Streszczenie

W ciągu ostatnich lat rokowanie w grupie chorych z ostrą białaczką promielocytową (OBP) uległo radykalnej zmianie, a choroba z nieuleczalnej jeszcze dwadzieścia lat temu, stała się przykładem białaczki o bardzo dobrym rokowaniu. Przemiana ta wiąże się z wprowadzeniem do terapii nowych leków o mechanizmie działania ukierunkowanym na patogenezę choroby, takich jak kwas all-trans retinowy (ATRA), stosowany w leczeniu pierwszoliniowym i trójtlenek arsenu (ATO), którego zastosowanie prowadzi do remisji u chorych z nawrotową postacią bia­łaczki. Klasyczny model OBP uznawał indukcję różnicowania blastów białaczkowych za pod­stawowy mechanizm prowadzący do wyleczenia choroby. Jednakże wiele badań, zarówno in vivo jak i ex vivo, rzuca nowe światło na terapię różnicującą w OBP, a końcowe różnicowanie blastów białaczkowych wydaje się nie być konieczne do pełnego wyleczenia. Takie podejście do patogenezy OBP otwiera nowe możliwości do udoskonalenia terapii – poszukiwanie leków o działaniu ukierunkowanym na niszczenie komórek macierzystych białaczki czy też degra­dację onkogenu PML-RARa, stanowiącego kluczowy element jej patogenezy, może okazać się bardziej efektywne klinicznie niż terapia różnicująca.

Słowa kluczowe:ostra białaczka promielocytowa • terapia różnicująca • PML-RARa • komórki LIC

Summary

During last decades acute promyelocytic leukemia, once considered the deadly disease, has evolved to the most treatable of all subtypes of acute myeloid leukemias. The intense clinical and basic research has led to a rational approach to treatment in which the use of the differ­entiating agent all-trans-retinoic acid has proven to be effective first-line therapy. Arsenic trioxide, used for relapsed disease, further improved the survival rate of patients. The classi­cal model presented the therapeutic success as a result of over-coming of the differentiation block characteristic of neoplastic cells. However, the resent in vivo and ex vivo studies, seem to show that the induction of differentiation process is not required to cure acute promyelocytic leukemia. Rather than inducing differentiation, targeting clonogenic leukemia initiating cells or destroying PML-RARa fusion protein may represent a more effective therapeutic goal in this type of leukemia.

Key words:acute promyelocytic leukemia • differentiation treatment • PML-RARa • LIC cells

Wykaz skrótów:

ATO – trójtlenek arsenu, ATRA – kwas all-trans reginowy, LIC – komórki macierzyste białaczki, OBP – ostra białaczka promielocytowa, OBSz – ostra białaczka szpikowa, PML – gen ostrej białaczki pro­mielocytowej, PML-RARa – gen fuzyjny PML i RARa, RA – kwasu retynoinowego a, RXR – receptor retinoidu X, czynnik transkrypcyjny.

Wprowadzenie

Ostra białaczka promielocytowa (OBP) jest szczególnym podtypem ostrej białaczki szpikowej (OBSz) o specyficz­nych cechach klinicznych, morfologicznych, immunofe­notypowych i genetycznych. Nie należy do zbyt częstych typów OBSz stanowiąc 10-15% tej grupy chorób. Jest bardzo rzadko rozpoznawana u dzieci w wieku poni­żej 10 lat, większość przypadków dotyczy osób w wieku 15-60 lat. W przeciwieństwie do pozostałych podtypów OBSz nie obserwuje się wzrostu zachorowań u starszych chorych w porównaniu z grupą osób poniżej 60 roku ży­cia [39]. Początkowo OBP uważana była za jeden z typów białaczki związany z największą śmiertelnością w chwili diagnozy lub w czasie leczenia indukującego remisję, co spowodowane było towarzyszącymi chorobie groźnymi powikłaniami krwotocznymi, prowadzącymi niejedno­krotnie do śmiertelnego krwotoku do centralnego ukła­du nerwowego [40,43]. W okresie po zakończeniu lecze­nia indukującego, rokowanie w tej chorobie było lepsze w porównaniu z pozostałymi typami OBSz [43]. W ciągu ostatnich lat rokowanie w grupie pacjentów z OBP uległo radykalnej zmianie, a choroba z nieuleczalnej jeszcze dwadzieścia lat temu stała się typem białaczki o bardzo dobrym rokowaniu. Przemiana ta wiąże się z wprowa­dzeniem do terapii nowych leków o mechanizmie dzia­łania ukierunkowanym na patogenezę choroby, takich jak kwas all-trans retinowy (ATRA) i trójtlenek arsenu (ATO). Celem pracy jest przedstawienie najnowszych doniesień dotyczących istoty zmian patogenetycznych leżących u podstaw OBP, a także roli jaką w tym typie choroby odgrywa leczenie różnicujące z zastosowaniem ATRA i ATO.

Biologia ostrej białaczki promielocytowej

Ostra białaczka promielocytowa charakteryzuje się aku­mulacją komórek blastycznych odpowiadających stadium promielocyta w szeregu mielopoezy [1]. Zablokowane lub nieprawidłowe różnicowanie w tym szeregu jest przy­czyną nagromadzenia nowotworowych promielocytów oraz zahamowania dojrzewania prawidłowych komórek linii granulocytarnej (ryc. 1) [1]. Zmianą genetyczną le­żącą u podstaw choroby jest zrównoważona wzajemna translokacja między chromosomem 15 a 17, prowadząca do powstania białka fuzyjnego PML-RARa, którego obec­ność wpływa zarówno na proces różnicowania komórek, jak i ich samoodnawianie się i wzrost [1,36]. Postać OBP z t(15;17)(q22;q21), gen fuzyjny PML-RARa uważana jest za klasyczną postać choroby występującą u 98% pacjentów. Bardzo rzadko diagnozowane są postaci z obecnością in­nych translokacji, tj. t(11;17)(q23;q21), gen fuzyjny PLZF-RARa, t(5;17)(q35;q21), gen fuzyjny NPM-RARa, t(11;17) (q13;q21), gen fuzyjny NuMA-RARa, t(7;17)(q11;q21), gen fuzyjny STAT5b-RARa, w które zawsze jednak zaangażo­wany jest gen RARa znajdujący się na chromosomie 17. Dodatkowe aberracje chromosomowe stwierdzane są u chorych na OBP w 30-40% przypadków. Najczęstsze z nich to trisomia chromosomu 8, obecność izochromosomu 17, delecja 9q, translokacja [8;21]. Nie wykazano jednak ich znaczenia patogenetycznego czy prognostycznego w tym typie białaczki [1,12,36].

Ryc. 1. Komórki nowotworowe odpowiadają stadium promielocyta w szeregu mielopoezy

Na podstawie obrazu morfologicznego komórek białacz­kowych wyróżniono dwa główne typy choroby – postać klasyczną hipergranularną z obecnością licznych dużych ziarnistości w cytoplazmie i pałeczek Aurea oraz postać hipogranularną z ubogo- lub bezziarnistymi promielocy­tami, często z dwupłatowym jądrem [2,7]. Bardzo rzadko rozpoznawany jest wariant bazofilny OBP z obecnością ubogo- lub bezziarnistych komórek blastycznych o sil­nie zasadochłonnej cytoplazmie [12]. Charakterystyczną cechą immunofenotypu komórek nowotworowych OBP jest brak ekspresji antygenów HLA klasy II, silna ekspre­sja CD33 i na ogół CD13, brak w większości przypadków ekspresji CD34. W klasycznej postaci choroby stwierdza się na komórkach blastycznych słabą ekspresję CD15, na­tomiast w postaciach wariantowych ekspresję CD2. Oce­na fenotypowa komórek białaczkowych jest szczególnie ważna u chorych z drobnoziarnistą postacią wariantową, która może przysparzać trudności diagnostycznych w cza­sie oceny morfologicznej [12,13].

Fuzja PML-RARa w ostrej białaczce promielocytowej

Translokacja t(15;17)(q22;q21) typowa dla OBP prowadzi do fuzji genów PML i RARa zlokalizowanych odpowiednio na chromosomie 15 i 17. PML (promyelocytic gene) to gen ostrej białaczki promielocytowej, kodujący białko jądrowe należą­ce do tzw. „ciałek jądrowych”. W warunkach prawidłowych białko to pełni funkcję antyonkogenu działając jako supresor procesów nowotworowych przez m.in. kontrolę stabilności genomu, działanie proapoptotyczne, regulację cyklu komór­kowego [4,10,17]. RARa to gen dla receptora kwasu retyno­inowego a (RA) zlokalizowany na chromosomie 17. RARa, po utworzeniu ze swoim kofaktorem RXR (receptor retinoidu X, czynnik transkrypcyjny) heterodimeru RXR/RARa, łączy się z fragmentem DNA określanym jako RARE (RA response ele­ments), co reguluje odpowiedź komórki na obecność kwasu retynoinowego. Przy braku RA dochodzi do zahamowania transkrypcji w jądrze komórkowym, natomiast obecność RA aktywuje procesy transkrypcji [3,36].

Powstanie białka fuzyjnego PML-RARa zmienia zarówno funkcje ciałek jądrowych PML, jak również receptora RARa [24,32,38]. PML-RARa destabilizuje ciałka jądrowe – PML, a także inne białka należące do tej grupy m.in. RB, p53, p300/ CBP, DAXX, co prowadzi do ich przemieszczenia w inne niż w warunkach prawidłowych, części jądra i zablokowanie ich prawidłowej funkcji. W wyniku tych zmian dochodzi do pro­mowania wzrostu i przeżycia komórek nowotworowych oraz destabilizacji genomu. Utworzenie kompleksu PML-RARa prowadzi do zaburzenia budowy RARa, czego następstwem jest oporność komórek na fizjologiczne stężenia kwasu re­tynoinowego Przy braku lub fizjologicznym stężeniu RA heterodimery RXR/RARa hamują transkrypcję genów po­przez aktywację represorów i deacetylaz histonowych m.in. DAXX (death domain – associated protein), SMRT (silencing mediator for retinoid and thyroid hormone receptors), NCCR ( nuclear receptor corepressor), HDAC3 (histone deacetylase) [19,31,36]. Do dojrzewania komórek potrzebne są znacznie wyższe niż fizjologiczne stężenia RA. Przyjmuje się, że po­jawienie się bloku różnicowania w przebiegu OBP jest kon­sekwencją zahamowania transkrypcji genów podstawowych w procesie różnicowania mieloidalnego [33]. Wyniki ostat­nich badań wykazały, że w bloku różnicowania związanego z obecnością białka PML-RARa, oprócz tworzenia homodi­merów RARa-RARa, ważną rolę odgrywają również inne procesy, takie jak sumoilacja PML (przyłączenie białek SUMO – small ubiquitin related modifier), łączenie kofaktora RXR oraz przyciąganie białek układu polycomb [5,45,48,53,54]. Mechanizmy leżące u podstaw patogenezy OBP związane z obecnością fuzji PML-RARa zobrazowano na ryc. 2.

Ryc. 2. Rola fuzji PML-RARa w patogenezie ostrej białaczki promielocytowej. Powstanie białka fuzyjnego PML-RARa zmienia zarówno funkcje ciałek jądrowych PML, jak i receptora RARa. Zaburzenie prawidłowego działania PML prowadzi do promowania wzrostu i przeżycia komórek nowotworowych oraz destabilizacji genomu. Zaburzenie budowy RARa, wynikające z powstania kompleksu PML-RARa, wywołuje oporność komórek nowotworowych na fizjologiczne stężenia kwasu retynoinowego, co prowadzi do zahamowania ich różnicowania

Terapia różnicująca w ostrej białaczce promielocytowej

Zastosowanie w leczeniu chorych na OBP leków różnicują­cych początkowo ATRA, a później również ATO, zrewolucjo­nizowało przebieg i rokowanie w tej grupie pacjentów, a sto­sowanie tych leków w połączeniu z chemioterapią, a nawet bez leków cytostatycznych, prowadzi do niespotykanych w innych typach ostrych białaczek wyników klinicznych [39].

Zarówno ATRA, jak i ATO, wykazują bezpośredni wpływ na funkcje kompleksu białkowego PML-RARa, indukując róż­nicowanie promielocytów, a pod względem klinicznym re­misję choroby. Pierwsze badania przeprowadzone w latach 80 ub.w. wykazały, że zastosowanie ATRA prowadzi do wy­raźnych zmian w fenotypie komórek białaczkowych OBP, które w szybkim tempie przekształcają się z niedojrzałych promielocytów do krótko żyjących, w pełni zróżnicowanych granulocytów, zarówno w warunkach ex vivo jak i in vivo [11,23]. ATRA w dawkach stosowanych terapeutycznie pro­wadzi do zmian w konformacji białka fuzyjnego PML-RA­Ra poprzez bezpośrednie połączenie z RARa, co prowadzi do uwolnienia korepresorów i aktywacji koaktywatorów transkrypcji. Tego typu „przesunięcie” w układzie białka fuzyjnego pozwala na aktywację transkrypcji genów, wcze­śniej zablokowanych przez PML-RARa, czego rezultatem jest różnicowanie promielocytów, a pod względem klinicznym remisja choroby [1]. Dodatkowym mechanizmem działania ATRA wydaje się także aktywacja proteasomów w pobliżu domeny AF2 fragmentu RARa, co sprzyja degradacji białka PML-RARa [26,51]. Donoszono też o związanej z terapią ATRA degradacji PML-RARa przez aktywne kaspazy [36]. Procesy te mają jednak jedynie drugorzędne znaczenie w mechani­zmie działania ATRA.

W badaniach na modelach mysich, ATRA powodował róż­nicowanie promielocytów w ciągu 48 godzin, a całkowite zniknięcie komórek białaczkowych w ciągu około tygodnia [35]. Z powodu wyraźnego związku między różnicowaniem komórek białaczkowych i regresją choroby, terapia ATRA była historycznie uznana za modelową terapię różnicują­cą ukierunkowaną na odblokowanie transkrypcji genów [14,22]. Późniejsze obserwacje dotyczące leczenia ATRA nio­sły jednak ze sobą pewne kontrowersje. Stosowanie ATRA w monoterapii u chorych na OBP powodowało w większo­ści przypadków jedynie przejściową remisję choroby, a nie pełne jej wyleczenie. Zauważono, że dopiero ATRA w połą­czeniu z chemioterapią prowadzi do wyleczenia choroby. Zastosowanie np. ATRA z cyklami chemioterapii opartymi na antracyklinach prowadzi do remisji u ponad 90% chorych, a 5-letnie przeżycie sięga 75% [39].

Trójtlenek arsenu (ATO) będący jedną z najstarszych sub­stancji stosowanych w medycynie, został ponownie wpro­wadzony do leczenia na początku lat 90 ub.w., po udowod­nieniu jego korzystnego działania u chorych na OBP [36,50]. Liczne badania wykazały, iż zastosowanie tej substancji w przypadku opornej lub nawrotowej białaczki poprawia zna­cząco rokowanie pacjentów, powodując całkowitą remisję u 85-90% [14,42]. Na poziomie komórkowym ATO w wysokich stężeniach powoduje apoptozę, w niższych stężeniach in­dukuje różnicowanie się komórek [8,9]. W przeciwieństwie do ATRA, który działa na fragment RARa białka fuzyjnego PML-RARa, ATO łączy się bezpośrednio z fragmentem PML. Prowadzi to do przyłączenia do PML cząsteczki SUMO, a w rezultacie aktywacji białek odpowiedzialnych za degradację kompleksu PML-RARa [18,28,44]. Mechanizm działania ATRA i ATO przedstawiono na ryc. 3.

Ryc. 3. Mechanizmy działania kwasu all-trans retinowego (ATRA) i trójtlenku arsenu (ATO) w ostrej białaczce promielocytowej. Zarówno ATRA, jak i ATO, wykazują bezpośredni wpływ na funkcje kompleksu PML-RARa, indukując różnicowanie promielocytów, a pod względem klinicznym remisję choroby. Zastosowanie ATRA zmienia konformację fuzji PML-RARa przez bezpośrednie połączenie z RARa, co prowadzi do uwolnienia korepresorów i aktywacji koaktywatorów transkrypcji. Pozwala to na aktywację transkrypcji genów, wcześniej zablokowanych przez PML-RARa. W rezultacie pojawia się różnicowanie promielocytów, a pod względem klinicznym remisja choroby, która okazuje się jednak nietrwała ze względu na brak degradacji komórek macierzystych białaczki. ATO łączy się bezpośrednio z fragmentem PML, co prowadzi do aktywacji białek odpowiedzialnych za degradację kompleksu PML-RARa. Zniszczeniu ulegają komórki macierzyste białaczki, a uzyskana remisja choroby jest trwała

W przeciwieństwie do ATRA, ATO w niewielkim stopniu in­dukuje transkrypcję w komórkach białaczkowych. Nie wy­daje się też wywierać wpływu, na które działa ATRA, przede wszystkim nie działa na RARa [49]. Wyraźny efekt terapeu­tyczny ATO, przy braku wpływu na aktywację transkrypcji, wydaje się pozostawać w sprzeczności z hipotezą, mówiącą o podstawowym znaczeniu terapii różnicującej w leczeniu OBP. Potwierdzają to badania w warunkach ex vivo, gdzie ATO wywołuje przede wszystkim apoptozę komórek, a tylko w ograniczonym stopniu ich różnicowanie dopóki hodowle stymulowane są cytokimami lub cyklicznym adenozynomo­nofosforanem [9,21,34,55]. Wprawdzie w warunkach in vivo powolne różnicowanie blastów pojawia się po początkowej indukcji apoptozy, ale kinetyka tego procesu jest znacznie wolniejsza w porównaniu z ATRA, co dodatkowo potwierdza fakt, iż mechanizm indukcji różnicowania nie stanowi istoty terapeutycznego działania ATO.

Komórki LIC

Obserwacje mechanizmów działania i efektów klinicznych ATO i ATRA, które poddawały w wątpliwość główną rolę aktywacji transkrypcji jako strategii leczenia w OBP, zapo­czątkowały poszukiwanie nowych modeli terapeutycznych w tym typie białaczki. Jeden z tych modeli powstał w oparciu o koncepcję komórek LIC, a omówiono go niżej.

Podobnie jak w prawidłowej hematopoezie również w ostrych białaczkach szpikowych obserwowana jest pewna hierarchia komórek [15]. Tylko niewielki odsetek blastów białaczkowych ma zdolność tworzenia w pełni rosnącego guza po przeszczepieniu in vivo lub tworzenia kolonii i roz­mnażania się w hodowlach komórkowych ex vivo. Komórki te nazwano komórkami macierzystymi białaczki (LIC – clo­nogenic leukemia initiating cells), a ich odsetek jest różny w różnych typach białaczek. W mysim modelu OBP komórki LIC stanowią około 1% blastów. Wykazują one zwiększoną zdolność do samoodnawiania się, jakkolwiek fenotyp mają podobny do komórek blastycznych [20,47]. Ponieważ tylko leczenie skierowane bezpośrednio na komórki LIC daje moż­liwość eradykacji guza, odkrycie istnienia tych komórek, wy­wołało dyskusję, co powinno być uznane za końcowy efekt terapii nowotworu. Przetrwanie komórek LIC prowadzi bo­wiem do nawrotów choroby i nie może być uznane za pełne jej wyleczenie. Hipoteza związana z komórkami LIC pozwala wyjaśnić różnice w efekcie działania dwóch podstawowych leków stosowanych w leczeniu OBP – ATRA i ATO. Wywoływa­ne działaniem ATRA różnicowanie komórek nie jest wystar­czające do indukowania remisji choroby zarówno u chorych na OBP, jak i w modelach mysich białaczki [36,51,37,42]. W badaniach na myszach ze zmutowanym genem PML-RARa działanie ATRA nie prowadzi do efektów terapeutycznych pod postacią regresji białaczki, jakkolwiek pojawia się różni­cowanie blastów podobne do obserwowanego w przypadkach OBP z niezmutowanym PML-RARa [42]. Zjawisko to ujawnia brak zależności między indukcją różnicowania i eradykacją klonu białaczkowego, obserwowanych w przypadku działa­nia ATRA [1]. ATO natomiast, który stymuluje w mniejszym stopniu niż ATRA różnicowanie komórek, ma zdolność erady­kacji LIC, a co za tym idzie wywołania trwałej remisji choroby [1]. Tak więc zniszczenie komórek LIC wydaje się mieć bardzo istotne znaczenie dla remisji i wyleczenia chorych [14,25,30].

Degradacja onkogenu PML-RARa

Kolejną nową koncepcję wyjaśniającą efekty terapeutyczne w OBP oparto się zjawisku degradacji białka odpowiedzialne­go za chorobę. Ponieważ istotną rolę w patogenezie OBP od­grywa PML-RARa, można przypuszczać, że jego zniszczenie będzie prowadziło do wyleczenia chorych, a jednym z efek­tów utraty jego funkcji może być bezpośrednia aktywacja różnicowania nowotworowych promielocytów. W badaniach doświadczalnych na liniach komórkowych wykazano, że wy­ciszenie PML-RARa przez interferujące z nim RNA, prowadzi do spontanicznego różnicowania blastów białaczkowych, co może potwierdzać to, iż proces różnicowania jest jedynie efektem zniesienia blokującego transkrypcję wpływu PML­-RARa [1]. Analizując, w oparciu o tę hipotezę, mechanizmy działania ATRA i ATO, można przypuszczać, iż wywołane przez ATRA szybkie i całkowite różnicowanie blastów przy­najmniej częściowo wynika z reaktywacji mechanizmów za­leżnych od prawidłowego, endogennego RARa po degradacji PML-RARa, a nie z bezpośredniego wpływu PML-RARa na aktywację transkrypcji. Podobnie degradacja PML-RARa wy­wołana działaniem ATO, powoduje przede wszystkim przy­wrócenie funkcji genów, które tłumił ten kompleks [49,50]. Warto zauważyć, że niszczące PML-RARa działanie ATRA i ATO przebiega pod wpływem dwóch różnych mechanizmów. ATRA indukuje degradację PML-RARa poprzez działanie na RARa, natomiast ATO poprzez działanie na fragment PML [9,29,41,52]. Na tej podstawie można wnioskować synergi­styczne działanie obu leków, co udowodniono w badaniach na mysich modelach białaczki oraz badaniach klinicznych, które wykazały wpływ takiej kombinacji leków na eradykację klonu białaczkowego, nawet bez stosowania leków cytotok­sycznych [6,16,27,46].

Podsumowanie

Podsumowując, wiele badań zarówno in vivo jak i ex vivo rzuca nowe światło na terapię różnicującą w OBP. Końcowe różni­cowanie blastów białaczkowych jest nie tylko niewystarcza­jące, ale nawet niekonieczne do pełnego wyleczenia. Wydaje się więc mało prawdopodobne, że właśnie ono odpowiada za kliniczny sukces leczenia OBP. Całkowite i szybkie różnicowa­nie obserwowane w czasie leczenia ATRA może być związane z odwróceniem blokowania transkrypcji przez PML-RARa, jednak dopiero pełna degradacja PML-RARa prowadzi do zahamowania samoodnawiania się komórek i eradykacji LIC.

Takie nowe podejście do patogenezy OBP otwiera nowe moż­liwości do udoskonalenia terapii – poszukiwanie leków o działaniu ukierunkowanym na degradację PML-RARa może okazać się bardziej efektywne klinicznie niż terapia różni­cująca.

PIŚMIENNICTWO

[1] Ablain J., de The H.: Revisiting the differentiation paradigm in acute promyelocytic leukemia. Blood, 2011; 117: 5795-5802
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Avvisati G., Lo Coco F., Mandelli F.: Acute promyelocytic leukemia: clinical and morphologic features and prognostic factors. Semin. Hematol., 2001; 38: 4-12
[PubMed]  

[3] Bernardi R., Pandolfi P.P.: Structure, dynamics and functions of promyelocytic leukaemia nuclear bodies. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2007; 8: 1006-1016
[PubMed]  

[4] Borrow J., Solomon E.: Molecular analysis of the t(15;17) translocation in acute promyelocytic leukaemia. Baillieres Clin. Haematol., 1992; 5: 833-856
[PubMed]  

[5] Boukarabila H., Saurin A.J., Batsche E., Mossadegh N., van Lohuizen M., Otte A.P., Pradel J., Muchardt C., Sieweke M., Duprez E.: The PRC1 Polycomb group complex interacts with PLZF/RARA to mediate leukemic transformation. Genes Dev., 2009; 23: 1195-1206
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Breitman T.R., Collins S.J., Keene B.R.: Terminal differentiation of human promyelocytic leukemic cells in primary culture in response to retinoic acid. Blood, 1981; 57: 1000-1004
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Castoldi G., Cuneo A.: Special cytological subtypes of acute myeloid leukaemias and myelodysplastic syndromes. Baillieres Clin. Haematol., 1996; 9: 19-33
[PubMed]  

[8] Chen G.Q., Shi X.G., Tang W., Xiong S.M., Zhu J., Cai X., Han Z.G., Ni J.H., Shi G.Y., Jia P.M., Liu M.M., He K.L., Niu C., Ma J., Zhang P. i wsp.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL): I. As2O3 exerts dose-dependent dual effects on APL cells. Blood, 1997; 89: 3345-3353
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Chen G.Q., Zhu J., Shi X.G., Ni J.H., Zhong H.J., Si G.Y., Jin X.L., Tang W., Li X.S., Xong S.M., Shen Z.X., Sun G.L., Ma J., Zhang P., Zhang T.D., Gazin C., Naoe T., Chen S.J., Wang Z.Y., Chen Z.: In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia. As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins. Blood, 1996; 88: 1052-1061
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Chen Z., Chen S.J.: RARA and PML genes in acute promyelocytic leukemia. Leuk. Lymphoma., 1992; 8: 253-260
[PubMed]  

[11] Chomienne C., Ballerini P., Balitrand N., Daniel M.T., Fenaux P., Castaigne S., Degos L.: All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemias: II. In vitro studies: structure-function relationship. Blood, 1990; 76: 1710-1717
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Cioch M.: Ostra Białaczka promielocytowa – postępy w diagnostyce i leczeniu. Acta Haematol. Pol., 2003; 34: 313-323

[13] De Rossi G., Avvisati G., Coluzzi S., Fenu S., LoCoco F., Lopez M., Nanni M., Pasqualetti D., Mandelli F.: Immunological definition of acute promyelocytic leukemia (FAB M3): a study of 39 cases. Eur. J. Haematol., 1990; 45: 168-171
[PubMed]  

[14] Degos L., Dombret H., Chomienne C., Daniel M.T., Micléa J.M., Chastang C., Castaigne S., Fenaux P.: All trans-retinoic acid as a differentiating agent in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood, 1995; 856: 2643-2653
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Dick J.E.: Acute myeloid leukemia stem cells. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2005; 1044: 1-5
[PubMed]  

[16] Estey E., Garcia-Manero G., Ferrajoli A., Faderl S., Verstovsek S., Jones D., Kantarjian H.: Use of all-trans retinoic acid plus arsenic trioxide as an alternative to chemotherapy in untreated acute promyelocytic leukemia. Blood, 2006; 107: 3469-3473
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Frankel S.R.: Acute promyelocytic leukemia. New insights into diagnosis and therapy. Hematol. Oncol. Clin. North. Am., 1993; 7: 109-138
[PubMed]  

[18] Geoffroy M.C., Hay R.T.: An additional role for SUMO in ubiquitin-mediated proteolysis. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2009; 10: 564-568
[PubMed]  

[19] Grignani F., de Matteis S., Nervi C., Tomassoni L., Gelmetti V., Cioce M., Fanelli M., Ruthardt M., Ferrara F.F., Zamir I., Seiser C., Grignani F., Lazar M.A., Minucci S., Pelicci P.G.: Fusion proteins of the retinoic acid receptor-α recruit histone deacetylase in promyelocytic leukaemia. Nature, 1998; 391: 815-818
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Guibal F.C., Alberich-Jorda M., Hirai H., Ebralidze A., Levantini E., Di Ruscio A., Zhang P., Santana-Lemos B.A., Neuberg D., Wagers A.J., Rego E.M., Tenen D.G.: Identification of a myeloid committed progenitor as the cancer-initiating cell in acute promyelocytic leukemia. Blood, 2009; 114: 5415-5425
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Guillemin M.C., Raffoux E., Vitoux D., Kogan S., Soilihi H., Lallemand-Breitenbach V., Zhu J., Janin A., Daniel M.T., Gourmel B., Degos L., Dombret H., Lanotte M., De Thé H.: In vivo activation of cAMP signaling induces growth arrest and differentiation in acute promyelocytic leukemia. J. Exp. Med., 2002; 196: 1373-1380
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Hu J., Liu Y.F., Wu C.F., Xu F., Shen Z.X., Zhu Y.M., Li J.M., Tang W., Zhao W.L., Wu W., Sun H.P., Chen Q.S., Chen B., Zhou G.B., Zelent A., Waxman S., Wang Z.Y., Chen S.J., Chen Z.: Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid/arsenic trioxide based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 3342-3347
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R., Chai J.R., Lu J.X., Zhoa L., Gu L.J., Wang Z.Y.: Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood, 1988; 72: 567-572
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Kamashev D., Vitoux D., De Thé H.: PML-RARA/RXR oligomers mediate retinoid and rexinoid/cAMP cross-talk in acute promyelocytic leukemia cell differentiation. J. Exp. Med., 2004; 199: 1163-1174
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Kogan S.C.: Curing APL: differentiation or destruction? Cancer Cell., 2009; 15: 7-8
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Kopf E., Plassat J.L., Vivat V., de The H., Chambon P., Rochette-Egly C.: Dimerization with retinoid X receptors and phosphorylation modulate the retinoic acid- induced degradation of retinoic acid receptors alpha and gamma through the ubiquitin-proteasome pathway. J. Biol. Chem., 2000; 275: 33280-33288
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Lallemand-Breitenbach V., Guillemin M.C., Janin A., Daniel MT, Degos L, Kogan S.C., Bishop J.M., de Thé H.: Retinoic acid and arsenic synergize to eradicate leukemic cells in a mouse model of acute promyelocytic leukemia. J. Exp. Med. 1999; 189: 1043-1052
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Lallemand-Breitenbach V., Jeanne M., Benhenda S., Nasr R., Lei M., Peres L., Zhou J., Zhu J., Raught B., de Thé H.: Arsenic degrades PML or PML-RAR alpha through a SUMO-triggered RNF4/ubiquitin-mediated pathway. Nat. Cell Biol., 2008; 10: 547-555
[PubMed]  

[29] Lallemand-Breitenbach V, Zhu J, Puvion F, Koken M, Honoré N, Doubeikovsky A, Duprez E, Pandolfi P.P, Puvion E., Freemont P., de Thé H.: Role of promyelocytic leukemia (PML) sumoylation in nuclear body formation, 11S proteasome recruitment, and As₂O₃-induced PML or PML/retinoic acid receptor α degradation. J. Exp. Med., 2001; 1936: 1361-1371
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Licht J.D.: Acute promyelocytic leukemia: weapons of mass differentiation. N. Engl. J. Med., 2009; 360: 928-930
[PubMed]  

[31] Lin R.J., Nagy L., Inoue S., Shao W., Miller W.H.Jr., Evans R.M.: Role of the histone deacetylase complex in acute promyelocytic leukaemia. Nature, 1998; 391: 811-814
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Meani N., Minardi S., Licciulli S., Gelmetti V., Coco F.L., Nervi C., Pelicci P.G., Müller H., Alcalay M.: Molecular signature of retinoic acid treatment in acute promyelocytic leukemia. Oncogene, 2005; 24: 3358-3368
[PubMed]  

[33] Melnick A., Licht J.D.: Deconstructing a disease: RAR alpha, its fusion partners and their roles in the pathogenesis of acute promyelocytic leukemia. Blood, 1999; 93: 3167-3215
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Muto A., Kizaki M., Kawamura C., Matsushita H., Fukuchi Y., Umezawa A., Yamada T., Hata J., Hozumi N., Yamato K., Ito M., Ueyama Y., Ikeda Y.: A novel differentiation – inducing therapy for acute promyelocytic leukemia with a combination of arsenic trioxide and GM-CSF. Leukemia, 2001; 15: 1176-1184
[PubMed]  

[35] Nasr R., Guillemin M.C., Ferhi O., Soilihi H., Peres L., Berthier C., Rousselot P., Robledo-Sarmiento M., Lallemand-Breitenbach V., Gourmel B., Vitoux D., Pandolfi P.P., Rochette-Egly C., Zhu J., de Thé H.: Eradication of acute promyelocytic leukemia-initiating cells through PML-RARA degradation. Nat. Med., 2008; 14: 1333-1342
[PubMed]  

[36] Nasr R., Lallemand-Breitenbach V., Zhu J., Guillemin M.C., de Thé H.: Therapy-induced PML/RARA proteolysis and acute promyelocytic leukemia cure. Clin. Cancer Res., 2009; 15: 6321-6326
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Nervi C., Ferrara F.F., Fanelli M., Rippo M.R., Tomassini B., Ferrucci P.F., Ruthardt M., Gelmetti V., Gambacorti-Passerini C., Diverio D., Grignani F., Pelicci P.G., Testi R.: Caspases mediate retinoic acid-induced degradation of the acute promyelocytic leukemia PML/RARα fusion protein. Blood, 1998; 92: 2244-2251
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Perez A., Kastner P., Sethi S., Lutz Y., Reibel C., Chambon P.: PML/RAR homodimers: distinct binding properties and heteromeric interactions with RXR. EMBO J., 1993; 12: 3171-3182
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Sanz M.A., Grimwade D., Tallman M.S., Lowenberg B., Fenaux P., Estey E.H., Naoe T., Lengfelder E., Büchner T., Döhner H., Burnett A.K., Lo-Coco F.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net. Blood, 2009; 113: 1875-1891
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Sanz M.A., Montesinos P.: Open issues on bleeding and thrombosis in acute promyelocytic leukemia. Thromb. Res., 2010; 125, Suppl. 2: S51-S54
[PubMed]  

[41] Shao W., Fanelli M., Ferrara F.F., Riccioni R., Rosenauer A., Davison K., Lamph W.W., Waxman S., Pelicci P.G., Lo Coco F., Avvisati G., Testa U., Peschle C., Gambacorti-Passerini C., Nervi C., Miller W.H. Jr.: Arsenic trioxide as an inducer of apoptosis and loss of PML/RARα protein in acute promyelocytic leukemia cells. J. Natl. Cancer Inst., 1998; 90: 124-133
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Takahashi Y., Lallemand-Breitenbach V., Zhu J., de The H.: PML nuclear bodies and apoptosis. Oncogene, 2004; 23: 2819-2824
[PubMed]  

[43] Tallman M.S., Altman J.K.: Curative strategies in acute promyelocytic leukemia. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2008: 391-399

[44] Tatham M.H., Geoffroy M.C., Shen L., Plechanovova A., Hattersley N., Jaffray E.G., Palvimo J.J., Hay R.T.: RNF4 is a poly-SUMO-specific E3 ubiquitin ligase required for arsenic-induced PML degradation. Nat. Cell Biol., 2008; 10: 538-546
[PubMed]  

[45] Villa R., Pasini D., Gutierrez A., Morey L, Occhionorelli M., Viré E., Nomdedeu J.F., Jenuwein T., Pelicci P.G., Minucci S., Fuks F., Helin K., Di Croce L: Role of the polycomb repressive complex 2 in acute promyelocytic leukemia. Cancer Cell., 2007; 11: 513-525
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Wang G., Li W., Cui J., Gao S., Yao C., Jiang Z., Song Y., Yuan C.J., Yang Y., Liu Z., Cai L.: An efficient therapeutic approach to patients with acute promyelocytic leukemia using a combination of arsenic trioxide with low-dose all-trans retinoic acid. Hematol. Oncol., 2004; 22: 63-71
[PubMed]  

[47] Wojiski S., Guibal F.C., Kindler T., Lee B.H., Jesneck J.L., Fabian A., Tenen D.G., Gilliland D.G.: PML-RAR alpha initiates leukemia by conferring properties of self-renewal to committed promyelocytic progenitors. Leukemia, 2009; 23: 1462-1471
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Zeisig B.B., Kwok C., Zelent A., Shankaranarayanan P., Gronemeyer H., Dong S., So C.W.: Recruitment of RXR by homotetrameric RARα fusion proteins is essential for transformation. Cancer Cell, 2007; 12: 36-51
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Zheng P.Z., Wang K.K., Zhang Q.Y., Huang Q.H., Du Y.Z., Zhang Q.H., Xiao D.K., Shen S.H., Imbeaud S., Eveno E., Zhao C.J., Chen Y.L., Fan H.Y., Waxman S., Auffray C., Jin G., Chen S.J., Chen Z., Zhang J.: Systems analysis of transcriptome and proteome in retinoic acid/arsenic trioxide-induced cell differentiation/apoptosis of promyelocytic leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 7653-7658
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Zhu J., Chen Z., Lallemand-Breitenbach V., de Thé H.: How acute promyelocytic leukemia revived arsenic. Nat. Rev. Cancer, 2002; 2: 705-713
[PubMed]  

[51] Zhu J., Gianni M., Kopf E., Honoré N., Chelbi-Alix M., Koken M., Quignon F., Rochette-Egly C., de Thé H.: Retinoic acid induces proteasome-dependent degradation of retinoic acid receptor α (RARα) and oncogenic RARα fusion proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999; 96: 14807-14812
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Zhu J., Koken M.H., Quignon F., Chelbi-Alix M.K., Degos L., Wang Z.Y., Chen Z., de Thé H.: Arsenic-induced PML targeting onto nuclear bodies: implications for the treatment of acute promyelocytic leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997; 94: 3978-3983
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Zhu J., Nasr R., Peres L., Riaucoux-Lormiere F., Honoré N., Berthier C., Kamashev D., Zhou J., Vitoux D., Lavau C., de Thé H.: RXR is an essential component of the oncogenic PML/RARA complex in vivo. Cancer Cell., 2007; 12: 23-35
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Zhu J., Zhou J., Peres L., Riaucoux F., Honoré N., Kogan S., de Thé H.: A sumoylation site in PML/RARA is essential for leukemic transformation. Cancer Cell., 2005; 7: 143-153
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Zhu Q., Zhang J.W., Zhu H.Q., Shen Y.L., Flexor M., Jia P.M., Yu Y., Cai X., Waxman S., Lanotte M., Chen S.J., Chen Z., Tong J.H.: Synergic effects of arsenic trioxide and cAMP during acute promyelocyticleukemia cell maturation subtends a novel signaling cross-talk. Blood, 2002; 99: 1014-1022
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu