Abstrakt

Metformina obecnie zalecana jako lek pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2 (T2DM) jest jednym z nielicznych leków przeciwhiperglikemicznych redukujących ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Jednak ze względu na ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej podczas terapii metforminą, jej zastosowanie u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca (HF) jest wciąż przedmiotem dyskusji. Celem pracy jest przedstawienie stanowiska wspierającego możliwość stosowania metforminy u chorych na cukrzycę ze współistniejącą niewydolnością serca. W niewydolnym sercu, metformina poprzez mechanizm zależny od aktywacji kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK), korzystnie wpływa na metabolizm wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) i glukozy, biogenezę mitochondriów, jak również szlak tlenek azotu (NO)-syntaza NO. Metformina może również hamować generację i kumulację końcowych produktów nieenzymatycznej glikacji (AGEs) i w ten sposób zapobiegać powstawaniu strukturalnych i czynnościowych zmian w miokardium.Podsumowując, dane eksperymentalne i kliniczne wskazują na istotną rolę metforminy w zapobieganiu rozwojowi zmian strukturalnych i czynnościowych w miokardium, aczkolwiek niezbędne są dalsze badania oceniające bezpieczeństwo i korzyści stosowania metforminy u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca.

Wykaz skrótów

ACC-1 – karboksylaza acetylo-CoA 1; ACC-2 – karboksylaza acetylo-CoA 2; ADP – adenozynodifosforan; AICAR – rybonukleotyd 5-aminoimidazolo-4-karboksyamidowy; AGEs – końcowe produkty zaawansowanej glikacji; AMP – adenozynomonofosforan; AMPK – kinaza białkowa aktywowana AMP; ATP – adenozynotrifosforan; BMI – wskaźnik masy ciała; CaMKKβ – kinaza kinazy białkowej zależnej od kalmoduliny β; cAMP – cykliczny adenozynomonofosforan; cGMP – cykliczny guanozynomonofosforan; CPT-1 – palmitoilotransferaza karnitynowa 1; DAG – diacyloglicerol; DPP-4 – peptydaza dipeptydylowa 4; eEF-2 – czynnik elongacji translacji 2; EKG – elektrokoardiogram; eNOS – śródbłonkowa syntaza tlenku azotu; FAS – syntaza kwasów tłuszczowych; FFA – wolne kwasy tłuszczowe; GLP-1 – glukagonopodobny peptyd 1; GLUT-1 – transporter glukozy 1; GLUT-4 – transporter glukozy 4; GPAT – acylotrasferaza glicerolo-3-fosforanowa; HbA1c – hemoglobina glikolowana; HDL – lipoproteiny o wysokiej gęstości; HMG-CoA – 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA; IL-1β – interleukina 1β; iNOS – indukowalna syntaza tlenku azotu; IRS-2 – substrat receptora insulinowego 2; LDH – dehydrogenaza mleczanowa; LDL – lipoproteiny o niskiej gęstości; LKB1 – wątrobowa kinaza białkowa B1; mRNA – informacyjny kwas rybonukleinowy; NYHA – Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne; p70S6 – białko rybosomalne S6; PDE – fosfodiesteraza regulowana przez cGMP; PDH – dehydrogenaza pirogronianowa; PFK-1 – fosfofruktokinaza 1; PFK-2 – fosfofruktokinaza 2; PGC-1α – koaktywator 1α receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów γ; PKC – kinaza białkowa C; PKG – kinaza białkowa zależna od cGMP; Pi – fosforany nieorganiczne; PI-3 – 3-fosfatydyloinozytol; PPARα – receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów α; SERCA2a – pompa wapniowa w retikulum sarkoplazmatycznym; SGLT-2 – kotransporter sodowo-glukozowy; SMTU – S-metyloizotiomocznik; SPT – palmitoilotransferaza serynowa; SREBP-1 – białko 1 wiążące sterolowy element regulacyjny; TGF-β1 – transformujący czynnik wzrostu β1.

Wstęp

Cukrzyca zwiększa ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i niewydolności serca. Prawdopodobieństwo ujawnienia się niewydolności serca u osób z cukrzycą wzrasta prawie dwukrotnie u mężczyzn i pięciokrotnie u kobiet [32].Współistnienie cukrzycy i niewydolności serca znacząco pogarsza rokowanie w tej grupie chorych. Wykazano korelację między ciężkością hiperglikemii a rozwojem niewydolności serca. Obecnie dostępnych jest wiele leków stosowanych w kontroli glikemii, jednak ich rola w terapii pacjentów z cukrzycą i współistniejącą niewydolnością serca jest wciąż nieokreślona. Sugeruje się, że niektóre leki przeciwhiperglikemiczne mogą wykazywać szczególne korzyści w postaci zmniejszenia częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz redukcji śmiertelności. Zalety te wykazano dla empagliflozyny (inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2; SGLT-2) oraz pochodnej biguanidu – metforminy [20,58].

Metformina (1,1-dimetylobiguanid) to obecnie podstawowy lek stosowany w cukrzycy typu 2, zalecany na każdym etapie jej terapii, w monoterapii oraz terapii skojarzonej z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi, a także insuliną [50,76]. Pochodne biguanidu wprowadzono do leczenia chorych z cukrzycą w latach 50 ub.w. Fenformina i buformina, zostały wycofane z lekospisów w latach 70 ub.w. ze względu na częste przypadki zagrażającej życiu kwasicy mleczanowej. Natomiast metformina, mniej lipofilna pochodna, okazała się bezpieczniejsza i po 20 latach stosowania w Europie została również zarejestrowana w USA po opublikowaniu wyników badań DeFronzo i Goodman, wskazujących na bezpieczeństwo i korzyści wynikające z jej stosowania [14,16,60,71].

Randomizowane, wieloośrodkowe badanie United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) w 1998 r. było pierwszym badaniem, w którym wykazano, że metformina niezależnie od przeciwhiperglikemicznego działania może zmniejszać ryzyko rozwoju powikłań makronaczyniowych, u chorych ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 oraz otyłością lub nadwagą, w stopniu większym niż terapia pochodną sulfonylomocznika czy insuliną. Zaobserwowano, że intensywna terapia metforminą, w porównaniu do stosowania wyłącznie diety, redukuje o 30% ryzyko powikłań makronaczyniowych cukrzycy ocenianych łącznie (nagły zgon sercowy, zawał serca, dusznica bolesna, choroba naczyń obwodowych, udar mózgu). W porównaniu do konwencjonalnej terapii opartej na diecie intensywne leczenie metforminą zmniejszało także ryzyko jakiegokolwiek powikłania cukrzycy typu 2 o 32%, zgonu spowodowanego cukrzycą o 42% oraz ryzyko zawału serca o 39%. W przypadku intensywnej terapii metforminą ryzyko hipoglikemii było mniejsze niż w czasie intensywnej terapii pochodnymi sulfonylomocznika czy insuliną [65].

Należy podkreślić, że obecnie w charakterystyce leku niewydolność serca jest przeciwwskazaniem do stosowania metforminy [50]. Najnowsze doniesienia skłaniają jednak do ponownego rozpatrzenia przeciwwskazań do stosowania metforminy w tej sytuacji klinicznej. Niedawno przeprowadzone badania wykazały, że użycie metforminy nie zwiększa ryzyka kwasicy mleczanowej, dlatego też uważa się, że lek ten może być bezpiecznie stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 2 i początkowym stadium niewydolności serca [32]. W pracy przedstawiono molekularne podstawy przeciwcukrzycowego działania metforminy, jej wpływ na metabolizm mięśnia sercowego oraz mechanizmy kardioprotekcyjnego działania leku niezależne od wyrównania glikemii.

Ryc.1.

Mechanizm hipoglikemizującego działania metforminy

Metformina obniża stężenie glukozy na czczo, glikemię poposiłkową i redukuje wartość HbA1c o ponad 1% [66]. Na poziomie komórkowym głównym mechanizmem działania metforminy jest przejściowe hamowanie aktywności fosforylacji oksydacyjnej, tj. I kompleksu dehydrogenaz. Spowalnia to transport elektronów, jaki się odbywa w łańcuchu oddechowym na wewnętrznej błonie mitochondrialnej. W komórce zmniejsza się synteza ATP (adenozynotrifosforan). Spadkowi ATP towarzyszy wzrost poziomu adenozynomonofosforanu AMP, który aktywuje kinazę AMPK (kinaza białkowa aktywowana AMP) [48,68]. AMPK jest głównym enzymem regulującym równowagę energetyczną w komórkach, umożliwiającym ich właściwą adaptację w warunkach niedoboru energetycznego.. W skład enzymu wchodzą trzy podjednostki: katalityczna α i dwie podjednostki regulatorowe β i γ. Aktywacja AMPK przez AMP polega na wiązaniu się AMP z podjednostką γ, co powoduje zmianę konformacji podjednostki α i uwrażliwia AMPK na fosforylację pod wpływem wątrobowej kinazy treoninowej (LKB1, liver kinase B1). Innym enzymem, zdolnym do aktywacji AMPK jest CaMKKβ – kinaza kinazy białkowej zależnej od kalmoduliny/Ca²⁺ (calcium/calmodulin dependent protein kinase kinase β). CaMKKβ fosfroryluje podjednostkę α w warunkach zwiększonego stężenia jonów Ca²⁺ wewnątrz komórek [79].

Fizjologicznie do aktywacji AMPK prowadzą procesy obniżające poziom ATP w komórkach, takie jak wysiłek fizyczny, niedobór glukozy, niedokrwienie, niedotlenienie. Aktywność AMPK mogą pobudzać hormony uczestniczące w regulacji równowagi energetycznej organizmu, a wśród nich leptyna i adiponektyna [33,43]. Do agonistów AMPK należą również takie związki jak AICAR (rybonukleotyd 5-aminoimidazolo-4-karboksamidowy), resweratrol i tiazolidynediony. Natomiast grelina, rezystyna i endokannabinoidy powodują inhibicję czynności enzymu [67].

Niedobór energetyczny w komórce wywołany przez metforminę i aktywacja AMPK hamują procesy metaboliczne, w których wykorzystywane jest ATP, tj. glukoneogenezy i syntezy cholesterolu w wątrobie, lipolizy w tkance tłuszczowej, syntezy glikogenu w mięśniach szkieletowych oraz syntezy kwasów tłuszczowych. Jednocześnie dochodzi do aktywacji szlaków, w których ATP jest wytwarzane: oksydacji wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) w wątrobie i mięśniach oraz glikolizy [16,63].

Ryc.2.

Tabela 1. Wpływ aktywacji AMPK na metabolizm glukozy i lipidów w wątrobie, mięśniach i tkance tłuszczowej

Ryc. 3. Wpływ metforminy na proces glukoneogenezy

W wątrobie hamowanie procesu glukoneogenezy przez metforminę jest spowodowane nie tylko zmniejszoną dostępnością ATP, ale również blokowaniem wychwytu mleczanu przez komórki wątrobowe oraz zmniejszeniem aktywności głównych enzymów odpowiedzialnych za glukoneogenezę, takich jak karboksylazy pirogronianowej, odpowiedzialnej za przekształcenie pirogronianu w szczawiooctan oraz karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej, odpowiedzialnej za przekształcenie szczawiooctanu w fosfoenolopirogronian, jak również glukozo-6-fosfatazy, która hydrolizuje glukozo-6-fosforan do wolnej glukozy [24,36,63]. Przez aktywację substratu receptora insulinowego 2 (IRS-2) metformina nasila transport glukozy do hepatocytów zależny od GLUT-1 (transporter glukozy 1) [27].

W wątrobie metformina wpływa również na przemiany lipidowe. Aktywując AMPK, hamuje ekspresję białka 1 wiążącego sterolowy element regulacyjny (SREBP- 1, sterol regulatory element binding protein 1). Białko to uczestniczy w transkrypcji genów enzymów lipogenezy, takich jak syntaza kwasów tłuszczowych (FAS).

Aktywacja AMPK hamuje więc aktywność karboksylazy acetylo-CoA, ACC i tym samym syntezę malonylo- -CoA. Malonylo-CoA jest substratem w procesie syntezy kwasów tłuszczowych [76], a także inhibitorem enzymu CPT-1 (palmitoilotransferaza karnitynowa 1), który transportuje FFA do mitochondriów. Zmniejszenie syntezy malonylo-CoA hamuje więc syntezę FFA oraz triglicerydów w hepatocytach, nasilając jednocześnie utlenianie FFA w mitochondriach. Wzrost aktywno- ści AMPK powoduje także zmniejszenie syntezy cholesterolu w komórkach wątroby w wyniku zahamowania reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (HMG- -CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) [43,76].

W komórkach mięśni szkieletowych metformina nasila zależny od insuliny wychwyt glukozy i jej wykorzystanie w procesie glikolizy beztlenowej. Zwiększa także zużycie glukozy w glikolizie beztlenowej w komórkach innych tkanek obwodowych [35].

W adipocytach metformina reguluje procesy lipogenezy i lipolizy, dzięki czemu obniża poziom FFA w osoczu o 10-30%. Obniżenie stężenia FFA we krwi jest dodatkowym czynnikiem, który przyczynia się do sprawniejszego transportu glukozy do komórek tkanek obwodowych [24].

W jelitach metformina hamuje w niewielkim stopniu absorpcję glukozy oraz innych cukrów prostych [25]. Ponadto wykazano, że metformina hamuje aktywność peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4), enzymu rozkładającego hormony inkretynowe. Usprawnia w ten sposób działanie osi jelitowo-trzustkowej. Uważa się, że lek ten może również zwiększać bezpośrednio wydzielanie GLP-1 (peptyd glukagonopodobny 1) w jelicie krę- tym oraz w okrężnicy [39,41]. Ponadto może wpływać na poprawę funkcji komórek β wysp trzustkowych dzięki zmniejszeniu gluko – i lipotoksyczności [61].

Zaburzenia metabolizmu w kardiomiopatii cukrzycowej

Cukrzyca jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca [19]. Głównymi czynnikami odpowiedzialnymi za rozwój niewydolności serca w cukrzycy są choroba niedokrwienna serca, nadciśnienie tętnicze i kardiomiopatia cukrzycowa. W cukrzycy typu 2 prawdopodobieństwo wystąpienia niewydolności serca jest większe niż u chorujących wyłącznie na nadciśnienie tętnicze czy chorobę niedokrwienną serca [42].

Kardiomiopatia cukrzycowa to uszkodzenie miokardium, do którego dochodzi w cukrzycy niezależnie od chorób towarzyszących, np. nadciśnienia i choroby niedokrwiennej serca [31,78]. Makroskopowo, kardiomiopatia charakteryzuje się zwiększeniem sztywności ścian oraz zwiększeniem masy lewej komory serca [11,29]. Początkowo jest to bezobjawowe upośledzenie funkcji rozkurczowej lewej komory, które przechodzi w dysfunkcję objawową, następnie upośledzeniu ulega również funkcja skurczowa serca [8,15]. Na poziomie tkankowym zaobserwować można zwłóknienie mięśnia sercowego, zwiększenie macierzy zewnątrzkomórkowej, przerost, a jednocześnie fragmentację i degenerację miocytów. Na poziomie komórkowym dochodzi do zaburzenia transportu wapnia do kardiomiocytów, zaburzenia metabolizmu kwasów tłuszczowych i zmniejszenia aktywności Na+ /K+ -ATP-azy [15].

Zaburzenia metaboliczne obserwowane w komórkach serca u pacjentów chorujących na cukrzycę wynikają z toksycznego działania FFA (lipotoksyczności) oraz hiperglikemii (glukotoksyczności). Fizjologicznie, przy zwykłym obciążeniu pracą w warunkach tlenowych energia pozyskiwana przez komórki mięśnia sercowego pochodzi głównie z β-oksydacji wolnych kwasów tłuszczowych (70-80%) [4]. Tylko niewielka część energii jest wytwarzana w procesie glikolizy i utleniania pirogronianu. Zarówno podczas β-oksydacji, jak i glikolizy dochodzi do syntezy acetylo-CoA, utlenianego następnie w cyklu Krebsa. Glikoliza wymaga mniej tlenu do syntezy 1 mola ATP niż utlenianie FFA, dlatego też glukoza jest wykorzystywana jako podstawowe źródło energii podczas niedokrwienia i niedotlenienia mięśnia sercowego. Zaburzenia metaboliczne, jakie pojawiają się w cukrzycy istotnie pogarszają zdolność adaptacji serca do warunków obciążenia.

Głównym mechanizmem prowadzącym do insulinooporności jest nadmierne gromadzenie tkanki tłuszczowej, zwłaszcza trzewnej. Tkanka tłuszczowa trzewna jest mniej wrażliwa na działanie insuliny hamującej lipolizę, silniej natomiast reaguje na aminy katecholowe działające lipolitycznie. Dochodzi więc do nasilenia lipolizy tkanki tłuszczowej, co zwiększa steżenie FFA we krwi [55,77]. Powoduje to mniejszy wychwyt i zużycie glukozy w mięśniach, znosi hamujący wpływ insuliny na syntezę glukozy w hepatocytach [13,21] oraz sprzyja wychwytowi i kumulacji FFA w kardiomiocytach [19]. Nasilona aktywność GPAT (acylotrasferaza glicerolo-3-fosforanowa), enzymu lipogenezy oraz inhibicja enzymów β-oksydacji powoduje stłuszczenie serca [77]. Długotrwałe narażenie na podwyższone stężenie FFA uszkadza mięsień serca m.in. przez wzrost stężenia acetylo-CoA w mitochondriach, a tym samym zahamowanie aktywności enzymów glikolizy, takich jak fosfofruktokinaza-1 (PFK-1) (przez syntetyzowany w czasie przemian FFA cytrynian) oraz dehydrogenaza pirogronianowa (PDH). Przyczynia się to do upośledzenia utleniania glukozy i kumulacji pośrednich produktów glikolizy, takich jak glukozo-6-fosforan, fruktozo-6-fosforan, pirogronian i mleczan [74]. Kiedy wychwyt FFA przewyższa możliwość wykorzystania ich przez mięsień sercowy, wzrasta stężenie acylo-CoA w cytoplazmie. W komórce acylo-CoA jest przekształcany do ceramidów, które indukują apoptozę oraz do diacyloglicerolu, który powoduje aktywację kinazy białkowej C (PKC) [15,74]. Kinaza ta deaktywuje dehydrogenazę pirogronianową w kardiomiocytach, zaburzając zużycie tlenowe glukozy, ponadto zmniejsza aktywność śródbłonkowej syntazy NO (eNOS; endothelial nitric oxide synthase), nasila syntezę endoteliny-1 oraz wolnych rodników tlenowych, które inaktywują NO. Wysoki poziom FFA we krwi może również zaburzać funkcję i strukturę błon kardiomiocytów i zwiększać wewnątrzkomórkowe stężenia wapnia.

Kumulacja glukozy w kardiomiocytach hamuje β-oksydację FFA, przez wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia malonylo-CoA, inhibitora palmitoilotransferazy karnitynowej-I, która odpowiada za transport FFA do wnętrza mitochondriów [51,74]. Ponadto hiperglikemia w mięśniu sercowym blokuje utlenianie kwasów tłuszczowych na poziomie ekspresji genów, zmniejszając ekspresję PPARα (receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów α) i genów kontrolowanych przez PPARα. Nasilona glikozylacja białek szlaków sygnałowych insuliny, takich jak IRS, zmniejsza wrażliwość komórek na działanie insuliny [74]. Insulinooporność zmniejsza ekspresję glukotransporterów GLUT-1 i GLUT-4. Generowane w warunkach hiperglikemii zaawansowane końcowe produkty glikacji (AGEs) indukują syntezę reaktywnych form tlenu, które upo- śledzają funkcję pomp jonowych i mitochondriów, zaburzają transport jonów wapniowych między przedziałami komórkowymi oraz inicjują apoptozę [74]. Glikacji ulega również kolagen macierzy zewnątrzkomórkowej, co zwiększa sztywność serca, zmniejsza zdolność do rozkurczu oraz szybkość przewodzenia impulsów nerwowych. Na skutek stresu oksydacyjnego wywołanego hiperglikemią oraz formowania końcowych produktów glikacji dochodzi także do uszkodzenia autonomicznych włókien nerwowych, regulujących kurczliwość mięśnia serca oraz kurczliwość wieńcowych naczyń krwionośnych. Początkowo uszkodzeniu ulegają włókna przywspółczulne, co zwiększa aktywność układu sympatycznego, w późniejszym okresie dochodzi również do uszkodzenia włókien współczulnych. Neuropatia autonomiczna prowadzi do zaburzeń, takich jak spoczynkowa tachykardia, arytmie i bezobjawowe niedokrwienie miokardium [3].

Ryc. 4.

Kardioprotekcyjne działanie metforminy

Wpływ metforminy na metabolizm glukozy i FFA

W niewydolności mięśnia serca aktywacja szlaków kontrolowanych przez AMPK w kardiomiocytach jest mechanizmem umożliwiającym adaptację do warunków, w których wytwarzanie energii jest zmniejszone [44,53]. Nasileniu ulega m.in. glikoliza w wyniku aktywacji fosfofruktokinazy 2, PFK-2 i zwiększeniu wytwarzania fruktozo-2,6-bisfosforanu w kardiomiocytach, wywołując wzrost aktywności PFK-1, enzymu, ograniczającego szybkość reakcji glikolizy [33,44]. W tych warunkach zmienia się poziom czynników, które regulują aktywność PFK-1.

Wzrasta ilość AMP, ADP i fosforanów nieorganicznych Pi, a więc związków, które są allosterycznymi aktywatorami PFK-1. Spada natomiast stężenie związków hamują- cych czynność enzymu, takich jak ATP, cytrynian i jony H⁺ . Nasilone jest również przemieszczanie się glukotransporterów do błony kardiomiocytów i wychwyt glukozy niezależny od insuliny. Aktywację tych mechanizmów potwierdziło badanie prowadzone na izolowanym sercu szczura, w którym hipertrofię lewej komory wywołano przeciążeniem ciśnieniowym. W modelu tym obserwowano znaczne zwiększenie stężenia aktywatorów PFK-1 i spadek poziomu cytrynianu, fosfokreatyniny i jonów H⁺. W kardiomiocytach tych zwierząt odnotowano dwukrotnie wyższe zużycie glukozy niż w kardiomiocytach szczurów kontrolnych, przy porównywalnym wytwarzaniu ATP i podobnym zużyciu tlenu [44].

Tak więc, w cukrzycy, dzięki aktywacji AMPK w mięśniu sercowym może zostać przywrócony właściwy metabolizm glukozy. W badaniu przeprowadzonym w warunkach in vitro na insulinoopornych kardiomiocytach stwierdzono, że zwiększając aktywność szlaku kinazy PI-3/Akt oraz AMPK metformina zwiększa wychwyt glukozy, który w tych komórkach był znacznie upośledzony. Metformina stymulowała również, chociaż w mniejszym stopniu, wychwyt glukozy przez komórki prawidłowo reagujące na działanie insuliny, jedynie dzięki aktywacji AMPK [7].

Ryc. 5.

Skoro aktywacja AMPK w mięśniu sercowym w zaburzeniach towarzyszących cukrzycy nasila wytwarzanie energii przez spalanie glukozy, paradoksalnie mogłoby to doprowadzić do hamowania β-oksydacji i przyczyniać się do kumulacji FFA w kardiomiocytach. Rzeczywiście wykazano, że u otyłych pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy lub cukrzycą typu 2 stężenie triglicerydów w sercu może być nawet dwukrotnie wyższe niż u osób zdrowych, nawet jeśli nie obserwuje się dysfunkcji lewej komory serca [42]. Rodzi się więc pytanie, czy leczenie metforminą nie pogłębi lipotoksyczności wynikającej z gromadzenia kwasów tłuszczowych i triglicerydów? Nie udało się znaleźć na nie jednoznacznej odpowiedzi. Jednak badania in vitro wykazały, że niewielkie dawki metforminy nie tylko nie nasilają, ale chronią komórki mięśnia serca przed lipoapoptozą. W jednym z badań obserwowano, że fosforylacja AMPK aktywuje utlenianie acylo-CoA, hamuje palmitoilotransferazę serynową SPT, która odpowiada za syntezę ceramidów oraz hamuje kaspazę 3, która uczestniczy w mechanizmie zaprogramowanej śmierci komórki [2].

Istnieje jednak pewne niebezpieczeństwo w przypadku stosowania dużych dawek leku. Metformina w wysokich stężeniach może kilkakrotnie zwiększać liczbę komó- rek apoptotycznych wskutek kumulacji FFA. Nie wynika to jednak z syntezy ceramidów i aktywacji kaspazy-3, lecz ze zmian metabolizmu komórkowego. Jak wykazano indukowana przez metforminę fosforylacja AMPK nasila jednocześnie transport glukozy i glikolizę, jak też wychwyt kwasów tłuszczowych i β-oksydację. Co więcej, powstający podczas oksydacji FFA acetylo-CoA blokuje jeden z etapów glikolizy, w którym pirogronian jest utleniany przez PDH. To powoduje gwałtowne uwalnianie dehydrogenazy mleczanowej (LDH). LDH przekształca pirogronian w mleczan, którego kumulacja powoduje obniżenie pH, przeładowanie jonami Ca²⁺ i śmierć komórek. Nie obserwuje się tego, jeśli glukoza zostanie usunięta ze środowiska inkubacyjnego. Do syntezy mleczanu i spadku pH w komórkach dochodzi również w wyniku działania niższych stężeń metforminy, nie wpływa to jednak na ich przeżywalność [2].

U szczurów z prawidłowym poziomem glukozy w osoczu, u których niewydolność serca wywołano przeciążeniem objętościowym wykazano, że długotrwałe podawanie metforminy obniża poziom FFA we krwi i nasila ich utlenianie w komórkach serca do wartości kontrolnych. Jednocześnie obserwowano zahamowanie utleniania glukozy, prawdopodobnie w wyniku blokowania glikolizy bezpośrednio przez metforminę, albo pośrednio przez acetylo-CoA, powstający w czasie utleniania FFA. W badaniu tym nie odnotowano aktywacji AMPK, zmian w funkcji i strukturze mitochondriów ani w syntezie ATP. Metformina nie zmieniła w istotny sposób śmiertelności zwierząt ani parametrów hemodynamicznych. Tak więc, mimo że inhibicja oksydacji FFA to mechanizm kompensacyjny w niewydolności mięśnia sercowego, odwrócenie tego działania nie przyspieszyło jej progresji. Zatem w tym przedklinicznym badaniu potwierdzono ponownie, że stosowanie metforminy jest bezpieczne w niewydolności serca. Wskazano jednocześnie, że działanie kardioprotekcyjne może być zależne od aktywacji AMPK [6].

Ryc. 6.

Wpływ metforminy na syntezę białek

W badaniach in vitro, m.in. na komórkach poddanych działaniu fenylefryny i komórkach ze stale aktywną postacią kinazy Akt, hamującą fosforylację AMPK, potwierdzono, że farmakologiczne nasilenie aktywności AMPK może zapobiegać hipertrofii mięśnia serca przez hamowanie syntezy białek. Chociaż nie ustalono dokładnie, jaki mechanizm leży u podstaw tego blokującego działania, wiadomo, że odpowiadają za nie dwa szlaki regulujące syntezę białek: szlak eEF-2 (czynnik elongacji translacji 2) i szlak kinazy p70S6 (białko rybosomalne S6). Czynnik elongacyjny eEF-2 odpowiada za regulację translokacji aminokwasów w łańcuchu peptydowym podczas elongacji. Kinaza p70S6 natomiast fosforyluje kinazę eEF-2 oraz białko rybosomalne S6. Udowodniono, że dzięki metforminie i obecności aktywnej postaci AMPK zwiększa się poziom ufosforylowanego, nieaktywnego białka eEF-2 i zmniejsza się nasilona fosforylacja kinazy p70S6, a co się z tym wiąże zmniejsza się synteza białek [12].

Wpływ metforminy na funkcję mitochondriów

Inny mechanizm, dzięki któremu metformina może korzystnie wpływać na mięsień sercowy to poprawa funkcji mitochondriów w kardiomiocytach. W modelu niewydolności mięśnia serca wywołanej niedokrwieniem u myszy, 4-tygodniowe podawanie małych dawek metforminy zwiększyło przeżywalność zwierząt prawie o 47% i poprawiło istotnie funkcję i strukturę lewej komory. W badaniu tym zaobserwowano mniejszy przyrost wartości wymiarów późnoskurczowych lewej komory, zwiększenie frakcji wyrzutowej po epizodzie niedokrwienia oraz redukcję obszaru niedokrwienia. Powyższe efekty były związane z nasiloną fosforylacją AMPK i wzrostem ekspresji eNOS oraz PGC-1α (koaktywator 1α receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów γ). Zarówno eNOS, jak i PGC-1α regulują biogenezę oraz czynność mitochondriów, a ich aktywacja poprawia nieefektywny metabolizm tlenowy w kardiomiocytach, w tym nasila wytwarzanie ATP oraz przywraca prawidłowe wartości stosunku syntezy ATP do zużycia tlenu. Natomiast w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach transgenicznych, u których wyłą- czono gen dla AMPKα2 i eNOS, kardioprotekcyjny skutek działania metforminy był zniesiony [26].

Wpływ metforminy na aktywność iNOS oraz transport jonów Ca2+

Podczas epizodu niedokrwienia mięśnia sercowego, w kardiomiocytach, a także w makrofagach i komórkach śródbłonka, zarówno w miejscach uszkodzonych, jak i w obszarach nieobjętych uszkodzeniem, wzrasta ekspresja indukowalnej syntazy NO (iNOS). Sugeruje się, że enzym ten może mieć istotne znaczenie w rozwoju późnych powikłań zawału, takich jak zastoinowa niewydolność serca [52]. Udowodniono także, że nadmierna synteza NO przez iNOS przyczynia się do upośledzenia funkcji rozkurczowej i skurczowej lewej komory, a po podaniu selektywnych inhibitorów iNOS, jak SMTU (S-metyloizotiomocznik) i aminoguanidyna, poprawia się kurczliwość serca. Obecność L-argininy, która jest nieselektywnym substratem iNOS, wywołuje natomiast skutek przeciwny [73]. W odróżnieniu od eNOS, która syntetyzuje małe, nanomolarne stężenia NO, iNOS wytwarza NO w stężeniach mikromolarnych [22]. Wysokie stężenie NO w komórce, za pośrednictwem cGMP (cykliczny guanozynomonofosforan), wtórnego przekaźnika, prowadzi do aktywacji PKG (kinaza białkowa zależna od cGMP) i PDE (fosfodiesteraza regulowana przez cGMP). PKG powoduje blokadę kanałów wapniowych typu L, co zmniejsza napływ jonów wapniowych do komórek, PDE natomiast rozkłada cAMP (cykliczny adenozynomonofosforan) [73]. Spadek poziomu cAMP nasila aktywność fosfolambanu, inhibitora pompy wapniowej w siateczce sarkoplazmatycznej SERCA2a. Jest to pompa odpowiadająca za transport jonów Ca²⁺ do retikulum sarkoplazmatycznego po fazie skurczu kardiomiocytów, a jej inhibicja upośledza relaksację [19,73]. Poza zmniejszeniem napływu jonów wapnia do retikulum sarkoplazmatycznego, długotrwałe narażenie na toksyczne ilości NO może spowodować nitrację reszt tyrozynowych swoistych białek, wywołać zmiany w macierzy pozakomórkowej i indukcję apoptozy [73]. In vitro wykazano zdolność metforminy do hamowania ekspresji mRNA i syntazy iNOS w makrofagach oraz redukcji znacznie podwyższonego, w wyniku stymulacji lipopolisacharydem, poziomu tego enzymu. Metformina zapobiega zatem nadmiernej generacji NO i syntezie kardiotoksycznego nadtlenoazotynu. Działanie to częściowo jest zależne od fosforylacji AMPK [10]. Należy podkreślić, że aktywność iNOS jest regulowana na poziomie ekspresji genu, głównie pod wpływem cytokin, takich jak IL-1β [64]. W badaniach in vitro udowodniono, że przez wzrost aktywności AMPK metformina hamuje syntezę IL-1β w aktywowanych makrofagach [10].

Wpływ metforminy na syntezę i glikację kolagenu

Ważnymi procesami upośledzającymi rozkurcz mięśnia sercowego w cukrzycy są kumulowanie kolagenu i jego nieenzymatyczna glikacja [30]. Metformina może hamować obydwa te procesy

W badaniu przeprowadzonym na myszach z prawidłowym poziomem glukozy w osoczu, u których indukowano przeciążenie ciśnieniowe lewej komory, wykazano, że metformina może hamować syntezę kolagenu. Zaobserwowano, że po zastosowaniu metforminy zmniejszyły się wymiary lewej komory i znacznie obniżyło się ciśnienie późnorozkurczowe. Redukcja ilości kolagenu i hipertrofii serca pod wpływem działania metforminy była niezależna od wpływu leku na stężenie insuliny i glukozy w osoczu, a wynikała z inhibicji syntezy TGF-β₁ (transformujący czynnik wzrostu β₁) w miokardium. Ci sami autorzy w doświadczeniu przeprowadzonym in vitro na kulturach mysich fibroblastów udowodnili, że metformina hamuje indukowaną przez TGF-β₁ fosforylację czynnika Smad3 i jego translokację do jądra komórkowego. Ścieżka sygnałowa TGF-β1 -Smad3 odgrywa ważną rolę w regulacji ekspresji genów kodujących białka macierzy zewnątrzkomórkowej. Zatem zahamowanie jej przez metforminę tłumaczy zmniejszenie syntezy kolagenu. Nie było to związane z aktywacją AMPK. Nie stwierdzono natomiast, aby metformina wpływała na degradację kolagenu, czy na podziały komórkowe [72].

Istotną rolę w rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej odgrywa nieenzymatyczna glikacja białek. W procesie tym, w przebiegu reakcji Maillarda, grupy karbonylowe cukrów redukujących łączą się z wolnymi grupami aminowymi aminokwasów (lizyny i argininy), zarówno białek, jak i kwasów nukleinowych czy fosfolipidów. W cukrzycy glikacji sprzyjają takie czynniki jak hiperglikemia, proces zapalny i stres oksydacyjny [70]. W reakcji Maillarda powstają reaktywne związki dikarbonylowe: glioksal, metyloglioksal i 3-deoksyglukozon. Mogą przyłączać kolejne grupy aminowe, co prowadzi do syntezy końcowych produktów glikacji (AGEs) [46,70]. Utworzone AGEs nie dysocjują i na stałe gromadzą się w tkankach i ścianie naczyniowej, zwiększając jej sztywność. Glikacja kolagenu zwiększa jego oporność na rozkład enzymatyczny. Metformina może hamować powstawanie końcowych produktów glikacji na kolagenie, co wykazano w badaniach in vitro [49]. Jednym z mechanizmów, przez który metformina hamuje syntezę AGEs jest bezpośrednia neutralizacja reaktywnych związków dikarbonylowych, np. przez łączenie się grupy guanidynowej leku z grupą α-dikarbonylową metyloglioksalu. Ponadto metformina pobudza aktywność glioksolazy, która rozkłada metyloglioksal do D-mleczanu. Zdolność metforminy do redukcji stężenia metyloglioksalu zaobserwowano in vivo u pacjentów z cukrzycą typu 2 [5,54]. Badania in vitro potwierdziły, że metformina może chronić apolipoproteinę A-I cholesterolu HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) przed glikacją indukowaną przez metyloglioksal [45], hamować modyfikację apolipoproteiny B cholesterolu LDL (lipoproteiny o małej gęstości) przez aldehyd glikolowy czy metyloglioksal [9] oraz hamować tworzenie AGEs w makrofagach podczas inkubacji komórek z glioksalem [38]. Natomiast in vivo zaobserwowano mniejsze ilości AGEs w korze nerki, soczewce i nerwie kulszowym u szczurów, u których cukrzycę wywołano streptozotocyną [62] oraz obniżenie poziomu AGEs we krwi u pacjentów z cukrzycą leczonych metforminą [56]. W badaniu przeprowadzonym na psach, którym indukowano cukrzycę, stwierdzono, że metformina może zapobiegać również glikacji kolagenu w sercu i przez to zmniejszać sztywność ściany serca. Wykazano, że u zwierząt tych metformina może przywracać prawidłową funkcję rozkurczową, normalizując podwyższone ciśnienie późnorozkurczowe i obniżoną objętość późnorozkurczową. Zastosowanie metforminy doprowadziło do redukcji kumulacji końcowych produktów glikacji wiązanych przez włókna kolagenu. Chociaż całkowita zawartość kolagenu w sercu pozostała niezmieniona, to zastosowanie metforminy znacznie poprawiło czynność serca [30].

Wpływ na apoptozę komórek

Ochronny wpływ metforminy na serce wyraża się również w hamowaniu apoptozy kardiomiocytów. Wykazano m.in., że metformina, aktywując AMPK, zapobiega apoptozie kardiomiocytów podczas ich inkubacji z H₂ O₂ . Podobnie w badaniu in vivo metformina, po 4 tygodniach stosowania, redukowała liczbę martwych kardiomiocytów u psów, u których niewydolność serca wywoływano za pomocą elektrostymulacji serca. Po zastosowaniu leku u tych zwierząt obserwowano poprawę funkcji lewej komory i parametrów hemodynamicznych pod postacią zwiększenia frakcji wyrzutowej, zmniejszenia wymiarów późnoskurczowych i zmniejszenia ciśnienia późnorozkurczowego. Wykazano, że to kardioprotekcyjne, antyapoptotyczne działanie było częściowo zależne od zwiększenia aktywności AMPK i wzrostu ekspresji mRNA eNOS oraz fosforylacji eNOS, a co się z tym wiąże nasileniem syntezy NO [53].

Dowodów na kardioprotekcyjne działanie metforminy dostarczyło również badanie przeprowadzone na szczurach, których serca uszkodzono przez niedokrwienie wywołane podskórnym wstrzyknięciem izoproterenolu. Izoproterenol indukuje analogiczne zmiany jakie pojawiają się u chorych podczas ostrego niedokrwienia mięśnia serca. Należą do nich: martwica kardiomiocytów, zaburzenia rytmu serca, wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Zmiany te mogą spowodować dysfunkcję serca, głównie lewej komory. Zbadano jak krótkotrwałe podawanie metforminy wpływa na zmiany histopatologiczne i parametry hemodynamiczne. Lek zarówno w wysokich jak i niskich dawkach zmniejszał masę serca, hamował procesy obumierania miocytów i przerost przestrzeni międzykomórkowej, a także zwalniał rytm serca. Normalizacji uległo średnie ciśnienie tętnicze i wzrosło obniżone ciśnienie skurczowe lewej komory. Metformina, we wszystkich badanych dawkach, redukowała podwyższone ciśnienie późnorozkurczowe (ponad 4-krotnie wyższe niż w grupie kontrolnej) [57].

Metformina w niewydolności serca

Badania eksperymentalne oraz obserwacje kliniczne dostarczają coraz więcej argumentów, które potwierdzają bezpieczeństwo i korzyści stosowania metforminy w niewydolności mięśnia serca. Na przykład, w badaniu obejmującym chorych z niewydolnością serca i cukrzycą typu 2, u których rozpoczęto leczenie przeciwhiperglikemiczne, stwierdzono, że monoterapia metforminą lub w połączeniu z pochodną sulfonylomocznika zmniejsza śmiertelność ogólną i ryzyko śmierci lub hospitalizacji, w stosunku do monoterapii pochodnymi sulfonylomocznika [17]. Obserwację potwierdzono także w innej analizie obejmującej pacjentów z świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 i niewydolnością serca. Metformina, stosowana zarówno w monoterapii jak i politerapii powodowała zmniejszenie śmiertelności w porównaniu do leczenia opartego wyłącznie na diecie i zmianie stylu życia, niezależnie od kontroli glikemii i wartości BMI (body mass index). Nie zaobserwowano tego po zastosowaniu tiazolidynedionów czy insuliny [37]. W innym nierandomizowanym badaniu, podczas dwuletniego okresu obserwacji, stosowanie metforminy zmniejszało śmiertelność wśród pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca leczonych ambulatoryjnie [1]. Istnieją również dane wskazujące, że monoterapia metforminą jest związana z mniejszym ryzykiem rozwoju niewydolności serca u osób z nowo rozpoznaną cukrzycą niż monoterapia pochodną sulfonylomocznika, nawet przy stosowaniu wysokich dawek leków [40]. Udowodniono również korzystny wpływ metforminy, stosowanej w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak pochodne sulfonylomocznika, tiazolidynediony czy insuliny, na stan pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca w klasie III i IV wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego; NYHA. Po uwzględnieniu różnic między grupami zaobserwowano tendencję do zmniejszenia śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, zmniejszenia częstości złożonego punktu końcowego (śmierć lub konieczność pilnej transplantacji serca) oraz zwiększenia frakcji wyrzutowej lewej komory w wyniku terapii metforminą w porównaniu z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi lub insuliną [55].

Ryc. 8.

Zgodnie z najnowszymi zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego metformina nie powinna być stosowana u pacjentów z cukrzycą i niewydolnością serca z powodu ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Aczkolwiek związek między poziomem metforminy we krwi, a poziomem mleczanu we krwi pacjentów w przebiegu kwasicy mleczanowej nie jest obserwowany w praktyce klinicznej. Kwasica mleczanowa jest raczej wynikiem współistniejących chorób i bez względu na to czy stosuje się terapię metforminą czy nie, ryzyko kwasicy mleczanowej u tych chorych jest podobne [28]. Dowodów na bezpieczeństwo stosowania metforminy w niewydolno- ści serca dostarczyła m.in. metaanaliza dziewięciu badań obserwacyjnych. W żadnym z badań nie stwierdzono, aby leczenie metforminą zwiększało śmiertelność u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory, uwzględniając także osoby z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA oraz pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Wykazano, że metformina redukuje także ryzyko hospitalizacji z wszelkich przyczyn i hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca. W żadnym z badań terapia metforminą nie wiązała się z większym ryzykiem kwasicy mleczanowej niż podczas stosowania innych leków przeciwcukrzycowych [18]. Również w badaniu przeprowadzonym u polskich pacjentów hospitalizowanych z powodu złego wyrównania cukrzycy lub współistniejących chorób, analizowano częstość stosowania metforminy mimo istniejących przeciwwskazań i częstość działań niepożądanych wynikających z niewłaściwego użycia leku. Niewydolność mięśnia serca była najczęściej występującym przeciwwskazaniem, jednak u żadnego z pacjentów nie zaobserwowano objawów sugerujących kwasicę mleczanową, a wartości pH osocza u wszystkich pacjentów były prawidłowe [34].

Podsumowując na podstawie przedstawionych wyżej danych doświadczalnych i klinicznych terapia metforminą w niewydolności serca i współistniejącą cukrzycą nie wiąże się ze zwiększonym niebezpieczeństwem, a korzyści z jej stosowania przewyższają potencjalne ryzyko. Co więcej, coraz częściej sugeruje się, że terapia metforminą powinna być leczeniem z wyboru w tej grupie pacjentów [23]. Zatem rewizja przeciwskazań dotycząca stosowania metforminy wydaje się w pełni uzasadniona.

Ponieważ metformina wykazuje działanie kardioprotekcyjne, którego mechanizmy nie są związane z efektem hipoglikemizującym korzyści ze stosowania tego leku mogliby również odnosić pacjenci z niewydolnością mięśnia sercowego bez towarzyszącej cukrzycy.

---

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Przypisy

• 1. Aguilar D., Chan W., Bozkurt B., Ramasubbu K., Deswal A.: Metforminuse and mortality in ambulatory patients with diabetes andheart failure. Circ. Heart Fail., 2011; 4: 53-58 2 An D., Kewalramani G., Chan J.K., Qi D., Ghosh S., Pulinilkunnil T.,Abrahani A., Innis S.M., Rodrigues B.: Metformin influences cardiomyocytecell death by pathways that are dependent and independentof caspase-3. Diabetologia, 2006; 49: 2174-2184
  Google Scholar
• 2. diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. Br. Med. J.,2000; 321: 405-412
  Google Scholar
• 3. Balcıoğlu A.S., Müderrisoğlu H.: Diabetes and cardiac autonomicneuropathy: clinical manifestations, cardiovascular consequences,diagnosis and treatment. World J. Diabetes, 2015; 6: 80-91
  Google Scholar
• 4. Bayeva M., Sawicki K.T., Ardehali H.: Taking diabetes to heart –deregulation of myocardial lipid metabolism in diabetic cardiomyopathy.J. Am. Heart Assoc., 2013; 2: e000433
  Google Scholar
• 5. Beisswenger P.J., Howell S.K., Touchette A.D., Lal S., SzwergoldB.S.: Metformin reduces systemic methylglyoxal levels in type 2diabetes. Diabetes, 1999; 48: 198-202
  Google Scholar
• 6. Benes J., Kazdova L., Drahota Z., Houstek J., Medrikova D., KopeckyJ., Kovarova N., Vrbacky M., Sedmera D., Strnad H., Kolar M., PetrakJ., Benada O., Skaroupkova P., Cervenka L.: Effect of metformin therapyon cardiac function and survival in a volume-overload modelof heart failure in rats. Clin. Sci., 2011; 121: 29-41
  Google Scholar
• 7. Bertrand L., Ginion A., Beauloye C., Hebert A.D., Guigas B., HueL., Vanoverschelde J.L.: AMPK activation restores the stimulation ofglucose uptake in an in vitro model of insulin-resistant cardiomyocytesvia the activation of protein kinase B. Am. J. Physiol. HeartCirc. Physiol., 2006; 291: H239-H250
  Google Scholar
• 8. Boudina S., Abel E.D.: Diabetic cardiomyopathy revisited. Circulation,2007; 115: 3213-3223
  Google Scholar
• 9. Brown B.E., Mahroof F.M., Cook N.L., van Reyk D.M., Davies M.J.:Hydrazine compounds inhibit glycation of low-density lipoproteinsand prevent the in vitro formation of model foam cells fromglycolaldehyde-modified low-density lipoproteins. Diabetologia,2006; 49: 775-783
  Google Scholar
• 10. Bułdak Ł., Łabuzek K., Bułdak R.J., Kozłowski M., Machnik G.,Liber S., Suchy D., Duława-Bułdak A., Okopień B.: Metformin affectsmacrophages› phenotype and improves the activity of glutathioneperoxidase, superoxide dismutase, catalase and decreases malondialdehydeconcentration in a partially AMPK-independent manner inLPS-stimulated human monocytes/macrophages. Pharmacol. Rep.,2014; 66: 418-429
  Google Scholar
• 11. Carugo S., Giannattasio C., Calchera I., Paleari F., GorgoglioneM.G., Grappiolo A., Gamba P., Rovaris G., Failla M., Mancia G.: Progressionof functional and structural cardiac alterations in youngnormotensive uncomplicated patients with type 1 diabetes mellitus.J. Hypertens., 2001; 19: 1675-1680
  Google Scholar
• 12. Chan A.Y., Soltys C.L., Young M.E., Proud C.G., Dyck J.R.: Activationof AMP-activated protein kinase inhibits protein synthesisassociated with hypertrophy in the cardiac myocyte. J. Biol. Chem.,2004; 279: 32771-32779
  Google Scholar
• 13. Czech M.P., Tencerova M., Pedersen D.J., Aouadi M.: Insulin signallingmechanisms for triacylglycerol storage. Diabetologia, 2013;56: 949-964
  Google Scholar
• 14. DeFronzo, R.A., Goodman A.M., Multicenter Metformin StudyGroup: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependentdiabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 1995; 333: 541-549
  Google Scholar
• 15. Dei Cas A., Spigoni V., Ridolfi V., Metra M.: Diabetes and chronicheart failure: from diabetic cardiomyopathy to therapeutic approach.Endocr., Metab. Immune Disord. – Drug Targets, 2013; 13: 38-50
  Google Scholar
• 16. Dowling R.J., Goodwin P.J., Stambolic V.: Understanding the benefitof metformin use in cancer treatment. BMC Med., 2011; 9: 33
  Google Scholar
• 17. Eurich D.T., Majumdar S.R., McAlister F.A., Tsuyuki R.T., JohnsonJ.A.: Improved clinical outcomes associated with metformin inpatients with diabetes and heart failure. Diabetes Care, 2005; 28:2345-2351
  Google Scholar
• 18. Eurich D.T., Weir D.L., Majumdar S.R., Tsuyuki R.T., Johnson J.A.,Tjosvold L., Vanderloo S.E., McAlister F.A.: Comparative safety andeffectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus andheart failure. Systematic review of observational studies involving 34 000 patients. Circ. Heart Fail., 2013; 6: 395-402
  Google Scholar
• 19. Falcão-Pires I., Leite-Moreira A.F.: Diabetic cardiomyopathy: understandingthe molecular and cellular basis to progress in diagnosisand treatment. Heart Fail. Rev., 2012; 17: 325-344
  Google Scholar
• 20. Fitchett D., Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., Hantel S., Salsali A.,Johansen O.E.,Woerle H.J., Broedl U.C., Inzucchi S.E., EMPA-REG OUTCOME®trial investigators: Heart failure outcomes with empagliflozinin patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: resultsof the EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur. Heart J., 2016; 37: 1526-1534
  Google Scholar
• 21. Foster M.T., Pagliassotti M.J.: Metabolic alterations followingvisceral fat removal and expansion. Beyond anatomic location. Adipocyte,2012; 1: 192-199
  Google Scholar
• 22. Förstermann U., Kleinert H.: Nitric oxide synthase: expressionand expressional control of the three isoforms. Naunyn. SchmiedebergsArch. Pharmacol., 1995; 352: 351-364
  Google Scholar
• 23. Gilbert R.E., Krum H.: Heart failure in diabetes: effects of anti–hyperglycaemic drug therapy. Lancet, 2015; 385: 2107-2117
  Google Scholar
• 24. Grzybowska M., Bober J., Olszewska M.: Metformina – mechanizmydziałania i zastosowanie w terapii cukrzycy typu 2. PostępyHig. Med. Dośw., 2011; 65: 277-285
  Google Scholar
• 25. Gu S., Shi J., Tang Z., Sawhney M., Hu H., Shi L., Fonseca V., DongH.: Comparison of glucose lowering effect of metformin and acarbosein type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis. PLoS One, 2015;10: e0126704
  Google Scholar
• 26. Gundewar S., Calvert J.W., Jha S., Toedt-Pingel I., Ji S.Y., NunezD., Ramachandran A., Anaya-Cisneros M., Tian R., Lefer D.J.: Activationof AMP-activated protein kinase by metformin improves leftventricular function and survival in heart failure. Circ. Res., 2009;104: 403-411
  Google Scholar
• 27. Gunton J.E., Delhanty P.J., Takahashi S., Baxter R.C.: Metforminrapidly increases insulin receptor activation in human liver andsignals preferentially through insulin-receptor substrate-2. J. Clin.Endocrinol. Metab., 2003; 88: 1323-1332
  Google Scholar
• 28. Holstein A., Stumvoll M.: Contraindications can damage your health– is metformin a case in point? Diabetologia, 2005; 48: 2454-2459
  Google Scholar
• 29. Joffe I.I., Travers K.E., Perreault-Micale C.L., Hampton T., KatzS.E., Morgan J.P., Douglas P.S.: Abnormal cardiac function in thestreptozotocin-induced non-insulin-dependent diabetic rat: noninvasiveassessment with doppler echocardiography and contributionof the nitric oxide pathway. J. Am. Coll. Cardiol., 1999; 34:2111-2119
  Google Scholar
• 30. Jyothirmayi G.N., Soni B.J., Masurekar M., Lyons M., Regan T.J.:Effects of metformin on collagen glycation and diastolic dysfunctionin diabetic myocardium. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 1998;3: 319-326
  Google Scholar
• 31. Kandula V., Kosuru R., Li H., Yan D., Zhu Q., Lian Q., Ge R.S., Xia Z.,Irwin M.G.: Forkhead box transcription factor 1: role in the pathogenesisof diabetic cardiomyopathy. Cardiovasc. Diabetol., 2016; 15: 44
  Google Scholar
• 32. Kappel B.A., Marx N., Federici M.: Oral hypoglycemic agents andthe heart failure conundrum: lessons from and for outcome trials.Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2015; 25: 697-705
  Google Scholar
• 33. Kim T.T., Dyck J.R.: Is AMPK the savior of the failing heart?Trends Endocrinol. Metab., 2015; 26: 40-48
  Google Scholar
• 34. Kosmalski M., Drozdowska A., Śliwińska A., Drzewoski J.: Inappropriatemetformin prescribing in elderly type 2 diabetes mellitus(T2DM) patients. Adv. Med. Sci., 2012; 57: 65-70
  Google Scholar
• 35. Kristensen J.M., Treebak J.T., Schjerling P., Goodyear L., WojtaszewskiJ.F.: Two weeks of metformin treatment induces AMPK–dependent enhancement of insulin-stimulated glucose uptake inmouse soleus muscle. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2014; 306:E1099-E1109
  Google Scholar
• 36. Lim M.Y, Roach J.: Metabolizm białek. W: Metabolizm i żywienie,red.: D. Horton-Szar, M. Dominiczak. Elsevier Urban & Partner,Wrocław 2012, 85-111
  Google Scholar
• 37. MacDonald M.R., Eurich D.T., Majumdar S.R., Lewsey J.D., BhagraS., Jhund P.S., Petrie M.C., McMurray J.J., Petrie J.R., McAlister F.A.:Treatment of type 2 diabetes and outcomes in patients with heartfailure: a nested case-control study from the U.K. General PracticeResearch Database. Diabetes Care, 2010; 33: 1213-1218
  Google Scholar
• 38. Machado A.P., Pinto R.S., Moysés Z.P., Nakandakare E.R., QuintãoE.C., Passarelli M.: Aminoguanidine and metformin prevent the reducedrate of HDL-mediated cell cholesterol efflux induced by formationof advanced glycation end products. Int. J. Biochem. CellBiol., 2006; 38: 392-403
  Google Scholar
• 39. Mannucci E., Ognibene A., Cremasco F., Bardini G., Mencucci A.,Pierazzuoli E., Ciani S., Messeri G., Rotella C.M.: Effect of metforminon glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and leptin levels in obese nondiabeticsubjects. Diabetes Care, 2001; 24: 489-494
  Google Scholar
• 40. McAlister F.A., Eurich D.T., Majumdar S.R., Johnson J.A.: The riskof heart failure in patients with type 2 diabetes treated with oralagent monotherapy. Eur. J. Heart Fail., 2008; 10: 703-708
  Google Scholar
• 41. McCreight L.J., Bailey C.J., Pearson E.R.: Metformin and the gastrointestinaltract. Diabetologia, 2016; 59: 426-435
  Google Scholar
• 42. McGavock J.M., Lingvay I., Zib I., Tillery T., Salas N., Unger R.,Levine B.D., Raskin P., Victor R.G., Szczepaniak L.S.: Cardiac steatosisin diabetes mellitus: a 1H-magnetic resonance spectroscopy study.Circulation, 2007; 116: 1170-1175
  Google Scholar
• 43. Nabrdalik K., Cichocka E., Gumprecht J.: Metformina a kinazabiałkowa aktywowana przez AMP (AMPK) i procesy energetycznew cukrzycy typu 2. Diabetol.Klin., 2013; 2: 125-130
  Google Scholar
• 44. Nascimben L., Ingwall J.S., Lorell B.H., Pinz I., Schultz V., Tornheim K., Tian R.: Mechanisms for increased glycolysis in the hypertrophiedrat heart. Hypertension, 2004; 44: 662-667
  Google Scholar
• 45. Nobécourt E., Zeng J., Davies M.J., Brown B.E., Yadav S., BarterP.J., Rye K.A.: Effects of cross-link breakers, glycation inhibitors andinsulin sensitisers on HDL function and the non-enzymatic glycationof apolipoprotein A-I. Diabetologia, 2008; 51: 1008-1017
  Google Scholar
• 46. Pietkiewicz J., Seweryn E., Bartyś A., Gamian A.: Receptory koń-cowych produktów zaawansowanej glikacji – znaczenie fizjologicznei kliniczne. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 511-523
  Google Scholar
• 47. Preis S.R., Massaro J.M., Robins S.J., Hoffmann U., Vasan R.S.,Irlbeck T., Meigs J.B., Sutherland P., D’Agostino R.B.Sr., O’DonnellC.J., Fox C.S.: Abdominal subcutaneous and visceral adipose tissueand insulin resistance in the Framingham Heart Study. Obesity, 2010;18: 2191-2198
  Google Scholar
• 48. Pryor R., Cabreiro F.: Repurposing metformin: an old drug withnew tricks in its binding pockets. Biochem. J., 2015; 471: 307-322
  Google Scholar
• 49. Rahbar S., Natarajan R., Yerneni K., Scott S., Gonzales N., NadlerJ.L.: Evidence that pioglitazone, metformin and pentoxifylline areinhibitors of glycation. Clin. Chim. Acta, 2000; 301: 65-77
  Google Scholar
• 50. Rojas L.B., Gomes M.B.: Metformin: an old but still the best treatmentfor type 2 diabetes. Diabetol. Metab. Syndr., 2013; 5: 6
  Google Scholar
• 51. Saha A.K., Vavvas D., Kurowski T.G., Apazidis A., Witters L.A.,Shafrir E., Ruderman N.B.: Malonyl-CoA regulation in skeletal muscle:its link to cell citrate and the glucose-fatty acid cycle. Am. J.Physiol., 1997; 272: E641-E648
  Google Scholar
• 52. Saito T., Hu F., Tayara L., Fahas L., Shennib H., Giaid A.: Inhibitionof NOS II prevents cardiac dysfunction in myocardial infarction andcongestive heart failure. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2002;283: H339-H345
  Google Scholar
• 53. Sasaki H., Asanuma H., Fujita M., Takahama H., Wakeno M., ItoS., Ogai A., Asakura M., Kim J., Minamino T., Takashima S., Sanada S.,Sugimachi M., Komamura K., Mochizuki N., Kitakaze M.: Metforminprevents progression of heart failure in dogs: role of AMP-activatedprotein kinase. Circulation, 2009; 119: 2568-2577
  Google Scholar
• 54. Scarpello J.H., Howlett H.C.: Metformin therapy and clinicaluses. Diab. Vasc. Dis. Res., 2008; 5: 157-167
  Google Scholar
• 55. Shah D.D., Fonarow G.C., Horwich T.B.: Metformin therapy andoutcomes in patients with advanced systolic heart failure and diabetes.J. Card. Fail., 2010; 16: 200-206
  Google Scholar
• 56. Skrha J., Prázný M., Hilgertová J., Kvasnicka J., Kalousová M.,Zima T.: Oxidative stress and endothelium influenced by metforminin type 2 diabetes mellitus. Eur. J. Clin. Pharmacol., 2007; 63:1107-1114
  Google Scholar
• 57. Soraya H., Khorrami A., Garjani A., Maleki-Dizaji N., Garjani A.:Acute treatment with metformin improves cardiac function followingisoproterenol induced myocardial infarction in rats. Pharmacol.Rep., 2012; 64: 1476-1484
  Google Scholar
• 58. Standl E., Schnell O., McGuire D.K.: Heart failure considerationsof antihyperglycemic medications for type 2 diabetes. Circ. Res.,2016; 118: 1830-1843
  Google Scholar
• 59. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R., Manley S.E.,Cull C.A., Hadden D., Turner R.C., Holman R.R.: Association of glycaemiawith macrovascular and microvascular complications of type
  Google Scholar
• 60. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G., Dailey G., Gerich J.E.: Metaboliceffects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus.N. Engl. J. Med., 1995; 333: 550-554
  Google Scholar
• 61. Sliwinska A., Drzewoski J.: Molecular action of metformin in hepatocytes:an updated insight. Curr. Diabetes Rev., 2015; 11: 175-181
  Google Scholar
• 62. Tanaka Y., Uchino H., Shimizu T., Yoshii H., Niwa M., OhmuraC., Mitsuhashi N., Onuma T., Kawamori R.: Effect of metformin on advanced glycation endproduct formation and peripheral nervefunction in streptozotocin-induced diabetic rats. Eur. J. Pharmacol.,1999; 376: 17-22
  Google Scholar
• 63. Towler M.C., Hardie D.G.: AMP-activated protein kinase in metaboliccontrol and insulin signaling. Circ. Res., 2007; 100: 328-341
  Google Scholar
• 64. Tsujino M., Hirata Y., Imai T., Kanno K., Eguchi S., Ito H., MarumoF.: Induction of nitric oxide synthase gene by interleukin-1 beta incultured rat cardiocytes. Circulation, 1994; 90: 375-383
  Google Scholar
• 65. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensiveblood-glucose control with metformin on complicationsin overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet,1998; 352: 854-865
  Google Scholar
• 66. Vilar L., Canadas V., Arruda M.J., Arahata C., Agra R., Pontes L.,Montenegro L., Vilar C.F., Silva L.M., Albuquerque J.L., Gusmão A.:Comparison of metformin, gliclazide MR and rosiglitazone in monotherapyand in combination for type 2 diabetes. Arq. Bras. Endocrinol.Metabol., 2010; 54: 311-318
  Google Scholar
• 67. Viollet B., Guigas B., Leclerc J., Hébrard S., Lantier L., Mounier R.,Andreelli F., Foretz M.: AMP-activated protein kinase in the regulationof hepatic energy metabolism: from physiology to therapeuticperspectives. Acta Physiol., 2009; 196: 81-98
  Google Scholar
• 68. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., AndreelliF.: Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview.Clin. Sci., 2012; 122: 253-270
  Google Scholar
• 69. Wajchenberg B.L.: Subcutaneous and visceral adipose tissue: theirrelation to the metabolic syndrome. Endocr. Rev., 2000; 21: 697-738
  Google Scholar
• 70. Warwas M., Piwowar A., Kopiec G.: Zaawansowane produktyglikacji (AGE) w organizmie – powstawanie, losy, interakcja z receptoramii jej następstwa. Farm. Pol., 2010; 66: 585-590
  Google Scholar
• 71. Witters L.A.: The blooming of the French lilac. J. Clin. Invest.,2001; 108: 1105-1107
  Google Scholar
• 72. Xiao H., Ma X., Feng W., Fu Y., Lu Z., Xu M., Shen Q., Zhu Y.,Zhang Y.: Metformin attenuates cardiac fibrosis by inhibiting theTGFβ1-Smad3 signalling pathway. Cardiovasc. Res., 2010; 87: 504-513
  Google Scholar
• 73. Yang B., Larson D.F., Watson R.R.: Modulation of iNOS activity inage-related cardiac dysfunction. Life Sci., 2004; 75: 655-667
  Google Scholar
• 74. Young M.E., McNulty P., Taegtmeyer H.: Adaptation and maladaptationof the heart in diabetes. Part II. Potential mechanisms.Circulation, 2002; 105: 1861-1870
  Google Scholar
• 75. Zheng J., Woo S.L., Hu X., Botchlett R., Chen L., Huo Y., Wu C.:Metformin and metabolic diseases: a focus on hepatic aspects. Front.Med., 2015; 9: 173-186
  Google Scholar
• 76. Zhou G., Myers R., Li Y., Chen Y., Shen X., Fenyk-Melody J., WuM., Ventre J., Doebber T., Fujii N., Musi N., Hirshman M.F., GoodyearL.J., Moller D.E.: Role of AMP-activated protein kinase in mechanismof metformin action. J. Clin. Invest., 2001; 108: 1167-1174
  Google Scholar
• 77. Zhou Y.T., Grayburn P., Karim A., Shimabukuro M., Higa M., BaetensD., Orci L., Unger R.H.: Lipotoxic heart disease in obese rats:implications for human obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000;97: 1784-1789
  Google Scholar
• 78. Zlobine I., Gopal K., Ussher J.R.: Lipotoxicity in obesity and diabetes-relatedcardiac dysfunction. Biochim. Biophys. Acta, 2016;1861: 1555-1568
  Google Scholar
• 79. Zou M.H., Wu Y.: AMP-activated protein kinase activation asa strategy for protecting vascular endothelial function. Clin. Exp.Pharmacol. Physiol., 2008; 35: 535-545
  Google Scholar

Pełna treść artykułu