Abstrakt

Jedną z głównych przyczyn śmiertelności w krajach rozwiniętych są choroby układu krążenia. U podłoża schorzeń sercowo-naczyniowych leży dysfunkcja śródbłonka naczyń krwionośnych. Spożywanie produktów bogatych w bioaktywne składniki pochodzenia roślinnego, do których należą różne grupy polifenoli, znacznie się przyczynia do poprawy funkcjonowania komórek śródbłonka.Polifenole obecne w żywności charakteryzują się działaniem przeciwutleniającym, przeciwzapalnym, hipotensyjnym, przeciwzakrzepowym oraz antyproliferacyjnym. Katechiny powodują wzrost aktywności śródbłonkowej syntazy tlenku azotu i zwiększenie wytwarzania NO oraz obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Zmniejszają adhezję płytek krwi, obniżają stężenie białka C-reaktywnego oraz TNF-alfa i IL-6. Rezweratrol hamuje ekspresję oksydazy NADPH, zwiększa ekspresję eNOS i wytwarzanie NO oraz obniża ekspresję cytokin prozapalnych, a także obniża stężenie rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych – sICAM-1 i sVCAM-1 we krwi. Kwercetyna zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL, obniża ciśnienie tętnicze krwi, stężenie białka CRP i F2-izoprostanów we krwi. Antagonistycznym działaniem do homocysteiny charakteryzuje się kurkumina, która zwiększa ekspresję eNOS i zmniejsza uszkodzenia oksydacyjne DNA w kardiomiocytach szczurów. Podejmuje się liczne próby zwiększenia biodostępności związków polifenolowych celem ich lepszego wykorzystania w organizmie.

Wprowadzenie

Z powodu chorób układu krążenia według WHO w 2012 r. zmarło na świecie 17,5 mln osób, co stanowi 31% liczby zgonów [71]. W Polsce śmiertelność z tego samego powodu w 2011 r. wynosiła ponad 45% [7,27]. Do rozwoju chorób sercowo-naczyniowych przyczyniają się w znacznej mierze zaburzenia funkcji śródbłonka naczyń krwionośnych. Jedną z podstawowych przyczyn dysfunkcji śródbłonka naczyń krwionośnych jest nadmierne spożycie wysokoenergetycznej diety bogatej w przetworzone produkty, a ubogiej w bioaktywne składniki pochodzenia roślinnego [24].

Śródbłonek naczyniowy – budowa i funkcje

Śródbłonek jest warstwą bardzo wyspecjalizowanych komórek, które pokrywają wewnętrzną powierzchnię naczyń krwionośnych i limfatycznych oraz zastawki serca. Tworzy anatomiczną barierę odgradzającą elementy morfotyczne krwi od tkanki łącznej i mięśniówki ścian naczyń krwionośnych. Ze względu na masę (1-2 kg) oraz zajmowaną powierzchnię (700-2000 m²) jest uważany za największy aktywny narząd wewnątrzwydzielniczy organizmu człowieka [60]. Uwalnia wiele substancji, często działających antagonistycznie [9,12]. Za ich pośrednictwem śródbłonek odgrywa podstawową rolę w regulacji skurczu i rozkurczu mięśni gładkich ściany naczyniowej, waskulogenezy i angiogenezy, adhezji i agregacji płytek krwi, procesu krzepnięcia i fibrynolizy, biorąc tym samym udział w utrzymaniu homeostazy układu krążenia i organizmu [23,65].

Śródbłonek jest także zaangażowany w procesy immunologiczne i patologiczne wywołujące przewlekłe stany zapalne oraz schorzenia układu sercowo-naczyniowego [9]. Procesy, które inicjują rozwój i wywołują zmiany prowadzące do dysfunkcji śródbłonka, polegają głównie na zaburzeniu równowagi między czynnikami przeciw i prokoagulacyjnymi oraz substancjami rozszerzającymi i zwężającymi naczynia krwionośne. Czynnikiem najbardziej rozszerzającym naczynia krwionośne jest tlenek azotu (NO) powstający z L-argininy w reakcji katalizowanej przez endotelialną syntazę tlenku azotu (endothelial nitric oxide synthase – eNOS) [12]. Do innych czynników o działaniu wazodylatacyjnym można zaliczyć m.in.: prostacyklinę, śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący i fosfoproteiny stymulujące wazodylatację. Przeciwstawnym działaniem charakteryzują się przede wszystkim endotelina-1 (ET-1), angiotensyna II i tromboksan A2 [32,46].

W warunkach dysfunkcji śródbłonka naczyń krwionośnych zmniejsza się wydzielanie NO i tkankowego aktywatora plazminogenu (tissue plasminogen activator – tPA), zwiększa ekspresja cząsteczek adhezyjnych i czynnika von Willebranda (von Willebrand factor – vWf), a także wzrasta stężenie ET-1 [12,23]. Zmiany powodują nasilone utlenianie lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein – LDL), aktywację płytek krwi i leukocytów, wzrost wydzielania cytokin prozapalnych, proliferację oraz migrację miocytów do warstwy podśródbłonkowej, a także zwiększenie wytwarzania reaktywnych form tlenu (RFT) [66].

Właściwości ochronne wybranych polifenoli

Polifenole obecne w żywności różnią się między sobą właściwościami fizyko-chemicznymi, biodostępnością i bioaktywnością oraz swoistym oddziaływaniem na poszczególne tkanki i komórki [54].

Katechiny

Katechiny i epikatechiny należą do grupy flawanoli, występują w postaci monomerów, oligomerów i polimerów. Ich formy polimeryczne noszą nazwę proantocyjanidyn albo procyjanidyn. Najwięcej katechin występuje w czekoladzie (23-30 mg w 50 g), fasoli (70-110 mg w 200 g), czarnej i zielonej herbacie (12-160 mg w 200 ml) [43]. Oligomery procyjanidyn tworzą 12-48% suchej masy ziarna kakao, podobny do ziarna kakao profil procyjanidyn charakteryzuje jabłka. Wprawdzie kakao jest najbogatszym źródłem procyjanidyn w przeliczeniu na jednostkę masy, jednak jabłka zawierają największą ich ilość w stosunku do wartości energetycznej [61].

W badaniach in vitro katechiny wykazują bezpośrednie właściwości antyoksydacyjne wynikające z unieczynniania wolnych rodników oraz chelatacji, czyli sekwestracji aktywnych oksydoredukcyjnie metali. Stężenia potrzebne do takich reakcji występują jednak w warunkach in vivo tylko w narządach wystawionych na duże stężenia polifenoli, takich jak przewód pokarmowy. Absorpcja względna monomerów flawanoli wynosi tylko 10-20%. We krwi są obecne jako glukuroniany i sulfoniany. Monomeryczne formy wolne oraz oligomeryczne są we krwi prawie niewykrywalne [4]. Obserwowane w badaniach in vivo antyoksydacyjne działanie powinno więc wynikać z działania pośredniego. Przykładem takiego działania może być hamujący wpływ na aktywność oksydazy NADPH w ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępowinowej [1]. Katechiny przyczyniają się także do wzrostu aktywności enzymów antyoksydacyjnych, m.in.: peroksydazy glutationowej, reduktazy glutationowej i katalazy [56].

Uzyskano już wiele dowodów na korzystny dla zdrowia wpływ katechin na funkcjonowanie śródbłonka naczyń krwionośnych. Skutki wywierane przez te związki obserwowane są już niedługo po ich konsumpcji. Po spożyciu ciemnej czekolady lub napojów z dodatkiem kakao dostarczających 10,4-48 mg katechin obserwowano u pacjentów wzrost aktywności eNOS i zwiększenie wytwarzania NO, a tym samym rozszerzenie tętnic proporcjonalne do ilości spożywanego kakao i zmniejszenie adhezji płytek krwi w porównaniu do osób nieotrzymujących katechin [16,17,45]. Metaanaliza 15 badań z udziałem ludzi spożywających średnio 2-3 szklanki (500 ml) herbaty (zielonej lub czarnej) dziennie wykazała istotny wzrost stopnia rozszerzenia tętnicy ramiennej po uprzedniej okluzji tętnic przedramienia (flow-mediated dilatation – FMD). Działanie wazodylatacyjne było widoczne zarówno w 30-120 min po wypiciu 500 ml herbaty, jak i po 4 tygodniach jej codziennej konsumpcji w takiej ilości [52].

W doświadczeniach in vitro i in vivo wykazano hamujący wpływ gallusanu epigallokatechiny (epigallocatechin gallate – EGCG) na aktywację jądrowego czynnika кB (NF-кB) oraz ekspresję oksydazy NADPH [37]. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono, że obecność EGCG w diecie szczurów stymuluje fosforylację eNOS przez kinazę Akt w miejscu Ser1177 [33]. Szybką aktywację eNOS przez EGCG za pośrednictwem ścieżki PI₃ K/Akt stwierdzono także w komórkach śródbłonka bydlęcej aorty (bovine aortic endothelial cells – BEAC) [41]. Późniejszy skutek wzrostu wydzielania NO, obserwowany po 24 godz. od czasu podania, nastąpił po zastosowaniu ekstraktów czarnej i zielonej herbaty oraz czystej (-) epikatechiny i EGCG w komórkach ludzkiej żyły pępowinowej [53].

W badaniach przeprowadzonych na szczurach z wyizolowanym mięśniem dźwigaczem jądra (musculus cremaster) stwierdzono, że pojedyncza podana doustnie dawka flawanoli (10 mg/kg m.c.) wpływa na krążenie systemowe oraz na mikrokrążenie. Już 5 min po podaniu preparatu stwierdzono zwiększenie szybkości przepływu krwi w tętnicy mięśnia i erytrocytów w naczyniach włosowatych. Jednocześnie jednak obserwowano wzrost ciśnienia tętniczego krwi i szybkości uderzeń serca. Po godzinie obserwowano wzrost stężenia aktywnej, ufosforylowanej postaci eNOS w ścianie aorty oraz stosunku stężenia azotanów do azotynów we krwi [28].

W ostatnich latach przeprowadzono kilka metaanaliz randomizowanych badań dotyczących wpływu spożycia czekolady, kakao lub zawartych w nim flawan-3-oli na czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, m.in. wskaźniki funkcjonowania śródbłonka naczyń krwiono- śnych. Analiza przeprowadzona przez Shrime i wsp. [58] objęła 24 badania trwające 14-126 dni, w których wzięło udział 1106 osób. Wyniki dotyczące parametrów krążenia były zróżnicowanie [58]. Spożywanie kakao przez co najmniej 2 tygodnie obniżało skurczowe ciśnienie krwi, powodowało istotny wzrost FMD, nie wpływając istotnie na ciśnienie rozkurczowe i częstość tętna. Obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego oraz wzrost FMD pod wpływem spożycia kakao/czekolady lub preparatu flawan-3-oli wykazali w metaanalizie Hooper i wsp. [25]. Do metaanalizy zakwalifikowano 42 badania, zarówno krótkoterminowe, badające działanie krótko po spożyciu flawan-3-oli jak i długoterminowe, o czasie trwania 2-18 tygodni; wzięło w nich udział 1297 osób. Wzrost FMD obserwowano w 11 badaniach (382 osoby) i były to zarówno skutki szybkie, bezpośrednio po spożyciu flawan-3-oli, jak i występujące po spożywaniu flawan-3-oli w ciągu kilku tygodni. Wpływu na ciśnienie krwi nie obserwowano przy dawkach epikatechin poniżej 50 mg dziennie, natomiast ostry i chroniczny wpływ na FMD nie zależał od dawki w zakresie 50-100 mg [25].

W metaanalizie obejmującej 20 badań przeprowadzonych z udziałem 856 osób zdrowych lub z nadciśnieniem Ried i wsp. [53] badali wpływ spożywania bogatych w flawanole produktów z czekolady i kakao na ciśnienie krwi. Ochotnicy spożywali 30-1080 mg flawanoli w produktach z kakao pobieranych w ilości 3,6-105 g. Obniżenie ciśnienia stwierdzono porównując wyniki tych osób, do wyników osób spożywających kakao pozbawione flawanoli, ale nie do tych, które otrzymywały kakao o małej zawartości flawanoli. Obserwowano także wpływ czasu interwencji żywieniowej – obniżenie ciśnienia występowało po 2 tygodniach spożywania flawanoli, ale nie po dłuż- szym czasie. Jednak w 7 na 9 badań o tym czasie trwania grupy kontrolne otrzymywały kakao pozbawione flawanoli, nie można więc ocenić, czy tylko czas trwania wpływał [53].

Katechiny oddziałują także na śródbłonek antyoksydacyjnie i przeciwzapalnie. Wykazano obniżenie stę- żenia białka C-reaktywnego (c-reactive protein – CRP) i białka chemotaktycznego dla monocytów (monocyte chemotactic protein 1 – MCP-1) u osób spożywających 5-6 filiżanek zielonej herbaty dziennie przez 14 dni [47]. Przyjmowanie 580 mg katechin zielonej herbaty dziennie przyczyniło się do obniżenia we krwi stężenia cytokin prozapalnych – czynnika martwicy nowotworu (tumor necrosis factor α – TNF-α) i IL-6, a także stężenia 8-hydroksy-2-deoksyguanozyny, jednego z markerów uszkodzenia struktury DNA przez reaktywne formy tlenu wytwarzane w reakcji zapalnej [48].

Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi wykazano także oprócz obniżenia stężenia glukozy u szczurów z eksperymentalnie wywołaną cukrzycą otrzymujących katechiny (30 mg/kg/dzień) przez 25 tygodni. Badania ex vivo wykazały znaczący wzrost relaksacji naczyń krwionośnych zwierząt otrzymujących katechiny w porównaniu do szczurów, którym podawano placebo. Spożycie katechin przyczyniło się również do znacznego zmniejszenia aktywności oksydazy NADPH [26]. Antyoksydacyjne i przeciwzapalne działanie (-)-epikatechiny, oprócz wzrostu fosforylacji eNOS i Akt, wykazano także u szczurów z zahamowanym wytwarzaniem NO przez podawanie estru metylowego NG-nitro-L-argininy [19].

Wyniki badań wskazują także na antyoksydacyjne wła- ściwości kwasu galusowego, katechiny występującej w liściach herbaty oraz w niektórych roślinach wykorzystywanych w chińskiej medycynie ludowej. Przykładem może być cedrela chińska (Toona sinensis). Działanie wodnego ekstraktu z liści tej rośliny na komórki śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej (human umbilical vein endothelial cells – HUVEC), które potraktowano dichlorowodorkiem 2,2’-diazobis-2-amidinopropanu generującym rodniki peroksylowe, spowodowało znaczne obniżenie wytwarzania RFT oraz stężenia malonylodialdehydu, wskaźnika peroksydacji lipidów błon komórkowych. Jednocześnie stwierdzono wzrost aktywności enzymów antyoksydacyjnych – dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy. Ponadto wykazano obniżenie ekspresji cząsteczki adhezji międzykomórkowej (soluble intercellular adhesion molecule 1 – sICAM-1) i cząsteczki adhezji komórkowej naczyń (soluble vascular cell adhesion molecule 1 – sVCAM-1) oraz E-selektyny, a także zmiany w wydzielaniu czynników determinujących aktywność fibrynolityczną komórek śródbłonka naczyń krwionośnych – wzrost wydzielania tPA i hamowanie wydzielania inhibitora tkankowego aktywatora plazminogenu typu 1 (plasminogen activator inhibitor-1 – PAI-1) [74]. Antytrombotyczne działanie EGCG może się także wiązać z hamowaniem mobilizacji wapnia w retikulum endoplazmatycznym płytek krwi w następstwie hamowania fosforylacji podjednostki gamma-2 fosfolipazy C i stymulacji aktywności wapniowej ATP-azy [75].

Rezweratrol

Rezweratrol – 3,5,4’trihydroksy-stilben – występuje w dwóch izoformach – trans i cis. Forma trans jest podstawową w roślinach i ma większą aktywność biologiczną. Poświęcono jej wiele badań. Rezweratrol występuje w winogronach, śliwkach, morwie, orzeszkach ziemnych oraz w winie czerwonym. Należy do fitoaleksyn, związków o charakterze obronnym, powstających w roślinach pod wpływem czynników zagrażających funkcjonowaniu organizmu [67]. Sprawia to, że jego zawartość jest bardzo zróżnicowana i zmienna, zależy od warunków towarzyszących wzrostowi roślin. Na podstawie analizy 400 win ustalono, że zawartość rezweratrolu w czerwonym winie waha się od niewykrywalnej ilości do 14 mg/L, przy wartości średniej 1,9 ± 1,7 mg/L. Te wartości trzeba jednak traktować z ostrożnością, ponieważ liczba gatunków wina czerwonego na świecie liczy dziesiątki tysięcy. Ze względu na zależność zawartości rezweratrolu od czynników środowiskowych i wynikającej z tego zmienności uważa się, że znaczenie rezweratrolu w tzw. „francuskim paradoksie” może być przeszacowane [63]. Opracowano metodę stymulacji biosyntezy rezweratrolu w winogronach pod wpływem działania promieniowania UVC [8].

Wyniki badań in vitro na różnych liniach komórkowych oraz badań in vivo, w których podawano rezweratrol ludziom i zwierzętom wskazują, że charakteryzuje się działaniem antyoksydacyjnym, hipotensyjnym, kardioprotekcyjnym i antykancerogennym. Jego właściwości ochronne w odniesieniu do śródbłonka naczyń krwiono- śnych wykazano zarówno u ludzi [67,68], jak i u zwierząt [3,59]. Ze względu na właściwości antyoksydacyjne, takie jak hamowanie peroksydacji lipidów, ochronę cholesterolu frakcji LDL przed utlenianiem, a także zwiększenie stężenia lipoprotein o dużej gęstości (high-density lipoprotein – HDL) we krwi, rezweratrol zmniejsza ryzyko miażdżycy naczyń krwionośnych [20]. U zdrowych osób dorosłych umiarkowane spożycie wina (300 ml/dzień przez dwa tygodnie) spowodowało wzrost stężenia metabolitów tlenku azotu we krwi [21]. Zaobserwowano obni- żenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego krwi oraz poprawę wskaźników metabolizmu lipidowego i stężenia glikowanej hemoglobiny u osób z cukrzycą typu 2 po trzech miesiącach codziennego podawania 250 mg rezweratrolu [6]. Spożywanie przez 28 dni czerwonego wina w ilości odpowiadającej 30 g etanolu znacząco obni- żyło stężenie rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych sICAM-1 i sVCAM-1 we krwi czterdziestu zdrowych ochotników, czego nie zaobserwowano po spożywaniu ginu [14].

Uzyskano wiele dowodów na dobroczynny wpływ rezweratrolu na ciśnienie tętnicze. Poprawę parametrów funkcji śródbłonka naczyń krwionośnych, przejawiającą się w zahamowaniu ekspresji oksydazy NADPH, zwiększeniu ekspresji eNOS i wytwarzaniu NO wykazano u genetycznie hipertensyjnych samic szczurów, którym do standardowej diety dodawano sproszkowane polifenole czerwonego wina przez 5 tygodni w ilości 40 mg/ kg masy ciała [42]. W innych badaniach stwierdzono, że regularne, rozpoczęte od młodego wieku (16 tygodni), spożywanie polifenoli wina czerwonego w postaci sproszkowanego dodatku do wody w ilości 25 lub 75 mg/ kg m.c./dzień przez zdrowe szczury zapobiega powstawaniu dysfunkcji śródbłonka wywołanej starzeniem się organizmu, głównie dzięki zmniejszeniu stresu oksydacyjnego powstającego w ścianach naczyń krwionośnych [10,59].

U szczurów po nefrektomii podawanie rezweratrolu w ilości 50 mg/kg przez 4 tygodnie spowodowało obniżenie ciśnienia skurczowego, stężenia ET-1 i angiotensyny 2 w surowicy oraz ciężaru serca, a także wzrost stężenia NO w surowicy [38]. Traktowanie rezweratrolem zapobiegło również zmianom w morfologii mięśnia sercowego oraz obniżeniu ekspresji eNOS i indukowalnej syntazy NO (inducible nitric oxide synthase – iNOS) u szczurów, którym zwężono aortę przez nałożenie na nią opaski [11].

Na hipotensyjne i antyoksydacyjne działanie rezweratrolu wskazują także wyniki badań in vitro. Wykazano, że inkubacja płytek krwi z rezweratrolem zwiększa w nich fosforylację białkowej kinazy B, aktywatora syntazy tlenku azotu oraz hamuje aktywność oksydazy NADPH [20]. W komórkach śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej wzrosła pod wpływem resweratrolu ekspresja eNOS, a obniżyło się uwalnianie ET-1 [36].

Pod wpływem podawanego przez 12 miesięcy wyciągu z winogron zawierającego 8 mg rezweratrolu osobom z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym stwierdzono także obniżenie ekspresji cytokin prozapalnych w leukocytach wielojądrzastych. Nie stwierdzono jednak w tych warunkach zmian w ciśnieniu krwi, stężeniu glikowanej hemoglobiny i wskaźników lipidowych [62]. Traktując w ten sam sposób osoby z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej uzyskano obniżenie stężenia białka C-reaktywnego, TNF-α, PAI-1, co wskazuje na poprawę stanu przeciwzapalnego i fibrynolitycznego [64]. Stosując rezweratrol w dawkach 30, 90 i 270 mg u osób z nadwagą/otyłością wykazano, że jego działanie wazodylatacyjne zależy od dawki i jest dodatnio skorelowane ze stężeniem we krwi [73].

Skutki rezweratrolu występują mimo małej biodostępności po podaniu per os. Maksymalne stężenie rezweratrolu w osoczu po podaniu szczurom 2 mg na kg masy ciała stwierdzono już po 10 min i wynosiło 550 ng/ml. Wykazano, że rezweratrol jest wchłaniany biernie, w większym stopniu w jelicie cienkim krętym, niż czczym. W enterocytach ulega częściowo glukuronowaniu i sulfonowaniu. Do małej biodostępności rezweratrolu przyczynia się jego transport zwrotny z enterocytów do światła jelita przez swoiste transportery [31].

Mała biodostępność rezweratrolu wynika także z jego bardzo małej rozpuszczalności w wodzie, która wynosi 3 mg/100 ml, w etanolu sięga 16 mg/100 ml. Podjęto badania nad wykorzystaniem nanocząsteczek w celu zwiększenia możliwości jego wykorzystania w organizmie. Zwiększenie rozpuszczalności rezweratrolu ponad 100 razy, jego trwałości w przewodzie pokarmowym oraz dystrybucji w tkankach osiągnięto przez wbudowywanie go do frakcji lipidowych stałych nanocząsteczek lipidowych (solid lipid nanoparticles – SLN) lub nanostrukturalnych nośników lipidowych (nanostructured lipid carriers – NLC) [69].

Longevinex jest preparatem rezweratrolu wbudowanego w mikrokapsułki ze skrobi i dekstryn, co zapobiega przekształcaniu rezweratrolu trans w cis i zwiększa jego okres półtrwania w osoczu. Preparat zawiera także witaminę D, kwercetynę i fityniany z otrąb ryżowych. Trzymiesięczna suplementacja Longevinexem (1 kapsułka zawiera 100 mg rezweratrolu) u osób z zespołem metabolicznym otrzymującym standardowe leki na nadciśnienie, cukrzycę i dyslipidemię, spowodowała zwiększenie FMD, ale nie wpłynęła na ciśnienie tętnicze krwi, wskaźniki metabolizmu lipidów i zapalenia oraz wskaź- nik insulinooporności. Wyniki wskazują, że Longevinex może poprawiać wyniki standardowej terapii zespołu metabolicznego [18].

Nie udało się jeszcze ustalić ani swoistych mechanizmów związanych z działaniem rezweratrolu, ani dawek właściwych do osiągnięcia największych korzyści i zminimalizowania ryzyka jego stosowania. Potrzebne są dalsze, dobrze kontrolowane badania z udziałem różnych grup osób [63].

Kwercetyna

Kwercetyna występuje w wielu warzywach i owocach. Uważa się, że spośród wszystkich polifenoli występuje najobficiej w diecie człowieka [43]. Kwercetyna jest szybko metabolizowana przez enzymy w wątrobie i w innych tkankach organizmu człowieka. Wykazano, że w moczu człowieka po spożyciu glikozydów kwercetyny z cebuli znajduje się co najmniej 20 metabolitów kwercetyny. Wolna kwercetyna występuje we krwi w niewielkim stężeniu, natomiast w wyższych stężeniach występują jej pochodne, m.in. glukuronowane, sulfonowane i O-metylowane. Słaba biodostępność kwercetyny wynika z jej małej rozpuszczalności w wodzie, która wynosi 2,1 mg/L w 25^oC, podczas gdy w etanolu aż 2 g/L. Przeprowadzono wiele badań nad zwiększeniem biodostępności i stabilności kwercetyny przez wiązanie jej z nanocząsteczkami (nanoliposomy, nanomicelle), czy stałymi nośnikami lipidowymi [69].

Wykazano przeciwzapalne, antymiażdżycowe i hipotensyjne działanie kwercetyny w wielu badaniach in vitro i in vivo z udziałem ludzi i zwierząt. Dowiedziono, że dwutygodniowe podawanie 0,1% dihydratu kwercetyny samcom transgenicznych myszy wytwarzających ludzkie CRP istotnie obniża stężenie tego białka w surowicy krwi zwierząt. Spożywanie kwercetyny przez 15 tygodni średnio 115 mg/kg m.c. przez samice myszy pozbawione genu apolipoproteiny E (ApoE^-/-), spontanicznie rozwijające miażdżycę, spowodowało 40% zmniejszenie zmian aterogennych na podstawie oceny morfologii blaszek miażdżycowych, w porównaniu do zwierząt nieotrzymujących kwercetynę [34]. Inne badania wykazały, że podawanie 64 mg/kg m.c. kwercetyny przez 26 tygodni myszom ApoE-/-spowodowała zmniejszenie w ścianie aorty miażdżycowych lezji, stężenia anionu ponadtlenkowego i wskaźników zmian oksydacyjnych – F₂ – izoprostanów, a także obniżenie wytwarzania leukotrienu B(4) przez komórki śródbłonka naczyń krwionośnych oraz stężenia selektyny P w osoczu. Pod wpływem kwercetyny wzrosła natomiast aktywność eNOS i wydalanie azotynów [40]. Podobne skutki wywarła kwercetyna u myszy szczepu dzikiego dodawana w ilości 0,05% do diety wysokotłuszczowej przez 14 tygodni. Odnotowano zmniejszenie stężenie markerów zmian oksydacyjnych F₂ – izoprostanów w osoczu, zwiększenie wydalania azotynów i wzrost aktywności eNOS [57].

W hodowli ludzkich komórek śródbłonka kwercetyna obniżała ekspresję cząsteczek sVCAM-1 oraz E-selektyny [34]. W komórkach HUVEC pod wpływem kwercetyny wzrosła aktywność eNOS w następstwie wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia Ca⁺² [43]. Istnieją jednak wyniki badań in vitro wykazujące hamujące działanie kwercetyny na ekspresję eNOS i wytwarzanie NO. W hodowli bydlęcych komórek aorty poddanych dzia- łaniu kwercetyny w stężeniu do 100 μmol/L wykazano szybkie hamowanie aktywności podstawowej i fosforylacji eNOS, jednak te procesy zanikły po 24 godz. obecności kwercetyny. Pozostało natomiast zahamowanie podziałów komórkowych związane z zahamowaniem mitotycznej polimeryzacji mikrotubuli. W przeprowadzonych jednocześnie badaniach in vivo na myszach Balb/C z nowotworem sutka wykazano supresję angiogenezy. Szybkie zahamowanie aktywności eNOS i hamowanie podziałów komórek śródbłonka przy długotrwałym działaniu kwercetyny mogą tłumaczyć jej działanie hamujące tworzenie naczyń krwionośnych i antykancerogenne [30].

Suplementacja kwercetyną 150 mg dziennie przez 6 tygodni spowodowała znaczne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi oraz redukcję stężenia utlenionych LDL we krwi u osób dorosłych z grupy wysokiego ryzyka chorób układu krążenia [13]. Interesujące wyniki uzyskano u dorosłych palaczy, którzy suplementowali 100 mg kwercetyny dziennie przez 10 tygodni. U tych osób kwercetyna istotnie poprawiła profil lipidowy osocza obniżając stężenie cholesterolu całkowitego i frakcji LDL oraz wzrost stężenia frakcji HDL we krwi. Ponadto zaobserwowano zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi i obniżenie stężenia glukozy, co dowodzi, iż kwercetyna wpływa korzystnie na układ krążenia i zmniejsza ryzyko powikłań sercowych [35]. U zdrowych mężczyzn jednorazowe podanie 200 mg kwercetyny spowodowało obniżenie stężenia ET-1 w osoczu i w moczu oraz wzrost stężeń azotynów w osoczu i azotanów w moczu [39].

Pewnym zagrożeniem dla zdrowia przy nadmiernym stosowaniu kwercetyny może być jej powinowactwo do O-metylotransferazy, enzymu katabolizującego aminy katecholowe i estrogeny. Współzawodnictwo o aktywność tego enzymu między kwercetyną, aminami katecholowymi i estrogenami może wywołać nadmierne działanie neuroprzekaźników, takich jak adrenalina, noradrenalina i dopamina oraz estrogenów wynikające ze zmniejszenia ich katabolizmu, co może doprowadzić do chorób neurodegeneracyjnych i nowotworów uwarunkowanych hormonalnie [76].

Kurkumina

Kurkumina jest związkiem polifenolowym, występującym w kłączu ostryżu długiego (Curcuma longa). Jest substancją nierozpuszczalną w wodzie [44] i słabo wchłanianą w przewodzie pokarmowym, 60-70% kurkuminy podanej doustnie jest wydalane w kale. Po wchłonięciu do krwi kurkumina ulega szybkiemu metabolizmowi w wątrobie [2]. U szczurów po podaniu 2 g kurkuminy na kg masy ciała jej maksymalne stężenie we krwi obserwowane po 1 godz. wyniosło 1 μg/ml [5]. Podobnie jak w opisanych wcześniej polifenolach, także w przypadku kurkuminy prowadzono badania nad zwiększeniem jej biodostępności przez zastosowanie nanocząsteczek [70].

Wprawdzie kurkumina jest słabo wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, wykazuje cenne, wielokierunkowe działanie biologiczne [72], z czego działanie przeciwzapalne, antyoksydacyjne, antyangiogenne i hipotensyjne może być ważne dla funkcjonowania śródbłonka naczyń krwionośnych [22].

Uzyskano wyniki wskazujące na możliwość wykorzystania kurkuminy w celu ograniczenia sercowo-naczyniowych powikłań cukrzycy. U szczurów z wywołaną cukrzycą typu 1 codzienne dootrzewnowe podawanie 150 mg/kg m.c. kurkuminy przez 4 tygodnie przyczyniło się do zwiększenia ekspresji eNOS oraz do zmniejszenia uszkodzeń oksydacyjnych DNA w kardiomiocytach [15]. Także w innych badaniach u szczurów z cukrzycą podawanie kurkuminy przez 6 tygodni w dawce 30 lub 300 mg/kg m.c. spowodowało znaczący wzrost rozszerzenia tętniczek w odpowiedzi na acetylocholinę w sposób niezależny od wielkości dawki [55]. Antymiażdżycowe działanie kurkuminy może wynikać także z przeciwdziałania skutkom wywieranym przez homocysteinę. W badaniach na fragmentach aorty świńskiej kurkumina znosiła spowodowane przez homocysteinę zmniejszenie relaksacji zależnej od śródbłonka, obniżenie aktywności eNOS i wzrost wytwarzania anionu ponadtlenkowego [50].

Stwierdzono także działanie kurkuminy sugerujące ostrożność w jej stosowaniu. W ludzkich komórkach śródbłonka mikronaczyń (human mammary epithelial cells – HMEC) inkubowanych przez 24 godziny z kurkuminą w stężeniu 100 µM, zaobserwowano wzrost ekspresji ET-1, wywierającej wpływ przeciwny niż NO na kurczliwość naczyń krwionośnych [70]. Antyproliferacyjne działanie kurkuminy (stężenie 10 µM) uznane za cytotoksyczne wykazano w komórkach śródbłonka aorty bydlęcej. Kurkumina w stężeniu odpowiadającym występującemu w surowicy po spożyciu z dietą 4-12 g hamowała syntezę DNA i cykl komórkowy. Przy stężeniu 0,1 µM kurkumina powodowała fragmentację jąder i powstanie mikrojąder. Autorzy nazwali stwierdzone efekty „katastrofą mitotyczną” i wysunęli przypuszczenie, że przez takie działanie kurkumina może hamować gojenie ran [29].

Bardzo obiecujące działanie kurkuminy zaobserwowano w naczyniach krwionośnych mózgu. Kurkumina jest używana w tradycyjnej medycynie chińskiej w celu redukcji uszkodzeń mózgu spowodowanych niedokrwieniem i zniesienia obrzęku mózgu. W badaniach na szczurach wykazano, że kurkumina redukuje uszkodzenie bariery krew-mózg wywołane przez pozbawienie mózgu glukozy i tlenu, zwiększa ekspresję oksygenazy hemowej w komórkach śródbłonka mikronaczyń mózgowych i ekspresję okludyny i białka zonula okludens-1 [70]. Bardzo cenne wyniki, dotyczące krążenia mózgowego, otrzymano po podawaniu kurkuminy przez miesiąc dorosłym szczurom i myszom. U szczurów otrzymujących kurkuminę wykazano wzrost zależnej od śródbłonka relaksacji naczyń mózgowych, fosforylacji eNOS i kinazy aktywowanej przez AMP, co oznacza wzrost stężenia aktywnych enzymów, a obniżenie poziomu reaktywnych form tlenu. Takich skutków nie stwierdzono u myszy pozbawionych genu białka rozprzęgającego 2 (UCP2^-/-) [50]. Mimo wielu badań, działanie kurkuminy na śródbłonek naczyń krwionośnych oraz jej skuteczna biologicznie ilość nie są poznane i wymagają dalszych badań.

Podsumowanie

Składniki bioaktywne owoców, warzyw, ziaren oraz liści roślin charakteryzują się wielokierunkowym prozdrowotnym działaniem u zwierząt i ludzi. Obserwuje się wzrost zainteresowania substancjami bioaktywnymi. Reakcja organizmu w kontakcie z tymi związkami jest zróżnicowana w zależności od ich biodostępności, ilości i różnorodności spożycia oraz czasu ich spożywania.

Polifenole obecne w żywności zwiększają wytwarzanie NO, wpływają na zahamowanie agregacji i adhezji płytek krwi, a tym samym biorą udział w utrzymaniu homeostazy układu krążenia. Szeroko rozpowszechnione w przyrodzie katechiny charakteryzują się silnym działaniem antyoksydacyjnym, przeciwzapalnym, hipotensyjnym oraz przeciwzakrzepowym. Zdolność zmiatania rodników tlenowych jest stwierdzana już niedługo po spożyciu katechin. Rezweratrol zmniejsza ryzyko występowania incydentów sercowo-naczyniowych dzięki wła- ściwościom przeciwutleniającym i antyproliferacyjnym. Wbudowanie rezweratrolu do frakcji lipidowych nanocząsteczek zwiększa jego biodostępność i możliwość wykorzystania go w organizmie. Podobne próby nad zwiększaniem biodostępności stosowano także w odniesieniu do kwercetyny i kurkuminy. Obu tym substancjom przypisuje się działanie kardioprotekcyjne i przeciwmiażdżycowe. Oprócz zdolności usuwania wolnych rodników podkreśla się także silne właściwości przeciwnowotworowe kwercetyny. Ostrożność w stosowaniu kwercetyny i kurkuminy proponuje się ze względu na ich możliwe działanie kurczące naczynia.

Spożywanie produktów bogatych w polifenole zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Zatem polifenole wydają się ważnym czynnikiem prozdrowotnym. Ze względu na różnorodność działania, zależną od biodostępności związków aktywnych oraz ilości ich spożycia, niezbędne są dalsze doświadczenia badające ich wpływ na zapobieganie powstawania zmian aterogennych w śródbłonku naczyń krwionośnych.

---

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Przypisy

• 1. Ahn H.Y., Kim C.H., Ha T.S.: Epigallocatechin-3-gallate regulatesNADPH oxidase expression in human umbilical vein endothelialcells. Korean J. Physiol. Pharmacol., 2010; 14: 325-329
  Google Scholar
• 2. Anand P., Kunnumakkara A.B., Newman R.A., Aggarwal B.B.: Bioavailabilityof curcumin: problems and promises. Mol. Pharm., 2007;4: 807-818
  Google Scholar
• 3. Aubin M.C., Lajoie C., Clément R., Gosselin H., Calderone A., PerraultL.P.: Female rats fed a high-fat diet were associated with vasculardysfunction and cardiac fibrosis in the absence of overt obesityand hyperlipidemia: therapeutic potential of resveratrol. J. Pharmacol.Exp. Ther., 2008; 325: 961-968
  Google Scholar
• 4. Baba S., Osakabe N., Yasuda A., Natsume M., Takizawa T., NakamuraT., Terao J.: Bioavailability of (-)-epicatechin upon intake ofchocolate and cocoa in human volunteers. Free Radic. Res., 2000;33: 635-641
  Google Scholar
• 5. Bansal S.S., Goel M., Aqil F., Vadhanam M.V., Gupta R.C.: Advanceddrug delivery systems of curcumin for cancer chemoprevention.Cancer Prev. Res., 2011; 4: 1158-1171
  Google Scholar
• 6. Bhatt J.K., Thomas S., Nanjan M.J.: Resveratrol supplementationimproves glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr. Res.,2012; 32: 537-541
  Google Scholar
• 7. Broda G, Rywik S.: Wieloośrodkowe ogólnopolskie badanie stanuzdrowia ludności – projekt WOBASZ. Zdefiniowanie problem orazcele badania. Kardiol. Pol., 2005; 63: 614-685
  Google Scholar
• 8. Cantos E., Espin J.C., Tomás-Barberán F.A.: Postharvest stilbeneenrichmentof red and white table grape varieties using UV-C irradiationpulses. J. Agric. Food Chem., 2002; 50: 6322-6329
  Google Scholar
• 9. Chhabra N.: Endothelial dysfunction – a predictor of atherosclerosis.Internet J. Med. Update, 2009; 4: 33-41
  Google Scholar
• 10. Dal-Ros S., Zoll J., Lang A.L., Auger C., Keller N., Bronner C.,Geny B., Schini-Kerth V.B.: Chronic intake of red wine polyphenolsby young rats prevents aging-induced endothelial dysfunction anddecline in physical performance: role of NADPH oxidase. Biochem.Biophys. Res. Commun., 2011; 404: 743-749
  Google Scholar
• 11. Das M., Das D.K.: Resveratrol and cardiovascular health. Mol. Aspects Med., 2010; 31: 503-512
  Google Scholar
• 12. Deanfield J.E., Halcox J.P., Rabelink T.J.: Endothelial functionand dysfunction: testing and clinical relevance. Circulation, 2007;115: 1285-1295
  Google Scholar
• 13. Egert S., Bosy-Westphal A., Seiberl J., Kürbitz C., Settler U., Plachta-DanielzikS., Wagner A.E., Frank J., Schrezenmeir J., Rimbach G.,Wolffram S., Müller M.J.: Quercetin reduces systolic blood pressureand plasma oxidised low-density lipoprotein concentrations in overweightsubjects with a high-cardiovascular disease risk phenotype:a double-blinded, placebo-controlled cross-over study. Br. J. Nutr.,2009; 102: 1065-1074
  Google Scholar
• 14. Estruch R., Sacanella E., Badia E., Antúnez E., Nicolás J.M.,Fernández-Solá J., Rotilio D., de Gaetano G., Rubin E., UrbanoMárquezA.: Different effects of red wine and gin consumption oninflammatory biomarkers of atherosclerosis: a prospective randomizedcrossover trial. Effects of wine on inflammatory markers. Atherosclerosis,2004; 175: 117-123
  Google Scholar
• 15. Farhangkhoee H., Khan Z.A., Chen S., Chakrabarti S.: Differentialeffects of curcumin on vasoactive factors in the diabetic rat heart.Nutr. Metab., 2006; 3: 27
  Google Scholar
• 16. Faridi Z., Nijke V.Y., Dutta S., Ali A., Katz D.L.: Acute dark chocolateand cocoa ingestion and endothelial function: a randomizedcontrolled crossover trial. Am. J. Clin. Nutr., 2008; 88: 58-63
  Google Scholar
• 17. Flammer A.J., Hermann F., Sudano I., Spieker L., Hermann M.,Cooper K.A., Serafini M., Lüscher T., Ruschitzka F., Noll G., Corti R.:Dark chocolate improves coronary vasomotion and reduces plateletreactivity. Circulation, 2007; 116: 2376-2382
  Google Scholar
• 18. Fujitaka K., Otani H., Jo F., Jo H., Nomura E., Iwasaki M., NishikawaM., Iwasaka T., Das D.K.: Modified resveratrol Longevinex improvesendothelial function in adults with metabolic syndrome receivingstandard treatment. Nutr. Res., 2011; 31: 842-847
  Google Scholar
• 19. Gómez-Guzmán M., Jiménez R., Sánchez M., Romero M., O›ValleF., Lopez-Sepulveda R., Quintela A.M., Galindo P., Zarzuelo M.J.,Bailón E., Delpón E., Perez-Vizcaino F., Duarte J.: Chronic (-)-epicatechinimproves vascular oxidative and inflammatory status butnot hypertension in chronic nitric oxide-deficient rats. Br. J. Nutr.,2011; 106: 1337-1348
  Google Scholar
• 20. Gresele P., Cerletti C., Guglielmini G., Pignatelli P., de GaetanoG., Violi F.: Effects of resveratrol and other wine polyphenols onvascular function: an update. J. Nutr. Biochem., 2011; 22: 201-211
  Google Scholar
• 21. Gresele P., Pignatelli P., Guglielmini G., Carnevale R., MezzasomaA.M., Ghiselli A., Momi S., Violi F.: Resveratrol, at concentrations attainablewith moderate wine consumption, stimulates human plateletnitric oxide production. J. Nutr., 2008; 138: 1602-1608
  Google Scholar
• 22. Gupta S.C., Patchva S., Aggarwal B.B.: Therapeutic roles of curcumin:lessons learned from clinical trials. AAPS J., 2013; 15: 195-218
  Google Scholar
• 23. Guzik T.J., Adamek-Guzik T., Jopek A., Korbut R.: Patomechanizmydysfunkcji śródbłonka naczyniowego w miażdżycy. CzynnikiRyzyka, 2004; 1-2: 8-22
  Google Scholar
• 24. Higashi Y., Noma K., Yoshizumi M., Kihara Y.: Endothelial functionand oxidative stress in cardiovascular diseases. Circ. J., 2009;73: 411-418
  Google Scholar
• 25. Hooper L., Kay C., Abdelhamid A., Kroon P.A., Cohn J.S., RimmE.B., Cassidy A.: Effects of chocolate, cocoa, and flavan-3-ols on cardiovascularhealth: a systematic review and meta-analysis of randomizedtrials. Am. J. Clin. Nutr., 2012; 95: 740-751
  Google Scholar
• 26. Ihm S.H., Lee J.O., Kim S.J., Seung K.B., Schini-Kerth V.B., ChangK., Oak M.H.: Catechin prevents endothelial dysfunction in the prediabeticstage of OLETF rats by reducing vascular NADPH oxidaseactivity and expression. Atherosclerosis, 2009; 206: 47-53
  Google Scholar
• 27. Informacja o sytuacji społeczno-gospodarczej kraju. GłównyUrząd Statystyczny, Warszawa 2012
  Google Scholar
• 28. Ingawa K., Aruga N., Matsumura Y., Shibata M., Osakabe N.: Alterationof the systemic and microcirculation by a single oral doseof flavan-3-ols. PLoS One, 2014; 9: e94853
  Google Scholar
• 29. Jackson S.J., Murphy L.L., Venema R.C., Singletary K.W., YoungA.J.: Curcumin binds tubulin, induces mitotic catastrophe, and impedesnormal endothelial cell proliferation. Food Chem. Toxicol.,2013; 60: 431-438
  Google Scholar
• 30. Jackson S.J., Venema R.C.: Quercetin inhibits eNOS, microtubulepolymerization, and mitotic progression in bovine aortic endothelialcells. J. Nutr., 2006; 136: 1178-1184
  Google Scholar
• 31. Juan M.E., González-Pons E., Planas J.M.: Multidrug resistanceproteins restrain the intestinal absorption of trans-resweratrol inrats. J. Nutr., 2010; 140: 489-495
  Google Scholar
• 32. Kang K.T.: Endothelium-derived relaxing factors of small resistancearteries in hypertension. Toxicol. Res., 2014; 30: 141-148
  Google Scholar
• 33. Kim J.A., Formoso G., Li Y., Potenza M.A., Marasciulo F.L., MontagnaniM., Quon M.J.: Epigallocatechin gallate, a green tea polyphenol,mediates NO-dependent vasodilation using signaling pathways invascular endothelium requiring reactive oxygen species and Fyn. J.Biol. Chem., 2007; 282: 13736-13745
  Google Scholar
• 34. Kleemann R., Verschuren L., Morrison M., Zadelaar S., van ErkM.J., Wielinga P.Y., Kooistra T.: Anti-inflammatory, anti-proliferativeand anti-atherosclerotic effects of quercetin in human in vitro andin vivo models. Atherosclerosis., 2011; 218: 44-52
  Google Scholar
• 35. Lee K.H., Park E., Lee H.J., Kim M.O., Cha Y.J., Kim J.M, Lee H.,Shin M.J.: Effects of daily quercetin-rich supplementation on cardiometabolicrisks in male smokers. Nutr. Res. Pract., 2011; 5: 28-33
  Google Scholar
• 36. Leibowitz A., Faltin Z., Perl A., Eshdat Y., Hagay Y., Peleg E.,Grossman E.: Red grape berry-culturedcells reduce blood pressurein rats with metabolic-like syndrome. Eur. J. Nutr., 2014; 53: 973-980
  Google Scholar
• 37. Li H.L., Huang Y., Zhang C.N., Liu G., Wei Y.S., Wang A.B., LiuY.Q., Hui R.T., Wei C., Williams G.M., Liu D.P., Liang C.C.: Epigallocathechin-3gallate inhibits cardiac hypertrophy through blockingreactive oxidative species-dependent and – independent signalpathways. Free Radic. Biol. Med., 2006; 40: 1756-1775
  Google Scholar
• 38. Liu Z., Song Y., Zhang X., Liu Z., Zhang W., Mao W., Wang W., Cui W.,Zhang X., Jia X., Li N., Han C., Liu C.: Effects of trans-resveratrol on hypertension-inducedcardiac hypertrophy using the partially nephrectomizedrat model. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2005; 32: 1049-1054
  Google Scholar
• 39. Loke W.M., Hodgson J.M., Proudfoot J.M., McKinley A.J., PuddeyI.B., Croft K.D.: Pure dietary flavonoids quercetin and (-)-epicatechinaugment nitric oxide products and reduce endothelin-1 acutely inhealthy men. Am. J. Clin. Nutr., 2008; 88: 1018-1025
  Google Scholar
• 40. Loke W.M., Proudfoot J.M., Hodgson J.M., McKinley A.J., HimeN., Magat M., Stocker R., Croft K.D.: Specific polyphenols attenuateatherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice by alleviatinginflammation and endothelial dysfunction. Atheroscler. Thromb.Vasc. Biol., 2010; 30: 749-757
  Google Scholar
• 41. Lorenz M., Wessler S., Follmann E., Michaelis W., Düsterhöft T.,Baumann G., Stangl K., Stangl V.: A constituent of green tea, epigallocatechin-3-gallate,activates endothelial nitric oxide synthase bya phosphatidylinositol-3-OH-kinase-, cAMP-dependent protein kinase-,and Akt-dependent pathway and leads to endothelial-dependentvasorelaxation. J. Biol. Chem., 2004; 279: 6190-6195
  Google Scholar
• 42. López-Sepúlveda R., Jiménez R., Romero M., Zarzuelo M.J., SánchezM., Gómez-Guzmán M., Vargas F., O’Valle F., Zarzuelo A., PérezVizcaínoF., Duarte J.: Wine polyphenols improve endothelial functionin large vessels of female spontaneously hypertensive rats.Hypertension, 2008; 51: 1088-1095
  Google Scholar
• 43. Manach C., Scalbert A., Morand C., Rémésy C., Jiménez L.: Polyphenols:food sources and bioavailability. Am. J. Clin. Nutr., 2004;79: 727-747
  Google Scholar
• 44. Modasiya M.K.,. Patel V.M.: Studies on solubility of curcumin. Int. J. Pharm. Life Sci., 2012; 3: 1490-1497
  Google Scholar
• 45. Monahan K.D., Feehan R.P., Kunselman A.R., Preston A.G., MillerD.L., Lott M.E.: Dose-dependent increases in flow-mediated dilationfollowing acute cocoa ingestion in healthy older adults. J. Appl.Physiol., 2011; 111: 1568-1574
  Google Scholar
• 46. Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H.: Endothelial dysfunction:the early predictor of atherosclerosis. Cardiovasc. J. Afr.,2012; 23: 222-231
  Google Scholar
• 47. Oyama J., Maeda T., Kouzuma K., Ochiai R., Tokimitsu I., HiguchiY., Sugano M., Makino N.: Green tea catechins improve human forearmendothelial dysfunction and have antiatheriosclerotic effectsin smokers. Circ. J., 2010; 74: 578-588
  Google Scholar
• 48. Oyama J., Maeda T., Sasaki M., Kozuma K., Ochiai R., TokimitsuI., Taguchi S., Higuchi Y., Makino N.: Green tea catechins improvehuman forearm vascular function and have potent anti-inflammatoryand anti-apoptotic effects in smokers. Intern. Med., 2010; 49:2553-2559
  Google Scholar
• 49. Persson I.A., Josefsson M., Persson K., Andersson R.G.: Tea flavanolsinhibit angiotensin-converting enzyme activity and increasenitric oxide production in human endothelial cells. J. Pharm. Pharmacol.,2006; 58: 1139-1144
  Google Scholar
• 50. Pu Y., Zhang H., Wang P., Zhao Y., Li Q., Wei X., Cui Y., Sun J.,Shang Q., Liu D., Zhu Z.: Dietary curcumin ameliorates aging-relatedcerebrovascular dysfunction through the AMPK/uncoupling protein 2 pathway. Cell. Physiol. Biochem., 2013; 32: 1167-1177
  Google Scholar
• 51. Ramaswami G., Chai H., Yao Q., Lin P.H., Lumsden A.B., Chen C.:Curcumin blocks homocysteine-induced endothelial dysfunction inporcine coronary arteries. J. Vasc. Surg., 2004; 40: 1216-1222
  Google Scholar
• 52. Ras R.T., Zock P.L., Draijer R.: Tea consumption enhances endothelial-dependentvasodilation; a meta-analysis. PLoS One, 2011;6: e16974
  Google Scholar
• 53. Ried K., Sullivan T.R., Fakler P., Frank O.R., Stocks N.P.: Effectof cocoa on blood pressure. Cochrane Database Syst. Rev., 2012; 8:CD008893
  Google Scholar
• 54. Rodrigo R., Miranda A., Vergara L.: Modulation of endogenousantioxidant system by wine polyphenols in human disease. Clin.Chim. Acta, 2011; 412: 410-424
  Google Scholar
• 55. Rungseesantivanon S., Thenchaisri N., Ruangvejvorachai P.,Patumraj S.: Curcumin supplementation could improve diabetesinducedendothelial dysfunction associated with decreased vascularsuperoxide production and PKC inhibition. BCM Complement.Altern. Med., 2010; 10: 1-9
  Google Scholar
• 56. Sharangi A.: Medicinal and therapeutic potentialities of tea (Camelliasinensis L.) – a review. J. Food Res., 2009; 42: 529-535
  Google Scholar
• 57. Shen Y., Ward N.C., Hodgson J.M., Puddey I.B., Wang Y., ZhangD., Maghzal G.J., Stocker R., Croft K.D.: Dietary quercetin attenuatesoxidant-induced endothelial dysfunction and atherosclerosis in apolipoproteinE knockout mice fed a high fat diet: a critical role forheme oxygenase-1. Free Radic. Biol. Med., 2013; 65: 908-915
  Google Scholar
• 58. Shrime M.G., Bauer S.R., McDonald A.C., Chowdhury N.H., ColtartC.E., Ding E.L.: Flavonoid-rich cocoa consumption affects multiplecardiovascular risk factors in a meta-analysis of short-term studies.J. Nutr., 2011; 141: 1982-1988
  Google Scholar
• 59. Silan C.: The effects of chronic resveratrol treatment on vascularresponsiveness of streptozotocin-induced diabetic rats. Biol. Pharm.Bull., 2008; 31: 897-902
  Google Scholar
• 60. Simionescu M.: Implications of early structural-functionalchanges in the endothelium for vascular disease. Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol., 2007; 27: 266-274
  Google Scholar
• 61. Steinberg F.M., Bearden M.M., Keen C.L.: Cocoa and chocolateflavonoids: implications for cardiovascular health. J. Am. Diet. Assoc.,2003; 103: 215-223
  Google Scholar
• 62. Tomé-Carneiro J., Gonzálvez M., Larrosa M., Yáñez-Gascón M.J.,García-Almagro F.J., Ruiz-Ros J.A., Tomás-Barberán F.A., García-ConesaM.T., Espín J.C.: One-year consumption of a grape nutraceuticalcontaining resveratrol improves the inflammatory and fibrinolyticstatus of patients in primary prevention of cardiovascular disease.Am. J. Cardiol., 2012; 110: 356-363
  Google Scholar
• 63. Tomé – Carneiro J., Gonzálvez M., Larrosa M., Yáñez-GascónM.J., Garcia-Almagro F.J., Ruiz-Ros R.A., Tomas-Barberan F.A., GarciaComesaM.T., Espin J.C.: Resveratrol in primary and secondary preventionof cardiovascular disease: a dietary and clinical perspective.Ann. N.Y. Acad. Sci., 2013; 1290: 37-51
  Google Scholar
• 64. Tomé-Carneiro J., Larrosa M., González-Sarrías A., Tomás-BarberánF.A., García-Conesa M.T., Espín J.C.: Resveratrol and clinicaltrials: the crossroad from in vitro studies to human evidence. Curr.Pharm. Des., 2013; 19: 6064-6093
  Google Scholar
• 65. Trojan P., Janik M., Przybyło M.: Śródbłonek – niedocenianyorgan. 1. Budowa i rola w procesach fizjologicznych. Kosmos, 2014;63, 555-568
  Google Scholar
• 66. van den Oever I.A., Raterman H.G., Nurmohamed M.T., SimsekS.: Endothelial dysfunction, inflammation, and apoptosis in diabetesmellitus. Mediators Inflamm., 2010; 2010: 792393
  Google Scholar
• 67. Wallerath T., Deckert G., Ternes T., Anderson H., Li H., Witte K.,Förstermann U.: Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin presentin red wine, enhances expression and activity of endothelial nitricoxide synthase. Circulation, 2002; 106: 1652-1658
  Google Scholar
• 68. Wallerath T., Poleo D., Li H., Förstermann U.: Red wine increasesthe expression of human endothelial nitric oxide synthase: a mechanismthat may contribute to its beneficial cardiovascular effects. J.Am. Coll. Cardiol., 2003; 41: 471-478
  Google Scholar
• 69. Wang S., Su R., Nie S., Sun M., Zhang J., Wu D., Moustaid-MoussaN.: Application of nanotechnology in improving bioavailabilityand bioactivity of diet-derived phytochemicals. J. Nutr. Biochem.,2014; 25: 363-376
  Google Scholar
• 70. Wang Y.F., Gu Y.T., Qin G.H., Zhong L., Meng Y.N.: Curcumin amelioratesthe permeability of the blood-brain barrier during hypoxiaby upregulating heme oxygenase-1 expression in brain microvascularendothelial cells. J. Mol. Neurosci., 2013; 51: 344-351
  Google Scholar
• 71. WHO, Global status report on noncommunicable diseases2014; http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/(04.03.2015)
  Google Scholar
• 72. Wolanin K., Piwocka K.: Kurkumina – od medycyny naturalnejdo kliniki. Kosmos, 2008; 57: 53-65
  Google Scholar
• 73. Wong R.H., Howe P.R., Bucley J.D., Coates A.M., Kunz I., BerryN.M.: Acute resveratrol supplementation improves flow-mediateddilation in overweight/obese individuals with mildly elevated bloodpressure. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis., 2011; 21: 851-856
  Google Scholar
• 74. Yang H.L., Chen S.C., Lin K.Y., Wang M.T., Chen Y.C., Huang H.C.,Cho H.J., Wang L., Kumar K.J., Hseu Y.C.: Antioxidant activities ofaqueous leaf extracts of Toona sinensis on free radical-induced endothelialcell damage. J. Ethnopharmacol., 2011; 137: 669-680
  Google Scholar
• 75. Yin S.T., Tang M.L., Su L., Chen L., Hu P., Wang H.L., Wang M.,Ruan D.Y.: Effects of epigallocatechin-3-gallate on lead-induced oxidativedamage. Toxicology, 2008; 249: 45-54
  Google Scholar
• 76. Zhu B.T.: Catechol-O-methyltransferase (COMT)-mediated methylationmetabolism of endogenous bioactive catechols and modulationby endobiotics and xenobiotics: importance in pathophysiologyand pathogenesis. Curr. Drug Metab., 2002; 3: 321-349
  Google Scholar

Pełna treść artykułu