Streszczenie

Neuromedyna U (NMU) jest neuropeptydem o wysoce konserwatywnej strukturze, a jej recep­tory (NMUR1 i NMUR2) należą do rodziny receptorów związanych z białkami G (GPCR) za­liczanych do grupy tzw. receptorów sierocych. Aktywacja podjednostki G_q/11 białka G aktywuje niewrażliwą na toksynę krztuśca (PTX) fosfolipazę C typu β oraz kaskadę kinaz regulowanych w odpowiedzi na stymulację mitogenną (MAP). Z kolei aktywacja podjednostki G_o wrażliwej na PTX prowadzi do obniżenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklazy adenylanowej. Dodatkowo NMU selektywnie hamuje kanały wapniowe typu L aktywowane wysokim napięciem w hipo­kampie u myszy, a w korzeniach grzbietowych nerwów rdzeniowych (DGR) hamuje kanały wap­niowe typu T aktywowane niskim napięciem. Głównym miejscem syntezy NMU i jej recepto­rów jest przewód pokarmowy oraz swoiste rejony mózgu zaangażowane w regulację homeostazy energetycznej. Nowo odkryta neuromedyna S (NMS) i NMU wykazują między sobą struktural­ne podobieństwo końca C-łańcucha polipeptydowego. Oba peptydy regulują pobór pokarmu i są zaangażowane w utrzymanie endogennych rytmów biologicznych. W ich anorektycznym działa­niu pośredniczy NMUR2, dlatego też stosowanie agonistów NMUR2 budzi nadzieję na skutecz­ną walkę z otyłością.

Słowa kluczowe:neuromedyna U i S • receptory związane z białkami G • przekaz sygnału komórki • homeostaza energetyczna • pobór pokarmu • otyłość

Summary

Neuromedin U (NMU) is a structurally highly conserved neuropeptide and has been paired with the G-protein-coupled receptors (GPCRs) NMUR1 and NMUR2, which were formerly classi­fied in the orphan receptor family. Activation of the G protein G_q/11 subunit causes a pertussis to­xin (PTX)-insensitive activation of both phospholipase C and mitogen-activated protein kina­se (MAP), and activation of the G_o subunit causes a PTX-sensitive inhibition of adenyl cyclase. Additionally, NMU selectively inhibits L-type high-voltage-gated Ca²⁺ channels in mouse hip­pocampus, as well as low-voltage-activated T-type Ca²⁺ channels in mouse dorsal root ganglia (DRG). NMU peptide and its receptors are predominantly expressed in the gastrointestinal tract and specific structures within the brain, reflecting its major role in the regulation of energy ho­meostasis. A novel neuropeptide, neuromedin S (NMS), is structurally related to NMU. They share a C-terminal core structure and both have been implicated in the regulation of food intake, as well as the circadian rhythms. The acute anorectic and weight-reducing effects of NMU and NMS are mediated by NMUR2. This suggests that NMUR2-selective agonists may be useful for the treatment of obesity.

Key words:neuromedin U and S • G protein-coupled receptors • signal transduction • energy homeostasis • food intake • obesity

Wykaz skrótów:

AgRP – białko związane z umaszczeniem aguti (agouti-related protein); ARC – jądro łukowate (arcute nucleus); CART – transkrypt regulowany kokainą i amfetaminą (cocaine and amphetamine regulated transcript); CHO – komórki jajnika chomika chińskiego (chinese hamster ovary cells); CNS – centralny układ nerwowy (central nervous system); CRE – regulatorowe sekwencje DNA wiążące czynniki transkrypcyjne aktywowane w odpowiedzi na cAMP (cAMP response element); CREB – czynnik transkrypcyjny aktywowany w odpowiedzi na cAMP (cAMP response element binding protein); CRH – hormon kortykotropowy (corticotropin-releasing hormone); DAG – 1,2-diacyloglicerol (diacylglycerol); DIO – otyłość spowodowana dietą (diet induced obesity); DMH – jądro grzbietowo-przyśrodkowe (dorsomedial nucleus); DR – oporność na dietę (diet resistant); ERK-1 i ERK-2 – kinazy regulowane czynnikami zewnętrznymi (extracellular signal-related kinase); DRG – zwój korzeni grzbietowych nerwów rdzeniowych (dorsal root ganglia); GH – hormon wzrostu (growth hormone); GHSR1b – receptor greliny typu 1b (growth hormone secretagogue receptor type 1b); GPCR – receptory związane z białkami G (G-protein-coupled receptros); HPA – oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (hypothalamus-pituitary-adrenal axis); IIIV – trzecia komora mózgu (third ventricle); IP₃ – 1,4,5 3-fosforan inozitolu (1,4,5-trisphosphate); LH – boczne podwzgórze (lateral hypothalamus); LTP – długotrwałe wzmocnienie synaptyczne (long term potentation); LVA – kanały aktywowane przy niskiej depolaryzacji (low voltage activated); MAP – kinazy białkowe aktywowane w odpowiedzi na stymulację mitogenną (mitogen activated-protein kinase); MCH – hormon koncentrujący melaninę (melanin-concentrating hormone); NMS – neuromedyna S (neuromedin S); NMU – neuromedyna U (neuromedin U); NMUR1 i NMUR2 – receptor NMU typu 1 i 2 (neuromedin U receptor type 1 and 2); NPY – neuropeptyd Y (neuropeptyd Y); NSCL – niedrobnokomórkowy rak płuc (non-small cell lung cancer); NTS – jądro pasma samotnego (nucleus tractus solitarius); NTSR1 – receptor neurotensyny typu 1 (neurotensin receptor type 1); PI-3K – kinaza 3-fosfatydyloinozytolu (phosphatidylinositol 3-kinase); PIP₂ – 2-fosforan fosfatydyloinozytolu (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate); PKC – kinaza białkowa C (protein kinase C); PKCε – kinazą białkową C epsilon (protein kinase C epsilon); POMC – proopiomelanokortyna (proopiomelanocortin); PTX – toksyna krztuśca (pertussis toxin); PVN – jądro przykomorowe (paraventricular nucleus); SCN – jądra nadskrzyżowaniowe (suprachiasmatic nucleus); SON – jądro nadwzrokowe (supraoptic nuclei); VMH – jadro brzuszno–przyśrodkowe (ventromedial nucleus).

Wstęp

W ostatnich latach wykazano, że znaczna liczba neuropep­tydów tworzy grupę związków zaangażowanych w regula­cję wielu procesów fizjologicznych, których ostatecznym celem działania jest utrzymanie stanu względnej równo­wagi energetycznej wobec bezustannie zmieniającego się środowiska, zarówno zewnętrznego, jak i wewnętrzne­go oraz wielu bodźców do niego dochodzących. Nadal są odkrywane kolejne neuropeptydy, co pociąga za sobą po­znawanie nowych mechanizmów przekazu sygnału do i na zewnątrz komórki. Początkowo, gdy związki te opisywa­no na podstawie charakterystyki ich wiązania z różnymi białkami receptorowymi, wielu farmakologów twierdzi­ło, że są to artefakty. Dopiero jednak badania molekular­ne przyniosły przełom w dziedzinie rozpoznawania pepty­dów pod względem ich budowy i składu aminokwasowego.

Zsekwencjonowanie ludzkiego genomu dostarczyło wiedzy o istnieniu setek białek receptorowych [44], wciąż jednak w wielu przypadkach nie są znani ich naturalni agoniści, a ich funkcja pozostaje zagadką, stąd grupę tych recepto­rów nazwano receptorami sierocymi (orphan receptor). Neuromedyna U należy właśnie do tego typu neuropep­tydów, których odkrycie było poprzedzone zidentyfikowa­niem swoistych dla nich receptorów.

Budowa cząsteczki neuromedyny U i jej biologiczne właściwości

Neuromedyna U (NMU) została po raz pierwszy wyizolo­wana z rdzenia kręgowego świni domowej, a swoją nazwę zawdzięcza właściwościom stymulującym skurcze mięśni gładkich macicy szczura [26]. Należy do grupy białek o wy­soce konserwatywnej sekwencji aminokwasowej, prawiez absolutną międzygatunkową homologią C-końca łańcucha białkowego (-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH₂), co wskazuje na istnienie silnej presji ewolucyjnej w zachowaniu tego neu­ropeptydu, a także jego niezbędnego udziału w prawidło­wym funkcjonowaniu żywych organizmów [5]. Cząsteczka neuromedyny występuje przeważnie w dwóch izoformach: długiej składającej się z 23 lub 25 aminokwasów (NMU-23, NMU-25) oraz krótkiej ośmio- lub dziewięcioaminokwa­sowej (NMU-8, NMU 9) [5]. W skórze chińskiego kuma­ka nizinnego (Bombina maxima) zidentyfikowano również 17 aminokwasową wersję NMU [23], a w mózgu karasia złocistego (Carassius auratus) cząsteczkę zbudowaną z 21 i 38 aminokwasów [24]. Neuromedyna zyskuje zdolność do tworzenia kompleksu ze swoistym receptorem w wy­niku potranslacyjnej amidacji w rejonie końca C-łańcucha polipeptydowego [10], a główną rolę w tej reakcji odgry­wa obszar między 17 a 22 aminokwasem (FLFRPR-NH2) dla szczurzej NMU-23, a w przypadku NMU-8 – arginina w pozycji 7. Usunięcie lub zastąpienie innym któregokol­wiek z powyższych aminokwasów skutkuje całkowitym zniesieniem aktywności biologicznej tego białka [10,15]. Natomiast o sile powinowactwa NMU do swojego recep­tora decyduje N-koniec łańcucha polipeptydowego. W ba­daniach nad kurczliwością macicy szczura w warunkach in vitro wykazano dwukrotnie większą aktywność szczu­rzej NMU-23 w stosunku do świńskiej NMU-25 [25] i trzy­krotnie większą w porównaniu do NMU-17 wyizolowanej z chińskiego kumaka nizinnego [23].

Za pomocą technik immunohistochemicznych oraz hy­brydyzacji in situ zlokalizowano NMU w przewodzie po­karmowym, układzie moczowo-płciowym, gonadach, ło­żysku, tkance tłuszczowej, tarczycy, części gruczołowej przysadki mózgowej i sercu. Jej biologiczna rola w tkan­kach obwodowych dotyczy głównie regulacji: poboru po­karmu, motoryki jelit, kurczliwości mięśni gładkich, ci­śnienia krwi i transportu jonów [5]. Duże zainteresowanie budzi aktywność NMU w centralnym układzie nerwo­wym (CNS – central nervous system), w tym w wybra­nych jądrach podwzgórza: nadskrzyżowaniowych (SCN – suprachiasmatic nucleus), łukowatym (ARC – arcute nucleus), przykomorowym (PVN – paraventricular nuc­leus), grzbietowo-przyśrodkowym (DMH – dorsomedial nucleus), brzuszno-przyśrodkowym (VMH – ventromedial nucleus), które są zaangażowane w regulację homeostazy energetycznej i powstawanie endogennych rytmów biolo­gicznych [11, 27] (ryc. 1).

Ryc. 1. Obszary aktywności biologicznej neuromedyny U i S (schemat). W tkankach centralnych głównym miejscem biosyntezy NMU i NMUR2 są jądra podwzgórza (ARC – jądro łukowate; SCN – jądra nadskrzyżowaniowe; VMH – jądro brzuszno-przyśrodkowe; DMH – jądro grzbietowo-przyśrodkowe; PVN – jądro przykomorowe; LHA – obszar bocznego podwzgórza) oraz część guzowata przysadki mózgowej. Obecność NMS zidentyfikowano przede wszystkim w SCN. Powyższe obszary mózgowia są odpowiedzialne za utrzymanie równowagi energetycznej i regulację endogennych rytmów biologicznych. W tkankach obwodowych główne miejsca syntezy NMU i NMUR1 to gonady, macica, tarczyca, nadnercza, serce, układ mięśniowo-szkieletowy i pokarmowy, a NMS – gonady i śledziona. Nie potwierdzono jeszcze zdolność NMU i NMS do przekraczania bariery krew-mózg i mózg-krew (BBB). IIIV – trzecia komora mózgu

Szlak przekazu sygnału neuromedyny U i jej terapeutyczne zastosowanie

Neuromedyna U wpływa na komórki docelowe przez ak­tywację dwóch typów receptorów sprzężonych z białkami G (GPCR – G-protein coupled receptor): FM-3/GPR66 i FM-4/TGR-1 [39]. W literaturze naukowej są one okre­ślane, jako receptor neuromedyny U typu 1 i 2 (NMUR1, NMUR2 – neuromedin U receptor, type 1; type 2). U czło­wieka postacie 1 i 2 zbudowane są odpowiednio z 403 i 412 aminokwasów i wykazują 51% podobieństwa sekwencji aminokwasowej [5,17]. Gen kodujący FM-3 i FM-4 zo­stał zlokalizowany kolejno na chromosomie 2q34-q37 i 5q31.1 q31.3 [39]. Oba typy receptorów wykazują prawie 30% homologię z ludzkimi receptorami: greliny, motyli­ny, hormonu wzrostu i neurotensyny [5]. Podobnie do neu­romedyny również sekwencja aminokwasowa jej recepto­rów jest u ssaków wysoce konserwatywna. Podobieństwo między człowiekiem i szczurem wynosi 73% dla NMUR1 i 75% dla NMUR2 [17], a między człowiekiem i myszą 79 i 81% [10]. Natomiast kurza NMUR1 i NMUR2 wy­kazuje odpowiednio 54,8-56,5% i 67,3-70,1% homologii z ludzkim, mysim oraz szczurzym 1 i 2 typem receptora [47]. Według dostępnych danych literaturowych ekspresja mRNA NMUR1 zachodzi przede wszystkim w tkankach obwodowych, takich jak jelita, gonady, macica, trzustka, nerki i płuca [5]. Natomiast głównym rejonem aktywno­ści NMUR2 są jądro przykomorowe i łukowate podwzgó­rza, wyściółka III komory mózgu oraz obszar CA1 hipo­kampa [31] (ryc. 1).

Mechanizm transdukcji sygnału neuromedyny między ob­szarem pozakomórkowym a jądrem komórki wciąż nie jest w pełni rozpoznany. W przeprowadzonych badaniach na ko­mórkach HEK293 i komórkach jajnika chomika chińskie­go (CHO – chinese hamster ovary cells) transfekowanych w celu uzyskania stabilnej ekspresji NMUR1 i NMUR2 stwierdzono, że neuromedyna stymuluje cyklazę adenyla­nową, enzym katalizujący przekształcenie ATP do cAMP, a wiązało się to z białkiem G_q/11. Prowadzi to do aktywacji fosfolipazy C typu β oraz hydrolizy 2 fosforanu fosfatydy­loinozytolu (PIP₂ – phosphatidylinositol 4,5-bisphospha­te) i powstania wtórnych przekaźników: 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP₃ – inositol 1,4,5-trisphosphate) i 1,2-diacy­loglicerolu (DAG – diacylglycerol). W wyniku aktywacji tych ścieżek przekazu zmienia się wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia (Ca²⁺) i wzrasta aktywność kina­zy białkowej C (PKC – protein kinase C) [5,16,41]. Jednak neuromedyna poprzez białko Gi może hamować cyklazę adenylanową i tym samym obniżyć stężenie cAMP w ko­mórce, co dodatkowo aktywuje kanały potasowe a hamuje wapniowe [6]. Za pomocą konstruktu chimerycznego biał­ka G_s Hsu i Luo [18] wykazali, że udział G_q/11 w przekazie sygnału NMU jest swoisty tylko dla jej receptora typu 1, natomiast białka G_i tylko dla NMUR2. Z kolei na modelu szczurzych komórek okrężnicy in vitro obie podrodziny białek G były aktywowane przez NMUR1 i NMUR2 [7]. W powyższym przekazie sygnału nie uczestniczyło białko G_s [4]. Obecnie wiadomo, że neuromedyna poprzez biał­ko G_q/11 uruchamia również kaskadę kinaz regulowanych czynnikami zewnętrznymi: ERK-1 i ERK-2 (extracellular signal-related kinase), które należą do kinaz białkowych aktywowanych w odpowiedzi na stymulację mitogenną (MAP – mitogen activated protein) [4].

Poza tkankami obwodowymi ekspresja NMUR1 została zlokalizowana w hipokampie, gdzie neuromedyna hamuje kanały wapniowe typu L aktywowane wysokim napięciem (HVA – high voltage activated). Efekt ten jest związany z podjednostkami βγ białka G_o, kinazą 3 fosfatydyloinozy­tolu (PI-3K – phosphatidylinositol 3-kinase), kinazą biał­kową C epsilon (PKCε – protein kinase C epsilon) i pro­wadzi do wstrzymania napływu jonów wapnia do wnętrza komórki [48]. Czyni to z neuromedyny potencjalny lek w chorobie Alzheimera, postępującemu z wiekiem osła­bieniu zjawiska tzw. długotrwałego wzmocnienia synap­tycznego (LTP – long term potentation) oraz zmniejszeniu sprawności przewodnictwa synaptycznego i plastyczności neuronów w hipokampie. Za powyższe zmiany degeneru­jące tkankę nerwową odpowiada bowiem wzrost poziomu fosforylacji białek kanału wapniowego typu L, a w konse­kwencji wzrost napływu jonów Ca²⁺ do komórki [8].

Kolejnym nowo odkrytym miejscem ekspresji NMUR1 jest zwój korzeni grzbietowych nerwów rdzeniowych (DAG – dorsal root ganglion) zawierających włókna czuciowe. W ich obszarze neuromedyna U poprzez szlak aktywa­cji białka G_βγ i zależnej od cAMP kinazy białkowj A ha­muje kanały wapniowe typu T. Cechą charakterystyczną tych kanałów jest aktywacja przy niewielkiej depolaryza­cji (LVA – low voltage activated) i stosunkowo szybka in­aktywacja, dzięki której komórki pobudliwe są zdolne do wytwarzania powtarzalnych serii potencjałów spoczyn­kowych. Omawiane kanały wapniowe odgrywają istotną rolę w rejonie wzgórza, a zaburzenie ich pracy jest jedną z przyczyn wystąpienia padaczki oraz zaburzenia czucia bólu. Komórki bogate w kanały T stały się celem terapii zarówno neuropatycznego bólu jak i ostrego bólu powstałe­go w wyniku inwazyjnej operacji lub zapalenia. Sposobem na zlikwidowanie bólu byłoby stosowanie leków blokują­cych aktywność tych kanałów, w tym neuromedyny U [45].

Terapeutyczne zastosowanie neuromedyny U dotyczy rów­nież walki z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NSCL – non-small cell lung cancer), który stanowi 80% wszyst­kich przypadków nowotworów tego narządu. Wyciszenie genu NMU za pomocą techniki siRNA hamuje prolife­rację komórek NSCL. Z kolei wzbogacenie medium ho­dowlanego o dodatek tego neuropeptydu stymuluje wzrost komórek linii COS-7. W badaniach in vivo przeprowadzo­nych na grupie pacjentów cierpiących na NSCL z nade­kspresją neuromedyny U odnotowano znacznie krótszy okres przeżywalności w porównaniu do pacjentów, u któ­rych nie zachodziła ekspresja NMU w komórkach guza. Wyniki badań in vitro i in vivo świadczą o tym, że neuro­medyna może być ważnym czynnikiem zaangażowanym we wzroście oraz inwazyjności komórek rakowych NSCL. W jej działaniu nie pośredniczą jednak receptory NMUR1 i NMUR2, ale dimer tworzony przez receptor greliny typu 1b (GHSR1b – growth hormone secretagogue receptor type 1b) oraz izoformę receptora neurotensyny (NTSR1 – neu­rotensin receptor type 1). Ligandy obu receptorów są wy­twarzane przede wszystkim w przewodzie pokarmowym, a ich funkcja biologiczna odnosi się do regulacji pobo­ru pokarmu i wydzielania hormonów przysadki mózgo­wej, w tym hormonu wzrostu (GH – growth hormone). W przypadku NSCL zostało potwierdzone, że GHSR1b i NTSR1 uczestniczą w transdukcji sygnału neuromedy­ny między powierzchnią komórki a jądrem, co pociąga za sobą aktywację białka G_s i zależnej od cAMP kinazy biał­kowej A, która fosforyluje czynnik transkrypcyjny CREB (cAMP response element binding protein) wiązany przez sekwencję 5′-TGACGTCA-3′ CRE (cAMP response ele­ment) w regionie promotorowym genu FOXM1. Badania z użyciem mikrosiatek DNA (microarray analysis) pozwo­liły na identyfikację genu FOXM1, jako jednego z czyn­ników uczestniczących w mechanizmie progresji NSCL. Zablokowanie ścieżki transmisji sygnału NMU-FOXM1 może być skuteczną metodą leczenia niedrobnokomórko­wego raka płuc [42].

Rola NMU w utrzymywaniu homeostazy energetycznej ustroju na poziomie centralnego układu nerwowego

Jedną z przyczyn zaburzenia homeostazy energetycznej jest nadmiar dostarczanych kalorii w stosunku do zapotrze­bowania oraz możliwości ich wydatkowania przez orga­nizm. Nadwyżka energii jest gromadzona w postaci tkan­ki tłuszczowej, co stanowi przyczynę szybkiego wzrostu masy ciała i może prowadzić do otyłości oraz innych scho­rzeń jej towarzyszących, takich jak nadciśnienie tętnicze, miażdżyca, cukrzyca. Otyłość i nadwaga stanowią jedno z największych zagrożeń epidemiologicznych XXI wieku. Jak donosi Światowa Organizacja Zdrowia (WHO – World Health Organization) problem ten dotyczy prawie 30% do­rosłych osób oraz ~20% dzieci i młodzieży – mieszkań­ców Europy [3]. W Stanach Zjednoczonych częstość wy­stępowania otyłości utrzymuje się na alarmująco wysokim poziomie – 65% i ciągle wzrasta [35]. W patogenezie oty­łości biorą udział zarówno czynniki środowiskowe jak i ge­netyczne. Szacuje się, że istnieje związek między otyło­ścią a ponad 100 genami, są to m.in. geny: MC4R, NPC1, MAF, PTER, SOX-6, GAD2, ENPP1, INSIG2, PFKP, FTO [49]. Podobną zależność zaobserwowano również pomię­dzy polimorfizmem allelu Ala19Glu i Arg165Trp w genie pre-pro-NMU. Cząsteczka prekursorowa ludzkiej neuro­medyny U zbudowana jest ze 174 aminokwasów kodowa­nych w 10 eksonach umiejscowionych w chromosomie 4q12 [1]. Na podstawie obserwacji przeprowadzonych wśród Europejczyków rasy białej mutacje w obrębie tego chromo­somu są czynnikiem sprzyjającym zwiększonemu ryzyku zachorowania na otyłość [9]. Rozpoznany w grupie osób rasy białej kaukaskiej polimorfizm Ala19Glu w sekwen­cji sygnałowej cząsteczki prep-pro-NMU, zaburza proces przyłączenia rybosomu do szorstkiej siateczki śródpla­zmatycznej i tym samym syntezę oraz wydzielanie NMU na zewnątrz komórki [12]. Przyczyną wystąpienia fenoty­pu otyłości jest również mutacja Arg165Trp w eksonie 9, który koduje aktywną biologicznie cząsteczkę NMU-25 i jest odpowiedzialny za jej strukturę drugorzędową oraz funkcje anorektyczce [12] (ryc. 2).

Ryc. 2. Budowa cząsteczki prekursorowej ludzkiej neuromedyny U. Pre-pro-NMU składa się ze 174 aminokwasów w tym z 34-aminokwasowej sekwencji sygnałowej (kolor żółty). Z 25 aminokwasów położonych przy końcu C powstaje aktywna biologicznie postać NMU (kolor czerwony). Miejsca cięcia cząsteczki prekursorowej zaznaczono kolorem fioletowym. Odpowiedzialny za fenotyp otyłości polimorfizm sekwencji Ala19Glu i Arg165Trp oznaczono odpowiednio w sekwencji sygnałowej w eksonie 1 oraz w części aktywnej biologicznie peptydu w eksonie 9

Pierwsze badania dotyczące roli neuromedyny U w utrzy­maniu homeostazy energetycznej dowiodły, że gryzonie pozbawione genu kodującego ten peptyd (NmU^-/-) cierpią na objawy niezaspokojonego głodu, mają obniżone wy­datkowanie energii i dużą zawartość procentową tkanki tłuszczowej w porównaniu do grupy kontrolnej [14]. Z ko­lei transgeniczne myszy z nadekspresją genu NmU wyka­zywały obniżony pobór pokarmu oraz spadek masy ciała, nawet gdy były karmione paszą wysokotłuszczową [22]. Zaangażowanie NMU w regulację gospodarki energetycznej ustroju znalazło potwierdzenie także w doświadczeniach opartych na dokomorowych infuzjach tego peptydu, które miały anorektyczne działanie zarówno u głodzonych, jak i karmionych ad libitum szczurów [46]. Spodziewany wzrost apetytu i masy ciała odnotowano dopiero po centralnych iniekcjach przeciwciał anty-NMU [21]. Natomiast u my­szy NmU^-/- po dokomorowym podaniu egzogennej NMU nastąpiła redukcja masy ciała [40]. Iniekcje neuromedyny U indukowały natychmiastową ekspresję czynnika Fos – markera aktywności neuronów w następujących obszarach mózgu: jądrze łukowatym, przykomorowym, nadwzroko­wym (SON – supraoptic nuclei) podwzgórza, w grzbieto­wo-przyśrodkowym i bocznym podwzgórzu (LH – lateral hypothalamus), w jądrze pasma samotnego (NTS – nuc­leus tractus solitarius) oraz pniu mózgu i części guzowa­tej przysadki mózgowej. Jednak szczególną aktywność NMU odnotowano w PVN, a następnie w ARC [20,32,36].

Jądro łukowate stanowi najważniejszy obszar podwzgó­rza pod względem integracji informacji dotyczących sta­tusu metabolicznego ustroju, które docierają tutaj z ob­wodu (np. leptyna, grelina) oraz innych jąder podwzgórza (np. oreksyny) lub części mózgowia. Samo jądro łukowate może się komunikować z tkankami obwowodymi i central­nymi bezpośrednio lub za pośrednictwem bocznego pod­wzgórza. Główną rolę w tej komunikacji odgrywają dwie populacje neuronów, których aktywność może być hamo­wana lub stymulowana w zależności od zapotrzebowania organizmu na składniki odżywcze. Pierwsza z nich gene­ruje sygnał oreksygeniczny i dotyczy aktywacji neuronów syntetyzujących neuropeptyd Y (NPY – neuropeptyd Y) oraz białko związane z umaszczeniem aguti (AgRP – ago­uti-related protein). Natomiast sygnał anorektyczny jest wytwarzany przez neurony, na których zachodzi ekspre­sja proopiomelanokortyny (POMC – proopiomelanocor­tin) oraz tranksryptu regulowanego kokainą i amfetaminą (CART – cocaine and amphetamine regulated transcript) [2]. Nakahara i wsp. [31] odnotowali, że dokomorowe iniekcje neuromedyny U stymulują transkrypcję mRNA pro­opiomelanokortyny w ARC. Wynik ten pozostaje w zgodzie z wcześniejszymi badaniami z udziałem myszy NmU^-/-, które miały obniżoną ekspresję POMC, natomiast synte­za AgRP i NPY w ARC pozostawała na niezmienionym poziomie u tych gryzoni. Z kolei u transgenicznych my­szy wykazujących nadekspresję genu NmU zaobserwowa­no wzrost syntezy proopiomelanokortyny, neuropeptydu Y oraz hormonu koncentrującego melaninę (MCH – mela­nin-concentrating hormone) w porównaniu do grupy kon­trolnej [22] (ryc. 1).

W jądrze przykomorowym, które pozostaje w ścisłym związku z łukowatym dochodzi do dalszej integracji i mo­dulowania sygnałów nerwowych biegnących z różnych ob­szarów centralnego układu nerwowego. Ponadto PVN jest pośrednikiem między żołądkiem, z którym komunikuje się poprzez nerw błędny a mózgiem, z którym połączony jest neuronami sympatycznego układu nerwowego [2]. W ba­daniach przeprowadzonych na głodzonych szczurach po po­daniu egzogennej NMU do jądra przykomorowego nastą­pił o 59% spadek pobrania paszy w porównaniu do grupy kontrolnej. Równie silne zahamowanie apetytu nastąpiło po iniekcji neuromedyny U do jądra łukowatego, natomiast w przypadku pozostałych rejonów podwzgórza nie odno­towano podobnego efektu. Dodatkowe zainteresowanie wzbudził wzrost aktywności ruchowej u tych gryzoni pod wpływem egzogennej NMU [46]. Doświadczenia przepro­wadzone na szczurach, u których otyłość była spowodo­wana dietą (DIO – diet induced obesity) oraz na szczurach chudych (DR – diet resistant) wykazały, że pod wpływem centralnych iniekcji NMU do PVN w zależności od poda­wanej paszy (wysokotłuszczowa vs. standardowa), zmie­niała się aktywność lokomotoryczna gryzoni oraz stopień zużycia energii. W przypadku stosowania standardowej paszy w obu grupach szczurów (DIO i DR) wzrosła ak­tywność ruchowa po iniekcjach NMU. Natomiast po za­stosowaniu wysokotłuszczowej diety wyraźny wzrost od­notowano tylko w grupie DR. Stwierdzono, że zjawisko to ma bezpośredni związek ze zdolnością neuronów jądra przykomorowego do „rozpoznawania” wysokiego stężenia tłuszczy w organizmie, jako wskaźnika zgromadzonych za­pasów energii. Nadmierne spożywanie tłuszczy zmniejsza wrażliwość PVN na działanie takich peptydów jak neuro­medyna U i leptyna, co jest jedną z przyczyn występowa­nia otyłości u ludzi [34] (ryc. 1).

Ekspresja mRNA neuromedyny U została zidentyfiko­wana również w części guzowatej (pars tuberalis) przy­sadki mózgowej szczura [11,20]. Jej poziom wzrastał pod wpływem głodzenia a obniżał się po domózgowych in­iekcjach leptyny [33]. Równie zaskakujących wniosków dostarczyły badania obszaru jądra grzbietowo-przyśrod­kowego i brzuszno-przyśrodkowego podwzgórza myszy. Okazało się, że u gryzoni poddanych restrykcjom żywie­niowym aktywność neuronów neuromedyny U w tych re­jonach mózgu była istotnie większa w porównaniu do myszy karmionych ad libitum [11]. Pewne wątpliwości bu­dzi również mechanizm transportu NMU do komórek do­celowych. Do tej pory nie stwierdzono, aby neuromedyna U przekraczała barierę krew-mózg. Dlatego też NMU zo­stała wstępnie zakwalifikowana do grupy hormonów dzia­łających lokalnie, a nie krążących z krwią po całym orga­nizmie [27] (ryc. 1).

Wybrane czynniki wpływające na aktywność neuromedyny U i neuromedyny S

W 2005 roku odkryto drugi endogenny ligand receptorów NMUR1 i NMUR2 – neuromedynę S (NMS – Neuromedin S), kodowaną przez gen zlokalizowany w chromosomie 2q11.2. W odróżnieniu od neuromedyny U ekspresja NMS zachodzi przede wszystkim w jądrach nadskrzyżowanio­wych, a poza mózgiem w śledzionie i gonadach [28,29] (ryc. 1). Wspólnym mianownikiem dla obu peptydów jest ich zaangażowanie w regulację poboru pokarmu, równo­wagi energetycznej oraz rytmów okołodobowych, a swój anorektyczny sygnał przekazują prawdopodobnie za po­średnictwem NMUR2. Pierwsze badania dotyczące profi­lu ekspresji mRNA neuromedyny S wykazały rytmiczną aktywność jej genu w SCN w warunkach 12-godzinne­go cyklu światło/ciemność, która wzrastała w ciągu dnia, a malała w nocy. Gdy zwierzęta były utrzymywane w wa­runkach stałej ciemności nie odnotowano spontaniczne­go wydzielania NMS z jąder nadskrzyżowaniowych [28]. Z kolei dokomorowe iniekcje NMS, podobnie jak NMU zahamowały pobranie paszy w fazie ciemnej u gryzoni, która jest naturalną porą ich żerowania [19]. Centralne in­fuzje NMS w czasie subiektywnego dnia przyspieszyły fazę aktywności lokomotorycznej, podczas gdy iniekcja tego peptydu pod koniec subiektywnej nocy opóźniła tę aktywność [28]. Odnotowano również, że po podaniu egzo­gennej NMU wzrosła ekspresja genów zegarowych (Per1, JunB, NGFI-A, NGFI-B) w SCN, które stanowią moleku­larne składowe zegara biologicznego [30]. Przypuszcza się również, że aktywność NMU w jądrze przykomorowym jest regulowana przez SCN, który wysyła swoje projekcje nerwowe do obszaru drobnokomórkowego PVN. Jądra nad­skrzyżowaniowe mogą więc narzucać dobowy rytm aktyw­ności lokomotorycznej oraz zużycia energii częściowo za pośrednictwem PVN. Ma to istotne znaczenie biorąc pod uwagę związek między zaburzeniem pracy genów zegaro­wych a otyłością, a także spadkiem amplitudy dziennego rytmu zużycia energii u szczurów DIO [34].

Kolejnym ważnym czynnikiem poza długością dnia, któ­ra moduluje aktywność neuromedyny U i S jest leptyna. Z dotychczasowych badań prowadzonych nad interakcja­mi między leptyną a NMU i NMS wynika, że anorek­tyczna aktywność NMU jest niezależna od leptyny u my­szy NmU^-/-, ponieważ NMU redukuje pobranie pokarmu u gryzoni pozbawionych genu leptyny (ob/ob), podobnie jak leptyna u knockoutów NmU [14]. Aczkolwiek odnoto­wano wzrost wydzielania NMU z eksplantów podwzgó­rza pod wpływem egzogennej leptyny [46]. Dodatkowo dokomorowe iniekcje przeciwciał anty-NMU IgG osłabi­ły anorektyczne działanie leptyny podanej centralnie oraz peryferyjnie, co może świadczyć o uczestnictwie NMU w regulacji sygnału leptynowego [21]. Hipotezę tę moż­na jednak łatwo odrzucić, jeżeli w tego typu doświadcze­niach nie są stosowane wysoce swoiste przeciwciała. Jest to ważne ze względu na podobieństwo sekwencji amino­kwasowej C-końca między NMU i NMS [31].

Mechaznim leżący u podstaw anorektycznych właściwo­ści neuromedyny U i S nie został jeszcze w pełni pozna­ny. Przypuszcza się, że istotną rolę odgrywa w nim oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA – hypothalamus-pi­tuitary-adrenal axis), a zwłaszcza hormon kortykotropowy (CRH – corticotropin-releasing hormone) (ryc. 1). U trans­genicznych myszy pozbawionych genu kodującego CRH nie zaobserwowano spadku pobrania paszy po dokomoro­wych infuzjach NMU, co wskazuje na udział kortykotropi­ny w neuromedinowej regulacji apetytu [14]. Dodatkowo neuromedyna U wywołała wzrost częstotliwości czyszcze­nia sierści przez te gryzonie, co z kolei świadczy o nie­zależnym od CRH wpływie NMU na aktywność lokomo­toryczną. Thompson i wsp. [43] odnotowali po dożylnych iniekcjach NMU długotrwałą aktywację osi HPA (w tym zmniejszoną ilość snu). Jednak efekt ten nie miał wpływu na masę ciała zwierząt.

Podsumowanie

Neuromedyna U jest hormonem wziąż odkrywanym. Jednak już dzisiaj wiemy, że zakres jej działania jest szeroki, a efek­ty obserwowane są w wielu tkankach, co czyni z niej hor­mon plejotropowy. Na szczególną uwagę zasługuje udział tego neuropeptydu w regulacji poboru pokarmu i utrzy­mywaniu równowagi energetycznej. Rozpoznanie związ­ku pomiędzy polimorfizmem allelu Arg165Trp i Ala19Glu w cząsteczce pre-pro-NMU a otyłością, budzi nadzieję na powstanie nowych leków, które będą skuteczne na tę chorobę i tym samym zapobiegały wystąpieniu jej groź­nych powikłań.

PIŚMIENNICTWO

[1] Austin C., Lo G., Nandha K.A., Meleagros L., Bloom S.R.: Cloning and characterization of the cDNA encoding the human neuromedin U (NmU) precursor: NmU expression in the human gastrointestinal tract. J. Mol. Endocrinol., 1995; 14: 157-169
[PubMed]  

[2] Berthoud H.R.: Multiple neural systems controlling food intake and body weight. Neurosci. Biobehav. Rev., 2002; 26: 393-428
[PubMed]  

[3] Branca F., Nikogosian H., Lobstein T.: The challenge of obesity in the WHO European Region and the strategies for response. WHO Regional Office for Europe. Copenhagen 2007
[Full Text PDF]  

[4] Brighton P.J., Szekeres P.G., Aiyar N., Willars G.B.: Characterisation of signalling by recombinant human neuromedin-U receptors. Br. J. Pharmacol., 2003; 140: 75

[5] Brighton P.J., Szekeres P.G., Willars G.B.: Neuromedin U and its receptors: structure, function, and physiological roles. Pharmacol. Rev., 2004; 56: 231-248
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Brighton P.J., Szekeres P.G., Wise A., Willars G.B.: Signaling and ligand binding by recombinant neuromedin U receptors: evidence for dual coupling to Galphaq/11 and Galphai and an irreversible ligand-receptor interaction. Mol. Pharmacol., 2004; 66: 1544-1556
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Brighton P.J., Wise A., Dass N.B.,Willars G.B.: Paradoxical behavior of neuromedin U in isolated smooth muscle cells and intact tissue. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2008; 325: 154-164
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Davare M.A., Hell J.W.: Increased phosphorylation of the neuronal L-type Ca²⁺ channel Ca(v)1.2 during aging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: 16018-16023
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Deng H.W., Deng H., Liu Y.J., Liu Y.Z., Xu F.H., Shen H., Conway T., Li J.L., Huang Q.Y., Davies K.M., Recker R.R.: A genome wide linkage scan for quantitative-trait loci for obesity phenotypes. Am. J. Hum. Genet., 2002; 70: 1138-1151
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Funes S., Hedrick J.A., Yang S., Shan L., Bayne M., Monsma F.J.Jr., Gustafson E.L.: Cloning and characterization of murine neuromedin U receptors. Peptides, 2002; 23: 1607-1615
[PubMed]  

[11] Graham E.S., Turnbull Y., Fotheringham P., Nilaweera K., Mercer J.G., Morgan P.J., Barrett P.: Neuromedin U and neuromedin U receptor-2 expression in the mouse and rat hypothalamus: effects of nutritional status. J. Neurochem., 2003; 87: 1165-1173
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Hainerová I., Torekov S.S., Ek J., Finková M., Borch-Johnsen K., Jorgensen T., Madsen O.D., Lebl J., Hansen T., Pedersen O.: Association between neuromedin U gene variants and overweight and obesity. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006; 91: 5057-5063
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Hanada T., Date Y., Shimbara T., Sakihara S., Murakami N., Hayashi Y., Kanai Y., Suda T., Kangawa K., Nakazato M.: Central actions of neuromedin U via corticotropin-releasing hormone. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 311: 954-958
[PubMed]  

[14] Hanada R., Teranishi H., Pearson J.T., Kurokawa M., Hosoda H., Fukushima N., Fukue Y., Serino R., Fujihara H., Ueta Y., Ikawa M., Okabe M., Murakami N., Shirai M., Yoshimatsu H., Kangawa K., Kojima M.: Neuromedin U has a novel anorexigenic effect independent of the leptin signaling pathway. Nat. Med., 2004; 10: 1067-1073
[PubMed]  

[15] Hashimoto T., Masui H., Uchida Y., Sakura N., Okimura K.: Agonistic and antagonistic activities of neuromedin U-8 analogs substituted with glycine or D-amino acid on contractile activity of chicken crop smooth muscle preparations. Chem. Pharm. Bull., 1991; 39: 2319-2322
[PubMed]  

[16] Hosoya M., Moriya T., Kawamata Y., Ohkubo S., Fujii R., Matsui H., Shintani Y., Fukusumi S., Habata Y., Hinuma S., Onda H., Nishimura O., Fujino M.: Identification and functional characterization of a novel subtype of neuromedin U receptor. J. Biol. Chem., 2000; 275: 29528-29532
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Howard A.D., Wang R., Pong S.S., Mellin T.N., Strack A., Guan X.M., Zeng Z., Williams D.L.Jr., Feighner S.D., Nunes C.N., Murphy B., Stair J.N., Yu H., Jiang Q., Clements M.K., Tan C.P., McKee K.K., Hreniuk D.L., McDonald T.P., Lynch K.R., Evans J.F., Austin C.P., Caskey C.T., Van der Ploeg L.H., Liu Q.: Identification of reeptors for neuromedin U and its role in feeding. Nature, 2000; 406: 70-74
[PubMed]  

[18] Hsu S.H., Luo C.W.: Molecular dissection of G protein preference using G_sα chimeras reveals novel ligand signaling of GPCRs. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2007; 293: E1021-E1029
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Ida T., Mori K., Miyazato M., Egi Y., Abe S., Nakahara K., Nishihara M., Kangawa K., Murakami N.: Neuromedin S is a novel anorexigenic hormone. Endocrinology, 2005; 146 4217-4223
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Ivanov T.R., Lawrence C.B., Stanley P.J., Luckman S.M.: Evaluation of neuromedin U actions in energy homeostasis and pituitary function. Endocrinology, 2002; 143: 3813-3821
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Jethwa P.H., Small C.J., Smith K.L., Seth A., Darch S.J., Abbott C.R., Murphy K.G., Todd J.F., Ghatei M.A., Bloom S.R.: Neuromedin U has a physiological role in the regulation of food intake and partially mediates the effects of leptin. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2005; 289: E301-E305
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Kowalski T.J., Spar B.D., Markowitz L., Maguire M., Golovko A., Yang S., Farley C., Cook J.A., Tetzloff G., Hoos L., Del Vecchio R.A., Kazdoba T.M., McCool M.F., Hwa J.J., Hyde L.A., Davis H., Vassileva G., Hedrick J.A., Gustafson E.L.: Transgenic overexpression of neuromedin U promotes leanness and hypophagia in mice. J. Endocrinol., 2005; 185: 151-164
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Lee W.H., Liu S.B., Shen J.H., Jin Y., Lai R., Zhang Y.: Identification and molecular cloning of a novel neuromedin U analog from the skin secretions of toad Bombina maxima. Regul. Pept., 2005; 129: 43-47
[PubMed]  

[24] Maruyama K., Konno N., Ishiguro K., Wakasugi T., Uchiyama M., Shioda S., Matsuda K.: Isolation and characterisation of four cDNAs encoding neuromedin U (NMU) from the brain and gut of goldfish, and the inhibitory effect of a deduced NMU on food intake and locomotor activity. J. Neuroendocrinol., 2008; 20: 71-78
[PubMed]  

[25] Minamino N., Kangawa K., Honzawa M., Matsuo H.: Isolation and structural determination of rat neuromedin U. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1988; 156: 355-360
[PubMed]  

[26] Minamino N., Kangawa K., Matsuo H.: Neuromedin U-8 and U-25: novel uterus stimulating and hypertensive peptides identified in porcine spinal cord. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1985; 130: 1078-1085
[PubMed]  

[27] Mitchell J.D., Maguire J.J., Kuc R.E., Davenport A.P.: Expression and vasoconstrictor function of anorexigenic peptides neuromedin U-25 and S in the human cardiovascular system. Cardiovasc. Res., 2009; 81: 353-361
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Mori K., Miyazato M., Ida T., Murakami N., Serino R., Ueta Y., Kojima M., Kangawa K.: Identification of neuromedin S and its possible role in the mammalian circadian oscillator system. EMBO J., 2005; 24: 325-335
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Mori K., Miyazato M., Kangawa K.: Neuromedin S: discovery and functions. Results Probl. Cell Differ., 2008; 46: 201-212
[PubMed]  

[30] Nakahara K., Hanada R., Murakami N., Teranishi H., Ohgusu H., Fukushima N., Moriyama M., Ida T., Kangawa K., Kojima M.: The gut-brain peptide neuromedin U is involved in the mammalian circadian oscillator system. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004; 318: 156-161
[PubMed]  

[31] Nakahara K., Katayama T., Maruyama K., Ida T., Mori K., Miyazato M., Kangawa K., Murakami N.: Comparison of feeding suppression by the anorexigenic hormones neuromedin U and neuromedin S in rats. J. Endocrinol., 2010; 207: 185-193
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Niimi M., Murao K., Taminato T.: Central administration of neuromedin U activates neurons in ventrobasal hypothalamus and brainstem. Endocrine, 2001; 16: 201-206
[PubMed]  

[33] Nogueiras R., Tovar S., Mitchell S.E., Barrett P., Rayner D.V., Dieguez C., Williams L.M.: Negative energy balance and leptin regulate neuromedin-U expression in the rat pars tuberalis. J. Endocrinol., 2006; 190: 545-553
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Novak C.M., Zhang M., Levine J.A.: Sensitivity of the hypothalamic paraventricular nucleus to the locomotor-activating effects of neuromedin U in obesity. Brain Res., 2007; 1169: 57-68
[PubMed]  

[35] Ogden C.L., Carroll M.D., Curtin L.R., McDowell M.A., Tabak C.J., Flegal K.M.: Prevalence of overweight and obesity in the United States, 1999-2004. JAMA, 2006; 295: 1549-1555
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Ozaki Y., Onaka T., Nakazato M., Saito J., Kanemoto K., Matsumoto T., Ueta Y.: Centrally administered neuromedin U activates neurosecretion and induction of c-fos messenger ribonucleic acid in the paraventricular and supraoptic nuclei of rat. Endocrinology, 2002; 143: 4320-4329
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Peier A.M., Desai K., Hubert J., Du X., Yang L., Qian Y., Kosinski J.R., Metzger J.M., Pocai A., Nawrocki A.R., Langdon R.B., Marsh D.J.: Effects of peripherally administered neuromedin U on energy and glucose homeostasis. Endocrinology, 2011; 152: 2644-2654
[PubMed]  

[38] Peier A., Kosinski J., Cox-York K., Qian Y., Desai K., Feng Y., Trivedi P., Hastings N., Marsh D.J.: The antiobesity effects of centrally administered neuromedin U and neuromedin S are mediated predominantly by the neuromedin U receptor 2 (NMUR2). Endocrinology, 2009; 150: 3101-3109
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Raddatz R., Wilson A.E., Artymyshyn R., Bonini J.A., Borowsky B., Boteju L.W., Zhou S., Kouranova E.V., Nagorny R., Guevarra M.S., Dai M., Lerman G.S., Vaysse P.J., Branchek T.A., Gerald C., Forray C., Adham N.: Identification and characterization of two neuromedin U receptors differentially expressed in peripheral tissues and the central nervous system. J. Biol. Chem., 2000; 275: 32452-32459
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Sato S., Hanada R., Kimura A., Abe T., Matsumoto T., Iwasaki M., Inose H., Ida T., Mieda M., Takeuchi Y., Fukumoto S., Fujita T., Kato S., Kangawa K., Kojima M., Shinomiya K., Takeda S.: Central control of bone remodeling by neuromedin U. Nat. Med., 2007; 13: 1234-1240
[PubMed]  

[41] Szekeres P.G., Muir A.I., Spinage L.D., Miller J.E., Butler S.I., Smith A., Rennie G.I., Murdock P.R., Fitzgerald L.R., Wu H., McMillan L.J., Guerrera S., Vawter L., Elshourbagy N.A., Mooney J.L., Bergsma D.J., Wilson S., Chambers J.K.: Neuromedin U is a potent agonist at the orphan G-protein-coupled receptor FM3. J. Biol. Chem., 2000; 275: 20247-20250
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Takahashi K., Furukawa C., Takano A., Ishikawa N., Kato T., Hayama S., Suzuki C., Yasui W., Inai K., Sone S., Ito T., Nishimura H., Tsuchiya E., Nakamura Y., Daigo Y.: The neuromedin U-growth hormone secretagogue receptor 1b/neurotensin receptor 1 oncogenic signaling pathway as a therapeutic target for lung cancer. Cancer Res., 2006; 66: 9408-9419
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Thompson E.L., Murphy K.G., Todd J.F., Martin N.M., Small C.J., Ghatei M.A., Bloom S.R.: Chronic administration of NMU into the paraventricular nucleus stimulates the HPA axis but does not influence food intake or body weight. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004; 323: 65-71
[PubMed]  

[44] Vassilatis D.K., Hohmann J.G., Zeng H., Li F., Ranchalis J.E., Mortrud M.T., Brown A., Rodriguez S.S., Weller J.R., Wright A.C., Bergmann J.E., Gaitanaris G.A.: The G protein-coupled receptor repertoires of human and mouse. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100: 4903-4908
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Wang F., Zhang Y., Jiang X., Zhang Y., Zhang L., Gong S., Liu C., Zhou L., Tao J.: Neuromedin U inhibits T-type Ca²⁺ channel currents and decreases membrane excitability in small dorsal root ganglia neurons in mice. Cell Calcium, 2011; 49: 12-22
[PubMed]  

[46] Wren A.M., Small C.J., Abbott C.R., Jethwa P.H., Kennedy A.R., Murphy K.G., Stanley S.A., Zollner A.N., Ghatei M.A., Bloom S.R.: Hypothalamic actions of neuromedin U. Endocrinology, 2002; 143: 4227-4234
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Yamamoto I., Nakao N., Kaiya H., Miyazato M., Tsushima N., Arai T., Tanaka M.: Two chicken neuromedin U receptors: characterization of primary structure, biological activity and tissue distribution. Gen. Comp. Endocrinol., 2011; 174: 116-123
[PubMed]  

[48] Zhang Y., Jiang D., Zhang J., Wang F., Jiang X., Tao J.: Activation of neuromedin U type 1 receptor inhibits L-type Ca²⁺ channel currents via phosphatidylinositol 3-kinase-dependent protein kinase C epsilon pathway in mouse hippocampal neurons. Cell. Signal., 2010; 22: 1660-1668
[PubMed]  

[49] Zhao J., Bradfield J.P., Li M., Wang K., Zhang H., Kim C.E., Annaiah K., Glessner J.T., Thomas K., Garris M., Frackelton E.C., Otieno F.G., Shaner J.L., Smith R.M., Chiavacci R.M., Berkowitz R.I., Hakonarson H., Grant S.F.: The role of obesity-associated loci identified in genome-wide association studies in the determination of pediatric BMI. Obesity, 2009; 17: 2254-2257
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu