszechnie obserwowany w białkach błonowych, zwłaszcza w pobliżu granicy woda-błona lipidowa. Trp może oddziaływać z lipidami za pomocą wiązań wodorowych oraz oddziaływań kation-π z grupą choliny [20]. W proteinazie 3 (PR3), która jest proteazą serynową neutrofilów sześć aminokwasów aromatycznych (5 Phe i 1 Trp) tworzy oddziaływania kation-π z grupami choliny lipidów [9]. PC-TP (phosphatidylcholine transfer protein) jest białkiem transportujacym fosfatydylocholiny mię- dzy błonami lipidowymi. Dodatnio naładowane grupy choliny lipidów tworzą oddziaływanie kation-π z trzema aromatycznymi resztami aminokwasowymi białka tworzącymi strukturę przypominającą klatkę [65]. W wiązanie swoistych lipidów przez białko PI-PLC (fosfolipaza C fosfatydyloinozytoloswoista) z Bacillus thuringensis są zaangażowane oddziaływania kation-π między resztami Tyr znajdującymi się w miejscu wiążącym a grupą choliny lipidu [29]. Oddziaływania te mogą stanowić element swoistego rozpoznania lipidów przez białka.

Oddziaływania aminokwasów aromatycznych z grupą mającą ładunek dodatni są obserwowane w kompleksach receptora z ligandem. Peryferyjne białka błonowe mogą być dostarczane do specyficznych organelli lub błon plazmatycznych przez rozpoznanie fosfolipidów. W białkach układy dwóch lub więcej aminokwasów aromatycznych, tworzące strukturę przypominającą klatkę, mogą stanowić odpowiedni receptor, który przez oddziaływania kation-π wiązałby się z czwartorzędową aminą fosfatydylocholiny [16]. W wiązaniu czterech agonistów nikotynowego receptora acetylocholiny (nAChR) α4 β2 (acetylocholina, nikotyna, varenicline i cytisine) uczestniczy oddziaływanie kation-π z resztą TrpB podjednostki α receptora [77]. α-Konotoksyny również wiążą się z nAChR za pośrednictwem oddziaływania kation-π [88]. Wiązanie acetylocholiny, antagonisty kompetycyjnego kanału jonowego ELIC (kanał jonowy bramkowany ligandem Erwinia chrysanthemi), indukuje zmiany strukturalne w tym białku, które zwiększają rozmiar poru, ale nie powodują otwarcia kanału. Oddziaływania acetylocholiny z miejscem wiązania liganda znajdującym się między podjednostkami tworzącymi kanał, w tym oddziaływanie kation-π z resztą Phe133, są zbyt słabe by doprowadzić do otwarcia kanału [53]. W nikotynowym receptorze acetylocholiny wiązanie acetylocholiny powoduje otwarcie kanału. W tym przypadku również acetylocholina tworzy oddziaływanie kation-π z aminokwasem aromatycznym w miejscu wiążącym ligand, ale jest to Trp. Trp tworzy silniejsze oddziaływania kation-π niż Phe, co może wyjaśniać różnicę między działaniem acetylocholiny na kanał ELIC i na nAChR [90]. Nikotyna wiąże się z receptorami acetylocholiny znajdującymi się w mózgu z udziałem oddziaływań kation-π, natomiast z receptorami w mięśniach nie tworzy tych oddziaływań, mimo że reszty aminokwasowe w miejscu wiążącym, w tym TrpB odpowiedzialna za oddziaływanie kation-π, są identyczne w obu receptorach. Na wiązanie nikotyny wpływa reszta 153 w pętli B receptora, od której zależy konformacja aminokwasów w miejscu wiążącym ligand [87]. W receptorach acetylocholiny znajdujących się w mózgu jest to reszta lizyny, natomiast w receptorach znajdujących się w mięśniach jest to reszta glicyny.

W receptorach estrogenu α, glikokortykoidu, mineralokortykoidu, progesteronu i andorogenu po związaniu agonisty powstaje oddziaływanie kation-π, w którym uczestniczy aminokwas znajdujący się na C-końcu białka. Prawdopodobnie oddziaływanie to zapewnia dodatkową stabilizację transkrypcyjnie aktywnej konformacji receptora po związaniu liganda [58]. Receptory RDL występują- ce u owadów wiążą ligand GABA (kwas γ-aminomasłowy). GABA tworzy oddziaływania kation-π z resztami Phe i Tyr znajdującymi się w miejscu wiążącym receptora [6]. Miejsce wiążące ligand w receptorach GABA(C) jest zdominowane przez aminokwasy aromatyczne, głównie reszty Tyr. Jedna z nich, Tyr198, tworzy oddziaływanie kation-π z GABA [48]. Czynnik α, peptyd feromonowy wydzielany przez komórki drożdży wiąże się z Ste2p (receptor czynnika α Saccharomyces cerevisiae), receptorem związanym z białkiem G, aktywując szlak sygnalizacyjny powodujący zatrzymanie wzrostu komórki w fazie G1. Między Tyr13 z czynnika-α a Arg58 z Ste2p tworzy się oddziaływanie kation-π, które ułatwia wiązanie liganda do receptora [75].

W oddziaływania kation-π z białkami są zaangażowane inhibitory enzymów oraz antagoniści receptorów; mogą odgrywać znaczącą rolę w aktywności tych cząsteczek. Dzięki temu oddziaływania kation-π zyskują coraz większe znaczenie przy projektowaniu nowych cząsteczek oddziałujących z miejscami wiążącymi białek. Oddziaływania kation-π brane są także pod uwagę przy badaniu oddziaływania toksyn z białkami docelowymi. Białka Scp (small C-terminal domain phosphatases) biorą udział w regulacji polimerazy II RNA. Inhibitor Scp1, rebeprazol, tworzy oddziaływanie kation-π z Tyr158 enzymu [89]. Usunięcie tej reszty aminokwasowej pogarsza wiązanie inhibitora dziesięciokrotnie. Inhibitory DKA (diketo acid) są silnymi i selektywnymi inhibitorami inetgrazy HIV-1. Inhibitor S-1360 tworzy oddziaływanie kation-π z Lys159 integrazy [35]. Wiązanie, a w konsekwencji inhibicja bramkowanych napięciem kanałów sodowych przez lidokainę zachodzi z udziałem oddziaływania kation-π między inhibitorem a Phe1579 znajdującą się w segmencie S6 czwartej domeny homologicznej kanału [1]. Tetrodotoksyna (TTX) blokuje kanały sodowe tylko wtedy gdy są obecne w nich aminokwasy aromatyczne Phe i Tyr w specyficznych miejscach w porze przewodzącym jony. Obniżając, przez fluorylację, potencjał pierścienia aromatycznego do tworzenia oddziaływań kation-π zmniejsza się powinowactwo TTX do kanału, co sugeruje duże znaczenie tych oddziaływań w wiązaniu TTX [69]. Przeciwarytmiczne leki klasy I (AAD) mają wspólny receptor docelowy, którym jest kanał sodowy mający dwie wysoce konserwatywne aromatyczne reszty aminokwasowe. Klasa Ib AAD wiąże się z kanałem przez silne oddziaływanie kation-π, natomiast klasy Ia i Ic są w dużo mniejszym stopniu uzależnione od tego oddziaływania [56]. Receptor 5-HT3 (5-hydroksytryptamina) jest pentametrycznym kanałem jonowym bramkowanym przez serotoninę, który stanowi cel terapeutyczny antyemetyków, w tym granisetronu. W wiązaniu granisetronu uczestniczy oddziaływanie kation-π między grupą imidazolową liganda a receptorem [41], które określa orientację liganda w kieszeni wiążącej [23]. Benzen i jego kilka analogów są wziewnymi substancjami psychoaktywnymi, które hamują m.in. ludzkie receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA – N-metylo-D-asparaginian). Powinowactwo do receptora NMDA zależy od potencjału do tworzenia oddziaływań kation-π, co sugeruje że oddziaływania te wzmacniają wiązanie aromatycznych wziewnych substancji psychoaktywnych do receptora oraz że jego miejsce wiążące ma znaczący kationowy charakter [59].

Podsumowanie

Przytoczone przykłady oddziaływań kation-π są jedynie wybraną reprezentacją wszystkich tego typu oddziaływań zaobserwowanych w układach biologicznych. Oddziaływania kationów z układami aromatycznymi są powszechne i mają duży wpływ na strukturę oraz funkcje białek. Oddziaływania kation-π wykazują swój najsilniejszy wpływ w środowiskach niepolarnych, takich jak faza gazowa, wnętrze białek lub wnętrze dwuwarstwy lipidowej, jednak również w bardziej polarnym otoczeniu mogą skutecznie konkurować z innymi oddziaływaniami niekowalencyjnymi. Trp jest nadreprezentowany w oddziaływaniach kation-π w układach biologicznych, ponieważ tworzy znacznie mocniejsze oddziaływania niż Phe czy Tyr. Z aminokwasów zasadowych w większości oddziaływań uczestniczy Arg, która wiąże się silniej z pierścieniem aromatycznym niż Lys, nie tracąc ponadto możliwości tworzenia wiązań wodorowych. Oddziaływania kation-π mają duże znaczenie przy poszukiwaniu substancji terapeutycznych, które są inhibitorami enzymów lub antagonistami receptorów, ponieważ utworzenie takiego oddziaływania istotnie zwiększa siłę oddziaływania z białkiem docelowym. Oddziaływania odgrywają także dużą rolę w badaniach struktur białek oraz kompleksów białek z makromolekułami lub haptenami.

Przypisy

• 1. Ahern C.A., Eastwood A.L., Dougherty D.A., Horn R.: Electrostaticcontributions of aromatic residues in the local anesthetic receptorof voltage-gated sodium channels. Circ. Res., 2008; 102: 86-94
  Google Scholar
• 2. Anbarasu A., Prasad V.R., Sathpathy S., Sethumadhavan R.: Influenceof cation-π interactions to the structural stability of prokaryoticand eukaryotic translation elongation factors. Protoplasma,2009; 238: 11-20
  Google Scholar
• 3. Anbarasu A., Sethumadhavan R.: Exploring the role of cation-πinteractions in glycoproteins lipid-binding proteins and RNA-bindingproteins. J. Theor. Biol., 2007; 247: 346-353
  Google Scholar
• 4. Andrew C.D., Bhattacharjee S., Kokkoni N., Hirst J.D., Jones G.R.,Doig A.J.: Stabilizing interactions between aromatic and basic sidechains in α-helical peptides and proteins. Tyrosine effects on helixcircular dichroism. J. Am. Chem. Soc., 2002; 124: 12706-12714
  Google Scholar
• 5. Armentrout P.B., Yang B., Rodgers M.T.: Metal cation dependenceof interactions with amino acids: bond energies of Rb+ and Cs+ to Met,Phe, Tyr, and Trp. J. Phys. Chem. B, 2013; 117: 3771-3781
  Google Scholar
• 6. Ashby J.A., McGonigle I.V., Price K.L., Cohen N., Comitani F., DoughertyD.A., Molteni C., Lummis S.C.: GABA binding to an insectGABA receptor: a molecular dynamics and mutagenesis study. Biophys.J., 2012; 103: 2071-2081 7 Bacarizo J., Camara-Artigas A.: Atomic resolution structures ofthe c-Src SH3 domain in complex with two high-affinity peptidesfrom classes I and II. Acta Crystallogr. D, 2013; 69: 756-766
  Google Scholar
• 7. BMC Biochemistry, 2011; 12: 65
  Google Scholar
• 8. Bale S., Brooks W., Hanes J.W., Mahesan A.M., Guida W.C., EalickS.E.: Role of the sulfonium center in determining the ligand specificityof human s-adenosylmethionine decarboxylase. Biochemistry,2009; 48: 6423-6430
  Google Scholar
• 9. Broemstrup T., Reuter N.: How does proteinase 3 interact withlipid bilayers? Phys. Chem. Chem. Phys., 2010; 12: 7487-7496
  Google Scholar
• 10. Burghardt T.P., Juranic N., Macura S., Ajtai K.: Cation-π interactionin a folded polypeptide. Biopolymers, 2002; 63: 261-272
  Google Scholar
• 11. Burley S.K., Petsko G.A.: Amino-aromatic interactions in proteins.FEBS Lett., 1986; 203: 139-143
  Google Scholar
• 12. Cabarcos O.M., Weinheimer C.J., Lisy J.M.: Size selectivity bycation-π interactions: Solvation of K+ and Na+ by benzene and water.J. Chem. Phys., 1999; 110: 8429-8435
  Google Scholar
• 13. Chan D.I., Prenner E.J., Vogel H.J.: Tryptophan- and arginine–rich antimicrobial peptides: structures and mechanisms of action.Biochim. Biophys. Acta, 2006; 1758: 1184-1202
  Google Scholar
• 14. Chen C.C., Hsu W., Hwang K.C., Hwu J.R., Lin C.C., Horng J.C.:Contributions of cation-π interactions to the collagen triple helixstability. Arch. Biochem. Biophys., 2011; 508: 46-53
  Google Scholar
• 15. Chen C.C., Hsu W., Kao T.C., Horng J.C.: Self-assembly of shortcollagen-related peptides into fibrils via cation-π interactions. Biochemistry,2011; 50: 2381-2383
  Google Scholar
• 16. Cheng J., Goldstein R., Gershenson A., Stec B., Roberts M.F.: Thecation-π box is a specific phosphatidylcholine membrane targetingmotif. J. Biol. Chem., 2013; 288: 14863-14873
  Google Scholar
• 17. Collard F., Fagan R.L., Zhang J., Nemet I., Palfey B.A., MonnierV.M.: The cation-π interaction between Lys53 and the flavin of fructosamineoxidase (FAOX-II) is critical for activity. Biochemistry, 2011;50: 7977-7986
  Google Scholar
• 18. Costanzo F., Della Valle R.G., Barone V.: MD simulation of the Na+–phenylalanine complex in water: competition between cation-π interactionand aqueous solvation. J. Phys. Chem. B, 2005; 109: 23016-23023
  Google Scholar
• 19. Cubero E., Luque F.J., Orozco M.: Is polarization important incation-π interactions? Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95: 5976-5980
  Google Scholar
• 20. de Jesus A.J., Allen T.W.: The role of tryptophan side chains inmembrane protein anchoring and hydrophobic mismatch. Biochim.Biophys. Acta, 2013; 1828: 864-876
  Google Scholar
• 21. Diez-Garcia F., Pantoja-Uceda D., Jimenez M.A., Chakrabartty A.,Laurents D.V.: Structure of a simplified β-hairpin and its ATP complex.Arch. Biochem. Biophys., 2013; 537: 62-71
  Google Scholar
• 22. Duan M., Song B., Shi G., Li H., Ji G., Hu J., Chen X., Fang H.:Cation 3π: cooperative interaction of a cation and three benzeneswith an anomalous order in binding energy. J. Am. Chem. Soc., 2012;134: 12104-12109
  Google Scholar
• 23. Duffy N.H., Lester H.A., Dougherty D.A.: Ondansetron and granisetronbinding orientation in the 5-HT(3) receptor determined by unnaturalamino acid mutagenesis. ACS Chemical Biology, 2012; 7: 1738-1745
  Google Scholar
• 24. Elumalai P., Rajasekaran M., Liu H.L., Chen C.: Investigationof cation-pi interactions in sugar-binding proteins. Protoplasma,2010; 247: 13-24
  Google Scholar
• 25. Faraldos J.A., Antonczak A.K., Gonzalez V., Fullerton R., TippmannE.M., Allemann R.K.: Probing eudesmane cation-π interactionsin catalysis by aristolochene synthase with non-canonical aminoacids. J. Am. Chem. Soc., 2011; 133: 13906-13909
  Google Scholar
• 26. Folch B., Dehouck Y., Rooman M.: Thermo- and mesostabilizingprotein interactions identified by temperature-dependent statisticalpotentials. Biophys. J., 2010; 98: 667-677
  Google Scholar
• 27. Gapeev A., Dunbar R.C.: Cation-pi interactions and the gas-phasethermochemistry of the Na+/phenylalanine complex. J. Am. Chem.Soc., 2001; 123: 8360-8365
  Google Scholar
• 28. Goldstein R., Cheng J., Stec B., Roberts M.F.: Structure of theS. aureus PI-specific phospholipase C reveals modulation of activesite access by a titratable π-cation latched loop. Biochemistry,2012; 51: 2579-2587
  Google Scholar
• 29. Grauffel C., Yang B., He T., Roberts M.F., Gershenson A., Reuter N.:Cation-π interactions as lipid-specific anchors for phosphatidylinositol-specificphospholipase C. J. Am. Chem. Soc., 2013; 135: 5740-5750
  Google Scholar
• 30. Gromiha M.M., Santhosh C., Ahmad S.: Structural analysis ofcation-π interactions in DNA binding proteins. Int. J. Biol. Macromol.,2004; 34: 203-211
  Google Scholar
• 31. Guo B.C., Purnell J.W., Castleman A.W.Jr.: The clustering reactionsof benzene with sodium and lead ions. Chem. Phys. Lett.,1990; 168: 155-160
  Google Scholar
• 32. Hauschner H., Landau M., Seligsohn U., Rosenberg N.: A uniqueinteraction between αIIb and β3 in the head region is essentialfor outside-in signaling-related functions of αIIbβ3 integrin. Blood,2010; 115: 4542-4550
  Google Scholar
• 33. Hu J., Barbour L.J., Gokel G.W.: Probing alkali metal-π interactionswith the side chain residue of tryptophan. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 2002; 99: 5121-5126
  Google Scholar
• 34. Hu J., Barbour L.J., Gokel G.W.: The indole side chain of tryptophanas a versatile π-donor. J. Am. Chem. Soc., 2002; 124: 10940-10941
  Google Scholar
• 35. Huang M., Grant G.H., Richards W.G.: Binding modes of diketo–acid inhibitors of HIV-1 integrase: a comparative molecular dynamicssimulation study. J. Mol. Graph. Model., 2011; 29: 956-964
  Google Scholar
• 36. Hughes R.M., Wiggins K.R., Khorasanizadeh S., Waters M.L.: Recognitionof trimethyllysine by a chromodomain is not driven by thehydrophobic effect. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 11184-11188
  Google Scholar
• 37. Ito L., Shiraki K., Matsuura T., Okumura M., Hasegawa K., BabaS., Yamaguchi H., Kumasaka T.: High-resolution X-ray analysis revealsbinding of arginine to aromatic residues of lysozyme surface:implication of suppression of protein aggregation by arginine. ProteinEng. Design Selection, 2011; 24: 269-274
  Google Scholar
• 38. Jehle S., Rajagopal P., Bardiaux B., Markovic S., Kuhne R., StoutJ.R., Higman V.A., Klevit R.E., van Rossum B.J., Oschkinat H.: Solid-stateNMR and SAXS studies provide a structural basis for theactivation of alphaB-crystallin oligomers. Nat. Struct. Mol. Biol.,2010; 17: 1037-1042
  Google Scholar
• 39. Jing W., Demcoe A.R., Vogel H.J.: Conformation of a bactericidaldomain of puroindoline a: structure and mechanism of action of a13-residue antimicrobial peptide. J. Bacteriol., 2003; 185: 4938-4947
  Google Scholar
• 40. Kadlubanski P., Calderon-Mojica K., Rodriguez W.A., MajumdarD., Roszak S., Leszczynski J.: Role of the multipolar electrostatic interactionenergy components in strong and weak cation-pi interactions.J. Phys. Chem. A, 2013; 117: 7989-8000
  Google Scholar
• 41. Kesters D., Thompson A.J., Brams M., van Elk R., Spurny R., GeitmannM., Villalgordo J.M., Guskov A., Danielson U.H., Lummis S.C.,Smit A.B., Ulens C.: Structural basis of ligand recognition in 5-HT3receptors. EMBO Rep., 2013; 14: 49-56
  Google Scholar
• 42. Kniazeff J., Shi L., Loland C.J., Javitch J.A., Weinstein H., Gether U.:An intracellular interaction network regulates conformational transitionsin the dopamine transporter. J. Biol. Chem., 2008; 283: 17691-17701
  Google Scholar
• 43. Kumpf R.A., Dougherty D.A.: A mechanism for ion selectivity inpotassium channels – computational studies of cation-π interactions.Science, 1993; 261: 1708-1710
  Google Scholar
• 44. Larrucea J.: Solvent effect on cation-π interactions with Al3+. J.Mol. Model, 2012; 18: 4349-4354
  Google Scholar
• 45. Lavanya P., Ramaiah S., Anbarasu A.: Cation-π interactions inβ-lactamases: the role in structural stability. Cell Biochem. Biophys.,2013; 66: 147-155
  Google Scholar
• 46. Li J., Zhuo M., Pei L., Yu A.S.: Conserved aromatic residue conferscation selectivity in claudin-2 and claudin-10b. J. Biol. Chem.,2013; 288: 22790-22797
  Google Scholar
• 47. Lim K., Chua R.R., Saravanan R., Basu A., Mishra B., TambyahP.A., Ho B., Leong S.S.: Immobilization studies of an engineered arginine-tryptophan-richpeptide on a silicone surface with antimicrobialand antibiofilm activity. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2013;5: 6412-6422
  Google Scholar
• 48. Lummis S.C., Harrison N.J., Lester H.A., Dougherty D.A.: Acation-π binding interaction with a tyrosine in the binding site ofthe GABAC receptor. Chem. Biol., 2005; 12: 993-997
  Google Scholar
• 49. Mecozzi S., West A.P., Dougherty D.A.: Cation-π interactions inaromatics of biological and medicinal interest: electrostatic potentialsurfaces as a useful qualitative guide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1996; 93: 10566-10571
  Google Scholar
• 50. Mecozzi S., West A.P., Dougherty D.A.: Cation-π interactions insimple aromatics: Electrostatics provide a predictive tool. J. Am.Chem. Soc., 1996; 118: 2307-2308
  Google Scholar
• 51. Olson C.A., Shi Z., Kallenbach N.R.: Polar interactions with aromaticside chains in alpha-helical peptides: Ch…O H-bonding andcation-π interactions. J. Am. Chem. Soc., 2001; 123: 6451-6452
  Google Scholar
• 52. Otomo K., Toyama A., Miura T., Takeuchi H.: Interactions betweenhistidine and tryptophan residues in the BM2 proton channelfrom influenza B virus. J. Biochem., 2009; 145: 543-554
  Google Scholar
• 53. Pan J., Chen Q., Willenbring D., Yoshida K., Tillman T., KashlanO.B., Cohen A., Kong X.P., Xu Y., Tang P.: Structure of the pentamericligand-gated ion channel ELIC cocrystallized with its competitiveantagonist acetylcholine. Nature Commun., 2012; 3: 714
  Google Scholar
• 54. Pan Y., Zhang K., Qi J., Yue J., Springer T.A., Chen J.: Cation-π interactionregulates ligand-binding affinity and signaling of integrinα4β7. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010; 107: 21388-21393
  Google Scholar
• 55. Parrill A.L., Wanjala I.W., Pham T.C., Baker D.L.: Computationalidentification and experimental characterization of substrate bindingdeterminants of nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase
  Google Scholar
• 56. Pless S.A., Galpin J.D., Frankel A., Ahern C.A.: Molecular basisfor class Ib anti-arrhythmic inhibition of cardiac sodium channels.Nature Commun., 2011; 2: 351
  Google Scholar
• 57. Prajapati R.S., Sirajuddin M., Durani V., Sreeramulu S., VaradarajanR.: Contribution of cation-π interactions to protein stability.Biochemistry, 2006; 45: 15000-15010
  Google Scholar
• 58. Queralt-Rosinach N., Mestres J.: A canonical cation-π interactionstabilizes the agonist conformation of estrogen-like nuclearreceptors. Eur. Biophys. J., 2010; 39: 1471-1475
  Google Scholar
• 59. Raines D.E., Gioia F., Claycomb R.J., Stevens R.J.: The N-methyl–D-aspartate receptor inhibitory potencies of aromatic inhaled drugsof abuse: evidence for modulation by cation-π interactions. J. Pharmacol.Exp. Ther., 2004; 311: 14-21
  Google Scholar
• 60. Rao J.S., Zipse H., Sastry G.N.: Explicit solvent effect on cation–pi interactions: a first principle investigation. J. Phys. Chem. B,2009; 113: 7225-7236
  Google Scholar
• 61. Reddy A.S., Sastry G.N.: Cation [M = H+, Li+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+,NH4+, and NMe4+] interactions with the aromatic motifs of naturallyoccurring amino acids: a theoretical study. J. Phys. Chem. A, 2005;109: 8893-8903
  Google Scholar
• 62. Reddy A.S., Zipse H., Sastry G.N.: Cation-π interactions of bareand coordinatively saturated metal ions: contrasting structural andenergetic characteristics. J. Phys. Chem. B, 2007; 111: 11546-11553
  Google Scholar
• 63. Redmond T.M., Poliakov E., Kuo S., Chander P., Gentleman S.:RPE65, visual cycle retinol isomerase, is not inherently 11-cis-specific:support for a carbocation mechanism of retinol isomerization.J. Biol. Chem., 2010; 285: 1919-1927
  Google Scholar
• 64. Remko M., Soralova S.: Effect of water coordination on competitionbetween π and non-π cation binding sites in aromatic aminoacids: L-phenylalanine, L-tyrosine, and L-tryptophan Li+, Na+, andK+ complexes. J. Biol. Inorg. Chem., 2012; 17: 621-630
  Google Scholar
• 65. Roderick S.L., Chan W.W., Agate D.S., Olsen L.R., Vetting M.W.,Rajashankar K.R., Cohen D.E.: Structure of human phosphatidylcholinetransfer protein in complex with its ligand. Nat. Struct. Biol.,2002; 9: 507-511
  Google Scholar
• 66. Ruan C., Yang Z., Hallowita N., Rodgers M.T.: Cation-π interactionswith a model for the side chain of tryptophan: structures andabsolute binding energies of alkali metal cation-indole complexes.J. Phys. Chem. A, 2005; 109: 11539-11550
  Google Scholar
• 67. Ruan C.H., Rodgers M.T.: Cation-π interactions: Structures andenergetics of complexation of Na+ and K+ with the aromatic aminoacids, phenylalanine, tyrosine, and tryptophan. J. Am. Chem. Soc.,2004; 126: 14600-14610
  Google Scholar
• 68. Ryzhov V., Dunbar R.C., Cerda B., Wesdemiotis C.: Cation-π effectsin the complexation of Na+ and K+ with Phe, Tyr, and Trp in thegas phase. J. Am. Soc. Mass Spectr., 2000; 11: 1037-1046
  Google Scholar
• 69. Santarelli V.P., Eastwood A.L., Dougherty D.A., Horn R., AhernC.A.: A cation-π interaction discriminates among sodium channelsthat are either sensitive or resistant to tetrodotoxin block. J. Biol.Chem., 2007; 282: 8044-8051
  Google Scholar
• 70. Shi Z.S., Olson C.A., Kallenbach N.R.: Cation-pi interaction inmodel alpha-helical peptides. J. Am. Chem. Soc., 2002; 124: 3284-3291
  Google Scholar
• 71. Siu F.M., Ma N.L., Tsang C.W.: Competition between π and non-πcation-binding sites in aromatic amino acids: A theoretical study ofalkali metal cation (Li+, Na+, K+)-phenylalanine complexes. Chem.Eur. J., 2004; 10: 1966-1976
  Google Scholar
• 72. Sophiya K., Anbarasu A.: Structural stability studies in adhesionmolecules – role of cation-pi interactions. Protoplasma, 2011;248: 673-682
  Google Scholar
• 73. Soteras I., Orozco M., Luque F.J.: Induction effects in metal cation-benzenecomplexes. Phys. Chem. Chem. Phys., 2008; 10: 2616-2624
  Google Scholar
• 74. Sunner J., Nishizawa K., Kebarle P.: Ion-solvent molecule interactionsin the gas-phase – the potassium-ion and benzene. J. Phys.Chem-Us, 1981; 85: 1814-1820
  Google Scholar
• 75. Tantry S., Ding F.X., Dumont M., Becker J.M., Naider F.: Binding offluorinated phenylalanine α-factor analogues to Ste2p: evidence fora cation-π binding interaction between a peptide ligand and its cognateG protein-coupled receptor. Biochemistry, 2010; 49: 5007-5015
  Google Scholar
• 76. Tatko C.D., Waters M.L.: The geometry and efficacy of cation-πinteractions in a diagonal position of a designed β-hairpin. ProteinSci., 2003; 12: 2443-2452
  Google Scholar
• 77. Tavares Xda S., Blum A.P., Nakamura D.T., Puskar N.L., ShanataJ.A., Lester H.A., Dougherty D.A.: Variations in binding among severalagonists at two stoichiometries of the neuronal, α4β2 nicotinicreceptor. J. Am. Chem. Soc., 2012; 134: 11474-11480
  Google Scholar
• 78. Tayubi I.A., Sethumadhavan R.: Nature of cation-π interactionsand their role in structural stability of immunoglobulin proteins.Biochemistry, 2010; 75: 912-918
  Google Scholar
• 79. Tsuzuki S., Yoshida M., Uchimaru T., Mikami M.: The origin ofthe cation/π interaction: the significant importance of the inductionin Li+ and Na+ complexes. J. Phys. Chem. A, 2001; 105: 769-773
  Google Scholar
• 80. Uchime O., Fields W., Kielian M.: The role of E3 in pH protectionduring alphavirus assembly and exit. J. Virol., 2013; 87: 10255-10262
  Google Scholar
• 81. Vijay D., Sastry G.N.: Exploring the size dependence of cyclicand acyclic π-systems on cation-π binding. Phys. Chem. Chem. Phys.,2008; 10: 582-590
  Google Scholar
• 82. Vivoli M., Angelucci F., Ilari A., Morea V., Angelaccio S., di SalvoM.L., Contestabile R.: Role of a conserved active site cation-πinteraction in Escherichia coli serine hydroxymethyltransferase.Biochemistry, 2009; 48: 12034-12046
  Google Scholar
• 83. Waters M.L.: Aromatic interactions in peptides: impact on structureand function. Biopolymers, 2004; 76: 435-445
  Google Scholar
• 84. Williams J.K., Zhang Y., Schmidt-Rohr K., Hong M.: pH-dependentconformation, dynamics, and aromatic interaction of the gatingtryptophan residue of the influenza M2 proton channel fromsolid-state NMR. Biophys. J., 2013; 104: 1698-1708
  Google Scholar
• 85. Wintjens R., Lievin J., Rooman M., Buisine E.: Contribution ofcation-π interactions to the stability of protein-DNA complexes. J.Mol. Biol., 2000; 302: 395-410
  Google Scholar
• 86. Wu D., Hu Q., Yan Z., Chen W., Yan C., Huang X., Zhang J., YangP., Deng H., Wang J., Deng X., Shi Y.: Structural basis of ultraviolet-Bperception by UVR8. Nature, 2012; 484: 214-219
  Google Scholar
• 87. Xiu X., Puskar N.L., Shanata J.A., Lester H.A., Dougherty D.A.:Nicotine binding to brain receptors requires a strong cation-π interaction.Nature, 2009; 458: 534-537
  Google Scholar
• 88. Yu R., Kaas Q., Craik D.J.: Delineation of the unbinding pathwayof α-conotoxin ImI from the α7 nicotinic acetylcholine receptor. J.Phys. Chem. B, 2012; 116: 6097-6105
  Google Scholar
• 89. Zhang M., Cho E.J., Burstein G., Siegel D., Zhang Y.: Selectiveinactivation of a human neuronal silencing phosphatase by a smallmolecule inhibitor. ACS Chem, Biol., 2011; 6: 511-519
  Google Scholar
• 90. Zhong W., Gallivan J.P., Zhang Y., Li L., Lester H.A., DoughertyD.A.: From ab initio quantum mechanics to molecular neurobiology:a cation-π binding site in the nicotinic receptor. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 1998; 95: 12088-12093
  Google Scholar

Pełna treść artykułu