Streszczenie

Onkogeniczna osteomalacja (OOM) jest rzadkim zespołem paranowotworowym wynikającym z obecności guza i wytwarzanych przez niego czynników fosfaturycznych, tzw. fosfatonin. Na obraz choroby składa się nerkowa utrata fosforanów, wtórna do tego procesu hipofosfatemia oraz zaburzone wytwarzanie aktywnej postaci witaminy D3. _Przebieg kliniczny charakteryzują: bóle kostne, złamania patologiczne, uogólnione zmęczenie i osłabienie mięśniowe. Guzy związane z osteomalacją najczęściej umiejscowione są na kończynach dolnych i górnych, połowa zmian jest umiejscowiona pierwotnie w kościach. Są to zwykle ogniska małej wielkości charakteryzu­jące się powolnym wzrostem. Niewielkie rozmiary guza, różnorodne umiejscowienie, rzadkie występowanie choroby, nieswoistość objawów klinicznych powodują, że postawienie właściwej diagnozy jest często bardzo trudne, czasochłonne i wymaga wielu badań dodatkowych. Średnio czas od pojawienia się pierwszych objawów do postawienia właściwego rozpoznania i rozpo­częcia leczenia wynosi ponad 2,5 roku. Celem pracy jest omówienie patofizjologii powstawania objawów choroby, patomorfologii guzów, metod diagnostycznych oraz leczenia onkogenicznej osteomalacji.

Słowa kluczowe: onkogeniczna osteomalacja • hipofosfatemia • bóle kostne • złamania patologiczne

Summary

Oncogenic osteomalacia (OOM) is a rare paraneoplastic syndrome induced by tumor produced phosphaturic factors, i.e. phosphatonins. The disorder is characterized by renal tubular phospha­te loss, secondary to this process hypophosphatemia and defective production of active form of vitamin D. The clinical course of oncogenic osteomalacia is characterized by bone pain, patho­logical fractures, muscle weakness and general fatigue. Osteomalacia-associated tumors are usu­ally located in the upper and lower limbs, with half of the lesions primarily situated in the bones. Most of them are small, slow-growing tumors. Their insignificant size and various location co­upled with rare occurrence of the disease and non-specificity of clinical symptoms lead to diffi­culties in reaching a diagnosis, which is often time-consuming and requires a number of additio­nal tests. The average time between the appearance of the first symptoms and the establishment of an accurate diagnosis and the beginning of treatment is over 2.5 years. The aim of this study is to discuss the pathophysiology of disease symptoms, pathomorphology of tumors, diagnostic methods and treatment of oncogenic osteomalacia.

Key words: oncogenic osteomalacia • hypophosphatemia • bone pain • pathological fractures

Wstęp

Onkogeniczna osteomalacja (oncogenic osteomalacia – OOM) jest zespołem paranowotworowym wynikającym z obecności guza i wytwarzanych przez niego czynni­ków humoralnych tzw. fosfatonin. Na obraz choroby skła­da się nerkowa utrata fosforanów indukowana czynnikami fosfaturycznymi, wtórna do tego procesu hipofosfatemia oraz zaburzone wytwarzanie aktywnej postaci witaminy D₃, z klinicznymi i histologicznymi cechami osteomalacji [13,93]. Przebieg choroby charakteryzują: bóle kostne, pa­tologiczne złamania kości, osłabienie mięśniowe i uogól­nione zmęczenie [93]. Najskuteczniejszą terapią jest le­czenie przyczynowe polegające na doszczętnym usunięciu guza. Wycięcie zmiany prowadzi do pełnego wyleczenia z całkowitym ustąpieniem objawów klinicznych i zabu­rzeń biochemicznych oraz remineralizacją kości [13,93].

Guzy fosfaturyczne

Epidemiologia

Pierwszy opis chorego z OOM pochodzi z 1947 roku, jed­nak wówczas jeszcze McCance [50] nie wiązał obecności guza okolicy uda z osteomalacją, którą z powodzeniem leczył wysokimi dawkami witaminy D₃. Niespełna 10 lat później Prader i wsp. [64] opisując w swojej pracy guz o utkaniu zbliżonym do nadziąślaka olbrzymiokomórko­wego słusznie zauważyli, że przyczyną osteomalacji jest proces nowotworowy.

OOM dotyka chorych w wieku 7-73 lat, najczęściej doro­słych, dwie trzecie pacjentów to osoby powyżej 30 roku ży­cia. Choroba nie wykazuje predylekcji do płci, częstość zapa­dalności u mężczyzn w stosunku do kobiet jest jak 1,2:1 [80].

Guzy związane z osteomalacją najczęściej umiejscowione są w kończynach dolnych (45%), następnie głowie (27%) i kończynach górnych (17%) [80,83]. Połowa zmian jest umiejscowiona pierwotnie w kościach [21], ale o bardzo różnorodnej lokalizacji świadczą opisy zmian umiejsco­wionych w gruczołach piersiowych [20], gardle [57], po­chewkach ścięgien [66], oponach mózgowych [11] i tkance nerwowej [7]. Są to zwykle ogniska o niewielkich rozmia­rach charakteryzujące się powolnym wzrostem, stąd duże trudności w ich uwidocznieniu [18]. Problemy z lokaliza­cją guza, rzadkie występowanie choroby, nieswoistość ob­jawów klinicznych składają się na długi okres, często bez­owocnej diagnostyki. Średni czas od początku pierwszych objawów do postawienia właściwego rozpoznania i rozpo­częcia leczenia wynosi ponad 2,5 roku, z rozpiętością od 2,5 miesiąca do 19 lat [13]. Zdecydowana większość guzów związanych z OOM to zmiany łagodne, mimo to należy pamiętać o nielicznych doniesieniach zawierających opisy OOM w przebiegu nowotworów złośliwych [13].

Patomorfologia

OOM występuje w powiązaniu z różnymi typami nowotwo­rów. Najczęściej jest to guz pochodzenia mezenchymalnego nazywany wówczas fosfaturycznym guzem mezenchymal­nym (phosphaturic mesenchymal tumor – PMT), chociaż opisywane są także przypadki OOM indukowanej nowotwo­rami pochodzenia nabłonkowego, takimi jak rak piersi [24], rak prostaty [51], rak drobnokomórkowy [85] oraz szpiczak mnogi [49,52], przewlekła białaczka limfatyczna i chłoniaki limfoplazmocytowe [10]. Inne schorzenia, takie jak: zespół znamion naskórkowych (epidermal naevus syndrome – ENS) [58], nerwiakowłókniakowatość typu 1 (neurofibromatosis type 1 – NF-1) [35] i dysplazję włóknistą kości (fibrous dys­plasia of the bone) [12] charakteryzuje zbliżony do OOM zespół objawów podobnie wynikający z utraty fosforanów.

Termin PMT obejmuje różnorodne, nienabłonkowe nowotwo­ry mezenchymalne, które w przypadku kostnego umiejsco­wienia mogą mieć utkanie przypominające określone jednost­ki histologiczne. Weidner i wsp. [98] zaproponowali dla tych odmian PMT odpowiednie nazwy: an osteoblastoma-like tu­mour, a non ossifying fibroma-like tumour an ossifying fibro­ma-like tumour. Najczęstszą z odmian PMT jest wariant wy­stępujący w tkankach miękkich, który autorzy ci określili jako typ mieszany łącznotkankowy ze względu na niejednokierun­kowe różnicowanie histologiczne guza (phosphaturic mesen­chymal tumor, mixed connective tissue variant – PMTMCT). Opisywany jest on prawie w 80% przypadków [98]. Najczęściej typ ten tworzy niezróżnicowana komórka wrzecionowata (ryc. 1A), zaś architektonicznie utkanie często przypomina obłoniaka (haemangiopericytoma). Folpe i wsp. [18] analizując retrospek­tywnie 32 przypadki własne i 109 przypadków z piśmiennic­twa stwierdzili, że morfologiczne spektrum obrazów PMT jest znacznie szersze i może także obejmować nowotwory złośliwe.

Mimo pewnych różnic morfologicznych PMT zbudowane są zwykle z małych, wrzecionowatych komórek mezen­chymalnych leżących w bogato unaczynionym podście­lisku. Dość częstym elementem utkania tego nowotworu jest obecność pól nagromadzonej macierzy bezkomórko­wej, mogącej mieć postać szklistą, śluzowatą lub śluzowa­to-chrzęstną. Niekiedy obecne jest także tworzenie osteoidu. Obszary te zazwyczaj ulegają drobnoziarnistemu uwapnia­niu (ryc. 1B) i mogą zawierać bardziej owalne („glomo­idalne”) komórki guza, przypominające osteoblasty [98]. Komponent naczyniowy PMTMCT jest dobrze rozwinię­ty stąd wiele pomyłek kwalifikujących je jako wspomnia­ny powyżej obłoniak, naczyniak, czy naczyniakowłókniak typu nosowego (nasopharyngeal angiofibroma) [13,101].

Ryc. 1. (A) Typowe utkania fosfaturycznego nowotworu mezenchymalnego. Tworzy go dość jednolita populacja komórek drobnych o wrzecionowatym kształcie. W prawej części zdjęcia widoczne uwapnione skupienia bezpostaciowych mas podścieliska. (B) Powiększenie tego samego przypadku ze zdjęcia A uwidocznia ogniskowe nagromadzenie bezpostaciowych mas podścieliska, na których odkładają się sole wapnia. Zwraca uwagę nieco odmienna morfologia komórek w tych obszarach (komórki „glomoidalne”, patrz strzałki)

W diagnostyce różnicowej PMT należy uwzględnić: włók­niak histiocytarny (fibrous histiocytoma), mięsaki – typu mięśniowego (leiomyosarcoma), kostnego (osteosarcoma) i chrzęstnego (chondrosarcoma), jak również łagodne nowo­twory mezenchymalne – chrzęstniak (chondroma), chrzęst­niak zarodkowy (chondroblastoma), nowotwór olbrzymio­komórkowy zarówno typu kostnego jak i tkanek miękkich (giant cell tumor) [98]. Jednym z patomorfologicznych czyn­ników różnicującym nowotwory jest obecność w PMT na­czyń limfatycznych [101]. Innym parametrem odróżniają­cym PMT od pozostałych guzów jest ekspresja swoistych białek i wytwarzanie czynników humoralnych, tzw. fosfa­tonin odpowiadających za kliniczny obraz guza [56].

Fosfatonina – czynnik fosfaturyczny

Definicja fosfatoniny

Analizy kliniczne przypadków OOM już na samym począt­ku zasugerowały badaczom, że ogólnoustrojowe objawy związane z obecnością niewielkiego przecież guza i ustę­pujące po jego usunięciu, wynikają z działania czynników humoralnych wytwarzanych przez tkankę nowotworową. Obserwując zaburzenia w gospodarce fosforanowej, pier­wotnie niezidentyfikowany jeszcze czynnik związany z ner­kową utratą fosforanów nazwano fosfatoniną lub czynni­kiem fosfaturycznym [45,87].

Obecna definicja fosfatoniny (ryc. 2) zaproponowana przez Kumara [37] zakłada, że czynnik fosfaturyczny:
• jest wytwarzany przez guz związany z OOM,
• jego stężenie w surowicy jest podwyższone w OOM,
• hamuje nerkową reabsorpcję fosforanów,
• hamuje syntezę 1,25(OH)₂D₃.

Ryc. 2. Współczesna definicja fosfatoniny: 1 – czynnik wytwarzany przez guz w OOM, 2 – wzrost stężenia fosfatoniny w surowicy chorych z OOM, 3 – hamowanie resorpcji zwrotnej fosforanów w cewkach nerkowych powodujące hipofosfatemię i hiperfosfaturię, 4 – hamowanie wytwarzania 1,25 (OH)₂D₃

Kryteria zawarte w tak sprecyzowanej definicji na pod­stawie obecnego poziomu wiedzy spełnia kilka czynni­ków i są to: czynnik wzrostu fibroblastów 23 (fibroblast growth factor 23 (FGF-23)), fosfoglikoproteina macierzy zewnątrzkomórkowej (matrix extracellular phosphoglyco­protein (MEPE), stanniokalcyna (stanniocalcin) i białko 4 spokrewnione z białkami frizzled (frizzled-related prote­in 4 (FRP4)) [8].

Patofizjologia

OOM charakteryzuje się zaburzeniami mineralizacji ko­ści, ustępującymi po usunięciu zmiany pierwotnej. U pod­staw biochemicznych OOM leży wytwarzanie fosfatoniny, czynnika stymulującego fosfaturię. Nerkowa utrata fosfo­ranów powoduje hipofosfatemię czyli niedobór potrzebne­go do właściwej mineralizacji kości substratu. Klinicznym i biochemicznym wykładnikiem zaburzeń budowy macie­rzy kostnej – osteoidu jest krzywica u dzieci i osteomalacja u dorosłych [90]. Pierwszym sukcesem w biochemicznych poszukiwaniach fosfatoniny było zidentyfikowanie w guzach fosfaturycznych czynników wykazujących nadekspresję, ta­kich jak białko macierzy dentyny 1 (Dentin Matrix Protein 1 (DMP1)), MEPE i FGF23. Kolejnym krokiem były rozwa­żania dotyczące oceny klinicznego działania fosfatonin [87].

Doświadczenia wykazujące wpływ poszczególnych czyn­ników in vitro, poprzez aplikację ich oczyszczonych posta­ci zwierzętom doświadczalnym dowiodły fosfaturycznego działania FGF23 i jego nadrzędnej roli w OOM.

Shimada i wsp. [87] dowiedli, że wszczepienie myszom ko­mórek z nadekspresją FGF23 (CHO-FGF23) wywołuje hi­pofosfatemię, zwiększone nerkowe wydalanie fosforanów, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej i obniżenie stęże­nia witaminy 1,25(OH)₂D₃, zaburzenia charakterystyczne dla OOM. W badaniach radiologicznych wykazano, że gę­stość mineralna kości u zwierząt z nadmiarem FGF23 była niższa niż w porównywalnej grupie kontrolnej. Ponadto zaobserwowano upośledzenie wzrastania i zniekształce­nia klatki piersiowej – cechy stwierdzane u dzieci z wro­dzonymi, nieleczonymi postaciami krzywicy. Zbliżony fenotyp uzyskali autorzy aplikując zdrowym zwierzętom rekombinowany aktywny FGF23. Ostatecznie, dowodząc wzmożonego wytwarzania FGF23 przez komórki guzów mezenchymalnych oraz fosfaturycznego działania tego czynnika u zwierząt doświadczalnych z objawami OOM, zdefiniowano długo poszukiwaną fosfatoninę, nazywając ją czynnikiem fosfaturycznym FGF23.

Wcześniej zaobserwowano, że klinicznym odpowiedni­kiem OOM u dzieci są: autosomalna dominująca krzywica hipofosfatemiczna (autosomal dominant hypophosphatemic rickets – ADHR) i krzywica hipofosfatemiczna sprzężona z chromosomem X – inaczej krzywica hipofosfatemicz­na rodzinna (X-linked hypophosphatemic rickets-XLH). Stwierdzono też, że wspólnym mianownikiem dla tych scho­rzeń jest nerkowa utrata fosforanów. Spostrzeżenia te sugero­wały, że schorzenia te mogą wynikać z działania jednego po­dobnego czynnika humoralnego – fosfatoniny. Podobieństwo obrazów klinicznych myszy z CHO-FGF23 z doświadcze­nia Shimady [87] oraz chorych z OOM i wrodzonych po­staci krzywic hipofosfatemicznych, dodatkowo występo­wanie cech krzywiczych u zwierząt doświadczalnych było ważnym argumentem przemawiającym za wspólnym pato­mechanizmem powstawania tych schorzeń. Pozostało tylko odpowiedzieć na pytanie czy i w jaki sposób dochodzi do nadmiernej aktywności FGF23 w schorzeniach dziedziczo­nych genetycznie.

W badaniach chorych z ADHR wykazano mutację w re­gionie R176 i R179 odpowiedzialną za występowanie cho­roby. U myszy z fenotypem osteomalacji dowiedziono, że miejscem rozkładu FGF23 przez właściwe dla niego pro­teazy jest region R179/S180. Tak łącząc ze sobą elementy wykazano wreszcie, że odpowiedzialna za objawy krzy­wicy mutacja inaktywuje miejsce rozkładu FGF23 [90].

W XLH opisano mutację inaktywującą w genie PHEX (PHosphate regulating gene with homology to neutral Endopeptidases on the X chromosome), odpowiedzialnym za kodowanie metaloproteazy z rodziny M13. Wynikiem wy­łączenia genu jest brak proteazy, która jak dowiedziono roz­kłada FGF23 [90]. Modelem krzywicy hipofosfatemicznej są zwierzęta z mutacją genu PHEX, prezentujące objawy hiper­fosfaturii, hipofosfatemii i upośledzonej konwersji 25OHD3 do 1,25(OH)₂D₃ [90]. Zatem prawdziwe było przypuszcze­nie, że ADHR, XLH i OOM mają te same podstawy patofi­zjologiczne. We wszystkich tych schorzeniach, w różnych me­chanizmach: ADHR – blokowanie miejsca proteolizy, XLH – dezaktywacja rozkładających proteaz i OOM – nadmierne wytwarzanie, dochodzi do kumulacji i wzmożonej aktywno­ści FGF23 odpowiedzialnego za objawy osteomalacji/krzy­wicy (ryc. 3) [90].

Ryc. 3. Przyczyny zwiększonej aktywności FGF23 w OOM, ADHR i XLH; A – stan prawidłowy: wytwarzany głównie w osteocytach kości FGF23 jest uwalniany do krwiobiegu tworząc pule krążącego aktywnego czynnika, który pod wpływem produktów ekspresji genu PHEX jest rozkładany na nieaktywne fragmenty, B – przyczyny wzmożonej aktywności FGF23: 1 – wzmożone wytwarzanie przez komórki guza OOM, 2 – mutacja inaktywująca proteazę kodowaną przez PHEX – XLH, 3 – mutacja miejsca proteolizy FGF23 – ADHR

Czynnik wzrostu fibroblastów 23 (fibroblast growth factor 23 – FGF23)

Charakterystyka FGF23

Czynnik FGF-23 (fibroblast growth factor 23) jest białkiem sekrecyjnym składającym się z 251 aa budujących homogen­ną dla FGF-ów domenę, która stanowi składową fragmen­tu N-końcowego oraz nowo powstały fragment C-końcowy złożony z 71 aminokwasów [6,87,104]. Głównym miej­scem wytwarzania i wydzielania do krwiobiegu FGF-23 jest kość, a dokładniej osteoblasty [47]. Dowiedziono, że synteza FGF23 zachodzi również w komórkach szpiku kostnego, mózgu, grasicy i w węzłach chłonnych, wydaje się jednak, że proces ten ma niewielki wpływ na stężenie krążącego czynnika [47]. Uwolnione do krwiobiegu biolo­gicznie aktywne białko FGF-23 jest rozkładane przez pro­teazę serynową na dwa mniejsze, prawdopodobnie nieak­tywne fragmenty wielkości 18 kDa (N-fragment) i 12 kDa (C-fragment) [100,103]. Obecnie wiemy, że zaburzenia rozkładu FGF23 wynikające z mutacji w miejscu działa­nia proteazy lub zaburzeń działania enzymów zaangażo­wanych w proces rozkładu stanowią molekularną podsta­wę schorzeń wynikających z nadmiaru FGF23 jakimi są ADHR i XLH [90].

FGF23 należy do podrodziny FGF19, w której skład po­nadto wchodzą FGF19 (mysi FGF15) i FGF21. Białka na­leżące do tej podrodziny tworzą nową grupę czynników endokrynnych, które swoim działaniem regulują procesy metaboliczne w organizmie [30,39].

Typowe FGF-y wykazują silne powinowactwo do wią­zania z heparyną/siarczanem heparyny, które jest znacz­nie zredukowane w podrodzinie FGF19 [39]. Wydaje się, że dzięki temu FGF23 i pozostałe czynniki podgrupy zy­skują działanie hormonalne. Wiązanie glikozaminoglika­nów do FGF-u nasila bowiem pozakomórkowy wychwyt tego czynnika, uniemożliwiając jego działanie endokryn­ne. Jednak jak wykazano heparyna w typowych FGF-ach jest kofaktorem niezbędnym do współdziałania z recepto­rem dla FGF-ów (FGFR – FGF receptor) [39]. Powstało więc pytanie, jak mimo słabego powinowactwa do gliko­zaminoglikanów czynniki podrodziny FGF19 aktywują właściwy receptor. Wykazano, że FGF19 wiąże FGFR4 w obecności heparyny [102], dowiedziono, że omawiane białka w obecności wysokich stężeń heparyny aktywują również inne receptory FGF, tj. FGFR1c, -2c, -3c, [106]. Jednak powinowactwo białek z rodziny FGF19 do FGFR w porównaniu z FGF1 jest słabe [106]. Tak zrodziła się hi­poteza, że FGF19 i pozostałe czynniki tej podrodziny wy­magają innego niż związki heparyny kofaktora, stabilizu­jącego wiązanie do FGFR [39].

Rozwiązanie przyniosły badania na myszach pozbawio­nych białka Klotho. Okazało się, że kliniczny i biochemicz­ny fenotyp myszy pozbawionych tego białka jest uderzają­co podobny do fenotypu zwierząt z wyłączoną ekspresją FGF23 [69]. Tak więc wysunięto hipotezę, że białka z ro­dziny Klotho są kofaktorami wiązania podrodziny FGF19 do ich właściwego receptora [39]. Późniejsze badania wy­kazały, że wiązanie Klotho z FGFR zmienia jego powino­wactwo do białek FGF [38]. W obecności Klotho wiąza­nie FGF23 do FGFR jest znacząco wyższe [40]. Badania in vitro wykazują, że N-końcowy fragment FGF23 w stę­żeniach fizjologicznych wiąże i aktywuje FGFR-1,-2 i -4 tylko w obecności białek Klotho. Klotho wiążąc FGFR i C-końcowy fragment FGF23 przekształca typowy FGFR w receptor swoisty dla FGF23 [40]. Obecny stan wiedzy pozwala więc uważać, że białka Klotho są niezbędnym ko­faktorem wiązania z FGFR i przekazywania dokomórko­wego sygnału przez FGF23 [41].

Mechanizm działania FGF23

Głównym następstwem działania FGF23 będącego wy­nikiem aktywacji Klotho/FGFR jest fosfaturia i zmniej­szone wytwarzanie 1,25(OH)₂D₃ [46,47,87]. FGF23 ha­mując kotransporter sodowo/fosforanowy (NPT 2a i NPT 2c) w cewkach nerkowych, zwiększa wydalanie fosfo­ranów. Wpływa też na poziom 1,25(OH)₂D₃ przez ha­mowanie α-1-hydroksylazy przekształcającej 25(OH)D₃ w 1,25(OH)₂D₃ oraz stymulację 24-hydroksylazy inak­tywującej 1,25(OH)₂D₃ w cewkach proksymalnych nerek [87,88]. Stąd nadmiar FGF23 charakteryzuje: hiperfosfa­turia, hipofosfatemia i niedobór 1,25(OH)₂D₃. Odwrotnie niedobór FGF23 powoduje hiperfosfatemię i zwiększo­ne wytwarzanie aktywnej postaci witaminy D₃ [42,47]. Przedstawiona wyżej charakterystyka zwierząt z wszcze­pionymi komórkami CHO-FGF23 stanowi model wzmo­żonego działania FGF23.

Odwrotnie klinicznym obrazem niedoboru czynnika FGF23 są myszy pozbawione ekspresji FGF23. Zwierzęta są mniej­sze niż niezmutowane „dzikie” osobniki. Taki fenotyp cha­rakteryzuje: hiperfosfatemia, z nadekspresją 1a-hydrok­sylazy witaminy D₃ i duże stężenie 1,25(OH)₂D₃, przy prawidłowym stężeniu PTH w surowicy. W badaniu zaob­serwowano ponadto szybkie powstawanie zaawansowanych naczyniowych i trzewnych zwapnień oraz skrócenie dłu­gości życia zwierząt zmutowanych w stosunku do osobni­ków zdrowych [69]. Znając mechanizm działania FGF23 na właściwy receptor nie dziwi, że podobny fenotyp przedsta­wiają zwierzęta pozbawione ekspresji białka Klotho [39].

Podobnie u ludzi brak ekspresji FGF23 powoduje hiper­fosfatemię, zmniejszone wydalanie fosforanów z moczem i zwapnienia tkanek miękkich należące do objawów cho­roby określanej jako zwapnienia guzowate [25,68,87].

Regulacja FGF23

Regulacja FGF23 jest mechanizmem złożonym i wiele czynników pośrednio wpływa na poziom krążącego FGF23. Najlepiej poznanym mechanizmem jest regulacja zwrotna pomiędzy FGF23 i witaminą D₃. Wiadomo, że 1,25(OH)₂D₃ bezpośrednio z udziałem receptora VDRE (vitamin D re­sponse elements) w kości stymuluje wytwarzanie FGF23 w osteoblastach. Nadmiar FGF23 obniża stężenie kalcy­triolu przez hamowanie 1α-hydroksylazy w nerce zamy­kając pętlę sprzężenia zwrotnego (ryc. 4) [46,67].

Ryc. 4. Regulacja stężenia FGF23 w surowicy. Wzrost aktywności FGF23 hamuje 1α-hydroksylazę oraz kotransporter sodowo/fosforanowy, obniżając stężenie 1,25(OH)₂D₃ i zwiększając wydalanie fosforanów z moczem jednocześnie zmniejszając stężenie fosforanów w surowicy. Wzrost stężenia 1,25(OH)₂D₃ zwrotnie pobudza wytwarzanie FGF23 w osteoblastach. Podobnie na FGF23 działa wzrost stężenia fosforanów w surowicy. Dodatkowo zaznaczono dodatni wpływ aktywnej postaci witaminy D3 na wchłanianie fosforanów w jelicie

Nazywając FGF23 hormonem fosfaturycznym oczekujemy istnienia osi regulacyjnej między fosforanami, a wpływa­jącą na ich poziom fosfatoniną. Jakkolwiek nie udowod­niono bezpośredniego wpływu fosforanów na stymulację mRNA lub genu promotorowego dla FGF23, to wykaza­no stymulujący wpływ na poziom fosfatoniny [46,67].

Wiadomo, że krótkotrwałe zmiany w przyjmowaniu fosfo­ranów nie zmieniają stężenia FGF23 u ludzi, podobnie jak długotrwała dieta wysokofosforanowa [17]. U zwierząt po­ziom fosfatoniny zdecydowanie bardziej zależy od zmian fosforanów w diecie, zwiększona suplementacja fosfora­nów podwyższa stężenie FGF23, natomiast zmniejszona ich podaż i hipofosfatemia hamują wytwarzanie czynni­ka fosfaturycznego [62]. Hiperfosfatemia obserwowana w przewlekłej chorobie nerek stymuluje FGF23, który usi­łuje skompensować zmniejszone w tej chorobie wydalanie fosforanów. Stężenie FGF23 w warunkach zaburzeń ho­meostazy gospodarki fosforanowej, jakie występują u cho­rych z upośledzoną funkcją nerek koreluje ze stężeniem fosfatemii [67,97].

Wydaje się, że pewne znaczenie w równowadze FGF23 odgrywają też w sposób pośredni wapń i PTH. Nie wy­kazano bezpośredniego wpływu tych czynników na wy­twarzanie FGF23 w osteoblastach [46]. Jakkolwiek za­obserwowano wzrost FGF23 w związku z niewielkim wchłanianiem wapnia przy niedoborze witaminy D₃ oraz w przypadku nadmiaru PTH charakteryzującym pierwot­ną nadczynność przytarczyc [65,67]. Przeciwnie, kalcy­tonina u pacjentów z OOM powoduje obniżenie pozio­mu FGF23 [67,94].

Inne czynniki fosfaturyczne

Dużym uproszczeniem byłoby założenie, że FGF23 jest jedynym czynnikiem odpowiedzialnym za objawy OOM. Rzeczywiście, w komórkach guzów fosfaturycznych wy­kazano zwiększoną ekspresję także innych potencjalnych fosfatonin, takich jak: FRP4, MEPE oraz fibroblast growth factor 7 (FGF7).

Cennym spostrzeżeniem było stwierdzenie aktywności fosfatoniny w komórkach szpiku kostnego lub hodowlach osteoblastów pozbawionych ekspresji FGF23. W toku dal­szych badań krótko po odkryciu FGF23, opisano kolejny czynnik odpowiedzialny za regulację nerkowej utraty fosfo­ranów, intensywnie wytwarzany przez komórki nowotwo­rowe – FRP4. Jest ono białkiem sekrecyjnym zawierają­cym domenę homologiczną z zewnątrzkomórkową częścią białka przezbłonowego Fizzeled. Hamuje zwrotne wchła­nianie fosforanów w cewkach proksymalnych nerki po­przez blokowanie kotransportera sodowo-potasowego i ob­niża poziom 1,25(OH)₂D₃. Jak dowiedziono w badaniach na zwierzętach wzrost stężenia FRP4 poprzez egzogenne podanie tego czynnika, wywołuje fosfaturię. Ewidentne dowody na zwiększoną ekspresję genu dla FRP4 w OOM stanowią ostatnie ogniwo łączące OOM z tym białkiem, które można nazwać drugą fosfatoniną.

Podobnie na komórki cewek nerkowych działa FGF7. Jest ono białkiem o ciężarze 28 kDa należącym do rodziny FGF aktywnie wydzielanym przez tkanki ran oparzenio­wych, w warunkach fizjologicznych wykazującym dużą ekspresję w keratynocytach [5]. Uważa się, że FGF7 se­lektywnie aktywuje FGFR2b [60], podczas gdy FGF23 silniej wiąże się z FGFR2c i FGFR3c [103]. Niedawne badania chorych z wrodzoną hipofosfatemią sugerują mu­tację FGFR1c jako czynnika związanego z fosfaturią [9]. Wydaje się więc, że wszystkie trzy typy FGFR odgrywa­ją główną rolę w hamującym działaniu FGF na transport fosforanów w cewkach nerkowych [9]. Potwierdzają to au­torzy prac, w których ekstrahując FGF7 z komórek guza wywołującego kliniczne objawy OOM opisano hamujący wpływ tego czynnika na nerkowy transport fosforanów. Podając przeciwciała przeciwko FGF7 uzyskano zmniej­szenie utraty fosforsnów przez nerki [9].

Zwiększoną aktywność MEPE uwalnianego z osteobla­stów, osteocytów i odontoblastów obserwuje się u chorych z XLH i OOM [1,78].

Dotychczas nie wykazano bezpośredniego działania FGF23 na mineralizację kości. Dlatego szukając przyczyny oste­omalacji w XLH zasugerowano dodatkowe działanie oste­oblastycznej fosfatoniny (osteoblastic phosphatonin OB-PTN), za którą obecnie uważa się MEPE [78]. Mutacja inaktywująca PHEX w XLH jest związana ze wzrostem aktywności FGF23 i aktywnych fragmentów MEPE. PHEX powoduje rozkład aktywnego FGF23 przez odpowiednie proteazy, stąd mutacja wyłączająca PHEX prowadzi do nagromadzania aktywnego czynnika i jego wzmożone­go działania. Natomiast odwrotnie PHEX chroni MEPE przed proteolizą. Rozkład MEPE powoduje uwolnienie jego składowej, białka ASARM, które hamuje minera­lizację kości. Stąd dezaktywacja PHEX w XLH zwięk­szając rozkład MEPE, zwiększa stężenie aktywnej po­staci MEPE (ASARM), odpowiadającej za zmniejszoną mineralizację [78,79]. Białko ASARM jest składową in­nych czynników należących do tej samej co MEPE ro­dziny SIBLING (small integrin binding ligand N-linked glycoprotein) czyli osteopontin (OPN), które stanowią dentin-matrixprotein-1 (DMP-1) i dentin-sialophospho­protein (DSPP) [78].

Aktywność MEPE rośnie w XLH przy dezaktywacji PHEX, obniża się pod wpływem PXEX i 1,25(OH)₂D₃, a jego nad­mierną aktywność przy wzmożonym wytwarzaniu obser­wujemy w OOM [79]. Aktywne postaci MEPE hamują mineralizację kości. Przeciwnie myszy pozbawione aktyw­ności MEPE charakteryzuje przyspieszona mineralizacja i formowanie kości [23] oraz choroby zębów i wewnątrz­czaszkowe zwapnienia w PLS (Papillon-Lefevre syndrome) [92]. Jak wykazano, MEPE zwiększa dodatkowo wydala­nie fosforanów wywołując hipofosfatemię in vivo, jednak – co istotne – nie hamuje wytwarzania 1,25(OH)₂D₃ [79].

Kolejnym czynnikiem wpływającym na gospodarkę fosfo­ranową jest stanniokalcyna. Stanniokalcyny odpowiadają za regulację gospodarki wapniowo-fosforanowej u zwierząt. U ryb hormon ten zmniejsza skrzelowe i jelitowe wchła­nianie wapnia działając hipokalcemicznie oraz nasila ner­kową reabsorpcję fosforanów [48]. U ludzi stanniokalcyna jest uwalniana w nerkach [48,59] i stymuluje wchłanianie zwrotne fosforanów w cewkach nerkowych, bez wpływu na nerkowy transport wapnia [96]. Przyjmując definicję fos­fatoniny zaproponowaną przez Kumara [37] trudno stan­niokalcynę nazwać fosfatoniną. Z pewnością jednak nale­ży zaliczyć ten czynnik do hormonów wpływających na gospodarkę fosforanową.

Diagnostyka

Objawy i badanie fizykalne

Podstawowymi dolegliwościami, z którymi chorzy z OOM zgłaszają się do lekarza są problemy w zakresie narządu ruchu. Przede wszystkim skargi na nasilone bóle mięśnio­we i kostne, te ostatnie nierzadko związane ze złamaniami patologicznymi kości długich. Częstym i ważnym z punk­tu widzenia chorego objawem jest narastające osłabienie. Miopatia mięśni proksymalnych, złamania, dolegliwości bólowe doprowadzają do poważnych trudności w porusza­niu się. Chorego z OOM charakteryzuje chód kaczkowaty, a w krańcowym stadium choroba prowadzi do inwalidz­twa i przykuwa do wózka. Objawy te są na tyle nieswoiste, a sama choroba na tyle rzadka, że postawienie właściwe­go rozpoznania zajmuje średnio ponad 2,5 roku. W tym czasie chorzy są nieskutecznie badani w kierunku cho­rób reumatycznych, ortopedycznych i neurologicznych. Niecharakterystyczne objawy wymagają różnicowania z fi­bromialgią, chorobami zapalnymi stawów i innymi zaburze­niami czynnościowymi w zakresie narządu ruchu [13,45].

Podejrzenie rzadkiej przyczyny, często występujących objawów wymaga dalszego potwierdzenia w badaniach dodatkowych. Siegel i wsp. [89] proponują kryteria diagnostyczne opar­te na:
• obrazie radiologicznym: osteopenia, pogrubienie kości długich wskutek poodkostnowego odkładania się oste­oidu, złamania rzekome czyli strefy Loosera-Milkmanna,
• scyntygrafii kości: mnogie ogniska nadmiernego gro­madzenia znacznika,
• wykładnikach biochemicznych: niski poziom wap­nia i fosforanów, podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej,
• cechach histologicznych: nieuwapniona tkanka kostna z nadmiernym gromadzeniem osteoidu.

Jednak głównym problemem pozostaje nie tyle diagnosty­ka różnicowa schorzenia, co samo wysunięcie podejrzenia rzadkiej przyczyny bólów kostnych i osłabienia mięśni.

Mówiąc o objawach klinicznych OOM należy wspomnieć o doniesieniach badaczy amerykańskich [18], którzy opi­sują trzy przypadki guzów mezenchymalnych o bezobja­wowym klinicznie przebiegu. W swoich rozważaniach nad przyczyną takiego stanu, autorzy biorą pod uwagę guzy wytwarzające nieaktywny FGF23 lub zbyt małą jego ilość, wzmożone wytwarzanie MEPE zamiast FGF23 lub indy­widualną zdolność pacjentów do kompensowania działa­nia fosfatoniny. Podobne obserwacje odnotowali Yoshioka i wsp. [105] opisując przypadek nawracającego PMTMCT, o pierwotnie bezobjawowym przebiegu, ale z zaburzenia­mi biochemicznymi. Po roku od resekcji guza, w wyniku odrostu zmiany wystąpiły pełne objawy choroby włączając narastające bóle kostne. Na tej podstawie autorzy proponu­ją podział przebiegu OOM na trzy etapy. Pierwszy w za­sadzie bezobjawowy, drugi z widoczną fosfaturią, ale bez objawów klinicznych i ostatni etap, „klasyczny”, w pełno­objawowym stadium choroby.

Diagnostyka laboratoryjna

Zaburzenia biochemiczne

Analizując patomechanizm powstawania OOM, przyjmu­jąc hipotezę działania fosfatoniny, w obrazie biochemicz­nym chorych z OOM oczekujemy: hiperfosfaturii, hipofos­fatemii oraz niedoboru aktywnej witaminy D₃.

Istotnie, OOM charakteryzuje zwiększone wydalanie fos­foranów, wyrażone spadkiem maksymalnej zdolności re­absorpcji zwrotnej fosforanów w cewkach nerkowych na decylitr przesączania kłębuszkowego (TmP/GFR) oraz wskaźnika nerkowej reabsorpcji fosforanów TRP [53,91]. U chorych z OOM, mimo utrzymującej się hipofosfate­mii, wskaźnik cewkowej reabsorpcji fosforanów jest zwy­kle niski i wynosi 40-60% (norma >85%) [80]. Podobnie obserwujemy obniżone wartości TmP/GFR wahające się 0,2-1,3 mg/dl przy zakresie referencyjnym 3,0-5,0 mg/dl [63,73,80,105]. Ponadto niskie stężenie fosforanów w suro­wicy, podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej, niski albo nieoznaczalny poziom aktywnego metabolitu wita­miny D₃ przy zwykle prawidłowym poziomie jego prekur­sora 25-OHD₃ są kolejnymi cechami charakterystycznymi dla OOM [13]. Stężenie wapnia w surowicy jest na ogół prawidłowe lub nieznacznie obniżone. Podobnie stężenie PTH mimo nielicznych doniesień, gdzie obserwowano pewne jego wahania, pozostaje zwykle w zakresie wartości referencyjnych. Zaburzeniom nerkowej utraty fosforanów może towarzyszyć aminoaciduria, glicynuria i glukozuria obserwowane u 30-50% badanych [13].

Niewiele jest doniesień na temat aktywności markerów ob­rotu kostnego w OOM. Jakkolwiek posługując się obrazem histopatologicznym uzyskanym z biopsji kości oczekuje­my prawidłowego lub nawet nieznacznie obniżonego ob­rotu kostnego. Wyniki pomiarów stężenia hydroksyproliny w moczu dorosłych z OOM i dzieci z krzywicą wykona­ne przez Dreznera [13] zbliżone są do wartości referencyj­nych. Brak jest jednak doniesień na temat wartości pozosta­łych parametrów kościogubienia w przebiegu OOM [13].

Inne są natomiast parametry odzwierciedlające kościotwo­rzenie. Oczekuje się, że wskutek obniżenia mineralizacji tkanki kostnej dojdzie do ich zmniejszenia. Ostatecznie jednak, doniesienia na temat nieprawidłowej mineralizacji macierzy kostnej wykazują wzrost obrotu kolagenu [81], co powinno skutkować wzrostem stężenia C-końcowego proprokolagenu typu I (PICP) i N-końcowego prokolage­nu typu I (PINP), markerów kościotworzenia. Jednak przy­jęcie takiego stanowiska, wymaga potwierdzenia w bada­niach klinicznych [13].

Oznaczanie stężeń FGF23

Niewątpliwie patomechanizm OOM opiera się na uwalaniu przez guz fosfatonin i endokrynnym ich działaniu. Wobec tego spodziewamy się, że czynniki fosfaturyczne będą swego rodzaju markerami w diagnostyce tego schorzenia.

Rzeczywiście wykazano podwyższone stężenia FGF23 u chorych z OOM [32,56,91,105]. Obecnie wielu auto­rów stosuje pomiary poziomu FGF23 w surowicy jako wartościową metodę diagnostyczną [32,53,56,91,99,105]. Najnowsze doniesienia dotyczą diagnostyki umiejscowienia guza opartej na pobieraniu próbek krwi żylnej z porówna­niem stężeń FGF23 w różnych partiach ciała. Miejscowy wzrost stężenia FGF23 wskazuje przybliżone umiejscowie­nie guza, co w połączeniu z badaniami obrazowymi ce­lowanymi na tę okolicę daje dobre wyniki diagnostyczne [53,55,99]. Należy jednak uwzględniać doniesienia o nie­licznych przypadkach guzów mezenchymalnych związa­nych z OOM, w których mimo zastosowania metod im­munohistochemicznych i RT-PCR nie wykazano ekspresji FGF23. Takie wyniki uzyskał Flope [18] w dwóch prepa­ratach histologicznych PMT na 21.

Pozostaje pytanie, jakie stężenie FGF23 obliguje do roz­poznania OOM. Jonsson i wsp. [32], ustalili zakres warto­ści referencyjnych dla FGF23 u osób zdrowych na 5-105 RU/ml, zaś u czterech chorych z OOM uzyskali wartości 426-7970 RU/ml. Jednak wielu autorów opisujących wła­sne przypadki chorych z OOM podaje zaledwie zdwoje­nie stężenia FGF23, niemniej potwierdzające rozpoznanie [56,91,105]. Yoshioki i wsp. [105] uzyskując tylko 1,5-krot­ny wzrost FGF23, zasadność przyjęcia takiego progu tłu­maczy hamującym wpływem na fosfatoninę bardzo małe­go stężenia fosforanów. Stąd jego propozycja oceny stężeń FGF23 z uwzględnieniem stosunku do aktualnego stęże­nia fosforanów. Słusznie badacze biorą pod uwagę także działanie innych fosfatonin. Analizując zaburzenia gospo­darki fosforanowej i oczekując pierwotnego do tego stanu wzrostu FGF23, pamiętajmy o udziale w tym mechani­zmie innych czynników fosfaturycznych, które jakkolwiek nie znalazły dotychczas zastosowania w diagnostyce gu­zów z OOM, jednak odgrywają istotną rolę w patomecha­nizmie tego schorzenia.

Diagnostyka patomorfologiczna

Biopsja kości

W razie podejrzenia OOM, czy innych poszlak wskazują­cych na tę chorobę, biopsja kości jest badaniem, które nie­wiele wnosi do dalszej diagnostyki, stąd rzadkie jej zasto­sowanie [4]. Badanie histopatologiczne kości potwierdza osteomalację, jednak nie zmienia w żaden sposób dalszej strategii postępowania. Pamiętać należy, że OOM jest rzad­ką przyczyną powstawania zmian kostnych. Zanim wysu­niemy podejrzenie OOM powinniśmy przeanalizować inne mechanizmy powstawania zaburzeń kostnych. Jeśli przyczy­na dolegliwości bólowych i zmian obserwowanych w ba­daniach obrazowych kości nie jest znana, biopsja zdecy­dowanie zyskuje na wartości.

Lewiecki i wsp. [45] zastosowali biopsję kości jako technikę wykluczającą przerzuty nowotworowe do kości, a dopiero po ich wykluczeniu, sugerującą metaboliczną przyczynę schorzenia. Podobnie inni badacze na wstępie diagnosty­ki posiłkowali się biopsją, ostatecznie uzyskując wynik przemawiający jedynie za osteomalacją [77,83]. Bioptat osteomalacyjnie przebudowanej kości cechuje nieuwap­niona tkanka kostna i wzmożona kumulacja nieprawidło­wo zmineralizowanego osteoidu [83]. Występowanie be­leczek kostnych zwykle odzwierciedla niski obrót kostny. Stąd w biopsji zaobserwować możemy znaczną redukcję we wskaźniku osteoblastycznej kalcyfikacji, co wyraża się wydłużeniem mineralizacji i wzrostem czasu formowania kości. Obserwuje się również znaczne zmniejszenie oste­oidu w osteoblastach oraz liczby aktywnych centrów formo­wania kości, wskazujące na zmniejszenie liczby jednostek przebudowy (BRU – bone remodeling unit) w otoczeniu beleczek kostnych. Powierzchnia osteoklastyczna i liczba osteoklastów jest prawidłowa lub nieco podwyższona, jed­nak bardziej w wyniku przedłużenia czasu resorpcji aniżeli wskutek wzmożonej aktywności osteoklastów [13,44,86].

Biopsja guza

Niewiele jest doniesień na temat diagnostyki OOM opartej na biopsji guza. Policarpio-Nicolas i wsp. [63] przedsta­wili przypadek zastosowania biopsji aspiracyjnej cienko­igłowej celowanej (BACC) w diagnostyce guza mezenchy­malnego tkanek miękkich. Lokalizując za pomocą MR 3 cm zmianę okolicy pośladka przed usunięciem guza, au­torzy posłużyli się BACC. Otrzymany materiał zawierał wrzecionowatego kształtu komórki z owalnym wydłużo­nym jądrem, ziarnistą chromatyną i kwasochłonną cytopla­zmą. Mimo umiarkowanej atypii jąder, martwica i figury podziału nie były widoczne. Taki obraz wymaga różnico­wania pomiędzy łagodnymi i złośliwymi nowotworami za­wierającymi komórki wrzecionowate, takimi jak: mięsak maziówkowy (synovial sarcoma), mięśniak gładkokomór­kowy (leiomyoma), nowotwór osłonek nerwów obwodo­wych (peripheral nerve sheath tumor), włókniakomięsak (fibrosarcoma), czerniak (melanoma) i rak mięsakowaty (sarcomatoid carcinoma). Biorąc pod uwagę stosunkowo różnorodne obrazy mikroskopowe prezentowane przez PMT, jego diagnostyka cytologiczna jest dużym wyzwa­niem dla patologa i wymaga ścisłej korelacji z danymi klinicznymi. Wysuwając podejrzenie OOM na podstawie obrazu klinicznego i badań biochemicznych można się spodziewać potwierdzenia sugestii nowotworu mezenchy­malnego utworzonego z drobnych komórek wrzecionowa­tych charakterystycznych dla PMT. Dodatkową wartością takiego badania może być stwierdzenie cech cytologicz­nej złośliwości, co może sugerować rzadko występujący złośliwy charakter PMT. Znamienność rozpoznania PMT w tym przypadku może być jednak znacznie mniejsza i może wymagać uzyskania materiału tkankowego do po­stawienia jednoznacznego rozpoznania.

Diagnostyka obrazowa

Techniki obrazowe w OOM spełniają w zasadzie dwie waż­ne funkcje. Po pierwsze, służą jako narzędzie do oceny za­awansowania, wielkości i liczby zmian osteomalacyjnych. Po drugie, używane są w diagnostyce lokalizacyjnej guza przebiegającego z OOM. Do technik obrazujących wtórne zmiany kostne zalicza się klasyczne zdjęcia radiologicz­ne i scyntygrafię kości [21]. Lokalizacja guza pierwotne­go związanego z OOM biorąc pod uwagę, niewielkie jego rozmiary, łagodny charakter i powolny wzrost, jest zada­niem zdecydowanie trudniejszym [18]. Tu badaniem re­komendowanym jest najczęściej MR, jakkolwiek ostatnio coraz więcej autorów zaleca OctreoScan i PET [4,19,21].

Badanie radiologiczne

Radiologicznymi wykładnikami osteomalacji są: osteope­nia, pogrubienie kości długich wskutek podokostnowego odkładania nieprawidłowo zmineralizowanego osteoidu, oraz strefy Loosera-Milkmanna [89]. Najbardziej charak­terystyczne są strefy Loosera-Milkmanna, czyli tzw. zła­mania rzekome, które cechują poprzeczne, linijne przeja­śnienia, o nieostrych granicach najczęściej umiejscowione w tylnych częściach żeber, szyjce kości udowej, podkręta­rzowo i gałęziach kości łonowych. Linie złamania zwykle przebiegają podokostnowo i towarzyszy im odczynowe po­budzenie kostniny. Jednak odkładanie osteoidu, który nie podlega prawidłowej mineralizacji nie przynosi wylecze­nia. W ciężkich przypadkach osteomalacji dochodzi do zniekształceń kośćca i kalectwa. Złamania w osteomala­cji są klasycznym przykładem złamań patologicznych po­wstających w wyniku prawidłowego obciążenia niepra­widłowo zbudowanej kości [70]. Demineralizacja kości w OOM przebiega podobnie jak u chorych z osteoporozą, stąd wyniki densytometrii (BMD) często wskazują na za­awansowaną osteoporozę [27,54,70].

Scyntygrafia

Scyntygrafia kości w diagnostyce OOM podobnie jak kla­syczne badania radiologiczne obrazuje głównie zmiany osteomalacyjne [43,77,82]. Scyntygram wykazuje mno­gie, rozsiane ogniska wychwytu przypominające swym obrazem ogniska metastatyczne w kościach [43]. W rze­czywistości są to osteomalacyjne pseudozłamania, które podobnie jak przerzuty do kości gromadzą znaczniki uży­wane w obrazowaniu scyntygraficznym [82]. Po usunięciu guza indukującego OOM na skutek remineralizacji i odbu­dowy kośćca, akumulacja znacznika stopniowo zmniejsza się, aż do całkowitej normalizacji obrazów. Scyntygrafia może więc służyć także jako badanie follow-up [34]. Duża liczba niecharakterystycznych w swym obrazie zmian spra­wia, że scyntygrafia nie jest badaniem zalecanym w diagno­styce lokalizacyjnej guzów wywołujących OOM [34,43]. Większość autorów stosujących scyntygrafię jako techni­kę lokalizacyjną guza nie może się pochwalić dobrymi wynikami [19,29,53]. Jakkolwiek Kimizuka i wsp. wyko­nując scyntygrafię całego ciała z użyciem 201Tl i 99mTc MIBI SPECT znaleźli zmianę stanowiącą przyczynę oste­omalacji [34].

Tomografia komputerowa (TK)

W poszukiwaniu ogniska pierwotnego TK, mimo pew­nej, trudnej do oszacowania skuteczności i częstego zasto­sowania, nie jest obecnie zalecaną metodą obrazowania. Podejście takie wynika z niewielkiej czułości tego badania, która jest często dyskutowana szczególnie w publikacjach na temat wykorzystania nowszych, skuteczniejszych, tech­nik diagnostycznych [19,76,95]. W dostępnym piśmiennic­twie brakuje jednak prac oceniających czułość i skutecz­ność TK, jako właściwego uzasadnienia z rezygnacji jego zastosowania. Fukumoto i wsp. [19] podkreślają przewagę MR nad TK, zwłaszcza w obrazowaniu guzów umiejsco­wionych w kościach, a te jak wiemy stanowią prawie po­łowę PMT [21]. Przeciwko TK przemawia także nieunik­nione napromieniowanie chorego w trakcie badania [19]. Przedstawione dane nie zmieniają faktu, że ważnym argu­mentem przemawiającym na korzyść TK jest jego duża do­stępność i porównując z nowymi technikami stosunkowo niski koszt. Stąd, mimo braku rekomendacji, wielu auto­rów w poszukiwaniu ogniska pierwotnego PMT z powo­dzeniem posiłkuje się tą techniką [22,26,33,73,83,89].

Rezonans magnetyczny (MR)

W opinii wielu autorów badanie MR zyskało miano naj­skuteczniejszej i rekomendowanej w diagnostyce OOM metody, szczególnie do zmian zlokalizowanych w tkan­kach miękkich i kościach [3,19,53]. Użycie różnych se­kwencji MR zwiększa jego czułość. Obrazy T1-zależne wskazują maksymalny kontrast pomiędzy guzem a tkan­ką tłuszczową, a obrazy T2-zależne uzyskują maksymal­ne zróżnicowanie obrazu guza z mięśniem, więzadłem i ścięgnem [75]. Guzy OOM w MR mają niską intensyw­ność sygnału w obrazach T1-zależnych i wysoką inten­sywność sygnału w obrazach T2-zależnych, z elementa­mi zwapnień, martwicy i zmian krwotocznych o niskim sygnale [3]. Oczywistą zaletą MR porównując z TK jest brak napromieniowania [19]. Stąd wiele przychylnych opi­nii na temat użycia i skuteczności MR w wykrywaniu gu­zów OOM kośćca [3,19,53]. Wadą metody jest to, że po­wszechne zastosowanie MR ogranicza jego wysoki koszt. Avila i wsp. [3] w poszukiwaniu małych zmian związanych z OOM zalecają wykonanie MR głowy, szyi, klatki pier­siowej, jamy brzusznej i miednicy. Nietrudno oszacować koszt, jaki niesie za sobą wykonanie MR całego ciała, stąd ciągłe poszukiwanie nowych, skuteczniejszych metod ob­razowania [74]. Ponadto, oprócz publikacji zachęcających do obrazowania techniką MR, istnieją prace wskazujące, że MR mimo dobrej czułości nie jest badaniem swoistym dla OOM. Imanishi i wsp. [29] opisują przypadek, w któ­rym kierując się obrazami MR u chorego z klinicznymi ob­jawami OOM usunięto zmianę, a pacjent nadal prezento­wał kliniczne i biochemiczne wykładniki OOM. Podobne niepowodzenia opisują inni autorzy przedstawiając przy­padki, w których zastosowanie MR nie przyniosło spo­dziewanych efektów, a wynik negatywny zmusił badaczy do dalszego poszukiwania guza z wykorzystaniem innych technik obrazowych [74,99].

Analiza dotychczasowych wyników badań zachęca do sto­sowania MR jako bardzo czułej metody, jednak nakazuje zachować rezerwę, jeśli chodzi o diagnostykę MR opartą na pojedynczym wyniku. Niektórzy proponują OctreoScan jako uzupełnienie diagnostyki MR. Dodatni wynik badania ma zwiększyć prawdopodobieństwo, że opisywany w MR guz jest związany z OOM [29]. Pozostaje wątpliwość, co w sytuacji, gdy guz należy do tzw. „OctreoScan ujemnych”. Prawdopodobnie w wyniku tych niejasności zrodziła się kolejna koncepcja podwójnej diagnostyki: obrazowo-bio­chemicznej opartej na badaniu różnicy stężeń FGF23 po­między naczyniami ogólnoustrojowymi, a żyłami odpro­wadzającymi krew z okolicy guza.

MR w połączeniu z zastosowaniem sekwencyjnych oznaczeń FGF23

W najnowszych doniesieniach oceniających diagnostykę OOM, czytamy o bardzo skutecznym połączeniu dwóch niezależnych metod diagnostycznych, tj. badań obrazo­wych i laboratoryjnych. Założeniem nowego sposobu jest oznaczenie różnicy osoczowych stężeń FGF23 między naczyniami okolicy guza i pozostałymi częściami ciała. Podwyższone miejscowo stężenie FGF23 w połączeniu z badaniem obrazowym lokalizującym zmianę pozwala z dużym prawdopodobieństwem określić, czy znaleziony guz jest odpowiedzialny za objawy osteomalacji [53,55,99].

Nową strategią diagnostyki OOM opartą na połączeniu techniki MR i oznaczania stężeń FGF23 opisują Nasu i wsp. [53]. Warunkiem jej zastosowania jest obecność guza, który prawdopodobnie wydziela FGF23. Pierwszym krokiem jest oznaczenie stężenia fosfatoniny we krwi ob­wodowej. W przypadku podwyższonych wartości FGF23 kolejnym etapem jest lokalizacja zmiany za pomocą ba­dań obrazowych. Jako metodę referencyjną autorzy za­lecają MR. Potwierdzeniem podejrzenia, że zobrazowa­na zmiana to guz odpowiadający za objawy OOM jest stwierdzenie podwyższonego stężenia FGF23 w naczy­niach otaczających ognisko. W tym celu należy pobrać próbki krwi żylnej z różnych okolic ciała, włączając żyły zbierające krew z okolicy guza. Podwyższone stężenie FGF23 w okolicy zobrazowanej zmiany w stosunku do po­zostałych naczyń z dużym prawdopodobieństwem wska­zuje, że znaleziony guz jest przyczyną choroby. Oparty na zbliżonych zasadach model diagnostyki prezentują ba­dacze szwedzcy [99]. W sytuacji, gdy badania TK i MR zawiodły w diagnostyce lokalizacyjnej guza, oznacza­li oni stężenia FGF23 w czterech głównych naczyniach żylnych. Podwyższone stężenie fosfatoniny w lewej żyle udowej zasugerował wykonanie OctreoScanu ograni­czonego do lewej kończyny dolnej. Badanie pozwoliło na dokładną lokalizację guza, co potwierdzono w celo­wanym na tę okolicę MR. Taka strategia postępowania być może pozwoli zrezygnować z zastosowania drogie­go, nierzadko nieskutecznego obrazowania całego cia­ła, na korzyść wybiórczych, ograniczonych do wybranej okolicy ciała badań.

Diagnostyka izotopowa z zastosowaniem analogów somatostatyny znakowanych Indem 111 (OctreoScan)

Podstawą wykorzystania OctreoScanu u chorych z OOM była praca Reubi i wsp. [72], w której autorzy udokumen­towali występowanie receptorów somatostatyny (somato­statin receptor – SSTR) na wielu typach guzów mezen­chymalnych m.in.: osteosarcoma, fibrohistiocytic tumors, vascular tumors i mesothelial tumors.

Diagnostyka radioizotopowa z użyciem analogów soma­tostatyny znakowanych indem 111 w obrazowaniu gu­zów związanych OOM jest uważana za metodę „ratunko­wą”, szczególnie w sytuacjach, gdy pozostałe rutynowo stosowane techniki obrazowe okazują się nieskuteczne [2,15,31,74,84]. Na podstawie przeglądu piśmiennictwa, Duet i wsp. [15] oszacowali skuteczność tego badania na 79%. Aż 90% pozytywnych wyników uzyskano w przypad­kach gdy zawiodła rutynowa diagnostyka obrazowa. Należy jednak pamiętać o ograniczeniach tego badania scyntygra­ficznego. Dodatni wynik uzyskamy tylko wtedy, gdy ko­mórki guza będą wykazywały ekspresję receptora SSTR 2 lub 5. Natomiast nie zostanie on zobrazowany w sytuacji wzmożonej ekspresji SSTR 1 lub 4 i wówczas należy li­czyć się z wynikiem fałszywie ujemnym [74]. Przykładem jest praca Jan de Beur i wsp. [31], w której autorom oce­niającym skuteczność OctreoScanu w obrazowaniu gu­zów z OOM w 2 na 7 przypadków nie udało się zlokalizo­wać zmiany w żadnym z dostępnych badań obrazowych, włączając MR i scyntygrafię z ¹¹¹In-pentetreotydem [31]. Podobne fałszywie ujemne wyniki z użyciem OctreoScanu opisali Roarke i wsp. [76].

Analizując powyższe dane, Kumar i wsp. [36] zapropo­nowali podział OOM na guzy OctreoScan-pozytywne i OctreoScan-negatywne, zalecając w zależności od wy­niku dalszy schemat postępowania diagnostycznego i terapeutycznego.

Podsumowując, w przypadkach ujemnych wyników stan­dardowych badań obrazowych i braku innej możliwości, racjonalne wydaje się podjęcie próby wykorzystania ba­dań scyntygraficznych (OctreoScan) w celu zlokalizowa­nia guza związanego z OOM [15,31].

Pozytronowa tomografia emisyjna

Istnieje stosunkowo niewiele doniesień opisujących uży­cie PET (positron emission omography) w diagnostyce OOM. Jako pierwsi zastosowanie PET celem lokalizacji guza związanego z OOM opisali w 2005 Dupond i wsp. [16]. Po nieudanych próbach odnalezienia zmiany z uży­ciem TK, MR i OctreoScanu, stosując PET autorzy zlo­kalizowali niewielkie, 2 cm ognisko w żuchwie, histo­logicznie odpowiadające PMTMCT. Podobny schemat postępowania przyjęli też Roarke i wsp. [76], którzy rów­nież w wyniku niepowodzenia diagnostyki opartej na TK, MR i OctreoScanie używając PET/TK doprowadzili do od­nalezienia i usunięcia guza.

Najnowsze doniesienia w zakresie diagnostyki OOM z użyciem PET dotyczą badań z zastosowaniem ⁶⁸Ga-DOTANOC. Nowy radioznacznik zawiera octreotyd zmo­dyfikowany w pozycji 3, połączony z emiterem pozytro­nowym ⁶⁸gallium. Użycie ⁶⁸Ga jako emitera pozytronów pozwala na obrazowania PET. Natomiast modyfikacja octe­rotydu w ⁶⁸Ga-DOTANOC w miejscu wiązania z SSRT zwiększa powinowactwo ⁶⁸Ga-DOTANOC do obu typów receptorów SSRT-2 i SSRT-5, w stosunku do innych stan­dardowo stosowanych radioznaczników, takich jak 111In-DOTATOC, który wiąże się głównie z SSRT2 [27].

Powodzenie w użyciu PET/TK w diagnostyce OOM opi­sali Hesse i wsp. oraz zespół Christiana von Falcka, któ­rzy tą metodą zobrazowali zmiany zlokalizowane w kości udowej [27,95]. Jakkolwiek doniesienia autorów przedsta­wiających pozytywne wyniki badań z ⁶⁸Ga-DOTANOC PET/TK są zachęcające, z pewnością metoda ta wymaga jeszcze potwierdzenia skuteczności na większym materiale.

Podsumowując, obrazowanie w OOM jest jedną z najistot­niejszych składowych diagnostyki, a lokalizacja zmiany warunkiem koniecznym do całkowitego wyleczenia. Stąd ogromny wysiłek badaczy i zainteresowanie najbardziej czu­łymi oraz swoistymi technikami obrazowania. Dotychczas metodą z wyboru było badanie MR. Po odkryciu obecno­ści SSRT na komórkach guzów mezenchymalnych, nowe techniki z zastosowaniem znaczników znakowanych octre­otydem zyskały na znaczeniu. Najnowsze doniesienia do­tyczą użycia ⁶⁸Ga-DOTANOC PET/TK, którego skutecz­ność jednak, jak wielu innowacyjnych technik, wymaga dalszego potwierdzenia w badaniach klinicznych.

Leczenie

Leczenie zabiegowe

Całkowite usunięcie guza indukującego OOM zapewnia wyleczenie. Postępowanie operacyjne, patrząc z etiopato­logicznego punktu widzenia, eliminujące źródło czynni­ków humoralnych odpowiedzialnych za objawy choroby, jest leczeniem przyczynowym.

Wycięcie guza normalizuje zaburzenia biochemiczne od pierw­szego dnia do kilku miesięcy po zabiegu. Oka i wsp. [56] wy­kazali wzrost stężenia fosforanów do wartości prawidłowych już w pierwszej dobie po zabiegu. Przy zakresie wartości re­ferencyjnych dla fosforanów 1,4-4,5 mg%, stężenie fosfora­nów przed zabiegiem wynosiło 1,2 mg%, by następnego dnia po operacji wzrosnąć do 1,6 mg%. Podobnie, normalizację stężeń FGF23 obserwowano już w pierwszym dniu po usu­nięciu guza, przy czym obniżenie to było bardziej widoczne. Stężenie fosfatoniny obniżyło się z 220 pg/ml przed zabiegiem do 30 pg/ml w pierwszej dobie po usunięciu zmiany (norma 10-50 pg/ml). Najdłużej utrzymywała się nieprawidłowo duża aktywność fosfatazy alkalicznej, która jeszcze 2 tygodnie po zabiegu nie osiągnęła wartości referencyjnych. Podobne, choć nie tak widoczne wyniki opisują inni badacze, zgadzając się, że do normalizacji parametrów biochemicznych potrzeba od kilku dni do kilku miesięcy [33,71,73,89]. Szybko, bo w okre­sie pierwszego tygodnia po leczeniu widoczna jest już także poprawa kliniczna. Natężenie bólów kostnych zdecydowa­nie słabnie, a trudności w poruszaniu się stopniowo zanikają [33,71]. Dłużej trwa cofanie się zmian kostnych, jakkolwiek brak czynników zaburzających mineralizację kości sprawia, że obserwowane zmiany osteomalacyjne i drobne złamania goją się w ciągu kilku miesięcy [89].

Suplementacja witaminy D₃ i fosforanów

Problemem terapeutycznym pozostają przypadki OOM, w których klasyczne metody leczenia operacyjnego nie mają zastosowania. Są to sytuacje, w których dochodzi do wzno­wy guza lub zmiana pierwotna nie jest resekcyjna, a także przypadki, w których mimo zastosowania wielu technik ob­razowych nie udaje się zlokalizować ogniska pierwotnego.

Początkowo w leczeniu farmakologicznym OOM, celem re­dukcji zaburzeń elektrolitowych i osteomalacyjnych stoso­wano preparaty witaminy D₃. Ze wzgledu na zwykle krót­ki okres obserwacji brakuje doniesień z obiektywną oceną wyników takiego postępowania. Wiadomo jednak, że tera­pia ta nie przyniosła oczekiwanych efektów leczenia zmian osteomalacyjnych, co więcej nie powodowała istotnej po­prawy parametrów biochemicznych [13]. Drezner i Feinglos [14] stosując monoterapię 1,25(OH)D₃ w dawce 3 µg/d uzy­skali normalizację stężenia fosforanów i poprawę zdolności reabsorpcji zwrotnej fosforanów wyrażanej w TmP/GFR oraz regresję zmian kostnych ocenianą obiektywnie biop­sją kości. Jakkolwiek istnieją doniesienia podważające sku­teczność zastosowania leczenia monoterapii kalcytriolem [13]. Obecnie postępowaniem farmakologicznym z udo­wodnioną poprawą parametrów kostnych i biochemicznych jest suplementacja kalcytriolu i fosforanów [13]. Yoshioka i wsp. [105] stosując suplementację fosforanów w dawce 3 g/dobę i 1,25(OH)₂D₃ w dawce 1 µg/dobę uzyskali stop­niowy wzrost i normalizację stężenia fosforanów, obniże­nie aktywności fosfatazy alkalicznej oraz redukcję dolegli­wości bólowych. Chociaż w opisanym przypadku leczenie to nie przyniosło poprawy dolegliwości bólowych związa­nych ze zmianą pierwotną na szyi. Gershinsky i wsp. [21] mimo początkowo dobrych wyników suplementacji fosfo­ranami i kalcytriolem, po trzech latach terapii stopniowo zwiększając dawki, odpowiednio do 2,4 g/d i 6 µg/d, doszedł do punktu, w którym stęzenie fosforanów pozostawało ni­skie, zaś z powodu bólów i osłabienia mięśniowego chory nie był w stanie poruszać się samodzielnie. Obecnie uwa­ża się, że w przypadkach nieoperacyjnych OOM, postępo­waniem z wyboru jest leczenie farmakologiczne oparte na skojarzonym uzupełnianiu kalcytriolu (1,5-3,0 µg/d) i fos­foranów (2-4 g/d) [13,44]. Pamiętając o możliwych dzia­łaniach niepożądanych takiej terapii należy brać pod uwa­gę: kamicę nerkową, zwapnienia nerek i hiperkalcemię. Podawanie fosforanów przy dodatkowej stymulacji witami­ną D₃ może indukować trzeciorzędową nadczynność przy­tarczyc, ostatecznie prowadząc do autonomicznej nadczyn­ności tych gruczołów. Hiperkalcemia wtórna do nadmiaru PTH dotyczy 15-20% pacjentów z OOM poddanych dłu­gotrwałej farmakoterapii. Stąd leczenie takie wymaga stałej kontroli poziomu PTH, stężenia wapnia w surowicy i mo­czu oraz oceny parametrów nerkowych [13].

Leczenie analogami somatostatyny

Skuteczność diagnostyki opartej na znakowanych analo­gach somatostatyny w badaniach obrazowych guzów me­zenchymalnych pozwala także oczekiwać efektów terapeu­tycznych przy zastosowaniu tych analogów.

Seufert i wsp. [84] opisali przypadek, w którym wyko­rzystanie OctreoScanu pozwoliło na lokalizację zmiany pierwotnej dokumentując obecność SSRT na komórkach guza, jednocześnie udokumentowali także skuteczność le­czenia octreotydem. W oczekiwaniu na zabieg u chorego z klinicznymi i biochemicznymi wykładnikami OOM oraz zlokalizowaną za pomocą OctreoScanu zmianą pierwotną, zastosowano leczenie krótko działającym analogiem so­matostatyny (Octerotide) przez 13 dni w dawce 50 µg s.c. trzy razy na dobę przez pierwsze 5 dni, następnie 100 µg trzy razy dziennie przez kolejne 8 dni. W 10 dobie stoso­wania terapii uzyskano normalizację stężenia fosforanów w surowicy oraz klirensu i nerkowej reabsorpcji fosfora­nów. Wysunięto hipotezę, że octreotyd w niesprecyzowa­nym mechanizmie może być zaangażowany w hamowa­nie wydzielania FGF23 [21]. Hoffman i wsp. opisują 75% spadek stężenia FGF23 po 6 miesiącach stosowania tera­pii octreotydem u pacjenta z zespołem linijnego znamie­nia łojowego [28].

Jednak innym badaczom zachęconym pracą Seuferta nie uda­ło się powtórzyć jego wyników. Duet i wsp. [15] stosując te­rapię krótko działającym analogiem somatostatyny w daw­kach 50 µg s.c. trzy razy dziennie przez 1 miesiąc i 100 µg s.c. trzy razy dziennie przez kolejne 2 miesiące, następnie po­dając sandostatynę LAR w dawce 20 mg/miesiąc i.m. nie od­notowali poprawy parametrów klinicznych i biochemicznych, mimo obniżenia się stężenia FGF23 o 30%. Autor niepowo­dzenie terapii tłumaczy ewentualnym wytwarzaniem innych fosfatonin, niepodlegających działaniu analogów somatostaty­ny. Jednak należy rozważyć czy 30% spadek stężenia FGF23 przy nadal wysokim jego poziomie wynoszącym 341 pg/mL (wartości referencyjne <40 pg/ml) nie należy interpretować jako brak wpływu octreotydu na wydzielanie FGF23 przez guz. Podobnie inni autorzy, Paglia i wsp. [61] oraz Yoshioka i wsp. [105], mimo stosowania dużych dawek octreotydu, od­powiednio 600 µg s.c. dziennie przez 6 dni oraz 100 µg s.c. 3 razy dziennie przez tydzień, nie zauważyli wpływu takie­go leczenia na stężenie fosforanów i FGF23 w surowicy.

PIŚMIENNICTWO

[1] Argiro L., Desbarats M., Glorieux F.H., Ecarot B.: Mepe, the gene encoding a tumor-secreted protein in oncogenic hypophosphatemic osteomalacia, is expressed in bone. Genomics, 2001; 74: 342-351
[PubMed]  

[2] Auethavekiat P., Roberts J.R., Biega T.J., Toney M.O., Christensen R.S., Belnap C.M., Berenberg J.L.: Case 3. Oncogenic osteomalacia associated with hemangiopericytoma localized by octreotide scan. J. Clin. Oncol., 2005; 23: 3626-3628
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Avila N.A., Skarulis M., Rubino D.M., Doppman J.L.: Oncogenic osteomalacia: lesion detection by MR skeletal survey. Am. J. Roentgenol., 1996; 167: 343-345
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[4] Beech T.J., Rokade A., Gittoes N., Johnson A.P.: A haemangiopericytoma of the ethmoid sinus causing oncogenic osteomalacia: a case report and review of the literature. Int. J. Oral Maxillofac. Surg., 2007; 36: 956-958
[PubMed]  

[5] Beer H.D., Gassmann M.G., Munz B., Steiling H., Engelhardt F., Bleuel K., Werner S.: Expression and function of keratinocyte growth factor and activin in skin morphogenesis and cutaneous wound repair. J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 2000; 5: 34-39
[PubMed]  

[6] Benet-Pages A., Lorenz-Depiereux B., Zischka H., White K.E., Econs M.J., Strom T.M.: FGF23 is processed by proprotein convertases but not by PHEX. Bone, 2004; 35: 455-462
[PubMed]  

[7] Biernat W., Kaniuka S., Stempniewicz M., Reclawowicz D., Sworczak K.: Phosphaturic mesenchymal tumor of spinal nerve in a patient with osteomalacia and multiple fractures. Acta Neuropathol., 2010; 119: 379-380
[PubMed]  

[8] Blumsohn A.: What have we learnt about the regulation of phosphate metabolism? Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2004; 13: 397-401
[PubMed]  

[9] Carpenter T.O., Ellis B.K., Insogna K.L., Philbrick W.M., Sterpka J., Shimkets R.: Fibroblast growth factor 7: an inhibitor of phosphate transport derived from oncogenic osteomalacia-causing tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90: 1012-1020
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Clarke B.L., Wynne A.G., Wilson D.M., Fitzpatrick L.A.: Osteomalacia associated with adult Fanconi’s syndrome: clinical and diagnostic features. Clin. Endocrinol. (Oxf), 1995; 43: 479-490
[PubMed]  

[11] David K., Revesz T., Kratimenos G., Krausz T., Crockard H.A.: Oncogenic osteomalacia associated with a meningeal phosphaturic mesenchymal tumor. Case report. J. Neurosurg., 1996; 84: 288-292
[PubMed]  

[12] Dent C.E., Gertner J.M.: Hypophosphataemic osteomalacia in fibrous dysplasia. Q. J. Med., 1976; 45: 411-420
[PubMed]  

[13] Drezner M.K.: Tumor-induced osteomalacia. Rev. Endocr. Metab. Disord., 2001; 2: 175-186
[PubMed]  

[14] Drezner M.K., Feinglos M.N.: Osteomalacia due to 1alpha,25-dihydroxycholecalciferol deficiency. Association with a giant cell tumor of bone. J. Clin. Invest., 1977; 60: 1046-1053
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Duet M., Kerkeni S., Sfar R., Bazille C., Liote F., Orcel P.: Clinical impact of somatostatin receptor scintigraphy in the management of tumor-induced osteomalacia. Clin. Nucl. Med., 2008; 33: 752-756
[PubMed]  

[16] Dupond J.L., Mahammedi H., Magy N., Blagosklonov O., Meaux-Ruault N., Kantelip B.: Detection of a mesenchymal tumor responsible for hypophosphatemic osteomalacia using FDG-PET. Eur. J. Intern. Med., 2005; 16: 445-446
[PubMed]  

[17] Ferrari S.L., Bonjour J.P., Rizzoli R.: Fibroblast growth factor-23 relationship to dietary phosphate and renal phosphate handling in healthy young men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90: 1519-1524
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Folpe A.L., Fanburg-Smith J.C., Billings S.D., Bisceglia M., Bertoni F., Cho J.Y., Econs M.J., Inwards C.Y., Jan de Beur S.M., Mentzel T., Montgomery E., Michal M., Miettinen M., Mills S.E., Reith J.D., O’Connell J.X., Rosenberg A.E., Rubin B.P., Sweet D.E., Vinh T.N., Wold L.E., Wehrli B.M., White K.E., Zaino R.J., Weiss S.W.: Most osteomalacia-associated mesenchymal tumors are a single histopathologic entity: an analysis of 32 cases and a comprehensive review of the literature. Am. J. Surg. Pathol., 2004; 28: 1-30
[PubMed]  

[19] Fukumoto S., Takeuchi Y., Nagano A., Fujita T.: Diagnostic utility of magnetic resonance imaging skeletal survey in a patient with oncogenic osteomalacia. Bone, 1999; 25: 375-377
[PubMed]  

[20] Gascon A., Cobeta-Garcia J.C., Iglesias E., Lazaro J.M., Muniesa J.A.: Oncogenic osteomalacia in a patient with a fibrocystic nodule of the breast. Nephrol. Dial. Transplant., 1999; 14: 1561-1563
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[21] Gershinsky M., Croitoru S., Dickstein G., Bardicef O., Gelman R., Barmeir E.: Imaging of oncogenic osteomalacia. Isr. Med. Assoc. J., 2007; 9: 566-567
[PubMed]  

[22] Gonzalez-Compta X., Manos-Pujol M., Foglia-Fernandez M., Peral E., Condom E., Claveguera T., Dicenta-Sousa M.: Oncogenic osteomalacia: case report and review of head and neck associated tumours. J. Laryngol. Otol., 1998; 112: 389-392
[PubMed]  

[23] Gowen L.C., Petersen D.N., Mansolf A.L., Qi H., Stock J.L., Tkalcevic G.T., Simmons H.A., Crawford D.T., Chidsey-Frink K.L., Ke H.Z., McNeish J.D., Brown T.A.: Targeted disruption of the osteoblast/osteocyte factor 45 gene (OF45) results in increased bone formation and bone mass. J. Biol. Chem., 2003; 278: 1998-2007
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Hall T.C., Griffiths C.T., Petranek J.R.: Hypocalcemia–an unusual metabolic complication of breast cancer. N. Engl. J. Med., 1966; 275: 1474-1477
[PubMed]  

[25] Hammert W.C., Lindsay L.R.: Tumoral calcinosis – or is it? A case report and review. Hand (N. Y.), 2009; 4: 119-122
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Hasegawa T., Shimoda T., Yokoyama R., Beppu Y., Hirohashi S., Maeda S.: Intracortical osteoblastic osteosarcoma with oncogenic rickets. Skeletal Radiol., 1999; 28: 41-45
[PubMed]  

[27] Hesse E., Moessinger E., Rosenthal H., Laenger F., Brabant G., Petrich T., Gratz K.F., Bastian L.: Oncogenic osteomalacia: exact tumor localization by co-registration of positron emission and computed tomography. J. Bone Miner. Res., 2007; 22: 158-162
[PubMed]  

[28] Hoffman W.H., Jueppner H.W., Deyoung B.R., O’dorisio M.S., Given K.S.: Elevated fibroblast growth factor-23 in hypophosphatemic linear nevus sebaceous syndrome. Am. J. Med. Genet. A, 2005; 134: 233-236
[PubMed]  

[29] Imanishi Y., Nakatsuka K., Nakayama T., Okamura T., Kobayashi K., Nakayama K., Ishimura E., Inaba M., Nishizawa Y.: False-positive magnetic resonance imaging skeletal survey in a patient with sporadic hypophosphatemic osteomalacia. J. Bone Miner. Metab, 2003; 21: 57-59
[PubMed]  

[30] Itoh N., Ornitz D.M.: Evolution of the Fgf and Fgfr gene families. Trends Genet., 2004; 20: 563-569
[PubMed]  

[31] Jan de Beur S.M., Streeten E.A., Civelek A.C., McCarthy E.F., Uribe L., Marx S.J., Onobrakpeya O., Raisz L.G., Watts N.B., Sharon M., Levine M.A.: Localisation of mesenchymal tumours by somatostatin receptor imaging. Lancet, 2002; 359: 761-763
[PubMed]  

[32] Jonsson K.B., Zahradnik R., Larsson T., White K.E., Sugimoto T., Imanishi Y., Yamamoto T., Hampson G., Koshiyama H., Ljunggren O., Oba K., Yang I.M., Miyauchi A., Econs M.J., Lavigne J., Juppner H.: Fibroblast growth factor 23 in oncogenic osteomalacia and X-linked hypophosphatemia. N. Engl. J. Med., 2003; 348: 1656-1663
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Kaylie D.M., Jackson C.G., Gardner E.K.: Oncogenic osteomalacia caused by phosphaturic mesenchymal tumor of the temporal bone. Otolaryngol. Head Neck Surg., 2006; 135: 653-654
[PubMed]  

[34] Kimizuka T., Ozaki Y., Sumi Y.: Usefulness of 201Tl and 99mTc MIBI scintigraphy in a case of oncogenic osteomalacia. Ann. Nucl. Med., 2004; 18: 63-67
[PubMed]  

[35] Konishi K., Nakamura M., Yamakawa H., Suzuki H., Saruta T., Hanaoka H., Davatchi F.: Hypophosphatemic osteomalacia in von Recklinghausen neurofibromatosis. Am. J. Med. Sci., 1991; 301: 322-328
[PubMed]  

[36] Kumar K, Halkar R: Tumor-induced osteomalacia (TIO) (also known as oncogenic osteomalacia). Appl Radiol, 2008; 37: 9-24

[37] Kumar R.: Tumor-induced osteomalacia and the regulation of phosphate homeostasis. Bone, 2000; 27: 333-338
[PubMed]  

[38] Kurosu H., Choi M., Ogawa Y., Dickson A.S., Goetz R., Eliseenkova A.V., Mohammadi M., Rosenblatt K.P., Kliewer S.A., Kuro-o M: Tissue-specific expression of betaKlotho and fibroblast growth factor (FGF) receptor isoforms determines metabolic activity of FGF19 and FGF21. J. Biol. Chem., 2007; 282: 26687-26695
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Kurosu H., Kuro O.: The Klotho gene family as a regulator of endocrine fibroblast growth factors. Mol. Cell Endocrinol., 2009; 299: 72-78
[PubMed]  

[40] Kurosu H., Ogawa Y., Miyoshi M., Yamamoto M., Nandi A., Rosenblatt K.P., Baum M.G., Schiavi S., Hu M.C., Moe O.W., Kuro-o M: Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by klotho. J. Biol. Chem., 2006; 281: 6120-6123
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Lanske B., Razzaque M.S.: Mineral metabolism and aging: the fibroblast growth factor 23 enigma. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 2007; 16: 311-318
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Larsson T., Davis S.I., Garringer H.J., Mooney S.D., Draman M.S., Cullen M.J., White K.E.: Fibroblast growth factor-23 mutants causing familial tumoral calcinosis are differentially processed. Endocrinology, 2005; 146: 3883-3891
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Lee H.K., Sung W.W., Solodnik P., Shimshi M.: Bone scan in tumor-induced osteomalacia. J. Nucl. Med., 1995; 36: 247-249
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Leicht E., Biro G., Langer H.J.: Tumor-induced osteomalacia: pre- and postoperative biochemical findings. Horm. Metab Res., 1990; 22: 640-643
[PubMed]  

[45] Lewiecki E.M., Urig E.J.Jr,Williams R.C.Jr: Tumor-induced osteomalacia: lessons learned. Arthritis Rheum., 2008; 58: 773-777
[PubMed]  

[46] Liu S., Tang W., Zhou J., Stubbs J.R., Luo Q., Pi M., Quarles L.D.: Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D. J. Am. Soc. Nephrol., 2006; 17: 1305-1315
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Liu S., Zhou J., Tang W., Jiang X., Rowe D.W., Quarles L.D.: Pathogenic role of Fgf23 in Hyp mice. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab, 2006; 291: E38-E49
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Lu M., Wagner G.F., Renfro J.L.: Stanniocalcin stimulates phosphate reabsorption by flounder renal proximal tubule in primary culture. Am. J. Physiol., 1994; 267: R1356-R1362
[PubMed]  

[49] Maldonado J.E., Velosa J.A., Kyle R.A., Wagoner R.D., Holley K.E.,Salassa R.M.: Fanconi syndrome in adults. A manifestation of a latent form of myeloma. Am. J. Med., 1975; 58: 354-364
[PubMed]  

[50] McCance R.A.: Osteomalacia with Looser’s nodes (Milkman’s syndrome) due to a raised resistance to vitamin D acquired about the age of 15 years. Q. J. Med., 1947; 16: 33-46
[PubMed]  

[51] Murphy P., Wright G., Rai G.S.: Hypophosphataemic osteomalacia associated with prostatic carcinoma. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed), 1985; 290: 1945
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Narvaez J., Domingo-Domenech E., Narvaez J.A., Nolla J.M., Valverde J.: Acquired hypophosphatemic osteomalacia associated with multiple myeloma. Joint Bone Spine, 2005; 72: 424-426
[PubMed]  

[53] Nasu T., Kurisu S., Matsuno S., Tatsumi K., Kakimoto T., Kobayashi M., Nakano Y., Wakasaki H., Furuta H., Nishi M., Sasaki H., Suzuki H., Ito N., Fukumoto S., Nanjo K.: Tumor-induced hypophosphatemic osteomalacia diagnosed by the combinatory procedures of magnetic resonance imaging and venous sampling for FGF23. Intern. Med., 2008; 47: 957-961
[PubMed]  

[54] Negri A.L., Bogado C.E., Zanchetta J.R.: Bone densitometry in a patient with hypophosphatemic osteomalacia. J. Bone Miner. Metab, 2004; 22: 514-517
[PubMed]  

[55] Ogura E., Kageyama K., Fukumoto S., Yagihashi N., Fukuda Y., Kikuchi T., Masuda M., Suda T.: Development of tumor-induced osteomalacia in a subcutaneous tumor, defined by venous blood sampling of fibroblast growth factor-23. Intern. Med., 2008; 47: 637-641
[PubMed]  

[56] Oka M., Kamo T., Sasaki E., Kaji H., Nishizawa H., Imanishi Y., Nishigori C.: A case of phosphaturic mesenchymal tumour (mixed connective tissue variant) that developed in the subcutaneous tissue of a patient with oncogenic osteomalacia and produced fibroblast growth factor 23. Br. J. Dermatol., 2007; 157: 198-200
[PubMed]  

[57] Olefsky J., Kempson R., Jones H., Reaven G.: „Tertiary” hyperparathyroidism and apparent „cure” of vitamin-D-resistant rickets after removal of an ossifying mesenchymal tumor of the pharynx. N. Engl. J. Med., 1972; 286: 740-745
[PubMed]  

[58] Olivares J.L., Ramos F.J., Carapeto F.J., Bueno M.: Epidermal naevus syndrome and hypophosphataemic rickets: description of a patient with central nervous system anomalies and review of the literature. Eur. J. Pediatr., 1999; 158: 103-107
[PubMed]  

[59] Olsen H.S., Cepeda M.A., Zhang Q.Q., Rosen C.A., Vozzolo B.L.: Human stanniocalcin: a possible hormonal regulator of mineral metabolism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996; 93: 1792-1796
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Ornitz D.M., Marie P.J.: FGF signaling pathways in endochondral and intramembranous bone development and human genetic disease. Genes Dev., 2002; 16: 1446-1465
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[61] Paglia F., Dionisi S., Minisola S.: Octreotide for tumor-induced osteomalacia. N. Engl. J. Med., 2002; 346: 1748-1749
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Perwad F., Azam N., Zhang M.Y., Yamashita T., Tenenhouse H.S., Portale A.A.: Dietary and serum phosphorus regulate fibroblast growth factor 23 expression and 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in mice. Endocrinology, 2005; 146: 5358-5364
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Policarpio-Nicolas M.L., Abbott T.E., Dalkin A.C., Bennett-Wick J., Frierson H.F.Jr: Phosphaturic mesenchymal tumor diagnosed by fine-needle aspiration and core biopsy: a case report and review of literature. Diagn. Cytopathol., 2008; 36: 115-119
[PubMed]  

[64] Prader A., Illig R., Uehlinger E., Stalder G.: Rickets following bone tumor. Helv. Paediatr. Acta, 1959; 14: 554-565
[PubMed]  

[65] Prentice A., Ceesay M., Nigdikar S., Allen S.J., Pettifor J.M.: FGF23 is elevated in Gambian children with rickets. Bone, 2008; 42: 788-797
[PubMed]  

[66] Prowse M., Brooks P.M.: Oncogenic hypophosphatemic osteomalacia associated with a giant cell tumour of a tendon sheath. Aust. N. Z. J. Med., 1987; 17: 330-332
[PubMed]  

[67] Quarles L.D.: Endocrine functions of bone in mineral metabolism regulation. J. Clin. Invest., 2008; 118: 3820-3828
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Razzaque M.S., Sitara D., Taguchi T., St Arnaud R., Lanske B.: Premature aging-like phenotype in fibroblast growth factor 23 null mice is a vitamin D-mediated process. FASEB J., 2006; 20: 720-722
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] Razzaque M.S., St Arnaud R., Taguchi T., Lanske B.: FGF-23, vitamin D and calcification: the unholy triad. Nephrol. Dial. Transplant., 2005; 20: 2032-2035
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Reginato A.J., Coquia J.A.: Musculoskeletal manifestations of osteomalacia and rickets. Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol., 2003; 17: 1063-1080
[PubMed]  

[71] Reis-Filho J.S., Paiva M.E., Lopes J.M.: Pathologic quiz case. A 36-year-old woman with muscle pain and weakness. Phosphaturic mesenchymal tumor (mixed connective tissue variant)/oncogenic osteomalacia. Arch. Pathol. Lab. Med., 2002; 126: 1245-1246
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[72] Reubi J.C., Waser B., Laissue J.A., Gebbers J.O.: Somatostatin and vasoactive intestinal peptide receptors in human mesenchymal tumors: in vitro identification. Cancer Res., 1996; 56: 1922-1931
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[73] Reyes-Mugica M., Arnsmeier S.L., Backeljauw P.F., Persing J., Ellis B., Carpenter T.O.: Phosphaturic mesenchymal tumor-induced rickets. Pediatr. Dev. Pathol., 2000; 3: 61-69
[PubMed]  

[74] Rhee Y., Lee J.D., Shin K.H., Lee H.C., Huh K.B., Lim S.K.: Oncogenic osteomalacia associated with mesenchymal tumour detected by indium-111 octreotide scintigraphy. Clin. Endocrinol. (Oxf), 2001; 54: 551-554
[PubMed]  

[75] Richardson M.L., Kilcoyne R.F., Gillespy T.3rd, Helms C.A., Genant H.K.: Magnetic resonance imaging of musculoskeletal neoplasms. Radiol. Clin. North Am., 1986; 24: 259-267
[PubMed]  

[76] Roarke M.C., Nguyen B.D.: PET/CT localization of phosphaturic mesenchymal neoplasm causing tumor-induced osteomalacia. Clin. Nucl. Med., 2007; 32: 300-301
[PubMed]  

[77] Robertson A., Mansberg R., Mansberg V., Van der W.H., Hooper M.: Tumor-induced osteomalacia: a case of diagnostic dilemma. Clin. Nucl. Med., 2007; 32: 631-634
[PubMed]  

[78] Rowe P.S., de Zoysa P.A., Dong R., Wang H.R., White K.E., Econs M.J., Oudet C.L.: MEPE, a new gene expressed in bone marrow and tumors causing osteomalacia. Genomics, 2000; 67: 54-68
[PubMed]  

[79] Rowe P.S., Kumagai Y., Gutierrez G., Garrett I.R., Blacher R., Rosen D., Cundy J., Navvab S., Chen D., Drezner M.K., Quarles L.D., Mundy G.R.: MEPE has the properties of an osteoblastic phosphatonin and minhibin. Bone, 2004; 34: 303-319
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Ryan E.A., Reiss E.: Oncogenous osteomalacia. Review of the world literature of 42 cases and report of two new cases. Am. J. Med., 1984; 77: 501-512
[PubMed]  

[81] Saggese G., Baroncelli G.I., Bertelloni S., Perri G.: Long-term growth hormone treatment in children with renal hypophosphatemic rickets: effects on growth, mineral metabolism, and bone density. J. Pediatr., 1995; 127: 395-402
[PubMed]  

[82] Sahin M., Basoglu T., Albayrak S., Canbaz F., Yapici O.: Pentavalent technetium-99m DMSA uptake in pseudofractures of osteomalacia. Clin. Nucl. Med., 2001; 26: 62-64
[PubMed]  

[83] Schapira D., Ben Izhak O., Nachtigal A., Burstein A., Shalom R.B., Shagrawi I., Best L.A.: Tumor-induced osteomalacia. Semin. Arthritis Rheum., 1995; 25: 35-46
[PubMed]  

[84] Seufert J., Ebert K., Muller J., Eulert J., Hendrich C., Werner E., Schuuze N., Schulz G., Kenn W., Richtmann H., Palitzsch K.D., Jakob F.: Octreotide therapy for tumor-induced osteomalacia. N. Engl. J. Med., 2001; 345: 1883-1888
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] Shaker J.L., Brickner R.C., Divgi A.B., Raff H., Findling J.W.: Case report: renal phosphate wasting, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, and ectopic corticotropin production in small cell carcinoma. Am. J. Med. Sci., 1995; 310: 38-41
[PubMed]  

[86] Shane E., Parisien M., Henderson J.E., Dempster D.W., Feldman F., Hardy M.A., Tohme J.F., Karaplis A.C., Clemens T.L.: Tumor-induced osteomalacia: clinical and basic studies. J. Bone Miner. Res., 1997; 12: 1502-1511
[PubMed]  

[87] Shimada T., Mizutani S., Muto T., Yoneya T., Hino R., Takeda S., Takeuchi Y., Fujita T., Fukumoto S., Yamashita T.: Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001; 98: 6500-6505
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Shimada T., Yamazaki Y., Takahashi M., Hasegawa H., Urakawa I., Oshima T., Ono K., Kakitani M., Tomizuka K., Fujita T., Fukumoto S., Yamashita T.: Vitamin D receptor-independent FGF23 actions in regulating phosphate and vitamin D metabolism. Am. J. Physiol Renal Physiol, 2005; 289: F1088-F1095
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[89] Siegel H.J., Rock M.G., Inwards C., Sim F.H.: Phosphaturic mesenchymal tumor. Orthopedics, 2002; 25: 1279-1281
[PubMed]  

[90] Strewler G.J.: FGF23, hypophosphatemia, and rickets: has phosphatonin been found? Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001; 98: 5945-5946
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[91] Takeuchi Y., Suzuki H., Ogura S., Imai R., Yamazaki Y., Yamashita T., Miyamoto Y., Okazaki H., Nakamura K., Nakahara K., Fukumoto S., Fujita T.: Venous sampling for fibroblast growth factor-23 confirms preoperative diagnosis of tumor-induced osteomalacia. J. Clin. Endocrinol. Metab, 2004; 89: 3979-3982
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[92] Toomes C., James J., Wood A.J., Wu C.L., McCormick D., Lench N., Hewitt C., Moynihan L., Roberts E., Woods C.G., Markham A., Wong M., Widmer R., Ghaffar K.A., Pemberton M., Hussein I.R., Temtamy S.A., Davies R., Read A.P., Sloan P., Dixon M.J., Thakker N.S.: Loss-of-function mutations in the cathepsin C gene result in periodontal disease and palmoplantar keratosis. Nat. Genet., 1999; 23: 421-424
[PubMed]  

[93] Toyosawa S., Tomita Y., Kishino M., Hashimoto J., Ueda T., Tsujimura T., Aozasa K., Ijuhin N., Komori T.: Expression of dentin matrix protein 1 in tumors causing oncogenic osteomalacia. Mod. Pathol., 2004; 17: 573-578
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[94] van Boekel G., Ruinemans-Koerts J., Joosten F., Dijkhuizen P., van Sorge A., de Boer H.: Tumor producing fibroblast growth factor 23 localized by two-staged venous sampling. Eur. J. Endocrinol., 2008; 158: 431-437
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[95] von Falck C., Rodt T., Rosenthal H., Langer F., Goesling T., Knapp W.H., Galanski M.: (68)Ga-DOTANOC PET/CT for the detection of a mesenchymal tumor causing oncogenic osteomalacia. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2008; 35: 1034
[PubMed]  

[96] Wagner G.F., Vozzolo B.L., Jaworski E., Haddad M., Kline R.L., Olsen H.S., Rosen C.A., Davidson M.B., Renfro J.L.: Human stanniocalcin inhibits renal phosphate excretion in the rat. J. Bone Miner. Res., 1997; 12: 165-171
[PubMed]  

[97] Weber T.J., Liu S., Indridason O.S., Quarles L.D.: Serum FGF23 levels in normal and disordered phosphorus homeostasis. J. Bone Miner. Res., 2003; 18: 1227-1234
[PubMed]  

[98] Weidner N., Santa Cruz D.: Phosphaturic mesenchymal tumors. A polymorphous group causing osteomalacia or rickets. Cancer, 1987; 59: 1442-1454
[PubMed]  

[99] Westerberg P.A., Olauson H., Toss G., Wikstrom B., Morales O., Linde T., Jonsson K., Ljunggren O., Larsson T.E.: Preoperative tumor localization by means of venous sampling for fibroblast growth factor-23 in a patient with tumor-induced osteomalacia. Endocr. Pract., 2008; 14: 362-367
[PubMed]  

[100] White K.E., Cabral J.M., Davis S.I., Fishburn T., Evans W.E., Ichikawa S., Fields J., Yu X., Shaw N.J., McLellan N.J., McKeown C., Fitzpatrick D., Yu K., Ornitz D.M., Econs M.J.: Mutations that cause osteoglophonic dysplasia define novel roles for FGFR1 in bone elongation. Am. J. Hum. Genet., 2005; 76: 361-367
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[101] Williams K., Flanagan A., Folpe A., Thakker R., Athanasou N.A.: Lymphatic vessels are present in phosphaturic mesenchymal tumours. Virchows Arch., 2007; 451: 871-875
[PubMed]  

[102] Xie M.H., Holcomb I., Deuel B., Dowd P., Huang A., Vagts A., Foster J., Liang J., Brush J., Gu Q., Hillan K., Goddard A., Gurney A.L.: FGF-19, a novel fibroblast growth factor with unique specificity for FGFR4. Cytokine, 1999; 11: 729-735
[PubMed]  

[103] Yamashita T., Konishi M., Miyake A., Inui K., Itoh N.: Fibroblast growth factor (FGF)-23 inhibits renal phosphate reabsorption by activation of the mitogen-activated protein kinase pathway. J. Biol. Chem., 2002; 277: 28265-28270
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[104] Yamashita T., Yoshioka M., Itoh N.: Identification of a novel fibroblast growth factor, FGF-23, preferentially expressed in the ventrolateral thalamic nucleus of the brain. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000; 277: 494-498
[PubMed]  

[105] Yoshioka K., Nagata R., Ueda M., Yamaguchi T., Konishi Y., Hosoi M., Inoue T., Yamanaka K., Iwai Y., Sato T.: Phosphaturic mesenchymal tumor with symptoms related to osteomalacia that appeared one year after tumorectomy. Intern. Med., 2006; 45: 1157-1160
[PubMed]  

[106] Zhang X., Ibrahimi O.A., Olsen S.K., Umemori H., Mohammadi M., Ornitz D.M.: Receptor specificity of the fibroblast growth factor family. The complete mammalian FGF family. J. Biol. Chem., 2006; 281: 15694-15700
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu