Streszczenie

W pracy omówiono mechanizmy, w których płeć reguluje przebieg chorób nerek oraz przedsta­wiono przykłady chorób, które podlegają wpływowi płci. W badaniach doświadczalnych oraz klinicznych wykazano, że częstość występowania, a także progresja chorób nerek związana jest z wieloma czynnikami zależnymi od płci, takimi jak wielkość nerek, liczba nefronów, nerko­wy przepływ krwi, a także z bezpośrednim działaniem hormonów płciowych na tkankę nerkową oraz na takie szlaki i cząsteczki sygnałowe jak system RAA, tlenek azotu, wolne rodniki tleno­we, cytokiny i czynniki wzrostu. Główny hormon żeński – 17β-estradiol ma zdolność hamowa­nia procesów zapalnych oraz apoptycznych i działa ochronnie na tkankę nerkową. Natomiast mę­skie hormony płciowe – testosteron i dehydroepiandrosteron działają odwrotnie. Doświadczalne manipulacje hormonalne np. owariektomia lub orchidektomia potwierdzają te zależności, ponie­waż zmieniają przebieg choroby. Płeć żeńska uznawana jest za czynnik protekcyjny w większo­ści chorób nerek, w niektórych glomerulopatiach pierwotnych, zwyrodnieniu wielotorbielowa­tym nerek typu dorosłych oraz nefropatii nadciśnieniowej. Wpływem płci i zdolnością żeńskich hormonów płciowych do aktywacji procesów autoimmunologicznych tłumaczona jest częstsza zapadalność kobiet na choroby autoimmunologiczne z rozwojem wtórnych glomerulopatii. Po okresie menopauzy ochronny wpływ płci żeńskiej nie jest obserwowany, co jest potwierdzeniem roli, jaką odgrywają żeńskie hormony płciowe.

Słowa kluczowe:różnice płci • choroby nerek • hormony płciowe • czynniki ryzyka

Summary

This review focuses on the underlying pathways of gender-dependent renal diseases and presents specific examples of diseases influenced by gender. In the literature it has been shown, in many clinical and experimental observations, that the incidence and the rate of progression of renal di­sease are influenced by many gender-dependent factors, such as kidney and glomerular size, dif­ferences in glomerular hemodynamics, and direct effects of sex hormones on renal tissue and si­gnal pathways such as the renin-angiotensin-aldosterone system and signal molecules (e.g. nitric oxide, reactive oxygen species, cytokines and growth factors). It has been shown that the main female hormone, 17 β estradiol, is capable of inhibiting inflammatory and pro-apoptotic pro­cesses and protects the renal tissue. In contrast, the male hormones, testosterone and dehydro­epiandrosterone, have the opposite effect. Hormonal manipulation by male or female castration changes the course of renal disease progression and confirms the influence of the sex hormo­nes. Female gender is therefore considered a protective factor in many kidney diseases, such as primary glomerulonephritis, autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) and hy­pertensive nephropathy. Similarly, women are more predisposed to autoimmune diseases with secondary glomerulonephritis, e.g. systemic lupus erythematosus, as the female sex hormones have the ability of autoimmune process activation. After menopause the protective effect of fe­male gender is not observed, which confirms the role of the female sex hormones.

Key words:gender/sex differences • kidney disease • sex hormones • progression risk factors

Wykaz skrótów:

ADPKD – zwyrodnienie wielotorbielowate nerek dorosłych dziedziczone autosomalnie dominująco (autosomal dominant polycystic kidney disease); anty-dsDNA – przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA (anty double-stranded DNA antibodies); BMI – współczynnik masy ciała (body mass index); DHEA – dehydroepiandrosteron (dehydroepiandrosterone); DHT – dihydrotestosteron (dihydrotestosterone); eGFR – szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (estimated glomerular filtration rate); eNOS – śródbłonkowa syntaza tlenku azotu (endothelial nitric oxide synthase); ERK – kinazy aktywowane przez sygnały zewnątrzkomórkowe (extracellular signal-regulated kinases); αERKO – myszy z usuniętym genem dla receptora alfa estrogenu (mice transgenic for an estrogen alfa gene deletion); ERPF – efektywny przepływ osocza (effective renal plasma flow); FF – frakcja filtracyjna osocza (filtration fraction); FSGS – ogniskowe stwardnienie kłębuszków nerkowych (focal segmental glomerulosclerosis); HMG-box – grupa białek odpowiedzialnych za interakcję z DNA (high mobility group box); HTZ – hormonalna terapia zastępcza; IL-12 – interleukina 12; IL-1β – interleukina 1 beta; JNK – kinazy aktywowane czynnikiem stresowym (c-Jun N-terminal kinases); KZN – kłębuszkowe zapalenie nerek; LH – hormon luteinizujący (luteinizing hormone); MAP – średnie ciśnienie tętnicze krwi (mean arterial pressure); MAPK – kinazy białkowe zależne od mitogenów (mitogen-activated protein kinases); MAPK p38 – kinazy białkowe p38 aktywowane przez mitogeny (P38 mitogen-activated protein kinase); MGN – błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek (membranous glomerulonephritis); MMPs – metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (matrix metalloproteinases); NADH – dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (nicotinamide adenine dinucleotide); NADPH – fosforan dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate); NF-κB – czynnik jądrowy kappa B (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells); NO – tlenek azotu (nitric oxide); nNOS – neuronalna synteza tlenku azotu (neuronal nitric oxide synthase); PAR 1 – receptory proteaz (protease-activated receptors); PMB – monocyty krwi obwodowej (peripheral blood monocyte); RAAS – system renina angiotensyna aldosteron (renin-angiotensin-aldosterone system); RBF – nerkowy przepływ krwi (renal blood flow); ROS – wolne rodniki tlenowe (reactive oxygen species); SERM – selektywne modulatory receptora estrogenowego (selective estrogen receptor modulator); SLE – toczeń trzewny układowy (systemic lupus erythematosus); SOX 2 – gen na chromosomie Y odpowiedzialny za determinację płci męskiej (SRY (sex determining region Y)-box 2); TGF-β – transformujący czynnik wzrostu beta (transforming growth factor beta); TIMPs – inhibitory tkankowe metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej (tissue inhibitors of metalloproteinases); TNF alfa – czynnik martwicy nowotworu alfa (tumor necrosis factor alpha); VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor).

Wprowadzenie

Płeć determinuje częstość występowania i przebieg wielu chorób nerek. Wykazano, że szybkość progresji nefropatii innych niż cukrzycowa do stadium schyłkowej niewydol­ności nerek mierzona wielkością spadku szacowanej fil­tracji kłębuszkowej (estimated glomerular filtration rate – eGFR) jest większa u mężczyzn niż u kobiet i nie zależy od innych czynników ryzyka, takich jak np. wartość śred­niego ciśnienia tętniczego (mean arterial pressure – MAP) czy stężenia cholesterolu w osoczu [71]. Stwierdzono rów­nież, że mężczyźni odnoszą większe korzyści z ograniczeń dietetycznych i redukcji spożycia składników pokarmo­wych mających wpływ na progresję chorób nerek, takich jak białko, fosfor i sód [70].

Płeć żeńska uznawana jest za czynnik protekcyjny w więk­szości chorób nerek. Hipoteza o możliwym wpływie hor­monów płciowych – estrogenów i androgenów na postęp przewlekłej choroby nerek była sprawdzana zarówno na modelach zwierzęcych, jak i w badaniach klinicznych. Stosowano doświadczalnie m.in. owariektomię, orchidek­tomię, podaż egzogennych hormonów płciowych, operację fikcyjną (sham operations), placebo – procedury przepro­wadzano w grupie kontrolnej mające na celu ocenę wpły­wu samego zabiegu operacyjnego na wynik badań. Inną metodą doświadczalną jest renal wrap-renal cellophane wrapping, która polega na indukcji nadciśnienia tętnicze­go w warunkach wywierania mechanicznego ucisku na nerki (np. przez owijanie ich celofanem) [65].

Na progresję chorób nerek ma wpływ wiele czynników za­leżnych od płci, takich jak wielkość nerek, liczba nefro­nów, nerkowy przepływ krwi (renal blood flow – RBF), bezpośredni efekt działania hormonów płciowych na tkan­kę nerkową i na szlaki sygnałowe [70].

Przeprowadzono wiele badań dotyczących bezpośrednie­go i pośredniego wpływu hormonów płciowych na takie cząsteczki sygnałowe i przekaźniki wewnątrzkomórkowe jak system renina-angiotensyna-aldosteron (renin-angio­tensin-aldosterone system – RAAS), tlenek azotu (nitric oxide NO), wolne rodniki tlenowe (reactive oxygen spe­cies ROS), cytokiny i czynniki wzrostu, synteza kolagenu i układ endoteliny [71].

Istnieją dowody, że płeć żeńska jest korzystna progno­stycznie między innymi w błoniastym kłębuszkowym za­paleniu nerek (membranous glomerulonephritis – MGN), ogniskowym segmentalnym stwardnieniu kłębuszków (fo­cal segmental glomerulosclerosis – FSGS), zwyrodnieniu wielotorbielowatym nerek (autosomal dominant polycystic kidney disease – ADPKD), nefropatii nadciśnieniowej oraz przewlekłej chorobie nerek o nieznanej etiologii [46,71]. Korzystniejszy przebieg tych chorób obserwowano w ba­daniach opartych na metaanalizach obejmujących grupy kobiet przed okresem menopauzy. Po okresie menopau­zy ochronny wpływ płci żeńskiej nie jest obserwowany, co potwierdza znaczenie żeńskich hormonów płciowych [6]. Doniesienia literaturowe na temat wpływu hormonal­nej terapii zastępczej (HTZ) i środków antykoncepcyjnych na przebieg chorób nerek są sprzeczne i wykazują, że leki hormonalne mogą się przyczyniać zarówno do spowolnie­nia jak i do progresji przewlekłej choroby nerek. Wyniki różnią się od siebie między innymi w zależności od wie­ku, w którym kobieta rozpoczęła leczenie tymi środkami i współistniejących chorób (np. cukrzycy) [35,69].

Płeć a morfologia nerek

Różnice w wielkości i strukturze nerek są zależne od płci – nerki mężczyzn mają większą masę oraz długość [71]. Efekt działania androgenów nie jest wyłącznym czynni­kiem powodującym różnicę wielkości, bo większa masa nerek u mężczyzn jest związana z większą powierzchnią ciała. Tym tłumaczona jest również większa objętość kłę­buszków nerkowych, choć różnica ta, o którą istnieje spór w literaturze [1,30,38,49,75] wynosi jedynie 10-15% i nie wpływa na wielkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ani na przepływ krwi przez nerki (RBF) [47]. Nie wykazano na­tomiast różnic pomiędzy kobietami i mężczyznami w licz­bie kłębuszków nerkowych [47].

Znaczenie hormonów płciowych

Problemem rozważanym w literaturze jest bezpośredni wpływ hormonów płciowych na tkankę nerkową. W szczu­rzych modelach doświadczalnych (np. szczury z wyinduko­wanym mechanicznie nadciśnieniem tętniczym w modelu renal wrapping) wykonywano gonadektomię z następczym podawaniem hormonów egzogennych i oceniano stopień pro­gresji przewlekłej choroby nerek [65]. Orchidektomia powo­dowała poprawę wykładników biochemicznych funkcji nerek oraz obrazu histopatologicznego, stwierdzano zmniejszenie białkomoczu oraz stopnia twardnienia kłębuszków i włóknie­nia cewek nerkowych, natomiast suplementacja dihydrotesto­steronu (dihydrotestosterone – DHT) znosiła ten korzystny efekt. Jednocześnie zaobserwowano brak wpływu orchi­dektomii i następczej suplementacji dihydrotestosteronu na średnie ciśnienie tętnicze i współczynnik przesączania kłę­buszkowego, co sugeruje bezpośredni uszkadzający wpływ testosteronu na nerki. Z kolei owariektomia powodowała od­wrotny efekt – obserwowano większy stopień uszkodzenia kłębuszków i cewek nerkowych oraz wzrost białkomoczu. Podanie 17β-estradiolu hamowało progresję choroby nerek nasiloną przez zabieg owariektomii [15,25,51].

Synteza tlenku azotu a płeć

W przewlekłej chorobie nerek stwierdzana jest upośledzo­na synteza tlenku azotu (NO) i obserwuje się zmniejszone wydalanie produktów katabolizmu tlenku azotu z moczem [65,67,68]. U płci męskiej wykazano zwiększoną ekspre­sję śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (endothelial nitric oxide synthase – eNOS) zarówno w korze jak i rdzeniu, ale zmniejszoną ekspresję syntazy neuronalnej (neuronal nitric oxide synthase – nNOS) w rdzeniu nerki. Istnieją dane, że kobiety są chronione przed zależnym od wieku uszkodze­niem nerek dzięki mechanizmom utrzymującym zdolność do prawidłowej syntezy tlenku azotu. Mężczyźni natomiast tracą z wiekiem tę zdolność, co powoduje, że są wrażliwsi na zmiany w syntezie tlenku azotu pojawiające się w pro­cesie starzenia i stają się bardziej podatni na uszkodzenie nerek [11,41]. Przewlekłe zahamowanie aktywności neu­ronalnej syntazy tlenku azotu w rdzeniu nerki stwarza sy­tuację, w której przy uszkodzeniu nerek kompensacyjnie zwiększone wytwarzanie syntaz śródbłonkowych zarów­no w korze jak i rdzeniu nerki okazuje się niewystarcza­jące do utrzymania prawidłowych stężeń tlenku azotu, co prowadzi do rozwoju nadciśnienia tętniczego i spadku fil­tracji kłębuszkowej [60].

Wpływpłci na generację wolnych rodników tlenowych

Niewydolne nerki generują większe ilości wolnych rodników tlenowych. Za wytwarzanie ROS, w tym najważniejszego anionu nadtlenkowego, jest odpowiedzialna oksydaza dinu­kleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADH) oraz fosfora­nu dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH) [5]. Żeński hormon płciowy – 17β-estradiol, ma zdolność do ha­mowania generacji ROS w wielu komórkach, w tym w komór­kach wątrobowych, mięśni gładkich naczyń krwionośnych, fibroblastach serca i komórkach śródbłonka. Mechanizm działania 17β-estradiolu opiera się na hamowaniu oksydazy NADPH, dzięki czemu dochodzi do zmniejszenia uszkodzeń niedokrwienno-reperfuzyjnych. W tym mechanizmie chro­niony jest m.in. śródbłonek naczyniowy. Główną rolę w od­działywaniu 17β-estradiolu na aktywność oksydazy NADPH przypisuje się podjednostce oksydazy – P22phox. Jest to jed­nostka regulatorowa niezbędna do aktywacji oksydazy, któ­ra wpływa, zależnie od jej stężenia w tkance nerkowej, na zmiany aktywności oksydazy NADPH [26].

Uważa się, że wiele substancji hamujących oksydazę NADPH lub zwiększających katabolizm wolnych rodni­ków tlenowych poprzez aktywację dysmutazy ponadtlen­kowej może znaleźć zastosowanie kliniczne. Należą do nich między innymi, takie substancje jak Apocynina – inhibi­tor oksydazy NADPH oraz Tempol – agonista dysmuta­zy ponadtlenkowej. Apocynina redukuje stężenie wolnych rodników tlenowych i wpływa na zmniejszenie albumi­nurii w modelach zwierzęcych nadciśnienia indukowane­go angiotensyną II. Ponadto hamuje wydalanie izoprosta­nów – produktów nieenzymatycznej peroksydacji lipidów z moczem. Z możliwością stosowania Apocyniny i innych bezpośrednich inhibitorów oksydazy NADPH w terapii nad­ciśnienia tętniczego wiązane są duże nadzieje [43,53,64]. Na modelach zwierzęcych wykazano, że Tempol zmniej­sza zdolność do wzrostu ciśnienia tętniczego i generacji wolnych rodników tlenowych w odpowiedzi na wlew an­giotensyny II. Zmniejsza ponadto nasilenie białkomoczu i chroni przed wzrostem ciśnienia tętniczego w odpowie­dzi na podanie aldosteronu i diety wysokosodowej [48,65].

Płeć a mechanizmy włóknienia

Jednym z patomechanizmów, za pomocą których płeć mo­dyfikuje przebieg chorób nerek jest regulacja procesów włóknienia przez hormony płciowe. 17β-estradiol zmniej­sza syntezę kolagenu przez hamowanie aktywności trans­formującego czynnika wzrostu β (transforming growth factor – TGF-β) – głównego mediatora włóknienia [8,37] oraz wpływa na regulację aktywności enzymów proteoli­tycznych uczestniczących w degradacji macierzy zewną­trzkomórkowej – stymuluje metaloproteinazy tkankowe (matrix metalloproteinases – MMPs) z jednoczesnym ha­mowaniem ich inhibitorów (tissue inhibitors of metallo­proteinases – TIMPs) [36,57]. Aktywacji przez 17β-estra­diol podlega także system kinaz białkowych zależnych od mitogenów (mitogen-activated protein kinases – MAPK). Jest to grupa enzymów, które odgrywają rolę w regulacji odpowiedzi na sygnały (mitogeny) zewnątrzkomórkowe. Mają one wpływ na ekspresję genów, podziały i różnico­wanie komórek oraz apoptozę [33]. W rezultacie estroge­ny hamują rozplem mezangium i zwalniają proces pogru­biania błony podstawnej kłębuszka, przez co zmniejszają postęp włóknienia nerek.

Badaniom podlega także wpływ hormonów płciowych na podocyt, którego uszkodzenie ma istotne znaczenie w procesie włóknienia [33]. Wpływ 17β-estradiolu i testo­steronu na uszkodzenie podocytów i rozwój twardnienia kłębuszka nerkowego był badany w modelu doświadczal­nym na myszach pozbawionych genu receptora estrogenów (αERKO). Wykładnikiem procesu twardnienia kłębusz­ka było wykazanie nadmiernej ekspresji desminy i utra­ta nefryny – markerów uszkodzenia podocyta i apoptozy. Zaobserwowano, że usunięcie samicom myszy genu kodu­jącego receptor α, znajdujący się na podocytach, a podlega­jący wpływowi estradiolu w organizmie, powoduje szybsze włóknienie tkanki nerkowej w porównaniu do myszy z za­chowanym genem. Wykazano, że mechanizm ten opiera się na nadmiernym wytwarzaniu testosteronu przez jajniki. Owariektomia hamowała jego nadmierne wytwarzanie, bo eliminowała źródło jego wytwarzania. W grupie kontrolnej myszy z zachowanym genem były chronione przed nieko­rzystnym wpływem testosteronu przez prawidłowe wytwa­rzanie estradiolu. Dopiero owariektomia, usuwająca źródło estradiolu, z następczym podaniem egzogennego testoste­ronu przyczyniała się do uszkodzenia podocytów [9,10]. Wynika z tego, że podocyty są komórkami docelowymi za­równo dla testosteronu jak i dla estradiolu, a proces włók­nienia kłębuszków zachodzi pod wpływem mechanizmu uszkodzenia i apoptozy podocytów i jest bardziej zależny od nadmiernego endogennego wytwarzania testosteronu niż od braku estrogenów. Testosteron ma zdolność do in­dukowania apoptozy podocytów poprzez wiele mechani­zmów – bezpośrednio oraz poprzez stymulację czynnika transformującego β (TGF-β) i czynnika martwicy nowo­tworu (tumor necrosis factor – TNF-α) [66].

Układ renina-angiotensyna-aldosteron – różnice zależne od płci

Wpływ hormonów płciowych na funkcjonowanie układu RAAS w krążeniu nerkowym i systemowym podlega in­tensywnym badaniom. W grupie młodych, zdrowych ko­biet i mężczyzn otrzymujących zbliżoną co do zawartości sodu i białka dietę mierzono stężenia poszczególnych skła­dowych systemu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) oraz innych parametrów nerkowych, m.in. przepływ krwi przez nerki, frakcję filtracyjną osocza (filtration fraction – FF), efektywny przepływ osocza przez nerki (effective renal plasma flow – ERPF), wyjściowo i po aktywacji an­giotensyną II. Badanie polegało również na obserwacji kli­nicznej pacjentów i mierzeniu ciśnienia tętniczego krwi. Początkowo w grupie kobiet wykazano niższy współczyn­nik masy ciała (body mass index – BMI), wartość hema­tokrytu oraz średnie ciśnienie tętnicze krwi. Po infuzji an­giotensyny II w obu grupach wykazano wzrost średniego ciśnienia tętniczego i spadek efektywnego przepływu oso­cza przez nerki oraz zaobserwowano różnice w wielkości filtracji między grupą kobiet i mężczyzn [42]. W obu gru­pach infuzja angiotensyny II wywołała spadek efektyw­nego przepływu osocza przez nerki, jednak u mężczyzn wielkość filtracji kłębuszkowej nie zmieniła się przy jed­nocześnie zaobserwowanym wzroście frakcji filtracyjnej osocza (FF). Efekt ten przypisuje się przedłużonemu dzia­łaniu angiotensyny II u mężczyzn i silniejszemu skurczowi tętniczki odprowadzającej, co w rezultacie skutkuje wzro­stem ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego za cenę utrzymania wskaźnika eGFR na wyjściowym poziomie. U kobiet nato­miast zaobserwowano spadek GFR jednocześnie z ERPF przy niewielkiej reakcji wzrostowej frakcji filtracyjnej osocza z aktywacją układu renina-angiotensyna-aldoste­ron. Spadek frakcji filtracyjnej u kobiet autorzy publika­cji tłumaczą zależnym od estrogenów wzrostem syntezy tlenku azotu i jego wazodylatacyjnym działaniem na na­czynia nerkowe.

Obserwowany u kobiet mniejszy wzrost frakcji filtracyj­nej osocza i niższe ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe w od­powiedzi na angiotensynę II autorzy wiązali z ochronnym działaniem hormonu żeńskiego – 17β-estradiolu. Wpływ ten był tym wyraźniejszy im wyższe było stężenie estra­diolu w osoczu u kobiet – dla potrzeb doświadczenia wy­odrębniono dwie grupy kobiet – z niskim (poniżej 100 pmol/l) oraz wysokim stężeniem estradiolu (powyżej 300 pmol/l) [42]. Wpływ estrogenów na stężenia poszczegól­nych składowych układu renina-angiotensyna-aldosteron wykazany w innym badaniu [50], potwierdza także bez­pośrednia stymulacja transkrypcji genu angiotensynoge­nu w komórkach wątroby przez estradiol [17].

Płeć a cytokiny prozapalne i proapoptotyczne w patogenezie uszkodzenia nerek

Szlaki prozapalne i proapoptotyczne podlegają regulacji przez hormony płciowe, co sprawia, że istnieją różnice tolerancji na uszkodzenie nerek zależne od płci. W mo­delu szczurzym udowodniono, że osobnicy płci męskiej z wiekiem gorzej tolerują redukcję liczby nefronów i są wrażliwsi na ostre uszkodzenie nerek, a pogorszenie funk­cji nerek związane ze starzeniem się postępuje szybciej. Efekt ten przypisuje się prozapalnemu i proapoptotycz­nemu działaniu testosteronu [41]. W literaturze opisywa­nych jest wiele cząsteczek sygnałowych zaangażowanych w regulację progresji przewlekłej choroby nerek, podlega­jących wpływowi hormonów płciowych. Transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1) to cytokina prozapalna od­powiedzialna za procesy włóknienia. Wykazano, że męski hormon płciowy – dehydroepiandrosteron (dehydroepian­drosterone – DHEA) zwiększa transkrypcję TGF-β1 przez wiązanie się receptora androgenowego do jądrowego kom­pleksu Smad-3. Związanie estrogenów z tym kompleksem daje efekt odwrotny [41].

Czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF-α), interleukina 12 (IL-12), interleukina 1 beta (IL-1β), to cytokiny pro­zapalne i proapoptyczne [38]. U mężczyzn obserwuje się wyższe stężenia tych cząsteczek, co jest zależne od stymu­lacji ich wytwarzania przez testosteron. U kobiet stopień wytwarzania tych cząsteczek jest zależny od fazy cyklu menstruacyjnego, co dodatkowo potwierdza wpływ hor­monów płciowych [41].

Rodzina kinaz aktywowanych mitogenami (MAPK), w tym podrodzina kinaz aktywowanych przez sygnały zewną­trzkomórkowe (extracellular signal-regulated kinases – ERK) odpowiada za przeżycie komórek. Natomiast ki­nazy MAPK p38 (P38 mitogen-activated protein kinase) oraz JNK, czyli kinazy aktywowane czynnikiem streso­wym (c-Jun N-terminal kinases) wykazują efekt proza­palny [39]. Estrogeny zwiększają syntezę podtypu ERK, natomiast testosteron nasila syntezę MAPK p38 i JNK, które we wzajemnych oddziaływań pobudzają wytwarza­nie TNF-α i czynnika jądrowego kappa B (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells – NF-κB).

Podsumowując można stwierdzić, że męskie hormony płcio­we odgrywają negatywną rolę w modulacji uszkodzenia nerek poprzez aktywację szlaków prozapalnych i proapoptotycznych. Estrogeny natomiast wykazują zróżnicowany wpływ na te szlaki, przeważa jednak efekt ochronny [41].

Wpływ płci na wybrane choroby nerek

Toczeń trzewny układowy

Płeć żeńska stanowi czynnik ryzyka rozwoju tocznia trzew­nego układowego (systemic lupus erythematosus – SLE). Częstość występowania tej choroby wynosi 9:1 dla kobiet w okresie reprodukcyjnym (gdy stężenia żeńskich hormo­nów płciowych są najwyższe) w porównaniu z mężczyzna­mi. W okresie dojrzewania i przekwitania przewaga ko­biet w zapadalności na tę chorobę jest mniej wyraźna [31]. Różny w zależności od płci jest także przebieg kliniczny choroby. U mężczyzn częściej występują zapalenia błon surowiczych, zmiany skórne, napady drgawkowe oraz neu­ropatia obwodowa, a przebieg nefropatii toczniowej i cho­rób układu krążenia jest cięższy [77].

Różnice te są spowodowane przede wszystkim wpły­wem hormonów płciowych na czynność limfocytów B. Wykazano, że estrogeny i prolaktyna stymulują dojrze­wanie i selekcję autoreaktywnych limfocytów B oraz wy­twarzanie autoprzeciwciał, natomiast progesteron jest su­presorem tej reakcji. W doświadczeniach zaobserwowano, że podawanie myszom zarówno estrogenów jak i prolak­tyny skutkuje wzrostem miana przeciwciał przeciw dwu­niciowemu DNA (anty double-stranded DNA- dsDNA), zwiększeniem wytwarzania autoreaktywnych limfocytów B oraz wzmożonym odkładaniem się kompleksów anty­gen-przeciwciało w nerkach. Inne są natomiast komór­ki docelowe dla obu substancji – estrogeny oddziałują na T-niezależne limfocyty B strefy brzeżnej, natomiast pro­laktyna na T-zależne limfocyty B strefy folikularnej [54]. Męski hormon płciowy, testosteron ma zdolność hamowa­nia wytwarzania tych przeciwciał. Mężczyźni chorzy na toczeń trzewny układowy wykazują cechy hipoandrogeni­zmu z niskimi stężeniami testosteronu i hormonu luteini­zującego (luteinizing hormone – LH) [72].

U mężczyzn z zespołem Klinefeltera (z kariotypem XXY) metabolizm hormonalny nastawiony jest na „faworyzowa­nie” estrogenów, co oznacza nasiloną oksydację testostero­nu do postaci nieaktywnej oraz hydroksylację estronu do estrogenu, postaci aktywnej. Także u kobiet chorujących na toczeń procesy oksydacji są bardziej aktywne [9,24].

Hamowanie nadmiernego wytwarzania autoprzeciwciał w tym anty-dsDNA może się stać jednym z celów terapii. Jedną z możliwości wymienianą w literaturze jest sub­stytucja testosteronu u kobiet. Okazało się, że podawanie dehydroepiandrosteronu (DHEA) przynosiło pozytywny efekt w grupie chorych kobiet [56]. Ten sam efekt moż­na teoretycznie osiągnąć podczas leczenia selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego SERM (selective estrogen receptor modulator). Preparaty z tej grupy, takie jak Tamoxifen czy Raloxifen, w badaniach doświadczal­nych na myszach zmniejszały wytwarzanie autoreaktyw­nych przeciwciał anty-dsDNA i odkładanie się komplek­sów immunologicznych w nerkach [50].

W patogenezie tocznia rumieniowatego układowego o wpły­wie płci poza zaburzoną równowagą hormonalną decydują także zmiany w materiale genetycznym. Zaobserwowano, że chromosom X zawiera geny odpowiedzialne za modula­cję stężeń hormonów płciowych oraz zapewnienie toleran­cji immunologicznej. Zmiany dotyczą regionu zawierające­go gen PAR 1 kodujący białka proteaz (protease-activated receptors), gdzie dochodzi do zwielokrotnienia materiału genetycznego w wyniku translokacji, co wpływa na po­jawienie się zaburzeń w funkcjonowaniu produktów jego syntezy [4].

Kłębuszkowe zapalenia nerek

Wyniki licznych badań dostępnych w literaturze, w któ­rych oceniano wpływ płci na przebieg różnych typów kłębuszkowych zapaleń nerek (KZN) nie są jednoznacz­ne. Większość autorów stwierdza, że rokowanie u kobiet w pierwotnych kłębuszkowych zapaleniach nerek jest lep­sze niż u mężczyzn [6,12,28,46,71], ale ukazały się rów­nież publikacje, których autorzy udowodnili, że płeć nie ma wpływu na progresję KZN, albo też, że prognoza co do zachowania funkcji filtracyjnej nerek jest u mężczyzn korzystniejsza [7,23,24]. Rozbieżności te mogą być spo­wodowane m.in. włączaniem do badań kobiet w wieku po­menopauzalnym, różnorodnością typów histologicznych KZN i rodzajem stosowanego leczenia.

Zależność przebiegu kłębuszkowych zapaleń nerek od płci została oceniona w jednej z prac klinicznych z udziałem dużej populacji chorych. Przebadano 395 pacjentów choru­jących na błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek (MGN), 370 pacjentów z ogniskowym stwardnieniem kłębuszków nerkowych (FSGS) i 542 chorych na nefropatię IgA, u któ­rych wykluczono wtórną przyczynę KZN. Do badania włą­czono chorych powyżej 16 roku życia, z czasem obserwacji minimum 12 miesięcy. Grupy mężczyzn i kobiet otrzymy­wały porównywalne leczenie immunosupresyjne i hipoten­syjne [3]. Oceniano średnie wartości ciśnienia tętniczego, wielkość białkomoczu oraz stopień utraty funkcji filtra­cyjnej nerek. Udowodniono różnice w przebiegu choroby w zależności od płci dla błoniastego kłębuszkowego zapa­lenia nerek i ogniskowego stwardnienia kłębuszków nerko­wych. Wyjściowo średnie wartości ciśnień tętniczych oraz wielkość białkomoczu w glomerulopatiach MGN i FSGS były niższe u kobiet w porównaniu z grupą mężczyzn, na­tomiast w grupie chorych na nefropatię IgA nie różniły się między sobą. Dodatkowo u kobiet chorujących na błonia­ste kłębuszkowe zapalenie nerek i ogniskowe stwardnienie kłębuszków nerkowych przy porównywalnych wartościach ocenianych parametrów rokowanie było lepsze, stwierdza­no wolniejszy ubytek funkcji filtracyjnej nerek i dłuższy czas przeżycia. Korzystniejsze rokowanie u kobiet było też związane z niższymi wyjściowo wartościami ciśnienia tęt­niczego i stopniem nasilenia białkomoczu [6,59].

Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek

Płeć męska jest uważana za czynnik ryzyka progresji zwy­rodnienia wielotorbielowatego nerek dorosłych dziedzi­czonego autosomalnie dominująco (ADPKD). Mężczyźni chorujący na tę chorobę szybciej niż kobiety tracą funk­cję filtracyjną nerek i osiągają stadium schyłkowej choroby nerek [74]. Androgeny są uznawane za jeden z czynników przyczyniających się do progresji choroby. Pozostałe czyn­niki ryzyka progresji ADPKD u mężczyzn wymieniane w literaturze to wiek niższy niż 30 lat w chwili rozpozna­nia, obecność krwiomoczu od początku choroby, obecność mutacji genu PKD 1 kodującego białko – policystynę 1 oraz współistnienie nadciśnienia tętniczego krwi [14,27,73]. W badaniach na szczurach wykazano, że u samców cho­rych na zwyrodnienie wielotorbielowate nerek występują niższe wartości szacunkowego wskaźnika filtracji kłębusz­kowej i efektywnego przepływu osocza, a także zmniej­szone stężenia reniny, obniżona ekspresja czynnika wzro­stu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF) oraz wyższe stężenia endoteliny 1 i śród­błonkowej syntazy tlenku azotu w porównaniu z samicami. U szczurzych samic wykazano nie tylko lepszą funkcję ne­rek, ale stwierdzano też mniejsze wymiary nerek i mniej­szą liczbę torbieli. Orchidektomia zwalniała tempo utraty funkcji filtracyjnej nerek, natomiast owariektomia przyczy­niała się do progresji choroby. Substytucyjne podawanie 17β-estradiolu miało protekcyjny wpływ na przebieg cho­roby w mechanizmie pośrednim, wywoływanym poprzez regulację ekspresji genów dla układów: RAAS, endoteli­nowego, syntazy tlenku azotu oraz VEGF [74].

Cukrzycowa choroba nerek

Czynniki związane z płcią, od których może zależeć róż­ny przebieg cukrzycy, to między innymi wielkość kłębusz­ków, nerek i przepływu krwi przez nerki, rodzaj diety, stan wyrównania cukrzycy oraz bezpośredni wpływ hormonów płciowych [70].

Dane na temat wpływu płci na progresję cukrzycowej cho­roby nerek zarówno w cukrzycy typu 1 jak i 2 są w lite­raturze sprzeczne [35]. Część badaczy wykazała, że płeć żeńska stanowi czynnik ryzyka występowania i progre­sji cukrzycy [16], inni natomiast dowodzą, że jest odwrot­nie [22]. Częstość występowania cukrzycy typu 1 jak i 2 u mężczyzn i u kobiet przed menopauzą jest podobna [20]. Różnice w częstości występowania obu podtypów cukrzy­cy dotyczą kobiet w wieku pomenopauzalnym stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) [35]. Część autorów wykazała w swoich badaniach ochronny wpływ HTZ na postęp cukrzycowej choroby nerek [13,79], inni badacze obserwowali przeciwny efekt [44].

U mężczyzn chorujących na cukrzycę typu 1 stwierdzane są niższe stężenia testosteronu we krwi. Jednocześnie wy­kazano u nich wyższe stężenia estradiolu w porównaniu ze zdrowymi. Przyczyną obniżonej syntezy testosteronu u chorych na cukrzycę są zmiany bazowego i pulsacyjnego wytwarzania hormonu luteinizującego (LH) i zaburzenia regulacji szlaku sygnałowego Kiss-1/GPR 54 w podwzgó­rzu, który odpowiada za wydzielanie hormonów płciowych i reguluje proces dojrzewania płciowego [2].

Wpływ testosteronu na cukrzycową chorobę nerek udo­wodniono na modelu szczurzym. Rozwój cukrzycy typu 1 indukowano streptozotocyną, inhibitorem replikacji DNA, antybiotykiem o działaniu cytostatycznym uzyskiwanym ze szczepu Streptomyces griseus. Kastrowano szczury płci męskiej usuwając wpływ testosteronu, a następnie induko­wano cukrzycę streptozotocyną. Kastrowane męskie sam­ce rozwijały cukrzycową chorobę nerek szybciej niż te z zachowanym wytwarzaniem testosteronu. Obserwowano większy białkomocz, bardziej nasilone procesy włóknienia śródmiąższowego i twardnienia kłębuszków oraz wyższą ekspresję TGF-β1. Pozostaje nierozstrzygniętym zagadnie­nie, czy powodem szybszej utraty funkcji filtracyjnej nerek u mężczyzn z nefropatią cukrzycową jest brak wpływu te­stosteronu uzyskany przez kastrację, czy też wyższe stęże­nia estradiolu. Autorzy publikacji uważają, że do pogorsze­nia funkcji nerek mogą się przyczyniać oba zjawiska [76].

Uważa się, że charakterystyczna dla nefropatii cukrzyco­wej hiperfiltracja i hiperperfuzja może wynikać również ze zwiększonej ekspozycji na zależne od wpływu estro­genów wazodylatory, takie jak tlenek azotu. Nie bez zna­czenia jest regulacja innych cząsteczek sygnałowych przez hormony płciowe w tym TGF-β czy enzymów macierzy pozakomórkowej [45].

W jednej z prac badano wpływ zależnego od płci polimorfi­zmu genu SOX-2 (SRY (sex determining region Y)-box 2), (3q26.33) na patogenezę i rozwój cukrzycy typu 1. Uważa się, że region na chromosomie 3q (ramię długie) jest po­wiązany z otyłością, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą. Sam gen SOX-2 należy do rodziny genów HMG-boxu (high mobility group box) odpowiedzialnych za interakcję bia­łek z DNA i jest jednocześnie czynnikiem transkrypcyj­nym biorącym udział w różnicowaniu komórek multipo­tencjalnych pnia i procesie embriogenezy. Udowodniono, że polimorfizm genu SOX2 jest powiązany z rozwojem cu­krzycy u kobiet chorych na cukrzycę typu 1. U nosicielek allelu AA tego genu stwierdzano niższe wartości stężeń kreatyniny w surowicy w porównaniu z kobietami o ge­notypie CC lub CA, co sugeruje, że występowanie allelu AA może mieć ochronny wpływ na rozwój nefropatii cu­krzycowej u kobiet [18].

Nefropatia nadciśnieniowa

Wykazano, że mężczyźni są narażeni na większe ryzyko rozwoju nefropatii nadciśnieniowej i mają gorsze niż kobie­ty z porównywalnymi wartościami ciśnienia tętniczego ro­kowanie dotyczące rozwoju przewlekłej choroby nerek [59].

Ciśnienie tętnicze jest regulowane przez androgeny w wie­lu mechanizmach – bezpośrednio, poprzez stymulację re­ceptorów androgenowych oraz pośrednio poprzez oddzia­ływanie na układy odpowiedzialne za rozwój nadciśnienia tętniczego, takie jak układ RAAS, endotelinowy i przez wytwarzanie wolnych rodników tlenowych [29,59]. W jed­nym z opisywanych w literaturze doświadczeń wykaza­no, że podanie Flutamidu, antagonisty receptora andro­genowego, prowadziło do obniżenia ciśnienia tętniczego i częściowego wycofania się zmian zależnych od nadciśnie­nia w nerce [63]. Wykazano także, że u szczurów po ka­stracji wartości ciśnienia tętniczego są niższe niż u zwie­rząt z zachowanym wytwarzaniem testosteronu. Natomiast podanie testosteronu szczurzym samicom po owariektomii prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego [54].

Testosteron wpływa także na podwyższenie ciśnienia tęt­niczego przez przesunięcie równowagi sodowej w kierun­ku zwiększonej retencji i zmniejszonego wydalania sodu. Przebiega to w mechanizmie bezpośredniego oddziaływa­nia testosteronu na reabsorpcję sodu w kanaliku proksy­malnym albo pośrednio przez układ RAAS [21,62].

Estrogenom przypisuje się ochronny wpływ na rozwój i pro­gresję choroby nadciśnieniowej. Efekt protekcyjny zanika jednak po menopauzie, z wyjątkiem sytuacji gdy kobie­ty stosują substytucję hormonalną (HTZ) [58]. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stwierdza się mniejszy prze­rost lewej komory serca, większy rzut serca i niższy opór obwodowy naczyń w porównaniu z mężczyznami charak­teryzującymi się porównywalnymi wartościami ciśnienia tętniczego. Różnice te są bardziej widoczne u kobiet przed menopauzą, co po raz kolejny potwierdza protekcyjne dzia­łanie żeńskich hormonów płciowych – estrogenów [34,40].

Podsumowanie

U mężczyzn częściej dochodzi do rozwoju większości pier­wotnych kłębuszkowych zapaleń nerek. Wyjątkiem jest ne­fropatia IgA, dla której nie udowodniono tej prawidłowości. Mężczyźni częściej i ciężej chorują na nefropatie cewko­wo-śródmiąższowe, ostre uszkodzenie cewek nerkowych, nefropatię nadciśnieniową oraz zwyrodnienie wielotorbie­lowate nerek dziedziczone autosomalnie dominująco. Jest to związane z aktywującym wpływem męskich hormonów płciowych, zwłaszcza testosteronu na mediatory prozapal­ne i proapoptyczne. Odwrotny efekt, zależny od wzrostu syntezy tlenku azotu i hamowania generacji wolnych rod­ników tlenowych oraz zwalniania procesów włóknienia mają estrogeny, szczególnie 17β-estradiol.

Doniesienia na temat wpływu płci na cukrzycową chorobę nerek są sprzeczne. Kobiety rzadziej chorują na choroby układu krążenia i stwierdzana jest u nich wolniejsza pro­gresja większości chorób nerek [29], co wynika z ochron­nego wpływu estrogenów.

U kobiet dominują wtórne glomerulopatie związane z ak­tywacją procesów autoimmunologicznych mediowanych przez endogenne i egzogenne estrogeny i prolaktynę, ta­kie jak na przykład toczeń układowy [52,78].

PIŚMIENNICTWO

[1] Abdi R., Slakey D., Kittur D., Racusen L.C.: Heterogeneity of glomerular size in normal donor kidneys: impact of race. Am. J. Kidney Dis., 1998; 32: 43-46
[PubMed]  

[2] Castellano J.M., Navarro V.M., Fernández-Fernández R., Roa J., Vigo E., Pineda R., Dieguez C., Aguilar E., Pinilla L., Tena-Sempere M.: Expression of hypothalamic KiSS-1 system and rescue of defective gonadotropic responses by kisspeptin in streptozotocin-induced diabetic male rats. Diabetes, 2006; 55: 2602-2610
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Cattran D.C., Reich H.N., Beanlands H.J., Miller J.A., Scholey J.W., Troyanov S.: The impact of sex in primary glomerulonephritis. Nephrol. Dial. Transplant., 2008; 23: 2247-2253
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Chagnon P., Schneider R., Hébert J., Fortin P.R., Provost S., Belisle C., Gingras M., Bolduc V., Perreault C., Silverman E., Busque L.: Identification and characterization of an Xp22.33;Yp 11.2 translocation causing a triplication of several genes of the pseudoautosomal region 1 in an XX male patient with severe systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2006; 54: 1270-1278
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Chen Y., Gill P.S., Welch W.J.: Oxygen availability limits renal NADPH-dependent superoxide production. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2005; 289: F749-F753
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Coggins C.H., Breyer Lewis J., Caggiula A.W., Castaldo L.S., Klahr S., Wang S.R.: Differences between women and men with chronic renal disease. Nephrol. Dial. Transplant., 1998; 13: 1430-1437
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[7] D’Amico G.: Influence of clinical and histological features on actuarial renal survival in adult patients with idiopathic IgA nephropathy, membranous nephropathy, and membranoproliferative glomerulonephritis: survey of the recent literature. Am. J. Kidney Dis., 1992; 20: 315-323
[PubMed]  

[8] Dubey R.K., Gillespie D.G., Keller P.J., Imthurn B., Zacharia L.C., Jackson E.K.: Role of methoxyestradiols in the growth inhibitory effects of estradiol on human glomerular mesangial cells. Hypertension, 2002; 39: 418-424
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Elliot S.J., Berho M., Korach K., Doublier S., Lupia E., Striker G.E., Karl M.: Gender-specific effects of endogenous testosterone: female α-estrogen receptor-deficient C57BI/6J mice develop glomerulosclerosis. Kidney Int., 2007; 72: 464-472
[PubMed]  

[10] Elliot S.J., Karl M., Berho M., Potier M., Zheng F., Leclercq B., Striker G.E., Striker L.J.: Estrogen deficiency accelerates progression of glomerulosclerosis in susceptible mice. Am. J. Pathol., 2003; 162: 1441-1448
[PubMed]  

[11] Erdely A., Greenfeld Z., Wagner L., Baylis C.: Sexual dimorphism in the aging kidney: Effects on injury and nitric oxide system. Kidney Int., 2003; 63: 1021-1026
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Eriksen B.O., Ingebretsen O.C.: The progression of chronic kidney disease: a 10-year population-based study of the effects of gender and age. Kidney Int., 2006; 69: 375-382
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Gabal L.L., Goodman-Gruen D., Barrett-Connor E.: The effect of postmenopausal estrogen therapy on the risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am. J. Public Health, 1997; 87: 443-445
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[14] Gabow P.A., Johnson A.M., Kaehny W.D., Kimberling W.J., Lezotte D.C., Duley I.T., Jones R.H.: Factors affecting the progression of renal disease in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int., 1992; 41: 1311-1319
[PubMed]  

[15] Gafter U., Ben-Bassat M., Levi J.: Castration inhibits glomerular hypertrophy and proteinuria in uninephrectomized male rats. Eur. J. Clin. Invest., 1990; 20: 360-365
[PubMed]  

[16] Garza R., Medina R., Basu S., Pugh J.A.: Predictors of the rate of renal function decline in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am. J. Nephrol., 1997; 17: 59-67
[PubMed]  

[17] Gordon M.S., Chin W.W., Shupnik M.A.: Regulation of angiotensinogen gene expression by estrogen. J. Hypertens., 1992; 10: 361-366
[PubMed]  

[18] Gu H.F., Alvarsson A., Efendic S., Brismar K.: SOX2 has gender-specific genetic effects on diabetic nephropathy in samples from patient with type 1 diabetes mellitus in the GoKinD Study. Gend. Med., 2009; 6: 555-564
[PubMed]  

[19] Haq M., Norman J., Saba S.R., Ramirez G., Rabb H.: Role of IL-1 in renal ischemic reperfusion injury. J. Am. Soc. Nephrol., 1998; 9: 614-619
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[20] Harris M.I., Flegal K.M., Cowie C.C., Eberhardt M.S., Goldstein D.E., Little R.R., Wiedmeyer H.M., Byrd-Holt D.D.: Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Diabetes Care, 1998; 21: 518-524
[PubMed]  

[21] Hennington B.S., Henegar L., Sinning A.R., Granger J.P., Reckelhoff J.F.: Localization of androgen receptors in the kidney of male rats. Hypertension, 1997; 30: 510
[Abstract]  

[22] Jacobsen P., Rossing K., Tarnow L., Rossing P., Mallet C., Poirier O., Cambien F., Parving H.H.: Progression of diabetic nephropathy in normotensive type 1 diabetic patients. Kidney Int. Suppl., 1999; 71: S101-S105
[PubMed]  

[23] Jafar T.H., Schmid C.H., Stark P.C., Toto R., Remuzzi G., Ruggenenti P., Marcantoni C., Becker G., Shahinfar S., De Jong P.E., De Zeeuw D., Kamper A.L., Strangaard S., Levey A.S.: The rate of progression of renal disease may not be slower in women compared with men: a patient meta-analysis. Nephrol. Dial. Transplant., 2003; 18: 2047-2053
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Jafar T.H., Stark P.C., Schmid C.H., Landa M., Maschio G., de Jong P.E., de Zeeuw D., Shahinfar S., Toto R., Levey A.S., AIPRD Study Group: Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann. Intern. Med., 2003; 139: 242-252
[PubMed]  

[25] Ji H., Menini S., Mok K., Zheng W., Pesce C., Kim J., Mulroney S., Sandberg K.: Gonadal steroid regulation of renal injury in renal wrap hypertension. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2005; 288: F513-F520
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Ji H., Zheng W., Menini S., Pesce C., Kim J., Wu X., Mulroney S.E., Sandberg K.: Female protection in progressive renal disease is associated with estradiol attenuation of superoxide production. Gend. Med., 2007; 4: 56-71
[PubMed]  

[27] Johnson A.M., Gabow P.A.: Identification of patients with autosomal dominant polycystic kidney disease at highest risk for end-stage renal disease. J. Am. Soc. Nephrol., 1997; 8: 1560-1567
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[28] Jungers P., Hannedouche T., Itakura Y., Albouze G., Descamps-Latscha B., Man N.K.: Progression rate to end-stage renal failure in non-diabetic kidney disease: a multivariate analysis of determinant factors. Nephrol. Dial. Transplant., 1995; 10: 1353-1360
[PubMed]  

[29] Kang A.K., Miller J.A.: Effects of gender on the renin-angiotensin system, blood pressure, and renal function. Curr. Hypertens. Rep., 2002; 4: 143-151
[PubMed]  

[30] Kasiske B.L., Umen J.A.: The influence of age, sex, race, and body habitus on kidney weight in humans. Arch. Pathol. Lab. Med., 1986; 110: 55-60
[PubMed]  

[31] Kotzin B.L.: Systemic lupus erythematosus. Cell, 1996; 85: 303-306
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Lahita R.G., Bradlow H.L.: Klinefelter’s syndrome: hormone metabolism in hypogonadal males with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. Suppl., 1987; 14 (Suppl. 13): 154-157
[PubMed]  

[33] Lee J.C., Laydon J.T., McDonnell P.C., Gallagher T.F., Kumar S., Green D., McNulty D., Blumenthal M.J., Heys J.R., Landvatter S.W.: A protein kinase involved in the regulation of inflammatory cytokine biosynthesis. Nature, 1994, 372: 739-746
[PubMed]  

[34] Levy D., Anderson K.M., Savage D.D., Kannel W.B., Christiansen J.C., Castelli W.P.: Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: prevalence and risk factors. The Framingham Heart Study. Ann. Intern. Med., 1988; 108: 7-13
[PubMed]  

[35] Mankhey R.W., Bhatti F., Maric C.: 17β-Estradiol replacement improves renal function and pathology associated with diabetic nephropathy. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2005; 288: F399-F405
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Maric C., Enright C., Bhatti F., Mankhey R.W., Sandberg K.: 17β-Estradiol attenuates ANG II-induced cell proliferation and ECM synthesis in renal interstitial fibroblasts. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2003; 285: E812-E818

[37] Matsuda T., Yamamoto T., Muraguchi A., Saatcioglu F.: Cross-talk between transforming growth factor-β and estrogen receptor signaling through Smad3. J. Biol. Chem., 2001; 276: 42908-42914
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] McLachlan M.S., Guthrie J.C., Anderson C.K., Fulker M.J.: Vascular and glomerular changes in the ageing kidney. J. Pathol., 1977; 121: 65-78
[PubMed]  

[39] Meldrum K.K., Meldrum D.R., Hile K.L., Yerkes E.B., Ayala A., Cain M.P., Rink R.C., Casale A.J., Kaefer M.A.: p38 MAPK mediates renal tubular cell TNF-α production and TNF -α dependent apoptosis during simulated ischemia. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2001; 281: C563-C570
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Messerli F.H., Garavaglia G.E., Schmieder R.E., Sundgaard-Riise K., Nunez B.D., Amodeo C.: Disparate cardiovascular findings in men and women with essential hypertension. Ann. Intern. Med., 1987; 107: 158-161
[PubMed]  

[41] Metcalfe P.D., Meldrum K.K.: Sex differences and the role of sex steroids in renal injury. J. Urol., 2006; 176: 15-21
[PubMed]  

[42] Miller J.A., Anacta L.A., Cattran D.C.: Impact of gender on the renal response to angiotensin II. Kidney Int., 1999; 55: 278-285
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Modlinger P., Chabrashvili T., Gill P.S., Mendonca M., Harrison D.G., Griendling K.K., Li M., Raggio J., Wellstein A., Chen Y., Welch W.J., Wilcox C.S.: RNA silencing in vivo reveals role of p22phox in rat angiotensin slow pressor response. Hypertension, 2006; 47: 238-244
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Monster T.B., Janssen W.M., de Jong P.E., de Jong-van den Berg L.T.: Oral contraceptive use and hormone replacement therapy are associated with microalbuminuria. Arch. Intern. Med., 2001; 161: 2000-2005
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Natoli A.K., Medley T.L., Ahimastos A.A., Drew B.G., Thearle D.J., Dilley R.J., Kingwell B.A.: Sex steroids modulate human aortic smooth muscle cell matrix protein deposition and matrix metalloproteinase expression. Hypertension, 2005; 46: 1129-1134
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Neugarten J., Acharya A., Silbiger S.R.: Effect of gender on the progression of nondiabetic renal disease: a meta-analysis. J. Am. Soc. Nephrol., 2000; 11: 319-329
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Neugarten J., Kasiske B., Silbiger S.R., Nyengaard J.R.: Effects of sex on renal structure. Nephron, 2002; 90: 139-144
[PubMed]  

[48] Nishiyama A., Yao L., Nagai Y., Miyata K., Yoshizumi M., Kagami S., Kondo S., Kiyomoto H., Shokoji T., Kimura S., Kohno M., Abe Y.: Possible contributions of reactive oxygen species and mitogen-activated protein kinase to renal injury in aldosterone/salt-induced hypertensive rats. Hypertension, 2004; 43: 841-848
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Nyengaard J.R., Bendtsen T.F.: Glomerular number and size in relation to age, kidney weight, and body surface in normal man. Anat. Rec., 1992; 232: 194-201
[PubMed]  

[50] Oelkers W.K.: Effects of estrogens and progestogens on the renin-aldosterone system and blood pressure. Steroids, 1996; 61: 166-171
[PubMed]  

[51] Ohtsuka N., Sakemi T., Tomiyoshi Y., Morito F.: Attenuating effect of castration or oestrogen administration on glomerular injury in adriamycin-induced nephropathy of rats. Nephrology, 1996; 2: 45-52
[Abstract]  

[52] Oliver J.E., Silman A.J.: Why are women predisposed to autoimmune rheumatic diseases? Arthritis Res. Ther., 2009; 11: 252
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Paliege A., Pasumarthy A., Mizel D., Yang T., Schnermann J., Bachmann S.: Effect of apocynin treatment on renal expression of COX-2, NOS1, and renin in Wistar-Kyoto and spontaneously hypertensive rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2006; 290: R694-R700
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Peeva E., Michael D., Cleary J., Rice J., Chen X., Diamond B.: Prolactin modulates the naive B cell repertoire. J. Clin. Invest., 2003; 111: 275-283
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Peeva E., Venkatesh J., Diamond B.: Tamoxifen blocks estrogen-induced B cell maturation but not survival. J. Immunol., 2005; 175: 1415-1423
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Petri M.A., Mease P.J., Merrill J.T., Lahita R.G., Iannini M.J., Yocum D.E., Ginzler E.M., Katz R.S., Gluck O.S., Genovese M.C., Van Vollenhoven R., Kalunian K.C., Manzi S., Greenwald M.W., Buyon J.P., Olsen N.J., Schiff M.H., Kavanaugh A.F., Caldwell J.R., Ramsey-Goldman R., St. Clair E.W., Goldman A.L., Egan R.M., Polisson R.P., Moder K.G., Rothfield N.F., Spencer R.T., Hobbs K., Fessler B.J., Calabrese L.H., Moreland L.W., Cohen S.B., Quarles B.J., Strand V., Gurwith M., Schwartz K.E.: Effects of prasterone on disease activity and symptoms in women with active systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 2004; 50: 2858-2868
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Potier M., Elliot S.J.,Tack I., Lenz O., Striker G.E., Striker L.J., Karl M.: Expression and regulation of estrogen receptors in mesangial cells: influence on matrix metalloproteinase-9. J. Am. Soc. Nephrol., 2001, 12: 241-251
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Pripp U., Hall G., Csemiczky G., Eksborg S., Landgren B.M., Schenck-Gustafsson K.: A randomized trial on effects of hormone therapy on ambulatory blood pressure and lipoprotein levels in women with coronary artery disease. J. Hypertens., 1999; 17: 1379-1386
[PubMed]  

[59] Reckelhoff J.F.: Gender differences in the regulation of blood pressure. Hypertension, 2001; 37: 1199-1208
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Reckelhoff J.F., Hennington B.S., Moore A.G., Blanchard E.J., Cameron J.: Gender differences in the renal nitric oxide (NO) system: dissociation between expression of endothelial NO synthase and renal hemodynamic response to NO synthase inhibition. Am. J. Hypertens., 1998; 11: 97-104
[PubMed]  

[61] Reckelhoff J.F., Zhang H., Granger J.P.: Testosterone exacerbates hypertension and reduces pressure-natriuresis in male spontaneously hypertensive rats. Hypertension, 1998; 31: 435-439
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Reckelhoff J.F., Zhang H., Srivastava K.: Gender differences in development of hypertension in spontaneously hypertensive rats: role of the renin-angiotensin system. Hypertension, 2000; 35: 480-483
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Reckelhoff J.F., Zhang H., Srivastava K., Granger J.P.: Gender differences in hypertension in spontaneously hypertensive rats: role of androgens and androgen receptor. Hypertension, 1999; 34: 920-923
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[64] Rugale C., Cordaillat M., Mimran A., Jover B.: Prevention and reversal by enalapril of target organ damage in angiotensin II hypertension. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2005; 6: 154-160
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Sandberg K.: Mechanisms underlying sex differences in progressive renal disease. Gend. Med., 2008; 5: 10-23
[PubMed]  

[66] Schiffer M., Bitzer M., Roberts I.S., Kopp J.B., ten Dijke P., Mundel P., Böttinger E.P.: Apoptosis in podocytes induced by TGF-β and Smad7. J. Clin. Invest., 2001; 108: 807-816
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Schmidt R.J., Baylis C.: Total nitric oxide production is low in patients with chronic renal disease. Kidney Int., 2000; 58: 1261-1266
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Schmidt R.J., Yokota S., Tracy T.S., Sorkin M.I., Baylis C.: Nitric oxide production is low in end-stage renal disease patients on peritoneal dialysis. Am. J. Physiol., 1999; 276: F794-F797
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] Silbiger S.: The effects of hormone replacement therapy on renal function. Nat. Clin. Pract. Nephrol., 2009; 5: 6-7
[PubMed]  

[70] Silbiger S., Neugarten J.: Gender and human chronic renal disease. Gend. Med., 2008; 5, Suppl. A): S3-S10
[PubMed]  

[71] Silbiger S.R., Neugarten J.: The impact of gender on the progression of chronic renal disease. Am. J. Kidney Dis., 1995; 25: 515-533
[PubMed]  

[72] Stern R., Fishman J., Brusman H., Kunkel H.G.: Systemic lupus erythematosus associated with Klinefelter’s syndrome. Arthritis Rheum., 1977; 20: 18-22
[PubMed]  

[73] Stewart J.H.: End-stage renal failure appears earlier in men than in women with polycystic kidney disease. Am. J. Kidney Dis., 1994; 24: 181-183
[PubMed]  

[74] Stringer K.D., Komers R., Osman S.A., Oyama T.T., Lindsley J.N., Anderson S.: Gender hormones and the progression of experimental polycystic kidney disease. Kidney Int., 2005; 68: 1729-1739
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Tauchi H., Tsuboi K., Okutomi J.: Age changes in the human kidney of the different races. Gerontologia, 1971; 17: 87-97
[PubMed]  

[76] Xu Q., Wells C.C., Garman J.H., Asico L., Escano C.S., Maric C.: Imbalance in sex hormone levels exacerbates diabetic renal disease. Hypertension, 2008; 51: 1218-1224
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Yacoub Wasef S.Z.: Gender differences in systemic lupus erythematosus. Gend. Med., 2004; 1: 12-17
[PubMed]  

[78] Zandman-Goddard G., Peeva E., Shoenfeld Y.: Gender and autoimmunity. Autoimmun. Rev., 2007; 6: 366-372
[PubMed]  

[79] Zhang Y., Howard B.V., Cowan L.D., Yeh J., Schaefer C.F., Wild R.A., Wang W., Lee E.T.: The effect of estrogen use on levels of glucose and insulin and the risk of type 2 diabetes in American Indian postmenopausal women: the strong heart study. Diabetes Care, 2002; 25: 500-504
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu