Abstrakt

Osteoarthritis is an incurable joint disease manifesting itself with gradually progressing degenerative changes, leading to premature motor disability. These changes mainly occur owing to an imbalance between the processes of degeneration and regeneration of articular cartilage structures. Until now many risk factors favoring the development of degenerative joint disease have been identified. These include age, weight, previously sustained traumas to joints, sports, sex and genetic predisposition. The latest scientific reports confirm that the pathogenesis of changes in osteoarthritic joints is complex and occurs on many levels. Enzymes belonging to the metalloproteinases family are mainly responsible for the degeneration of articular cartilage. Their activity is regulated by numerous pro-inflammatory cytokines, transcription factors and miRNA. A thorough analysis of all processes occurring in the afflicted joints needs to be carried out before effective therapeutic strategies can be developed.

Wstęp

Osteoartroza jest najczęściej występującą przewlekłą chorobą układu mięśniowo-kostnego [100]. Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych choruje około 27 mln ludzi, a na całym świecie około 135 mln ludzi (z czego 80% to osoby po 65 roku życia) [48]. Corocznie w samych tylko Stanach Zjednoczonych choroba ta generuje koszty w systemie opieki zdrowotnej na poziomie 60 miliardów dolarów i prognozuje się, że do 2020 r. wartości te wzrosną o około 15% [21]. Na podstawie badań radiologicznych u pacjentów do 65 roku życia stwierdza się cechy choroby u  więcej niż 80% populacji, 40% ludzi skarży się na dolegliwości bólowe stawów, a 10% osób zgłasza ograniczenia ich ruchomości [14,52]. Chorobę zwyrodnieniową stawów (ChZS) bardzo trudno zdefiniować, ponieważ jej skomplikowana patofizjologia nie pozwala jednoznacznie podać przyczyn zmian zwyrodnieniowych. Na sympozjum Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w Monterey w 1994 roku Amerykańscy chirurdzy ortopedzi przyjęli uniwersalną definicję osteoartrozy. Według niej choroba zwyrodnieniowa stawów powstaje w wyniku mechanicznych, jak i biologicznych zmian zwyrodnieniowych. Prowadzą one do destabilizacji i zmian w równowadze pomiędzy procesami degradacji a syntezą struktur chrząstki i warstwy podchrzęstnej kości [61]. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaliczyła ją do jednego z 10 głównych problemów zdrowotnych mających znaczący wpływ na społeczeństwo, a lata 2000-2010 zostały nazwane „Dekadą Kości i Stawów”. W czasie choroby następuje systematyczna degradacja chrząstki i zwężanie jamy (szczeliny) stawowej, która prowadzi do przedwczesnej niepełnosprawności ruchowej. Wiele czynników sprzyja powstawaniu tego schorzenia, np. czynniki genetyczne, metaboliczne lub wynikające z urazów mechanicznych [8,27]. W konsekwencji prowadzi to do zmian morfologicznych, biochemicznych i na poziomie molekularnym. Zmiany te dotyczą zarówno komórek jak i otaczającej je macierzy. W wyniku choroby zwyrodnieniowej stawów następuje zwłóknienie, rozmiękczenie oraz ubytek chrząstki stawowej. Jednocześnie dochodzi do sklerotyzacji warstwy podchrzęstnej, powstawania osteofitów i  geod kostnych. Chorobie towarzyszy silny ból, sztywność stawów, trzeszczenie, osłabienie i ograniczenie ruchomości stawów, postępujący stan zapalny, i zwiększona podatność na uszkodzenia [39].

Czynniki ryzyka

Wiek

Jako jeden z pierwszych, analizie poddano wpływ starzenia się organizmu na występowanie zmian degeneracyjnych stawu. W wyniku analizy wieku pacjentów, częstości występowania choroby zwyrodnieniowej ustalono znaczny wzrost zachorowań u kobiet powyżej 40 roku życia i mężczyzn powyżej 50 roku życia. Częstotliwość występowania osteoartrozy u osób powyżej 80 roku życia sięga 44% [22,23]. Pacjenci w zaawansowanym wieku prowadzą stacjonarny tryb życia, cierpią na inne towarzyszące choroby przewlekłe, obniża się u nich efektywność procesów regeneracyjnych (spadek syntezy czynników wzrostu). Z wiekiem komórki i tkanki tracą zdolność do utrzymywania hemostazy. Chondrocyty słabiej reagują na stymulację czynników wzrostu przez co obniża się synteza białek macierzy zewnątrzkomórkowej. Najlepiej poznanym skutkiem starzenia się matriks zewnątrzkomórkowego jest modyfikacja białek. W wyniku tego procesu dochodzi do spontanicznej nieenzymatycznej glikacji białek. Najczęściej modyfikowanym białkiem jest kolagen typu II. Upośledza to biomechaniczne właściwości chrząstki, tzn. zwiększa ich sztywność i wrażliwość na urazy [18].

Uszkodzenia powstałe na skutek oddziaływania stresu oksydacyjnego, które nasilają się z wiekiem najprawdopodobniej mają znaczący wpływ na rozwój osteoartrozy. W przeprowadzonych badaniach u pacjentów z rozwiniętą osteoartrozą stwierdzono znaczący wzrost stężenia wolnych rodników tlenu [44] oraz spadek poziomu dysmutazy ponadtlenkowej [78]. Zauważano, że w przebiegu osteoartrozy znacząco nasilają się procesy stresu oksydacyjnego, co odpowiada za patogenezę tego procesu. Badania wskazują, że wolne rodniki prowadzą do uszkodzenia chrząstki stawowej poprzez oddziaływanie na białka chrząstki stawowej – proteoglikany oraz kolagen. Wiele mediatorów, cytokin, takich jak IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α może stymulować wytwarzanie wolnych rodników tlenu. Wolne rodniki degradują białka macierzy zewnątrzkomórkowej oraz hamują tworzenie nowych włókien kolagenu. Nadmierne wytwarzanie wolnych rodników tlenu wywołuje także uszkodzenia DNA komórek, co w konsekwencji prowadzi do uruchomienia procesu apoptozy [101].

Wskaźnik BMI

Otyłość jako czynnik ryzyka została najlepiej opisana i jest najłatwiejszą do zminimalizowania przyczyną rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów. U ludzi z otyłością zauważono zwiększone występowanie zmian zwyrodnieniowych w stawach kolanowych, tzw. gonartroza, wzrasta także zagrożenie obustronnego występowania tej choroby. Należy podkreślić znaczący wzrost obciążeń stawu kolanowego wraz ze wzrostem masy ciała. Udowodniono związek między zwiększonym BMI, a  występowaniem choroby zwyrodnieniowej u  osób powyżej 55 roku życia. W badaniu Farmingham wykazano, że u kobiet utrata 5 kg obniżyła ryzyko wystąpienia choroby aż o 50 %. Wykazano, że u osób otyłych narażone na ryzyko wystąpienia zwyrodnienia są także stawy biodrowe. Szacuje się, że każdy kilogram nadwagi zwiększa ryzyko wystąpienia osteoartrozy prawie o 10%. Nawet niewielkie obniżenie masy ciała poprawia stan chorych na osteoartrozę głównie stawu kolanowego. Zmniejsza objawy bólowe, spowalnia rozwój choroby, poprawia komfort życia pacjentów [26].

Leptyna

Wiele badań wskazuje, że istotną rolę w przebiegu osteoartrozy może odgrywać leptyna białko ściśle związane z otyłością. Leptyna to mały polipeptyd kodowany przez tzw. gen otyłości. Wydawało się, że leptyna jest wytwarzana tylko przez adipocyty (komórki tłuszczowe), ale okazało się, że jest również wytwarzana przez osteoblasty, chondrocyty i osteofity. Receptory leptyny zidentyfikowano w  chrząstce stawowej. Hormon ten jest odpowiedzialny za regulację gospodarki energetycznej organizmu, zmniejszanie apetytu [35]. Duże stężenie leptyny w chrząstce stawowej koreluje ze zmianami patologicznymi w chrząstce. Pierwsze badania wskazywały, że leptyna stymuluje procesy anaboliczne w chrząstce, wzmaga syntezę proteoglikanów i  przypisywano jej główną funkcję w metabolizmie chrząstki. Podanie leptyny dostawowo spowodowało wzrost syntezy czynników wzrostu: IGF-1 oraz TGF-β. Te czynniki wzrostu odpowiedzialne są za aktywację procesów naprawy i odnowy chrząstki w przebiegu osteoartrozy. Kolejne eksperymenty dowiodły, że leptyna odgrywa ważną rolę w przebiegu degeneracji chrząstki stawowej. Iniekcje leptyny spowodowały wzrost stężenia enzymów proteolitycznych z grupy metaloproteinaz, które powodują degradację białek matriks zewnątrzkomórkowego [6,43]. Proponuje się wykorzystanie leptyny jako dobrego biomarkera w  monitorowaniu progresji osteoartrozy, ponieważ jej stężenie dobrze koreluje ze stopniem zaawansowania zmian patologicznych w stawie [19]

Przebyte urazy

W wyniku badań Gelbera i wsp. [28] wykazano bardzo dużą zależność między występowaniem ChZS, a przebytymi wcześniej urazami stawów. Pacjenci po przebytych urazach stawu kolanowego wykazują 5-krotnie większe ryzyko wystąpienia tej choroby. Podczas wcześniejszych urazów nastąpiło uszkodzenie struktur wewnątrzstawowych np. łąkotki lub więzadeł. Osłabiona została siła mięśniowa i zmienił się rozkład obciążeń chrząstki stawowej. Jak wykazały badania osłabienie siły mięśnia czworogłowego uda może mieć wpływ na przyspieszenie zmian degeneracyjnych w obrębie stawów. Zauważono również powiązania między zaburzeniami w osi kończyn, a stabilnością stawów i w konsekwencji częstotliwości występowania zmian zwyrodnieniowych. Niestety przywrócenie stabilności kolana przez wykonanie zabiegu rekonstrukcji więzadeł stawu kolanowego nie zmniejsza ryzyka rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawu [53]. Przebyte urazy stawów u pacjentów mogą być czynnikiem kwalifikującym ich do grupy ryzyka i należałoby może tych pacjentów objąć profilaktyką skierowaną na zapobieganie pojawienia się choroby zwyrodnieniowej stawów.

Przeciążenia stawów

Większość dyscyplin sportowych wiąże się ze znacznymi obciążeniami i ryzykiem urazów. Również rodzaj pod- łoża (boiska trawiaste, sztuczne murawy, parkiety itd.), na którym uprawia się sport ma wpływ na przyspieszenie rozwoju choroby zwyrodnieniowej. Kontuzjogenność kończyn występuje często w  grach zespołowych podczas bezpośredniego kontaktu zawodników. Ciężka praca fizyczna na treningach sprzyja powstawaniu mikrourazów w obrębie stawów. Sportowcy trenujący z dużymi ciężarami, zawodnicy uprawiający sporty wymagające długotrwałego obciążenia stawów np. maratończycy są podatni na dwu- a nawet trzykrotnie większe prawdopodobieństwo wystąpienia choroby zwyrodnieniowej stawów [10]. Piłkarze również należą do grupy zwiększonego ryzyka, bardzo często cierpią z powodu licznych urazów stawów, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju osteoartrozy, tzw. osteoartrozy wtórnej czyli powstałej na skutek wcześniej przebytych urazów. Osteoarthritis Research Society International rekomenduje umiarkowany wysiłek fizyczny osobom z rozpoznaną osteoartrozą. Hamuje to postęp zmian zwyrodnieniowych w stawach.

Płeć

Osteoartroza występuję częściej u kobiet niż u mężczyzn i jej przebieg jest ostrzejszy. Objawy są silniejsze u kobiet powyżej 50 roku życia oraz u kobiet w okresie pomenopauzalnym, co sugeruje, że wpływ na rozwój osteoartrozy ma także poziom hormonów [81]. Obserwacje chondrocytów chrząstki wskazują, że poziom ekspresji estrogenów oraz ich receptorów może ulec silnej deregulacji, co w konsekwencji prowadzi do zaburzenia syntezy proteoglikanów [74]. Nie ma jednoznacznych teorii sugerujących, że poziom żeńskich hormonów ma wpływ na rozwój osteoartrozy. Zauważono, że hormonalna terapia zastępcza zmniejsza ryzyko rozwoju osteoartrozy u kobiet w okresie pomenopauzalnym, ale niesie ze sobą wiele zagrożeń [17].

Genetyka

Spośród czynników ryzyka wystąpienia choroby zwyrodnieniowej stawów wykazano znaczący wpływ obciążeń genetycznych pacjentów. Osteoartroza jest chorobą poligenową, na którą mają wpływ czynniki genetyczne oraz środowiskowe. Najwięcej uwagi poświęcono genom odpowiedzialnym za ekspresję kolagenu przede wszystkim: COL2A1. Dowiedziono, że niektóre postaci osteoartrozy są spowodowane mutacjami w  genach odpowiedzialnych ze syntezę kolagenu [69,95]. Przeprowadzone badania wśród bliźniąt płci żeńskiej wykazały, że wpływ genów odpowiedzialny jest za 39% zmian w stawach kolanowych i aż za 65% zmian w stawach ręki. Wymienia się także mutacje w genach insulinoopornego czynnika wzrostu (IGF-1), polimorfizm w genie kodującym czynnik GDF-5 oraz receptora witaminy D, jako potencjalne czynniki ryzyka [16].

Klasyfikacja osteoartrozy

Istnieje wiele kryteriów klasyfikacji osteoartrozy. Do najczęściej stosowanych należy podział ze względu na etiologię procesu zwyrodnienia zaproponowany przez Altmana i wsp. w 1986 roku:

• idiopatyczna – mająca nieznaną i nieuchwytną przyczynę powstania. Częściej pojawia się u starszych pacjentów,

• wtórna – która jest efektem wcześniej przebytych urazów, zaburzeń budowy stawu, przewlekłych chorób metabolicznych. Częściej pojawia się u pacjentów poniżej 40 roku życia.

Osteoartrozę można także podzielić na 2 podgrupy w zależności od liczby stawów objętych procesem zwyrodnieniowym. Choroba może się rozwijać w  wielu stawach jednocześnie (postać uogólniona) lub koncentrować się w jednym stawie (miejscowo) np. w stawie kolanowym (gonartroza). Dowiedziono, że niektóre stawy są bardziej podatne od pozostałych na rozwój osteoartrozy np. stawy kolanowe, stopy, biodrowe, dłoni oraz kręgosłupa [7,12].

Stworzono także liczne podziały w zależności od obrazu radiologicznego choroby. Najpopularniejszy wydaje się podział według Kellgrena i Lawrenca przyjęty jako obowiązujący przez WHO w 1961 roku. Wyróżnia się pięć cech obrazu radiologicznego, których wielkość opisuje się pięciostopniową skalą. Cechami tymi są: występowanie osteofitów, okołostawowe kostnienie, zwężenie szpary stawowej wraz z  podchrzęstną sklerotyzacją, występowanie geod kostnych i zmiany kształtu końców stawowych kości.

Leczenie

Choroba zwyrodnieniowa stawów wciąż pozostaje w sferze badań naukowców, lekarzy ortopedów, którzy próbują znaleźć skuteczną terapię hamującą jej rozwój. Konieczne jest ograniczenie dolegliwości bólowych pacjenta oraz poprawienie funkcjonalności danego stawu. Obecnie w terapii ChZS stosowane są trzy sposoby leczenia. Przede wszystkim leczenie prowadzi się głównie przez zastosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). We wczesnym stadium choroby stosowany jest paracetamol, który ma mniej działań niepożądanych niż NLPZ [99]. Dotychczasowe badania wykazały największą skuteczność ibuprofenu oraz paracetamolu. Jeśli paracetamol jest nieskuteczny wprowadza się NLPZ. Wiele leków z tej grupy może prowadzić do uszkodzenia nerek oraz przewodu pokarmowego. Nie mogą ich przyjmować pacjenci z niewydolnością nerek i  z  chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy [86]. Stwierdzono także porównywalną skuteczność leczenia przez zastosowanie selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2). Terapia selektywnymi inhibitorami COX-2 znacznie ograniczyła niepożądane działanie wynikające ze stosowania NLPZ [46]. Przy ostrych stanach zapalnych, silnym bólu, kiedy leczenie doustnymi analgetykami jest niewystarczające można zastosować dostawowe iniekcje glikokortykosteroidami. Obecnie można również zastosować dostawowe iniekcje kwasu hialuronowego, tzw. wiskosuplementację [57]. Kwas hialuronowy zwiększa lepkość mazi stawowej, elastyczność chrząstki stawowej, działa ochronnie na struktury matriks zewnątrzkomórkowego i zmniejsza uwalnianie mediatorów prozapalnych, a także enzymów z grupy metaloproteinaz. Wydaje się również, że hamuje proces degradacji chrząstki stawowej [59]. Leczenie tą metodą daje pozytywne efekty nawet do pół roku od chwili podania. W przypadku słabej skuteczności wyżej wymienionych leków i nasilającym się bólu stosuje się leki opioidowe – tramadol lub kodeinę [30]. W czasie terapii mogą wystąpić zawroty głowy, nudności, zaparcia, senność.

W  stanach silnego zaawansowania choroby, kiedy wcześniejsza terapia jest niewystarczająca bierze się pod uwagę leczenie operacyjne. Współczesna ortopedia stwarza możliwości zastosowania wielu zabiegów u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową. Najczęściej stosuje się zabiegi plastyki stawowej z dostępu klasycznego lub artroskopowego. W przypadkach znacznych ubytków i zniszczeń w strukturach stawów, niezbędna może się okazać endoprotezoplastyka.

Niezależnie od leczenia farmakologicznego, które głównie zmniejsza odczuwanie bólu należy pacjentowi uświadomić istotną rolę zabiegów rehabilitacyjnych, zmiany trybu życia i nastawienia psychicznego. Zabiegi, takie jak terapia laserowa, ultradźwięki, pole magnetyczne, akupunktura, terapia zajęciowa i ćwiczenia rehabilitacyjne w znacznym stopniu poprawiają stan stawu objętego procesem chorobowym. Ważnym aspektem terapii jest zmiana nawyków żywieniowych w celu zmniejszenia masy ciała. Redukcja masy ciała sprzyja zmniejszeniu obciążenia głównie stawów kolanowych. Pacjent powinien korzystać z pomocy sprzętu rehabilitacyjnego np. balkoniki, kule, wysięgniki, wkładki ortopedyczne, stabilizatory.

Duże znaczenie w  terapii odgrywa stan psychiczny pacjenta. Zaleca się, aby tak jak we wszystkich chorobach przewlekłych, na bieżąco informować go o stanie zdrowia, o nowych możliwościach leczenia oraz o szansach powodzenia terapii. Pacjent musi współpracować z lekarzem, regularnie korzystać z konsultacji specjalistycznych oraz stosować się do ich zaleceń. W określonych przypadkach ważna jest współpraca z  psychologiem, gdyż często towarzysząca chorobie depresja przyczynia się do negatywnego nastawienia pacjenta wobec terapii.

Chrząstka stawowa – struktura

Chrząstka stawowa jest smukłą, elastyczną, sprężystą strukturą, odporną na tarcie. Chroni kości przed biomechanicznymi urazami w czasie obciążeń stawów i ma za zadanie zapewnić swobodny, bezbolesny i precyzyjny ruch w stawie, często silnie i wielokrotnie obciążanym. Zbudowana jest z komórek zwanymi chondrocytami oraz z matriks zewnątrzkomórkowego. Matriks zewnątrzkomórkowe tworzą proteoglikany otoczone siecią włókien kolagenowych głownie typu II, ale także III, VI, IX, X, XI, XII oraz XIV. Zapewnia to wytrzymałość na rozciąganie. Kolagen stanowi około 50% suchej masy chrząstki stawowej. Proteoglikany mają bardzo silny ujemny ładunek, co pozwala im przyłączać cząsteczki wody i w rezultacie zapewnia stawom wytrzymałość na siły ściskające [85,93]. W chrząstce stawowej można wyróżnić 4 warstwy: powierzchniową, pośrednią, głęboką oraz warstwę uwapnioną. Każda z nich charakteryzuje się odpowiednim ułożeniem i  organizacją sieci włókien kolagenowych oraz liczbą i rodzajem proteoglikanów. Głównym typem proteoglikanu występującym w chrząstce stawowej jest agrekan. Niski poziom tarcia powierzchni stawów zapewnia chrząstka szklista, która stanowi cienką, gładką, sztywną i odporną na ścieranie strukturę. W przebiegu osteoartrozy dochodzi do przewagi procesów rozpadu nad procesami biosyntezy białek, co w konsekwencji prowadzi do nieodwracalnych zmian w strukturze chrząstki. Następuje remodeling matriks zewnątrzkomórkowego, czyli degradacja proteoglikanów oraz rozpad włókien kolagenowych. Dowiedziono, że za zmianami w strukturze chrząstki odpowiedzialna jest pourazowa nadekspresja genów kodujących enzymy proteolityczne: kolagenazy, metaloproteinazy, agrekanazy, a także mediatory stanu zapalnego i czynniki transkrypcyjne [34,88]. Chrząstka stawowa ma bardzo słabą zdolność do regeneracji, co przyczynia się do nieodwracalnego postępu osteoartrozy u chorych pacjentów [7].

Białka matriks zewnątrzkomórkowego

Proteoglikany

Główną glikoproteiną tworzącą matriks zewnątrzkomórkowe jest proteoglikan. Cząsteczka proteoglikanu zbudowana jest z białkowego rdzenia, który jest połą- czony kowalencyjnie z jednym lub kilkoma „miotełkowo” ułożonymi łańcuchami glikozaminoglikanu. Glikozaminoglikany są liniowymi polisacharydami, składającymi się z powtarzających się jednostek disacharydów. Glikozaminoglikany, które występują w proteoglikanach chrząstki stawowej to: kwas hialuronowy, siarczan chondroityny i siarczan keratanu. Kwas hialuronowy jest szczególnym przedstawicielem tej grupy, ponieważ nie zawiera reszt siarczanowych oraz nie jest połączony kowalencyjnie z białkami [41]. Siarczan chondroityny oraz siarczan keratanu dzięki obecności dużej liczby reszt siarczanowych oraz grup hydroksylowych charakteryzują się wysokim ujemnym ładunkiem elektrycznym. Wykazują zdolność do silnego osmotycznego wiązania wody. W  wyniku wchłonięcia wody następuje „puchnięcie tkanki”, co nadaje jej właściwości żelu, zwiększającego jej elastyczność. Proteoglikany nadają chrząstce twardość i  sprężystość. Dzięki ujemnym ładunkom elektrycznym na cząsteczkach siarczanu chondroityny i keratanu (SO4 2-), następuje odpychanie od siebie łańcuchów proteoglikanów oraz przyciąganie i wiązanie cząsteczek wody. W przypadku zadziałania na chrząstkę czynnika grawitacyjnego, woda zostaje wyciśnięta z sieci proteoglikanowej, a  po ustąpieniu nacisku cząsteczki wody ponownie zostają wiązane z łańcuchami proteoglikanów. Mechanizm ten często określany jest „mechanizmem molekularnej gąbki”. Naprężenia wewnątrz sieci powodują, że objętość proteoglikanów w chrząstce jest kilkadziesiąt razy mniejsza od tej, którą zajmowałaby w wolnej przestrzeni. Zatem od jakości agregatów i sprawnego migrowania cząsteczek wody zależy prawidłowa wytrzymałość i odporność na obciążanie chrząstki stawowej [33,75].

Agrekan

Agrekan to duży, agregujący, najpowszechniej występujący proteoglikan obecny w  chrząstce stawowej, którego struktura i funkcje zostały szeroko opisane. Agrekan to proteoglikan o  masie ok. 250 kDa zbudowany z  wielu domen. Białko rdzeniowe składa się z  domen G1, G2, G3 z  czego każda zawiera cysteinę, zaangażowaną w  tworzenie wiązań disiarczkowych. Domeny G1 oraz G2 są połączone krótkim łańcuchem polipetydowym zwanym domeną interglobularną (IGD). Natomiast domeny G2 i G3 są przedzielone długim łańcuchem glikozaminoglikanu (GAG), który jest bogaty w siarczan keratanu i siarczan chondroityny. Domena G1 jest aminokońcowym regionem rdzenia białkowego, który może być podzielony na kolejne 3 regiony A, B1, B2, gdzie regiony B są odpowiedzialne za wiązanie się z kwasem hialuronowym. Dzięki obecności białka wiążącego kwas hialuronowy w strukturze agrekanu tworzy charakterystyczne niekonwalencyjne agregaty z agrekanami w matriks zewnątrzkomórkowym, które przypominają swoim kształtem „szczotki”. Domena G2 również zawiera 2 domeny typu B, ale one nie wchodzą w interakcje z kwasem hialuronowym. Trudno ustalić ich funkcje. Domena G3 znajduje się w C-końcowym regionie rdzenia białkowego agrekanu oraz zawiera wiele poddomen. [75]. Degradacja agrekanów jest typowym objawem osteoartrozy.

Kolagen

Kolageny należą do grupy białek włókienkowych. Podobnie jak proteoglikany stanowią główny składnik matriks zewnątrzkomórkowego tkanki łącznej. Kolagen charakteryzuje się unikalną strukturą drugorzędową potrójnej helisy utworzonej przez lewoskrętne polipeptydowe łańcuchy kolagenu zwane łańcuchami alfa, które zwijając się tworzą postać prawoskrętnej superhelisy. Co trzeci aminokwas w łańcuchu polipeptydowym kolagenu stanowi glicyna. Chrząstka stawowa jest zbudowana głównie z włókien kolagenu typu II oraz w mniejszej ilości z  kolagenu typu IX i  typu XI, które są zakotwiczone w ujemnie naładowanych białkach matriks zewnątrzkomórkowego. Ubytek oraz spadek syntezy włókien kolagenowych w chrząstce stawowej jest charakterystycznym objawem procesów degeneracyjnych [70].

Enzymy zaangażowane w proces degeneracji chrząstki stawowej

Metaloproteinazy (MMP)

Za remodeling matriks zewnątrzkomórkowego chrząstki odpowiedzialne są enzymy proteolityczne z klasy metaloproteinaz. Poza główną funkcją przebudowy matriks zewnątrzkomórkowego odgrywają one istotną rolę w procesach proliferacji, migracji, apoptozy komórek, morfogenezy komórek kości, cyklu menstruacyjnego, ale także w procesach patologicznych. Ich zwiększona aktywność obserwowana jest w  chorobach sercowo -naczyniowych, osteoartrozie, stwardnieniu rozsianym, chorobach nowotworowych [24].

Typowa metaloproteinaza jest enzymem wielodomenowym, zbudowanym z:

• domeny katalitycznej zawierającej centrum aktywne odpowiedzialnym za wiązanie substratu i aktywność enzymatyczną,

• prodomeny, dzięki której enzym pozostaje w postaci nieaktywnego zymogenu,

• domeny hemopeksyny, która nadaje metaloproteinazie swoistość substratową oraz jest miejscem wiązania tkankowego inhibitora metaloproteinaz,

• „elastycznego łącznika” łączącego domenę katalityczną z domeną hemopeksyny.

Budowa niektórych metaloproteinaz odbiega od tego schematu np. w  strukturze MMP-7 oraz MMP-26 nie występuje domena podobna do hemopeksyny, a w MMP- 23 znajduje się dodatkowa domena podobna do immunoglobuliny[11,24,40]. Nie istnieje jeden uniwersalny podział metaloproteinaz, ponieważ wciąż trwają intensywne prace, które dostarczają nowych informacji o funkcjach jaką pełnią w ludzkim organizmie. Najpowszechniej stosowanym podziałem jest podział ze względu na swoistość substratową. Można wyróżnić 5 głównych grup: kolagenazy właściwe (MMP-1, -8 i -13, -18), stromelizyny (MMP-3 i -10 -11), gelatynazy (MMP-2 i -9), matrylizyny (MMP-7, -26) oraz błonowe MMP (MMP-14, 15, -16 i -17 -24, -25) [51,64].

Większość MMP jest syntetyzowana w postaci nieaktywnego proenzymu. Do aktywacji proMMP wymagane jest usunięcie prodomeny w celu odsłonięcia centrum aktywnego enzymu. W centrum aktywnym znajduje się jon cynku, który jest niezbędny do zachowania funkcji katalitycznej enzymu [102]. Usunięcie prodomeny następuje na skutek zniesienia oddziaływań między cysteiną a jonem cynku w procesie zwanym „cysteine switch” [89]. Grupa tiolowa cysteiny zostaje zastąpiona cząsteczką wody w wyniku tego następuje zmiana konformacji cząsteczki. Oprócz cynku do pełnej aktywacji enzymu konieczny jest udział jonów wapnia [82]. Metaloproteinazy degradują proteoglikany przez zerwanie wiązania w pozycji Asn341-Phe342 [25].Wzrost aktywności metaloproteinaz jest znaczący po urazach stawów, co może świadczyć o ich dominującej roli w rozwoju osteoartrozy wtórnej. Natomiast stężenie ADAMTS-4 i -5 pozostawało niezmienne. Dowodzi to, że regulacja ekspresji tych enzymów odbywa się z udziałem innych czynników [9].

ADAMTS

Duży ubytek agrekanów w chrząstce może być przejawem proteolitycznego niszczenia rdzenia białkowego i jest regulowane przez proteinazy z rodziny ADAMTS. Są to enzymy należące do grupy dezintegryn oraz metaloproteinaz z  motywem trombospondyny. One również należą do grupy cynkozależnych metaloproteinaz. Dotychczas zidentyfikowano na podstawie kodujących je genów ok. 20 rodzajów z grupy ADAMTS [72]. Najlepiej dotychczas poznanymi agrekanazami są: ADAMTS-4 (agrekanaza 1) i ADAMTS-5 (agrekanaza 2) [90]. Podobnie jak pozostałe metaloproteinazy są to enzymy wielodomenowe. Oprócz domeny katalitycznej obecne są również domeny niekatalityczne: domena dezintegryny, domena trompospondyny, domena bogata w  cysteiny oraz domena spacer. Domeny nadają im właściwości proteolityczne oraz zdolność do wchodzenia w interakcje z białkami matrix zewnątrzkomórkowego oraz nadają im swoistość substratową. ADAMTS są zdolne do wchodzenia w interakcje ze strukturami matrix ma być zewnątrzkomórkowym oraz z błonami komórkowymi [45]. Różnica między enzymami z grupy ADAMTS tkwi w  obecności różnej liczby motywów trombospondyna np. ADAMTS-4 ma tylko jeden motyw trombospondyny, podczas gdy ADAMTS-5 zawiera 2 motywy [4,80,90]. Podobnie jak MMP są one syntetyzowane w postaci nieaktywnego zymogenu. Dopiero po usunięciu prodomeny ulegają one aktywacji. Enzymy te należą do podgrupy ADAMTS zaangażowanej w procesy degradacji agrekanów we wczesnym stadium remodelingu matriks zewnątrzkomórkowego. Rozpad agrekanów jest jednym z głównych procesów leżących u podstaw rozwoju choroby zwyrodnieniowej stawów. W  badaniach wykazano, że w  początkowym stadium rozwoju osteoartrozy nie obserwuje się zwiększonej roli metaloproteinaz z rodziny MMP w zrywaniu wiązań w rdzeniu białkowym agrekanów [29,36,50]. Zdecydowanie zwiększoną aktywność wykazują enzymy z rodziny ADAMTS [20]. Enzymy te zrywają wiązanie w rdzeniu białkowym w pozycji glu373-ala374 w domenie IGD [76].

Inhibitory MMP

Inhibitory metaloproteinaz skupiają uwagę wielu badaczy, gdyż mogą się okazać istotnym celem terapii farmakologicznej. Potencjalnym leczeniem osteoartrozy może być oddziaływanie w  sposób pośredni przez zwiększenie ekspresji inhibitorów metaloproteinaz [11]. Aktywność metaloproteinaz jest hamowana przez tkankowe inhibitory metaloproteinaz TIMP, wśród których można wyróżnić 4 rodzaje (TIMP-1, -2, -3, -4), a także α2-makroglobulinę oraz α1-antytrypsynę [32,92]. Ludzkie TIMP są homologami składającymi się z  184-194 aminokwasów. Są to białka zawierające 2 domeny: N-końcową domenę składającą się z  około 125 aminokwasów oraz C-końcowa domenę zbudowaną z  65 aminokwasów. Struktura każdej z tych domen jest stabilizowana przez 3 konserwatywne wiązania disiarczkowe. N-końcowa domena jest odpowiedzialna za tworzenie stabilnego nieaktywnego kompleksu z metaloproteinazami. TIMP -1 oraz TIMP-3 są glikoproteinami, natomiast TIMP-2 oraz TIMP-4 nie zawierają łańcucha cukrowego. Wszystkie z nich hamują aktywność metaloproteinaz, lecz wykazują różnice w powinowactwie do metaloproteinaz. TIMP-2 i -3 w przeciwieństwie do TIMP-1 są bardzo efektywnymi inhibitorami metaloproteinaz błonowych. Z  kolei TIMP-3 jest dobrym inhibitorem enzymu konwertującego TNF-α (TACE) [3] oraz ADAMTS-4 i -5 [38]. Mechanizm inhibicji metaloproteinaz może przebiegać na dwa sposoby. Podstawowy sposób inaktywacji enzymów polega na odwracalnym przyłączeniu się tkankowego inhibitora metaloproteinaz do centrum aktywnego metaloproteinazy w stosunku stechiometrycznym 1:1. TIMP chelatuje aktywny jon cynku i wydziela cząsteczkę wody [62]. Mogą one także oddziaływać na prometaloproteinazy, nie dopuszczając do przekształcenia proenzymu w postać aktywną [47]. TIMP wykazują wszechstronne działanie biologiczne. Dowiedziono, że poza ich istotną rolą w osteoartrozie, biorą także udział w regulacji wielu procesów: proliferacji komórek, angiogenezie, w  rozwoju nowotworu, apoptozie komórek [15,31]. α2-makroglobulina jest glikoproteiną osoczową o masie 725 kDa składającą się 4 identycznych podjednostek i odgrywa bardzo ważną rolę w inhibicji MMP. Ale nie wydaje się istotnym inhibitorem metaloproteinaz w przebiegu osteoartrozy, ponieważ ze względu na swoją dużą masę cząsteczkową nie może penetrować tkanek. Może jedynie inhibować metaloproteinazy uwolnione do krwiobiegu [63,64].

Cytokiny prozapalne

IL-1, TNF- α

Wykazano, że mediatory stanu zapalnego odgrywają bardzo ważną rolę w regulacji aktywności metaloproteinaz [94]. Interleukiny to grupa cytokin, które są odpowiedzialne za „komunikację” między komórkami. Wytwarzane są przez makrofagi, monocyty, limfocyty T, granulocyty, komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich. IL-1, TNF- α to główne mediatory stanu zapalnego odpowiedzialne za aktywację szlaków sygnałowych zaangażowanych w proces degradacji chrząstki w  osteoartrozie. IL-1 oraz TNF-α mogą stymulować chondrocyty do syntetyzowania enzymów (metaloproteinaz, agrekanaz), zmniejszenia wytwarzania inhibitorów IL-1Ra oraz supresji syntezy proteoglikanów oraz kolagenu. IL-1 pośredniczy w aktywacji innych cytokin prozapalnych IL-6,IL-8, enzymów proteolitycznych, tlenku azotu oraz prostaglandyn [42,55,73]. Wydaje się, że zahamowanie wydzielania IL-1 oraz TNF-α może stanowić potencjalną metodę zapobiegania rozwojowi osteoartrozy [13]. Zachwianie balansu między wytwarzaniem cytokin prozapalnych oraz cytokin przeciwzapalnych jest ważnym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój osteoartrozy.

IL-6

IL-1β reguluje także aktywność IL-6 zwiększając liczbę receptorów IL-6. Wykazano, że IL-6 stymuluje kataboliczne przemiany białek w matriks zewnątrzkomórkowym chrząstki stawowej poprzez wzrost aktywności MMP-1 MMP-13, IL-6. Łącząc się ze swoistym receptorem aktywuje szlak sygnałowy JAK/STAT, w  którym to czynnik transkrypcyjny STAT-3, odgrywa najważniejszą rolę. STAT-3 bierze udział w przekazywaniu sygnałów z  błony do jądra komórkowego indukując ekspresję metaloproteinaz [1].

IL-17

IL-17 jest cytokiną prozapalną, której wysokie stężenie odnotowuje się w chorobach układu immunologicznego: reumatoidalne zapalenie stawów, astma, toczeń rumieniowaty. Dawniej uważano, że IL-17 jest syntetyzowana przez aktywowane CD4+ komórki T [60]. Okazało się, że IL-17 syntetyzowana jest także przez makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki NK [67]. IL-17 zbudowana jest z 150-200 aminokwasów. Dotąd odkryto 6 podgrup od A do F. Ich funkcja podobnie jak pozostałych interleukin polega na stymulowaniu wytwarzania IL-1, -6, -8, TNF-α, uruchamianiu różnych szlaków sygnałowych prowadzących do wzrostu ekspresji metaloprotein 1, 3, 13 oraz spadku ekspresji inhibitorów metaloproteinaz TIMP-2, -4 [83].

TGF-β

TGF-β to białko, które reguluje procesy proliferacji, róż- nicowania komórek. Wyodrębniono 3 izoformy tego białka: TGF-β1, TGF-β2 i TGF-β3. Wydawało się, że jest to proteina, która pełni rolę chrząstkoprotekcyjną, wzmagająca procesy anaboliczne. Niedawne badania naukowe dowiodły, że są one także zaangażowane w  procesy degradacji chrząstki stawowej. Podwójna rola jaką pełni TGF-β związana jest ze zdolnością TGF-β do wiązania się z różnymi typami receptorów z rodziny ALK. Aktywacja za pośrednictwem ALK5 (Smad 2/3) prowadzi do aktywacji procesów regeneracyjnych – zwiększonej syntezy proteoglikanów, natomiast aktywacja szlaku ALK1 (Smad 1/5/8) wywołuje zwiększoną ekspresję genu MMP-13. Eksperymenty przeprowadzone na myszach wykazały, że u młodych osobników dominuje aktywacja szlaku za pośrednictwem receptora ALK5. U osobników starszych zaobserwowano przewagę aktywacji szlaku za pośrednictwem receptora ALK1 prowadzącą do nadekspresji genu MMP-13. Wydaję się, że z wiekiem następuje zachwianie równowagi między liczbą receptorów ALK1 a ALK5 na korzyść ALK1 [71,77,87].

Receptor DDR-2, aktywacja szlakuM

Wykazano, że uruchomienie szlaków sygnałowych zapoczątkowanych przez aktywację receptora DDR-2 ma istotny wpływ na rozwój osteoartrozy. DDR należy do grupy receptorów kinazy tyrozynowej (RTK). Uruchomienie receptora odbywa się poprzez fosforylację domeny zewnątrzkomórkowej zainicjowanej przez kolagen typu II. Wyniki wskazują, że wzrost ekspresji genu MMP-13 jest ściśle związany ze wzrostem liczby receptorów DDR-2 w  chondrocytach. MMP-13 jest jednym z głównych enzymów biorących udział w degradacji białek matriks zewnątrzkomórkowego. Jego nadekspresja w dużym stopniu przyczynia się do pogłębiania zmian zwyrodnieniowych w przebiegu osteoartrozy. Dowiedziono, że trzy symptomy, takie jak nadekspresje DDR-2, MMP-13 i stopień uszkodzenia chrząstki stawowej korelują ze sobą [96,97].

Cytokiny prozapalne odgrywają bardzo ważną rolę w rozwoju różnych chorób np. w chorobie nowotworowej, w reumatoidalnym zapaleniu stawów, a także w osteoartrozie. Wykazano, że cytokiny mogą nasilić rozpad agrekanów, hamować syntezę proteoglikanów i aktywować ekspresję genów MMP. Cytokiny prozapalne inicjują szlaki sygnałowe, które prowadzą do aktywacji kinaz serynowo-treoninowych aktywowanych przez mitogeny (MAPK). Zostały one zidentyfikowane i zaklasyfikowane jako silny czynnik mający udział w  procesach nadekspresji metaloproteinaz. Wyniki wskazują, że aktywność metaloproteinaz może być zmniejszona w obecności inhibitora p38 MAPK. Natomiast aktywność agrekanaz spada w obecności inhibitora p44/42 MAPK [79].

Czynniki transkrypcyjne

ELF-3

Czynnik transktrypcyjny ELF-3 (e74-like factor 3) należy do rodziny czynników transkrypcyjnych ETS, które charakteryzują się obecnością konserwatywnej domeny łączącej się bezpośrednio z DNA. Zawiera w sobie motyw helisa-zwrot-helisa. Jego aktywność jest uzależniona od obecności białka Ras. Czynnik ten może zarówno indukować lub hamować transkrypcję. ELF-3 został odkryty jako nowy aktywator MMP-13. Badania wykazały, że w niedoborze czynnika ELF-3, mimo próby nadekspresji MMP-13 za pomocą IL-1β i TNF-α ekspresja MMP-13 została silnie zredukowana. W dodatku stymulacja IL-1β przy obecności ELF-3 wzmocniła jej wiązanie z miejscem promotorowym MMP-13 [68].

NF-κB

NF-κB jest ważnym mediatorem odpowiedzi immunologicznej człowieka. W większości typów komórek białko to składa się z dwóch podjednostek p50 i p65. Czynnik transkrypcyjny NF-κB pozostaje w nieaktywnym kompleksie w połączeniu z podjednostką I-κB, który odgrywa rolę inhibitora. Różnorodność stanów zapalnych powoduje aktywacje czynnika NF-κB, która przebiega wieloetapowo. W pierwszym etapie następuje fosforylacja inhibitora z udziałem kinazy IKK, w drugim ubikwitynacja, a ostatecznie degradacja inhibitora I-κB. Aktywowany czynnik NF-κB dociera do jądra komórkowego, gdzie aktywuje transkrypcje docelowych genów, tj. IL-1, -2, -6, -8, -12,TNF-α [56,66]. Aktywacja NF-κB powoduje wzrost stężenia cytokin, chemokin, metaloproteinaz, które mają istotny udział w remodelingu matriks zewną- trzkomórkowego [54,91].

miRNA

miRNA to jednoniciowe cząsteczki niekodującego RNA o długości ok. 21-23 nukleotydów, regulujące ekspresję innych genów. Swoiście hamują translację mRNA, w konsekwencji znosząc ekspresję genów. Najnowsze badania donoszą, że miRNA mają ogromny wpływ na regulację ekspresji genów metaloproteinaz. W czasie badań nad miRNA z rodziny miRNA-27 zauważono, że ekspresja miRNA-27a nie uległa zmianie, mimo indukowania IL-1β. Natomiast miRNA-27b istotnie wpływa na ekspresję MMP-13. Po indukcji IL-1β poziom ekspresji genu miRNA-27b zdecydowanie zmalał i  zauważono silny wzrost ekspresji MMP-13. Zaobserwowano także, że ekspresja miRNA-27b jest zdecydowanie mniejsza w tkankach objętych procesem osteoartrozy niż w tkankach nieobjętych procesem chorobowym. Badania dowodzą, że miRNA-27b łączy się z regionem 3’-UTR metaloproteinazy 13 i redukuje ekspresję MMP-13 na poziomie białka [2].

Podobnie jak miRNA-27b, miRNA-140 można przypisać rolę chrząstkoprotekcyjną. Ogranicza ona ekspresje metaloproteinaz, w szczególności hamuje ekspresję ADAMTS-5, a także MMP-13 [58]. Inne badania wykazały, że ekspresja genu miRNA-140 w przebiegu osteoartrozy jest zdecydowanie obniżona u osób zdrowych. Celem działania miRNA-140 jest także IGFBP-5 [5]. IGFBP-5 pełni ważną rolę w  metabolizmie komórek chrząstki stawowej. Reguluje procesy anaboliczne inicjowane za pośrednictwem szlaku sygnałowego zapoczątkowanego przez IGF-1. Wyniki badań są niejednoznaczne dlatego też trudno jest określić dokładną rolę jaką pełni miRNA- 140 oddziałując na receptor IGFBP-5 [84].

Zauważano, że w chrząstkach objętych procesami degradacji w przebiegu ostaeoartrozy dochodzi do nadekspresji genów miRNA-9 i -98 oraz do spadku ekspresji genu miRNA-146a. Nadekspresja genów miRNA-9,-98 zwiększa syntezę TNF-α. Dodatkowo zmiana ekspresji miRNA-9 reguluje ekspresję genu MMP-13 oraz COL2A1. Zauwa- żono silną, odwrotnie proporcjonalną korelację między poziomem miRNA-146a, a stężeniem enzymu MMP-13 oraz TNF- α. Najnowsze badania sugerują, że poziom ekspresji miRNA ma istotny wpływ na regulację ekspresji enzymów degradujących białka matriks zewnątrzkomórkowego, ekspresję białek tworzących matriks zewnątrzkomórkowe oraz ekspresję cytokin prozapalnych w  chrząstce stawowej [49,65,98]. Często miRNA nie wpływają bezpośrednio na ekspresję genów metaloproteinaz, ale mogą oddziaływać na enzymy w sposób pośredni, wchodząc w interakcje z cytokinami, chemokinami, mediatorami, inhibitorami aktywacji szlaku metaloproteinaz [37].

Podsumowanie

Choroby związane z wiekiem stanowią wyzwanie dla medycyny XXI wieku. Naukowcy dotychczas zidentyfikowali i opisali wiele różnych czynników ryzyka, mechanizmów molekularnych, procesów patologicznych, które są odpowiedzialne za powstanie i rozwój osteoartrozy. Mimo to choroba zwyrodnieniowa stawów, wciąż pozostaje chorobą nieuleczalną. Ze względu na złożoność procesów patologicznych zachodzących w  stawach trudno jest opracować skuteczną terapię leczniczą. Wydaję się więc słuszne dalsze poszukiwanie nowych szlaków przemian biochemicznych przyczyniających się do zaburzeń w strukturze chrząstki stawowej. Pozwoli to na stworzenie skuteczniejszych metod leczniczych oraz poszerzenie leków mogących pomóc chorym.

Przypisy

• 1. Aida Y., Maeno M., Suzuki N., Namba A., Motohashi M., MatsumotoM., Makimura M., Matsumura H.: The effect of IL-1β on theexpression of inflammatory cytokines and their receptors in humanchondrocytes. Life Sci., 2006; 79: 764-771
  Google Scholar
• 2. Akhtar N., Rasheed Z., Ramamurthy S., Anbazhagan A.N., VossF.R., Haqqi T.M.: MicroRNA-27b regulates the expression of matrixmetalloproteinase 13 in human osteoarthritis chondrocytes. ArthritisRheum., 2010; 62: 1361-1371
  Google Scholar
• 3. Amour A., Slocombe P.M., Webster A., Butler M., Knight C.G.,Smith B.J., Stephens P.E., Shelley C., Hutton M., Knäuper V., DochertyA.J., Murphy G.: TNF-α converting enzyme (TACE) is inhibited byTIMP-3. FEBS Lett., 1998; 435: 39-44
  Google Scholar
• 4. Andreini C., Banci L., Bertini I., Elmi S., Rosato A.: Comparativeanalysis of the ADAM and ADAMTS families. J. Proteome Res., 2005;4: 881-888
  Google Scholar
• 5. Araldi E., Schipani E.: MicroRNA-140 and the silencing of osteoarthritis.Genes Dev., 2010; 24: 1075-1080
  Google Scholar
• 6. Bao J.P., Chen W.P., Feng J., Hu P.F., Shi Z.L., Wu L.D.: Leptin plays a catabolicrole on articular cartilage. Mol. Biol. Rep., 2011; 37: 3265-3272
  Google Scholar
• 7. Becerra J., Andrades J.A., Guerado E., Zamora-Navas P., López-PuertasJ.M., Reddi A.H.: Articular cartilage: structure and regeneration.Tissue Eng. Part B Rev., 2010; 16: 617-627
  Google Scholar
• 8. Blagojevic M., Jinks C., Jeffery A., Jordan K.P.: Risk factors for onsetof osteoarthritis of the knee in older adults: a systematic review andmeta-analysis. Osteoarthritis Cartilage, 2010; 18: 24-33
  Google Scholar
• 9. Bluteau G., Conrozier T., Mathieu P., Vignon E., Herbage D., Mallein-GerinF.: Matrix metalloproteinase-1, -3, -13 and aggrecanase-1and -2 are differentially expressed in experimental osteoarthritis.Biochim. Biophys. Acta, 2001; 1526: 147-158
  Google Scholar
• 10. Buckwalter J.A., Martin J.A.: Sports and osteoarthritis. Curr.Opin. Rheumatol., 2004; 16: 634-639
  Google Scholar
• 11. Burrage P.S., Brinckerhoff C.E.: Molecular targets in osteoarthritis:metalloproteinases and their inhibitors. Curr. Drug Targets,2007; 8: 293-303
  Google Scholar
• 12. Busija L., Bridgett L., Williams S.R., Osborne R.H., BuchbinderR., March L., Fransen M.: Osteoarthritis. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol.2010; 24: 757-768
  Google Scholar
• 13. Calich A.L., Domiciano D.S., Fuller R.: Osteoarthritis: can anti–cytokine therapy play a role in treatment? Clin. Rheumatol. 2010;29: 451-455
  Google Scholar
• 14. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevalenceof disabilities and associated health conditions among adults–UnitedStates, 1999. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2001; 50: 120-125
  Google Scholar
• 15. Chirco R., Liu X.W., Jung K.K., Kim H.R.: Novel functions of TIMPsin cell signaling. Cancer Metastasis Rev., 2006; 25: 99-113
  Google Scholar
• 16. Cornelis F.M., Luyten F.P., Lories R.J.: Functional effects of susceptibilitygenes in osteoarthritis. Discov. Med., 2011; 12: 129-139
  Google Scholar
• 17. de Klerk B.M., Schiphof D., Groeneveld F.P., Koes B.W., van OschG.J., van Meurs J.B., Bierma-Zeinstra S.M.: Limited evidence for a protectiveeffect of unopposed oestrogen therapy for osteoarthritis ofthe hip: a systematic review. Rheumatology, 2009; 48: 104-112
  Google Scholar
• 18. DeGroot J.: The AGE of the matrix: chemistry, consequence andcure. Curr. Opin. Pharmacol., 2004; 4: 301-305
  Google Scholar
• 19. Dumond H., Presle N., Terlain B., Mainard D., Loeuille D., NetterP., Pottie P.: Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis.Arthritis Rheum., 2003; 48: 3118-3129
  Google Scholar
• 20. Durigova M., Nagase H., Mort J.S., Roughley P.J.: MMPs are lessefficient than ADAMTS5 in cleaving aggrecan core protein. MatrixBiol., 2011; 30: 145-153
  Google Scholar
• 21. Elders M.J.: The increasing impact of arthritis on public health.J. Rheumatol. Suppl., 2000; 60: 6-8
  Google Scholar
• 22. Felson D.T., Zhang Y.: An update on the epidemiology of kneeand hip osteoarthritis with a view to prevention. Arthritis Rheum.,1998; 41: 1343-1355
  Google Scholar
• 23. Felson D.T., Zhang Y., Hannan M.T., Naimark A., Weissman B.N.,Aliabadi P., Levy D.: The incidence and natural history of knee osteoarthritisin the elderly: The Framingham Osteoarthritis Study.Arthritis Rheum., 1995; 38: 1500-1505
  Google Scholar
• 24. Fic P., Zakrocka I., Kurzepa J., Stepulak A.: Metaloproteinazyw miażdżycy naczyń krwionośnych. Postępy Hig. Med. Dośw., 2011;65: 16-27
  Google Scholar
• 25. Flannery C.R., Lark M.W., Sandy J.D.: Identification of a stromelysincleavage site within the interglobular domain of human aggrecan.Evidence for proteolysis at this site in vivo in human articularcartilage. J. Biol. Chem., 1992; 267: 1008-1014
  Google Scholar
• 26. Foye P.M., Stitik T.P., Chen B., Nadler S.F.: Osteoarthritis andbody weight. Nutrition Res., 2000; 20: 899-903
  Google Scholar
• 27. Garstang S.V., Stitik T.P.: Osteoarthritis: epidemiology, risk factors,and pathophysiology. Am. J. Phys. Med. Rehabil., 2006; 85: S2-S11
  Google Scholar
• 28. Gelber A.C., Hochberg M.C., Mead L.A., Wang N.Y., Wigley F.M.,Klag M.J.: Joint injury in young adults and risk for subsequent kneeand hip osteoarthritis. Ann. Intern. Med., 2000; 133: 321-328
  Google Scholar
• 29. Gendron C., Kashiwagi M., Lim N.H., Enghild J.J., Thøgersen I.B.,Hughes C., Caterson B., Nagase H.: Proteolytic activities of humanADAMTS-5: comparative studies with ADAMTS-4. J. Biol. Chem.,2007; 282: 18294-18306
  Google Scholar
• 30. Goodwin J.L., Kraemer J.J., Bajwa Z.H.: The use of opioids in thetreatment of osteoarthritis: when, why, and how? Curr. Rheumatol.Rep., 2009; 11: 5-14
  Google Scholar
• 31. Groblewska M., Mroczko B., Szmitkowski M.: The role of selectedmatrix metalloproteinases and their inhibitors in colorectal cancerdevelopment. Postępy Hig. Med. Dośw., 2010; 64: 22-30
  Google Scholar
• 32. Han Y.P., Yan C., Garner W.L.: Proteolytic activation of matrixmetalloproteinase-9 in skin wound healing is inhibited by alpha-1-antichymotrypsin. J. Invest. Dermatol., 2008; 128: 2334-2342
  Google Scholar
• 33. Heinegård D.: Proteoglycans and more-from molecules to biology.Int. J. Exp. Pathol., 2009; 90: 575-586
  Google Scholar
• 34. Hendren L., Beeson P.A.: A review of the differences betweennormal and osteoarthritis articular cartilage in human knee andankle joints. Foot (Edinb.), 2009; 19: 171-176
  Google Scholar
• 35. Hu P.F., Bao J.P., Wu L.D.: The emerging role of adipokines inosteoarthritis: a narrative review. Mol. Biol. Rep., 2011; 38: 873-878
  Google Scholar
• 36. Huang K., Wu L.D.: Aggrecanase and aggrecan degradation inosteoarthritis: a review. J. Int. Med. Res., 2008; 36: 1149-1160
  Google Scholar
• 37. Jones S.W., Watkins G., Le Good N., Roberts S., Murphy C.L.,Brockbank S.M., Needham M.R., Read S.J., Newham P.: The identificationof differentially expressed microRNA in osteoarthritic tissuethat modulate the production of TNF-alpha and MMP13. OsteoarthritisCartilage, 2009; 17: 464-472
  Google Scholar
• 38. Kashiwagi M., Tortorella M., Nagase H., Brew K.: TIMP-3 isa potent inhibitor of aggrecanase 1 (ADAM-TS4) and aggrecanase 2(ADAM-TS5). J. Biol. Chem., 2001; 276: 12501-12504
  Google Scholar
• 39. Kean W.F., Kean R., Buchanan W.W.: Osteoarthritis: symptoms,signs and source of pain. Inflammopharmacology, 2004; 12: 3-31
  Google Scholar
• 40. Klein T., Bischoff R.: Physiology and pathophysiology of matrixmetalloproteases. Amino Acids, 2011; 41: 271-290
  Google Scholar
• 41. Knudson C.B., Knudson W.: Proteoglycans and glycosaminoglycans.Semin. Cell. Dev. Biol., 2001; 12: 69-78
  Google Scholar
• 42. Koshy P.J., Lundy C.J., Rowan A.D., Porter S., Edwards D.R., HoganA., Clark I.M., Cawston T.E.: The modulation of matrix metalloproteinaseand ADAM gene expression in human chondrocytes byinterleukin-1 and oncostatin M: a time-course study using real-timequantitative reverse transcription-polymerase chain reaction. ArthritisRheum., 2002; 46: 961-967
  Google Scholar
• 43. Koskinen A., Vuolteenaho K., Nieminen R., Moilanen T., MoilanenE.: Leptin enhances MMP-1, MMP-3 and MMP-13 productionin human osteoarthritic cartilage and correlates with MMP-1 andMMP-3 in synovial fluid from OA patients. Clin. Exp. Rheumatol.,2011; 29: 57-64
  Google Scholar
• 44. Kotani K., Sakane N., Kamimoto M., Taniguchi N.: Levels of reactiveoxygen metabolites in patients with knee osteoarthritis. Australas.J. Ageing, 2011; 30: 231-233
  Google Scholar
• 45. Kuno K., Matsushima K.: ADAMTS-1 protein anchors at the extracellularmatrix through the thrombospondin type I motifs and itsspacing region. J. Biol. Chem., 1998; 273: 13912-13917
  Google Scholar
• 46. Laine L., White W.B., Rostom A., Hochberg M.: COX-2 selectiveinhibitors in the treatment of osteoarthritis. Semin. ArthritisRheum., 2008; 38: 165-187
  Google Scholar
• 47. Lambert E., Dasse E., Haye B., Petitfrere E.: TIMPs as multifacialproteins. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2004; 49: 187-198
  Google Scholar
• 48. Lawrence R.C., Felson D.T., Helmick C.G., Arnold L.M., Choi H.,Deyo R.A., Gabriel S., Hirsch R., Hochberg M.C., Hunder G.G., Jordan.JM., Katz J.N., Kremers H.M., Wolfe F.: Estimates of the prevalence ofarthritis and other rheumatic conditions in the United States. PartII. Arthritis Rheum., 2008; 58: 26-35
  Google Scholar
• 49. Li X., Gibson G., Kim J.S., Kroin J., Xu S., van Wijnen A.J., Im H.J.:MicroRNA-146a is linked to pain-related pathophysiology of osteoarthritis.Gene, 2011; 480: 34-41
  Google Scholar
• 50. Lin E.A., Liu C.J.: The role of ADAMTSs in arthritis. Protein Cell,2010; 1: 33-47
  Google Scholar
• 51. Lipka D., Boratyński J.: Metaloproteinazy MMP. Struktura i funkcja.Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 328-336
  Google Scholar
• 52. Loeser R.F.: Aging and osteoarthritis. Curr. Opin. Rheumatol.,2011; 23: 492-496
  Google Scholar
• 53. Lohmander L.S., Englund P.M., Dahl L.L., Roos E.M.: The longtermconsequence of anterior cruciate ligament and meniscus injuries:osteoarthritis. Am. J. Sports Med., 2007; 35: 1756-1769
  Google Scholar
• 54. Marcu K.B., Otero M., Olivotto E., Borzi R.M., Goldring M.B.: NFkappaBsignaling: multiple angles to target OA. Curr. Drug Targets,2010; 11: 599-613
  Google Scholar
• 55. Martel-Pelletier J.: Pathophysiology of osteoarthritis. OsteoarthritisCartilage, 2004; 12, Suppl. A: S31-S33
  Google Scholar
• 56. May M.J., Ghosh S.: Signal transduction through NF-κB. Immunol.Today, 1998; 19: 80-88
  Google Scholar
• 57. Migliore A., Bizzi E., Massafra U., Vacca F., Alimonti A., IannessiF., Tormenta S.: Viscosupplementation: a suitable option forhip osteoarthritis in young adults. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci.,2009; 13: 465-472
  Google Scholar
• 58. Miyaki S., Sato T., Inoue A., Otsuki S., Ito Y., Yokoyama S., KatoY., Takemoto F., Nakasa T., Yamashita S., Takada S., Lotz M.K., Ueno–Kudo H., Asahara H.: MicroRNA-140 plays dual roles in both cartilagedevelopment and homeostasis. Genes Dev., 2010; 24: 1173-1185
  Google Scholar
• 59. Moreland L.W.: Intra-articular hyaluronan (hyaluronic acid) andhylans for the treatment of osteoarthritis: mechanisms of action.Arthritis Res. Ther., 2003; 5: 54–67
  Google Scholar
• 60. Moseley T.A., Haudenschild D.R., Rose L., Reddi A.H.: Interleukin-17family and IL-17 receptors. Cytokine Growth Factor Rev.,2003; 14: 155-174
  Google Scholar
• 61. Mueller M.B., Tuan R.S.: Anabolic/catabolic balance in pathogenesisof osteoarthritis: identifying molecular targets. PM R, 2011; 3: S3-S11
  Google Scholar
• 62. Murphy G., Willenbrock F.: Tissue inhibitors of matrix metalloendopeptidases.Methods Enzymol., 1995; 248: 496-510
  Google Scholar
• 63. Nagase H., Itoh Y., Binner S.: Interaction of alpha 2-macroglobulinwith matrix metalloproteinases and its use for identification oftheir active forms. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1994; 732: 294-302
  Google Scholar
• 64. Nagase H., Visse R., Murphy G.: Structure and function of matrixmetalloproteinases and TIMPs. Cardiovasc. Res., 2006; 69: 562-573
  Google Scholar
• 65. Nakasa T., Shibuya H., Nagata Y., Niimoto T., Ochi M.: The inhibitoryeffect of microRNA-146a expression on bone destruction incollagen-induced arthritis. Arthritis Rheum., 2011; 63: 1582-1590
  Google Scholar
• 66. Oeckinghaus A., Ghosh S.: The NF-κB family of transcriptionfactors and its regulation. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2009;1: a000034
  Google Scholar
• 67. Onishi R.M., Gaffen S.L.: Interleukin-17 and its target genes:mechanisms of interleukin-17 function in disease. Immunology,2010; 129: 311-321
  Google Scholar
• 68. Otero M., Plumb D.A., Tsuchimochi K., Dragomir C.L., HashimotoK., Peng H., Olivotto E., Bevilacqua M., Tan L., Yang Z., Zhan Y.,Oettgen P., Li Y., Marcu K.B., Goldring M.B.: E74-like factor 3 (ELF3)impacts on matrix metalloproteinase 13 (MMP13) transcriptionalcontrol in articular chondrocytes under pro-inflammatory stress.J. Biol. Chem., 2012; 287: 3559-3572
  Google Scholar
• 69. Palotie A., Väisänen P., Ott J., Ryhänen L., Elima K., Vikkula M.,Cheah K., Vuorio E., Peltonen L.: Predisposition to familial osteoarthrosislinked to type II collagen gene. Lancet, 1989; 1: 924-927
  Google Scholar
• 70. Perumal S., Antipova O., Orgel J.P.: Collagen fibril architecture,domain organization, and triple-helical conformation govern itsproteolysis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008; 105: 2824-2829
  Google Scholar
• 71. Plaas A., Velasco J., Gorski D.J., Li J., Cole A., Christopherson K.,Sandy J.D.: The relationship between fibrogenic TGFβ1 signaling inthe joint and cartilage degradation in post-injury osteoarthritis.Osteoarthritis Cartilage, 2011; 19: 1081-1090
  Google Scholar
• 72. Porter S., Clark I.M., Kevorkian L., Edwards D.R.: The ADAMTSmetalloproteinases. Biochem. J., 2005; 386: 15-27
  Google Scholar
• 73. Pratta M.A., Scherle P.A., Yang G., Liu R.Q., Newton R.C.: Inductionof aggrecanase 1 (ADAM-TS4) by interleukin-1 occurs throughactivation of constitutively produced protein. Arthritis Rheum.,2003; 48: 119-133
  Google Scholar
• 74. Richmond R.S., Carlson C.S., Register T.C., Shanker G., Loeser R.F.:Functional estrogen receptors in adult articular cartilage: estrogenreplacement therapy increases chondrocyte synthesis of proteoglycansand insulin-like growth factor binding protein 2. ArthritisRheum., 2000; 43: 2081-2090
  Google Scholar
• 75. Roughley P.J.: The structure and function of cartilage proteoglycans.Eur. Cell Mater., 2006; 12: 92-101
  Google Scholar
• 76. Sandy J.D., Neame P.J., Boynton R.E., Flannery C.R.: Catabolism ofaggrecan in cartilage explants. Identification of a major cleavage sitewithin the interglobular domain. J. Biol. Chem., 1991; 266: 8683-8685
  Google Scholar
• 77. Schiller M., Javelaud D., Mauviel A.: TGF-β-induced SMAD signalingand gene regulation: consequences for extracellular matrixremodeling and wound healing. J. Dermatol. Sci., 2004; 35: 83-92
  Google Scholar
• 78. Scott J.L., Gabrielides C., Davidson R.K., Swingler T.E., Clark I.M.,Wallis G.A., Boot-Handford R.P., Kirkwood T.B., Taylor R.W., YoungD.A.: Superoxide dismutase downregulation in osteoarthritis progressionand end-stage disease. Ann. Rheum. Dis., 2010; 69: 1502-1510
  Google Scholar
• 79. Sondergaard B.C., Schultz N., Madsen S.H., Bay-Jensen A.C.,Kassem M., Karsdal M.A.: MAPK are essential upstream signalingpathways in proteolytic cartilage degradation – divergence in pathwaysleading to aggrecanase and MMP-mediated articular cartilagedegradation. Osteoarthritis Cartilage, 2010; 18: 279-288
  Google Scholar
• 80. Song R.H., Tortorella M.D., Malfait A.M., Alston J.T., Yang Z.,Arner E.C., Griggs D.W.: Aggrecan degradation in human articularcartilage explants is mediated by both ADAMTS-4 and ADAMTS-5.Arthritis Rheum., 2007; 56: 575-585
  Google Scholar
• 81. Stevens-Lapsley J.E., Kohrt W.M.: Osteoarthritis in women:effects of estrogen, obesity and physical activity. Womens Health(Lond. Engl.), 2010; 6: 601-615
  Google Scholar
• 82. Tallant C., Marrero A., Gomis-Rüth F.X., Tallant C., Marrero A.,Gomis-Rüth F.X.: Matrix metalloproteinases: fold and function oftheir catalytic domains. Biochim. Biophys. Acta, 2010; 1803: 20-28
  Google Scholar
• 83. Tanigawa S., Aida Y., Kawato T., Honda K., Nakayama G., MotohashiM., Suzuki N., Ochiai K., Matsumura H., Maeno M.: Interleukin–17F affects cartilage matrix turnover by increasing the expressionof collagenases and stromelysin-1 and by decreasing the expressionof their inhibitors and extracellular matrix components in chondrocytes.Cytokine, 2011; 56: 376-386
  Google Scholar
• 84. Tardif G., Hum D., Pelletier J.P., Duval N., Martel-Pelletier J.:Regulation of the IGFBP-5 and MMP-13 genes by the microRNAsmiR-140 and miR-27a in human osteoarthritic chondrocytes. BMCMusculoskelet Disord., 2009; 10: 148
  Google Scholar
• 85. Tchetina E.V.: Developmental mechanisms in articular cartilagedegradation in osteoarthritis. Arthritis, 2011; 2011: 683970
  Google Scholar
• 86. Tseng C.C., Wolfe M.M.: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs.Med. Clin. North Am., 2000; 84: 1329-1344
  Google Scholar
• 87. Van der Kraan P.M., Blaney Davidson E.N., Van den Berg W.B.: A rolefor age-related changes in TGFβ signaling in aberrant chondrocytedifferentiation and osteoarthritis. Arthritis Res. Ther., 2010; 12: 201
  Google Scholar
• 88. Van Lint P., Libert C.: Chemokine and cytokine processing bymatrix metalloproteinases and its effect on leukocyte migration andinflammation. J. Leukoc. Biol., 2007; 82: 1375-1381
  Google Scholar
• 89. Van Wart H.E., Birkedal-Hansen H.: The cysteine switch: a principleof regulation of metalloproteinase activity with potential applicabilityto the entire matrix metalloproteinase gene family. Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1990; 87: 5578-5582
  Google Scholar
• 90. Verma P., Dalal K.: ADAMTS-4 and ADAMTS-5: key enzymes inosteoarthritis. J. Cell. Biochem., 2011; 112: 3507-3514
  Google Scholar
• 91. Vincenti M.P., Brinckerhoff C.E.: Transcriptional regulation ofcollagenase (MMP-1, MMP-13) genes in arthritis: integration of complexsignaling pathways for the recruitment of gene-specific transcriptionfactors. Arthritis Res., 2002; 4: 157-164
  Google Scholar
• 92. Visse R., Nagase H.: Matrix metalloproteinases and tissue inhibitorsof metalloproteinases: structure, function, and biochemistry.Circ. Res., 2003; 92: 827-839
  Google Scholar
• 93. Wang M., Shen J., Jin H., Im H.J., Sandy J., Chen D.: Recent progressin understanding molecular mechanisms of cartilage degenerationduring osteoarthritis. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2011; 1240: 61-69
  Google Scholar
• 94. Wassilew G.I., Lehnigk U., Duda G.N., Taylor W.R., Matziolis G.,Dynybil C.: The expression of proinflammatory cytokines and matrixmetalloproteinases in the synovial membranes of patients withosteoarthritis compared with traumatic knee disorders. Arthroscopy,2010; 26: 1096-1104
  Google Scholar
• 95. Williams C.J., Jimenez S.A.: Heritable diseases of cartilage causedby mutations in collagen genes. J. Rheumatol. Suppl., 1995; 43: 28-33
  Google Scholar
• 96. Xu L., Peng H., Glasson S., Lee P.L., Hu K., Ijiri K., Olsen B.R., GoldringM.B., Li Y.: Increased expression of the collagen receptor discoidin domain receptor 2 in articular cartilage as a key event in thepathogenesis of osteoarthritis. Arthritis Rheum., 2007; 56: 2663-2673
  Google Scholar
• 97. Xu L., Servais J., Polur I., Kim D., Lee P.L., Chung K., Li Y.: Attenuationof osteoarthritis progression by reduction of discoidin domainreceptor 2 in mice. Arthritis Rheum., 2010; 62: 2736-2744
  Google Scholar
• 98. Yamasaki K., Nakasa T., Miyaki S., Ishikawa M., Deie M., AdachiN., Yasunaga Y., Asahara H., Ochi M.: Expression of microRNA-146ain osteoarthritis cartilage. Arthritis Rheum., 2009; 60: 1035-1041
  Google Scholar
• 99. Zhang W., Moskowitz R.W., Nuki G., Abramson S., Altman R.D.,Arden N., Bierma-Zeinstra S., Brandt K.D., Croft P., Doherty M., DougadosM., Hochberg M., Hunter D.J., Kwoh K., Lohmander L.S., TugwellP.: OARSI recommendations for the management of hip andknee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensusguidelines. Osteoarthritis Cartilage, 2008; 16: 137-162
  Google Scholar
• 100. Zhang Y., Jordan J. M.: Epidemiology of osteoarthritis. Clin.Geriatr. Med., 2010; 26: 355-369
  Google Scholar
• 101. Ziskoven C., Jäger M., Zilkens C., Bloch W., Brixius K., KrauspeR.: Oxidative stress in secondary osteoarthritis: from cartilage destructionto clinical presentation? Orthop. Rev. (Pavia), 2010; 2: e23
  Google Scholar
• 102. Zitka O., Kukacka J., Krizkova S., Huska D., Adam V., MasarikM., Prusa R., Kizek R.: Matrix metalloproteinases. Curr. Med. Chem.,2010; 17: 3751-3768
  Google Scholar

Pełna treść artykułu