Streszczenie

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) uczestniczy w patogenezie nadciśnienia tętniczego oraz chorób sercowo-naczyniowych i chorób nerek. W ostatnich kilkunastu latach odkryto liczną grupę polimorfizmów genów kodujących poszczególne składowe układu RAA. Do najczęściej badanych należą polimorfizm typu insercja/delecja (I/D) genu enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), polimorfizm M235T genu kodującego angiotensynogen oraz polimorfizm A1166C genu kodującego białko receptorowe angiotensyny II.
Dotychczas opisano znamienną zależność między polimorfizmem genu ACE a zachorowalnością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. Uwzględniając opublikowane do tej pory prace nie można natomiast jednoznacznie potwierdzić związku polimorfizmu I/D, M235T i A1166C z częstością występowania nadciśnienia tętniczego.
Sprzeczne wyniki uzyskano również w badaniach nad wpływem genotypu DD genu ACE na szybkość progresji przewlekłej choroby nerek. Obserwowano dodatnią zależność genotypu DD i progresji niewydolności nerek u chorych z nefropatią IgA oraz u chorych pochodzenia azjatyckiego z nefropatią cukrzycową. Wśród czynników wpływających na pogarszanie czynności przeszczepionej nerki wymienia się również predyspozycje genetyczne. Niemniej jednak, w dużych badaniach, zarówno prospektywnych, jak i retrospektywnych nie wykazano związku miedzy polimorfizmem genów układu RAA a odległą czynnością przeszczepionej nerki. Nie wypracowano również jednoznacznej opinii na temat wpływu polimorfizmu badanych genów (ACE, AGT i AT₁R) na częstość występowania nadciśnienia tętniczego oraz nadkrwistości u pacjentów po przeszczepieniu nerki.
Reasumując, na podstawie wyników dotychczas opublikowanych badań nie można jednoznacznie potwierdzić zależności między polimorfizmem genów układu RAA a progresją przewlekłej choroby nerek. Wiele czynników genetycznych i środowiskowych uczestniczy zapewne w progresji przewlekłej choroby nerek.

Słowa kluczowe:układ renina-angiotensyna-aldosteron • polimorfizm • przewlekła choroba nerek • przeszczep nerki • przewlekłe odrzucanie • włóknienie śródmiąższu z zanikiem cewek • nadciśnienie tętnicze • nadkrwistość • niedokrwistość

Summary

The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) plays an important role in the pathogenesis of hypertension as well as cardiovascular diseases and chronic kidney diseases. Among the most fre­quently studied RAAS gene polymorphisms are the angiotensin-converting enzyme insertion/de­letion (I/D), angiotensinogen M235T and angiotensin II receptor type 1 A1166C polymorphisms.
A significant correlation was found between the I/D polymorphism and cardiovascular morbidity and mortality rates. However, there was no significant correlation between I/D, M235T, A1166C polymorphism and arterial hypertension. The role of I/D polymorphism in the development and progression of chronic kidney disease is also non-conclusive. However, DD genotype has been identified as relevant for loss of renal function both in patients with IgA nephropathy and in pa­tients of Asian origin with diabetic nephropathy.
The relationship between RAAS gene polymorphism and transplanted kidney function has not been confirmed in large prospective and retrospective studies. Conclusion: there is no clear opi­nion concerning the influence of RAAS genotypes on the prevalence of post-transplant hyper­tension or erythrocytosis.
Although a role of RAAS gene polymorphism in kidney function deterioration could not be ru­led out, it is more likely that a variety of genetic and environmental factors influence the progres­sion of chronic kidney diseases.

Key words:renin-angiotensin system • gene polymorphism • chronic kidney disease • kidney transplantation • chronic rejection • interstitial fibrosis/tubular atrophy • hypertension • post-transplant erythrocytosis • post-transplant anaemia

Wykaz skrótów:

ACE – enzym konwertujący angiotensynę (angiotensin-converting enzyme); ACE-I – bloker enzymu konwertującego angiotensynę; ADPKD – dziedziczone autosomalnie dominująco zwyrodnienie wielotorbielowate nerek; AGT – angiotensynogen; ARB – bloker receptora AT₁ angiotensyny II; AT₁R – receptor typu 1 dla angiotensyny II; CAN – przewlekła nefropatia przeszczepu (chronic allograft nephropathy); EPO – erytropoetyna; ERPF – efektywny nerkowy przepływ osocza (effective renal plasma flow); GFR – wielkość przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate); HbA_1c – hemoglobina glikowana; HLA – antygen zgodności tkankowej (human leukocyte antigen); IDDM – cukrzyca insulinozależna (insulin-dependent diabetes mellitus); IF/TA – przewlekłe włóknienie śródmiąższu z zanikiem cewek (interstitial fibrosis and tubular atrophy); NIDDM – cukrzyca insulinoniezależna (non-insulin-dependent diabetes mellitus); PTA – niedokrwistość po przeszczepieniu nerki (post-transplant anemia); PTCA – przezskórna wewnątrznaczyniowa plastyka naczyń wieńcowych (percutaneus transluminal coronary angioplasty); PTE – nadkrwistość po przeszczepieniu nerki (post-transplant erythrocytosis); RAA – układ renina-angiotensyna-aldosteron; RBF – nerkowy przepływ krwi (renal blood flow); SNP – polimorfizm pojedynczych nukleotydów (single nucleotide polymorphism); STRP – polimorfizm krótkich powtórzeń tandemowych (short tandem repeat polymorphism); VNTR – polimorfizm o zmiennej liczbie powtórzeń tandemowych (variable number of tandem repeats).

Wstęp

Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) pełni główną rolę w regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej ustroju i oporu obwodowego naczyń tętniczych. Ponadto uczestni­czy on w patogenezie nadciśnienia tętniczego, miażdżycy naczyń, włóknienia mięśnia sercowego i miąższu nerek.

Systemowy układ RAA uczestniczy przede wszystkim w re­gulacji gospodarki wodno-elektrolitowej, a jego aktywność jest zależna od wydzielania proreniny i reniny w aparacie przykłębuszkowym nerek pod wpływem zmian wolemii i ci­śnienia perfuzyjnego nerek oraz aktywności współczulne­go układu nerwowego. Tkankowe (miejscowe) układy RAA w nerkach, sercu, naczyniach krwionośnych i w ośrodkowym układzie nerwowym, najprawdopodobniej wykazują działa­nia auto- oraz parakrynne i odgrywają istotną rolę w przebu­dowie uszkodzonej ściany naczyniowej i mięśnia sercowego.

Szlaki syntezy poszczególnych ogniw układu renina angiotensyna-aldosteron oraz ich aktywność przedsta­wiono na rycinie 1.

Ryc. 1. Schemat układu renina-angiotensyna-aldosteron i wpływu polimorfizmu wybranych genów na stopień ich ekspresji

Wpływ polimorfizmu wybranych genów układu RAA na stopień ich ekspresji

Polimorfizm to występowanie w populacji dwóch lub więcej postaci danego genu (alleli) w sytuacji, gdy najrzadszy wa­riant alleliczny w danym locus występuje z częstością więk­szą niż 1% (jeżeli występuje z częstością mniejszą niż 1%, to wówczas takie zjawisko jest określane jako mutacja). W zależ­ności od rodzaju zmian w sekwencji nukleotydów nici DNA wyróżniono polimorfizm powtórzeń wielokrotnych, w tym polimorfizm krótkich powtórzeń tandemowych (short tan­dem repeat polymorphism – STRP), polimorfizm o zmiennej liczbie powtórzeń tandemowych (variable number of tandem repeats – VNTR) oraz polimorfizm pojedynczych nukleoty­dów (single nucleotide polymorphism – SNP). Zmienność polegająca na delecji, insercji lub substytucji pojedynczych nukleotydów, umiejscowionych w części kodującej lub nie­kodującej genu, może prowadzić do zmiany sekwencji amino­kwasów danego białka lub wpływać na stopień jego ekspresji.

W ciągu ostatnich kilkunastu lat odkryto liczną grupę po­limorfizmów genów kodujących poszczególne składowe układu renina-angiotensyna-aldosteron. Do najczęściej opisywanych należą polimorfizm genu angiotensynoge­nu, genu enzymu konwertującego angiotensynę oraz genu receptora 1 angiotensyny II. Ponadto ustalono zależność między zmiennością ekspresji genów układu RAA a wy­stępowaniem określonego polimorfizmu [60,95] (rycina 1).

Polimorfizm M235T genu kodującego angiotensynogen

Gen kodujący angiotensynogen (AGT) jest umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 1 (1q42-3), ma długość 13 tysięcy par zasad i składa się z 5 eksonów i z 4 intronów [41]. Jednym z najważniejszych polimorfizmów tego genu jest polimorfizm M235T. Polega on na zamianie tyminy na cytozynę w obrębie eksonu 2. Ostatecznie w pozycji 235 łańcucha białkowego metionina zostaje zastąpiona treoniną. Nosicieli allelu T charakteryzuje większe stężenie angioten­synogenu w osoczu: największe stężenie opisywano u ba­danych z genotypem 235TT, mniejsze u osób z genotypem 235MT, a najmniejsze u badanych z genotypem 235MM [60].

Polimorfizm I/D genu kodującego enzym konwertujący typu 1

Gen kodujący enzym konwertujący angiotensynę (angioten­sin-converting enzyme – ACE) typu 1 jest położony na dłu­gim ramieniu chromosomu 17 (17q23), ma długość 21 tysię­cy par zasad i składa się z 26 eksonów i 25 intronów. W 1990 roku Rigat i wsp. opisali polimorfizm insercja/delecja (I/D) genu ACE, polegający na występującej w obrębie intronu 16 insercji lub delecji 287 par zasad. Ostatecznie powstają trzy genotypy, modulujące aktywność ACE [95]. U osób z genoty­pem DD aktywność enzymu jest największa, pośrednia u he­terozygot ID, a najmniejsza u badanych z genotypem II [119].

Polimorfizm A1166C genu kodującego białko receptorowe angiotensyny II

Gen kodujący białko receptorowe angiotensyny II jest umiej­scowiony na długim ramieniu chromosomu 3 (3q21-25), ma długość 47 tysięcy par zasad, zbudowany jest z 5 eksonów i z 4 intronów [28]. Najczęściej badanym polimorfizmem tego genu jest polimorfizm A1166C, związany z zamianą adeniny na cytozynę w pozycji 1166 tego genu. Miller i wsp. wykazali zależność zmian hemodynamicznych w nerkach od polimorfizmu A1166C genu AT₁R. W grupie 66 zdro­wych, młodych osób z obecnością allelu C obserwowano niższe wartości przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate – GFR), efektywnego nerkowego przepływu osocza (effective renal plasma flow – ERPF) oraz nerkowe­go przepływu krwi (renal blood flow – RBF), a także bar­dziej zaznaczony wpływ podawania losartanu [74]. Wlew angiotensyny II powodował większy skurcz naczynia od­prowadzającego u osób z genotypem CC i AC, co w kon­sekwencji zwiększa hiperfiltrację u nosicieli allelu C [74].

Związek polimorfizmu genów układu RAA z chorobami układu sercowo-naczyniowego

W licznych dotychczas opublikowanych pracach zwróco­no uwagę na związek polimorfizmu genów poszczególnych składowych układu RAA z występowaniem chorób ukła­du sercowo-naczyniowego. Genotyp DD genu ACE wyda­je się niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego [6,22] i przerostu lewej komory serca [6,108]. Ponadto wiąże się on również z wyższą śmiertel­nością po zabiegach rewaskularyzacji naczyń wieńcowych. W dwuletniej obserwacji obecność genotypu DD ponad 3-krotnie zwiększała śmiertelność z przyczyn sercowych w grupie 247 chorych poddanych pomostowaniu aortal­no-wieńcowemu [128]. Opisywano również występowanie przyspieszonej restenozy po zabiegach PTCA z implanta­cją stentu u osób z genotypem DD [3,94], choć doniesienia te nie zostały potwierdzone przez innych autorów [65,99].

Związek polimorfizmu I/D genu ACE z chorobami ukła­du krążenia analizowano również w grupie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Osono i wsp. obserwo­wali 2-krotnie częstsze występowanie incydentów serco­wo-naczyniowych u hemodializowanych chorych (n=218) z genotypem DD [57]. Włączając do badania chorych le­czonych powtarzanymi hemodializami z prawidłowym ci­śnieniem tętniczym, stwierdzono ponad 5-krotnie większe ryzyko przerostu lewej komory serca u nosicieli genoty­pu DD [81]. Ponadto opisano zależność częstości wystę­powania chorób naczyniowych mózgu oraz stopnia zwę­żenia tętnic szyjnych od polimorfizmu genu ACE. U 160 chorych ze schyłkową niewydolnością nerek wykazano, że obecność allelu D warunkowała znamiennie częstsze roz­poznanie oraz wyższy stopień zaawansowania chorób na­czyniowych mózgu [68].

W innych badaniach nie potwierdzono związku polimor­fizmu I/D genu ACE z częstością występowania przerostu lewej komory serca [98] oraz częstością występowania za­wału mięśnia sercowego [7] u chorych leczonych powta­rzanymi dializami.

Związek polimorfizmu genów poszczególnych składowych układu RAA z nadciśnieniem tętniczym

Układ renina-angiotensyna-aldosteron uczestniczy w regula­cji gospodarki wodno-elektrolitowej i napięcia ścian naczyń krwionośnych. Można więc przyjąć, że polimorfizm genów wpływających na aktywność poszczególnych składowych tego układu ma niewątpliwie duże znaczenie w rozwoju nadciśnienia tętniczego. Opublikowane dotąd wyniki ba­dań nie pozwalają jednak na wydanie jednoznacznej opinii.

Polimorfizm I/D genu ACE

W dużym, prospektywnym badaniu Framingham Heart Study (n=3095), stwierdzono znamienną zależność nadci­śnienia tętniczego od genotypu ACE jedynie w podgrupie obejmującej mężczyzn [79]. Według większości badaczy polimorfizm I/D genu ACE nie zwiększa predyspozycji do wystąpienia nadciśnienia tętniczego zarówno w populacji rasy kaukaskiej [27,49,107], jak i azjatyckiej [52].

Polimorfizm A1166C genu AT₁R

Analizowano również zależność częstości występowania nadciśnienia tętniczego od polimorfizmu A1166C genu AT₁R. W pionierskim badaniu Bonnardeaux i wsp. allel C tego genu występował znamiennie częściej u chorych z nadciśnieniem tętniczym [15]. Podobną zależność, wy­kazującą statystyczną znamienność jedynie w podgrupie kobiet, obserwowali w swoim badaniu Tiret i wsp. [118]. Późniejsze badania nie potwierdziły jednak takiej zależ­ności [102,115]. Również krótkotrwała podaż angiotensy­ny II nie powodowała istotnego wzrostu ciśnienia u mło­dych mężczyzn, homozygot CC AT₁R [53].

Polimorfizm M235T genu AGT

Na podstawie analizy związku między genem angiotensy­nogenu a nadciśnieniem tętniczym u rodzeństwa z Europy i Stanów Zjednoczonych wysunięto hipotezę, że określone molekularne warianty tego genu mogą być podstawą wro­dzonej predyspozycji do rozwoju nadciśnienia tętniczego [60]. Niestety, badania dotyczące związku polimorfizmu M235T genu AGT z nadciśnieniem tętniczym nie przynio­sły jednoznacznej odpowiedzi. W części opublikowanych prac wykazano taką zależność [16,51,118], w innych nato­miast związek ten nie został potwierdzony [17,24,36,83]. Schmidt i wsp. obserwowali częstsze występowanie allelu T u osób z nadciśnieniem tętniczym rozpoznanym przed 50. rokiem życia i z obciążającym wywiadem rodzinnym [105]. Podobnie Dzida i wsp. obserwowali częstsze wystę­powanie allelu T i genotypu TT w grupie mężczyzn z nad­ciśnieniem tętniczym [32]. Prawdopodobnie fenotypowa ekspresja nadciśnienia tętniczego zależy od interakcji więk­szej liczby genów, a także nakładającego się wpływu czyn­ników środowiskowych.

Wpływ polimorfizmu genów poszczególnych składowych układu RAA na progresję przewlekłych chorób nerek

Do powszechnie akceptowanych czynników ryzyka pro­gresji przewlekłych chorób nerek zalicza się białkomocz i nadciśnienie tętnicze. Ważną rolę odgrywa również ak­tywacja układu RAA. Angiotensyna II zwiększa ciśnie­nie wewnątrzkłębuszkowe, stymuluje proliferację komórek mezangium oraz zwiększa wytwarzanie i gromadzenie się macierzy pozakomórkowej w obrębie mezangium, a także sprzyja włóknieniu tkanki śródmiąższowej [64]. Korzystny wpływ na progresję chorób nerek wywierają leki hamujące aktywność układu RAA, m.in. przez obniżenie ciśnienia śródkłębuszkowego oraz zmniejszenie wielkości białkomo­czu [23]. Można więc oczekiwać, że czynniki genetyczne modulujące aktywność układu RAA będą również wpły­wać na przebieg chorób nerek. W ciągu ostatniego dzie­sięciolecia wielokrotnie analizowano wpływ polimorfizmu genów układu RAA, jako niezależnych czynników progno­stycznych progresji przewlekłych chorób nerek do stanu ich schyłkowej niewydolności. Dotąd związek ten nie zo­stał jednak jednoznacznie potwierdzony.

Polimorfizm I/D genu ACE

W badaniu obejmującym 822 chorych McLaughlin i wsp. oceniali wpływ polimorfizmu I/D genu ACE na progresję różnych nefropatii [72]. Autorzy wykazali szybszy postęp upośledzenia czynności wydalniczej nerek, określanej na podstawie zmiany odwrotności stężenia kreatyniny w su­rowicy względem czasu u homozygot DD. Wyżej opisa­ny wpływ genotypu DD obserwowano jedynie u osób cho­rujących na kłębuszkowe zapalenie nerek [72]. Gumprecht i wsp. zwrócili uwagę na wpływ transmisji wertykalnej ge­notypu I/D ACE od rodziców, u potomstwa z rozpoznaną przewlekłą chorobą nerek. Dziedziczenie genotypu DD lub ID warunkowało znacznie szybszą progresję choroby w całej badanej grupie pacjentów, a także w podgrupie chorych ze śródmiąższowym zapaleniem nerek [44]. Analizując rolę po­limorfizmu I/D jako niezależnego czynnika ryzyka progresji przewlekłej choroby nerek u 70 pacjentów z nefropatią nie­cukrzycową, większy spadek GFR obserwowano u badanych chorych z genotypem DD (-4,2 ml/min/1,73 m²/rok) w po­równaniu z chorymi z genotypem ID (-2,7 ml/min/1,73 m²/rok) i II (-1,7 ml/min/1,73 m²/rok) [100]. W innym badaniu, obejmującym 453 chorych rozpoczynających dializoterapię (po wykluczeniu tych, którzy zmarli w ciągu pierwszych 3 miesięcy), obecność genotypu ID warunkowała 1,5-krotnie, a genotypu DD 2,3-krotnie większe ryzyko zgonu [122].

Polimorfizm M235T genu AGT

Lovati i wsp. badali częstość występowania genotypów M235T angiotensynogenu w grupie 260 pacjentów z krań­cową niewydolnością nerek [69]. Retrospektywna analiza wyników wykazała, że nosiciele genotypu TT chorujący na przewlekłe kłębuszkowe zapalenie nerek charaktery­zowali się szybszą progresją przewlekłej choroby nerek.

Polimorfizm A1166C genu AT₁R

Buraczyńska i wsp. analizowali częstość występowania genotypów A1166C AT₁R w grupie 745 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek [20]. Nosiciele genotypu CC, w porównaniu z nosicielami CA i AA charakteryzowali się krótszym, o niespełna 8 lat, okresem od rozpoznania choroby nerek do rozpoczęcia dializoterapii. Obserwacja ta wskazuje na szybszą progresję przewlekłej choroby nerek u nosicieli genotypu CC A1166C AT₁R.

Związek polimorfizmu genów układu RAA z nefropatią IgA

Na podstawie przeprowadzonych badań epidemiologicznych oraz danych uzyskanych z narodowych rejestrów biopsji ne­rek, za najczęstszą postać pierwotnych kłębuszkowych zapa­leń nerek uważa się obecnie nefropatię IgA. Szybszą progre­sję tej choroby obserwowano u osób w starszym wieku, płci męskiej, z białkomoczem nerczycowym i współwystępują­cym nadciśnieniem tętniczym. Analizowano również udział czynników genetycznych w rozwoju i progresji tej glomerulo­patii. Badania oceniające zależność rozwoju i szybkości progre­sji niewydolności nerek u osób z nefropatią IgA od polimorfi­zmu I/D genu enzymu konwertującego angiotensynę nie dały jednak podstaw do ustalenia jednolitych wniosków (tabela 1).

Tabela 1. Wykaz wybranych opublikowanych badań analizujących wpływ polimorfizmu genów układu RAA na rozwój nefropatii IgA, cukrzycowej choroby nerek i nefropatii nadciśnieniowej

Polimorfizm I/D genu ACE

W grupie 100 pacjentów z nefropatią IgA Harden i wsp. obserwowali szybszą progresję przewlekłej choroby ne­rek i konieczność rozpoczęcia dializoterapii w młodszym wieku u pacjentów z genotypem DD [48]. Podobne wy­niki uzyskano w populacji japońskiej [133,135]. Hunley i wsp. zauważyli, że wpływ genotypu DD jest bardziej za­znaczony u pacjentów, u których nie stwierdzono nadci­śnienia tętniczego i białkomoczu [56].

Podobnej zależności nie potwierdzili w swoich badaniach Frimat i wsp., badając 274 mężczyzn z nefropatią IgA [39], Schena i wsp. podczas trzyletniej obserwacji 136 osób z rozpoznaną na podstawie biopsji nefropatią IgA [101] oraz Schmidt i wsp., którzy badali znaczenie polimorfizmu genu ACE u osób z nefropatią IgA oraz stabilną czynno­ścią nerek (n=122), a także w grupie chorych ze schyłko­wą niewydolnością nerek (n=82) [106].

Metaanaliza 9 badań oceniających zależność stopnia za­awansowania nefropatii IgA w różnych grupach etnicznych od polimorfizmu I/D genu ACE potwierdziła, że genotyp DD wiąże się prawie z dwukrotnie szybszą progresją kłę­buszkowego zapalenia nerek zarówno w populacji azjatyc­kiej, jak i u chorych rasy kaukaskiej [132].

Polimorfizm M235T genu AGT

Przedmiotem badań była również zależność między poli­morfizmem M235T genu angiotensynogenu, a progresją ne­fropatii IgA u osób rasy kaukaskiej. U pacjentów z genoty­pem TT i MT stwierdzono szybsze obniżanie się klirensu kreatyniny i wyższą maksymalną wielkość białkomoczu, w porównaniu z nosicielami genotypu MM [87]. Wyniki te są zgodne z badaniem opublikowanym przez Bantisa i wsp., w którym wykazano, że polimorfizm M235T an­giotensynogenu jest ważnym czynnikiem warunkującym szybkość progresji nefropatii IgA, zwłaszcza gdy jest on analizowany w połączeniu z polimorfizmem I/D genu ACE [87]. Należy jednak podkreślić, że znane są również donie­sienia o braku zależności między wariantem genetycznym genu AGT a szybkością progresji nefropatii IgA [39,56].

Polimorfizm A1166C genu AT₁R

Wśród innych polimorfizmów mogących wpływać na progresję nefropatii IgA należy wymienić polimorfizm A1166C AT₁R. Większość przeprowadzonych badań nie wykazała jednak wpływu tego polimorfizmu na przebieg nefropatii IgA [39,56].

Związek polimorfizmu genów poszczególnych składowych układu RAA z cukrzycową chorobą nerek

Cukrzycowa choroba nerek jest obecnie najczęstszą przyczy­ną schyłkowej niewydolności nerek. Patogeneza tego powi­kłania jest wieloczynnikowa, zależna od długotrwałego utrzy­mywania się podwyższonej glikemii, zaburzeń gospodarki lipidowej i czynników hemodynamicznych, wzrostowych oraz uwarunkowań genetycznych. Jedynie u 30-40% pa­cjentów z wieloletnią cukrzycą dochodzi do rozwoju cu­krzycowej choroby nerek, a jej występowanie wśród rodzi­ców stanowi niezależny czynnik ryzyka jej rozwoju u dzieci.

Polimorfizm I/D genu ACE

Jednym z pierwszych badań poszukujących zależności mię­dzy genotypem układu RAA a uszkodzeniem nerek w prze­biegu cukrzycy była praca Marre’a i wsp. [70] (tabela 1).

Obecność allelu D genu ACE w grupie 62 osób z cukrzy­cą insulinozależną (insulin-dependent diabetes mellitus – IDDM) zwiększała ryzyko rozwoju cukrzycowej choroby nerek, a genotyp II wydawał się pełnić funkcję ochronną [70]. Związek allelu D genu ACE z rozwojem cukrzycowej choroby nerek stwierdzono również u chorych z cukrzycą insulinoniezależną (non-insulin-dependent diabetes mel­litus – NIDDM), zarówno wśród rasy kaukaskiej [59], jak i w populacji japońskiej [29,134]. Ponadto Vleming i wsp. stwierdzili 2-krotnie częstsze występowanie genotypu DD w grupie 79 pacjentów leczonych nerkozastępczo z powodu cukrzycowej choroby nerek w przebiegu IDDM niż w gru­pie 82 pacjentów z 15-letnim wywiadem cukrzycy bez mi­kroalbuminurii [127]. Wyniki tych badań pozostają jednak w sprzeczności z innymi doniesieniami, w których bada­nia wykonano w większych grupach chorych [43,104,117]. Również w metaanalizie Kunz i wsp. nie potwierdzono za­leżności między genotypem I/D ACE a zwiększonym ry­zyka występowania cukrzycowej choroby nerek u osób rasy kaukaskiej z NIDDM czy IDDM. Wykazano nato­miast występowanie większego ryzyko rozwoju cukrzy­cowej choroby nerek u osób pochodzenia azjatyckiego, będących nosicielami allelu D [67]. Podobnie w metaana­lizie obejmującej 11 prac wykonanych w populacjach cho­rych z IDDM i mikroalbuminurią oraz 6 badań populacji z NIDDM, nie wykazano zależności występowania cu­krzycowej choroby nerek od polimorfizmu I/D genu ACE [86]. W kolejnej metaanalizie uwzględniono 47 prac opu­blikowanych w latach 1994-2004. W porównaniu do nosi­cieli allelu D, badani z genotypem II charakteryzowali się mniejszym o 22% ryzykiem rozwoju cukrzycowej choro­by nerek (OR=0,78, 95% CI=0,69-0,88). Związek ten był znacznie bardziej wyraźny w podgrupie chorych pocho­dzenia azjatyckiego z rozpoznaną cukrzycą typu 2 [77].

Polimorfizm M235T genu AGT

Opisano również zależność między obecnością allelu T w pozycji 235 genu AGT, a występowaniem cukrzycowej choroby nerek u mężczyzn z cukrzycą typu 1 [97] i 2 [37]. Większość jednak prac analizujących związek między ge­notypem AGT, a występowaniem cukrzycowej choroby ne­rek nie potwierdziła tej zależności [96,103].

Polimorfizm A1166C genu AT₁R

Zwiększoną zapadalność na cukrzycową chorobę nerek [21] oraz szybszą progresję tej choroby u kobiet [120] opisa­no u nosicieli allelu C genu AT₁R z NIDDM. Zwiększoną albuminurię obserwowano u nosicieli allelu C w popu­lacji amerykańskiej chorych z IDDM ze złym wyrówna­niem cukrzycy (HbA1c >10%) [30]. Takiego związku nie udało się potwierdzić przy lepszym wyrównaniu metabo­licznym cukrzycy, zarówno w populacji amerykańskiej [30], jak i w badaniach wykonanych w Europie u chorych z IDDM [116].

Związek polimorfizmu genów poszczególnych składowych układu RAA z nefropatią nadciśnieniową

W ostatnim czasie sugerowano również udział genotypu poszczególnych składowych układu RAA w rozwoju ne­fropatii nadciśnieniowej, której wczesnym markerem jest mikroalbuminuria. Zła kontrola ciśnienia tętniczego jest głównym, choć nie jedynym czynnikiem wpływającym na rozwój tej nefropatii. Niewykluczone jest również jej uwa­runkowanie genetyczne (tabela 1).

Polimorfizm I/D genu ACE

Pontremoli i wsp. analizowali związek między polimorfi­zmem I/D genu ACE a uszkodzeniem narządów w prze­biegu samoistnego nadciśnienia tętniczego. W badaniu tym obecność genotypu DD i ID kilkakrotnie zwiększała ryzyko rozwoju mikroalbuminurii, retinopatii i przerostu lewej komory serca [92]. Podobnie w badaniu obejmują­cym 333 pacjentów pochodzenia azjatyckiego stwierdzo­no znamiennie częstsze występowanie mikroalbuminurii i albuminurii u nosicieli allelu D [62].

Uszkodzenie nerek w przebiegu wieloletniego nadciśnie­nia tętniczego prowadzi ostatecznie do stwardnienia kłę­buszków nerkowych i uszkodzenia naczyń. W badaniach doświadczalnych wykonanych na szczurach stwierdzono, że wprowadzenie ludzkiego genu angiotensynogenu i re­niny indukuje włóknienie i stwardnienie kłębuszków ner­kowych [5]. Fernandez-Llama i wsp. opisali znamienną zależność genotypu DD i włóknienia kłębuszków oraz na­czyń nerkowych (nefroangiosklerozy) udokumentowane­go w badaniu morfologicznym nerek u chorych z nadci­śnieniem tętniczym [34].

Polimorfizm A1166C genu AT₁R

Nie obserwowano związku między rozwojem nadciśnie­nia tętniczego a polimorfizmem A1166C genu AT₁R [25].

Związek polimorfizmu genów poszczególnych składowych układu RAA ze zwyrodnieniem wielotorbielowatym nerek

Sugerując się wynikami badań doświadczalnych, w któ­rych wykazano wpływ układu RAA na cystogenezę, prze­prowadzono analizę zależności między polimorfizmem ge­nów tego układu, a postępem choroby nerek u pacjentów z dziedziczonym autosomalnie dominująco zwyrodnie­niem wielotorbielowatym nerek (ADPKD). Obecność ge­notypu DD wiązała się z szybszą o prawie 5 lat progresją choroby do schyłkowej niewydolności nerek, w porówna­niu z chorymi z genotypami ID lub II [90]. W metaanali­zie opublikowanej przez Pereira i wsp., uwzględniającej wyniki 13 opublikowanych badań, nie potwierdzono udzia­łu polimorfizmu I/D genu ACE w patogenezie schyłkowej niewydolności nerek i/lub nadciśnienia tętniczego u cho­rych z ADPKD [89].

Związek polimorfizmu genówukładu RAA z nefropatią refluksową

U dzieci z refluksem pęcherzowo-moczowodowym i współ­istniejącymi zmianami bliznowatymi w nerkach opisano częstsze występowanie allelu D genu konwertazy angio­tensyny [50]. W grupie 94 chorych występowanie genoty­pu DD wiązało się z prawie 5-krotnie wyższym ryzykiem zmian włóknistych w nerkach dzieci z refluksem pęche­rzowo-moczowodowym III i IV stopnia [82]. Związku tego nie potwierdzono jednak w innych pracach, w któ­rych analizowano większe grupy chorych – odpowiednio 246 [84] oraz 206 [31].

Wpływ polimorfizmu genówu kładu RAA a działanie nefroprotekcyjne inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1 angiotensyny II

Uwzględniając to, że osoby z genotypem DD charakteryzują się większą aktywnością enzymu konwertującego, wysunięto podejrzenie, że w tej grupie chorych efekt nefroprotekcyjny inhibitorów ACE (ACE-I) będzie najbardziej widoczny.

Istotnie, w wyniku zastosowania leków z tej grupy uzy­skano znamiennie większą redukcję białkomoczu w nie­wielkiej (n=53) grupie pacjentów z nefropatią IgA z ge­notypem DD w porównaniu z chorymi z pozostałymi genotypami (ID lub II) [135]. Porównując działanie tera­peutyczne ACE-I oraz leków hipotensyjnych niewpływa­jących na aktywność układu RAA, obserwowano istotnie większe zmniejszenie białkomoczu i zwolnienie progre­sji choroby nerek u nosicieli genotypu DD, niezależnie od przyczyny nefropatii (n=212) [91]. Jednak Haas i wsp. wy­kazali znamienne obniżenie białkomoczu i ciśnienia tętni­czego pod wpływem enalaprylu jedynie u osób z genotypem II i ID (n=36) [46]. Jeszcze inni autorzy nie obserwowali ani zmniejszenia proteinurii, ani obniżenia ciśnienia tęt­niczego w trakcie leczenia inhibitorem ACE u pacjentów z genotypem DD (n=81) [123], zwłaszcza przy większym spożyciu soli w diecie [121].

Odmienne wyniki badań opisano w populacji chorych z roz­poznaną cukrzycową chorobą nerek. Penno i wsp. porów­nując działanie lisinoprylu z placebo uwzględnili wpływ polimorfizmu genu ACE. W grupie 530 osób z IDDM ob­serwowano zmniejszenie albuminurii odpowiednio o 51,3, 14,8 i 7,7% w podgrupach z genotypem II, ID i DD [88]. Podobnie, bardziej wyraźny efekt działania leku, połączo­ny ze zwolnieniem progresji choroby nerek, odnotowano u nosicieli genotypu II w dużym badaniu (n=2089) obej­mującym chorych pochodzenia azjatyckiego z rozpozna­ną cukrzycą typu 2 [112].

W kolejnym badaniu, poszukując związku między skut­kiem działania losartanu a polimorfizmem genu ACE, ana­lizie poddano 1435 chorych z NIDDM. Największy efekt blokady receptora AT1 angiotensyny II, przekładający się na zmniejszenie ryzyka osiągnięcia złożonego punktu końcowego (podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu), stwierdzono u osób z genotypem DD i ID (38,1%) w po­równaniu do homozygot II (17,5%) [85].

Podsumowując, działanie terapeutyczne inhibitorów ACE lub blokerów receptora AT1 angiotensyny II wydaje się bardziej zaznaczone u homozygot II z rozpoznaną cukrzy­cą typu 1 lub 2, natomiast u nosicieli genotypu DD u cho­rych z nefropatią o innej etiologii.

Wpływ polimorfizmu genów układu RAA na czynność przeszczepionej nerki

Transplantacja nerki jest obecnie najlepszym sposobem le­czenia nerkozastępczego, pozwalającym na znaczącą po­prawę jakości życia pacjentów ze schyłkową niewydolno­ścią nerek. Roczne przeżycie przeszczepionych narządów wynosi obecnie prawie 95%, a po 10 latach czynnych jest nadal około połowy przeszczepionych nerek. Dzięki widocz­nemu postępowi w leczeniu immunosupresyjnym, jaki do­konał się w ciągu ostatnich lat, udało się znacząco zmniej­szyć częstość ostrego odrzucania przeszczepu. U większości chorych głównym problemem pozostaje natomiast stopnio­wo narastające w ciągu wieloletniej obserwacji przewlekłe upośledzenie czynności przeszczepionej nerki [54].

Mechanizmy prowadzące do rozwoju przewlekłego włók­nienia śródmiąższu i zaniku cewek (interstitial fibrosis and tubular atrophy – IF/TA), zwanego również przewle­kłą nefropatią przeszczepu (chronic allograft nephropa­thy – CAN) są złożone i nie w pełni poznane, co prze­kłada się na brak skutecznego leczenia. IF/TA jest drugą, zaraz po zgonie pacjenta z czynnym narządem, przyczy­ną utraty przeszczepionych narządów i głównym powo­dem konieczności powrotu do dializoterapii [47]. W etio­patogenezie IF/TA odgrywają rolę zarówno mechanizmy immunologiczne, jak i nieimmunologiczne. Do immuno­logicznych czynników ryzyka zalicza się m.in. przebyte epizody ostrego odrzucania, dużą niezgodność antygenów układu HLA, wcześniejszą immunizację biorcy przekła­dającą się na obecność preformowanych przeciwciał, czy nieadekwatne, zbyt słabe leczenie immunosupresyjne. Wśród nieimmunologicznych przyczyn IF/TA wymienia się m.in. opóźnione lub powolne podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę, źle kontrolowane nadciśnienie tęt­nicze, występowanie białkomoczu, cukrzycy, zaburzenia gospodarki lipidowej, starszy wiek dawcy, nefrotoksycz­ny wpływ leków, w tym głównie inhibitorów kalcyneury­ny, a także predyspozycję genetyczną.

Związek polimorfizmu genów układu RAA z przewlekłym włóknieniem i zanikiem cewek (IF/TA)

W latach 90 ubiegłego wieku zwrócono uwagę na udział układu renina-angiotensyna-aldosteron w rozwoju IF/TA. U pacjentów z pogarszającą się czynnością przeszczepio­nej nerki odnotowano większą od oczekiwanej aktywność reninową osocza [18], natomiast w badaniach doświad­czalnych na zwierzętach wykazano zwolnienie progresji niewydolności przeszczepu przy zastosowaniu inhibitora enzymu konwertującego [114] lub blokera receptora AT1 angiotensyny II (ARB) [4].

Uwzględniając to, że polimorfizm I/D genu ACE kojarzono z progresją przewlekłych chorób nerek, w tym u osób bez współistniejącego białkomoczu i nadciśnienia tętniczego, rozpoczęto również poszukiwania dowodów na obecność związku allelu D z częstością występowania i progresją IF/TA. I tak Gaciong i wsp. wykazali częstsze występo­wanie genotypu DD w grupie 241 biorców nerki w porów­naniu z grupą zdrowych dawców krwi. Badanie to, cho­ciaż wykonane w populacji chorych transplantowanych, odzwierciedla tylko zwiększone ryzyko rozwoju przewle­kłej choroby nerek własnych lub jej progresji u osób po­siadających allel D [40].

W kolejnych latach opublikowano kilkanaście prac, wy­kazujących zależność rozwoju IF/TA od polimorfizmu ge­nów układu RAA. Liczebność badanych populacji była nie­wielka [1,2,125]. Wyniki tych badań nie zostały ostatecznie potwierdzone w dużych badaniach zarówno prospektyw­nych, jak i retrospektywnych [11,12,13,14,111] (tabela 2).

Tabela 2. Porównanie wyników opublikowanych badań analizujących związek między polimorfizmem genów układu RAA, przewlekłym włóknieniem śródmiąższu z zanikiem cewek (IF/TA), nadciśnieniem tętniczym (NT) i nadkrwistością (PTE) po przeszczepie nerki (KTx)

I tak, w niewielkiej grupie chorych z ponad 15-letnią czyn­nością przeszczepionej nerki obserwowano częstsze wystę­powanie genotypu DD, a chorzy z tym genotypem charakte­ryzowali się lepszą czynnością przeszczepu [125]. Natomiast Abdi i wsp. stwierdzili szybciej rozwijające się upośledzenie czynności przeszczepionej nerki u pacjentów z genotypem DD [1]. Podobnie w badaniu przeprowadzonym w Turcji, w grupie 125 biorców, obecność genotypu DD zwiększała ryzyko rozwoju IF/TA we wczesnym okresie po transplan­tacji [2]. Zależności takiej nie wykazano natomiast dla poli­morfizmu AGT i AT₁R [2]. Podobna analiza obejmująca 143 biorców nerki od żywego dawcy także nie wykazała związ­ku między genotypem ACE I/D dawcy i biorcy a rozwojem IF/TA [131]. Siekierka-Harreis i wsp. analizując wpływ poli­morfizmu I/D genu ACE, M235T genu AGT i A1166C genu AT₁R na czynność przeszczepionej nerki, przebadali 229 bior­ców rasy kaukaskiej, stwierdzając znamiennie niższe warto­ści klirensu endogennej kreatyniny w okresie między 18 a 30 miesiącem po przeszczepie u nosicieli genotypu DD [109].

Również u dzieci obserwowano szybszą utratę czynności przeszczepu u nosicieli allelu D w porównaniu z pozosta­łymi badanymi, choć zależność ta osiągnęła znamienność statystyczną dopiero po 7 latach od transplantacji [9]. W in­nym badaniu przeprowadzonym u dzieci, obecność geno­typu II wydawała się pełnić funkcję ochronną przed pro­gresją uszkodzenia przeszczepionej nerki [35]. W badaniu tym genotypy AT₁R i AGT nie wpływały na odległą funk­cję przeszczepu [35].

W dwóch opublikowanych badaniach Beige i wsp. nie zna­leźli związku między genotypem I/D genu ACE biorcy lub dawcy a czynnością nerki przeszczepionej porównu­jąc grupę pacjentów z krótszym od 3 lat okresem obserwa­cji z grupą obserwowaną ponad 3 lata [12] i ponad 10 lat [11]. Podobnie Biselli i wsp. nie stwierdzili różnic w czę­stości występowania polimorfizmu I/D między grupami z prawidłową i upośledzoną czynnością przeszczepu [14]. Również Kabat-Koperska i wsp. nie wykazali niekorzyst­nego wpływu genotypu DD na wartości klirensu kreatyniny endogennej oceniane w kilku kolejnych pomiarach w trak­cie 4-letniej obserwacji 94 chorych po przeszczepie [61].

Slowinski i wsp. poszukiwali zależności między polimor­fizmami genów układu RAA (I/D genu ACE, M235T genu AGT, A1166C genu AT₁R) a utratą czynności przeszcze­pionej nerki w okresie 6 lat w grupie 405 biorców rasy kaukaskiej. Szybkość wzrostu stężenia kreatyniny w su­rowicy oraz szybkość narastania białkomoczu nie różniły się znamiennie między podgrupami chorych z poszczegól­nymi genotypami. W podgrupach tych podobna była rów­nież częstość epizodów ostrego odrzucania przeszczepu, jak i wielkość spadku ciśnienia tętniczego po zastosowa­niu inhibitorów ACE czy blokerów receptora AT1 angio­tensyny II [111].

Analizując protokolarne biopsje nerki przeszczepionej nie znaleziono związku między polimorfizmem I/D genu ACE a częstością występowania IF/TA. Należy jednak podkre­ślić, że u osób, u których rozpoznano IF/TA obecność ge­notypu DD wiązała się ze zwiększonym ryzykiem utraty przeszczepionego narządu [55].

W innej analizie, obejmującej 367 chorych, 5-letnie przeży­cie przeszczepionej nerki nie różniło się znamiennie mię­dzy podgrupami z genotypami DD, ID i II, analizowanymi u dawcy i u biorcy. Jedynie w podgrupie pacjentów z kli­rensem kreatyniny <50 ml/min lub z białkomoczem >0,5 g/24 h wykazano, że obecność allelu D zwiększała ryzyko utraty nerki przeszczepionej [19]. Podobnie Nicod i wsp., badając polimorfizm poszczególnych genów w podgrupie pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w suro­wicy (132-265 µmol/l) w rok po transplantacji, obserwo­wali szybszą utratę czynności przeszczepu u osób z geno­typem AGT-TT (p<0,05) i podobną tendencję u nosicieli allelu D genu ACE (p<0,052). Nie potwierdzono tego jed­nak w analizie wieloczynnikowej [78].

Aby ograniczyć ryzyko zaburzenia analizy statystycznej przez utraty przeszczepionych narządów spowodowane zgonem pacjenta z czynnym przeszczepem, Prasad i wsp. do badania zakwalifikowali jedynie młodych pacjentów (<36 r.ż.), bez rozpoznanej cukrzycy. W grupie 210 cho­rych obecność allelu T genu AGT wiązała się z szybszą progresją upośledzenia czynności przeszczepionej nerki, określaną na podstawie szybkości narastania stężenia kre­atyniny w surowicy oraz czasu do podwojenia wyjściowe­go stężenia kreatyniny w surowicy. Genotyp TT wiązał się również z większym ryzykiem utraty przeszczepu oraz osiągnięcia złożonego punktu końcowego, definiowane­go jako podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, utra­ta przeszczepu lub zgon [93]. Obserwacje te nie zostały jednak potwierdzone w innym badaniu [13].

Wysunięto również hipotezę, że wytwarzanie angiotensyny II w obrębie transplantowanego narządu, zależne od geno­typu dawcy, może wpływać na losy przeszczepionej nerki. W kilku przeprowadzonych badaniach nie potwierdzono jednak związku polimorfizmu genów układu RAA daw­cy z odległą funkcją przeszczepionej nerki [12,13,19,61].

Można więc przypuszczać, że genotyp układu RAA daw­cy i biorcy nie jest czynnikiem decydującym, a jedynie modyfikującym przebieg IF/TA u chorych po przeszcze­pieniu nerki.

Związek polimorfizmu genów układu RAAz nadciśnieniem tętniczym u chorych po przeszczepieniu nerki

Obecność nadciśnienia tętniczego u transplantowanych cho­rych wiąże się z większym ryzykiem rozwoju powikłań ser­cowo-naczyniowych, a także z krótszym przeżyciem prze­szczepionej nerki. W analizie bardzo licznej grupy biorców nerki (n=29751) Opelz i wsp. wykazali, że podwyższone ci­śnienie skurczowe, niezależnie od wartości ciśnienia rozkur­czowego, wiąże się z krótszym przeżyciem przeszczepu [80].

Wśród najczęściej opisywanych czynników wpływających na występowanie nadciśnienia tętniczego u biorców prze­szczepu wymienia się zwężenie tętnicy nerkowej, nawrót choroby podstawowej czy obecność epizodów odrzucania przeszczepu wiążące się z gorszą czynnością przeszcze­pionego narządu. Nie bez znaczenia pozostaje także sto­sowanie glikokortykosteroidów czy cyklosporyny, któ­rych działanie hipertensynogenne jest powszechnie znane. Poszukując innych czynników ryzyka i uwzględniając po­stulowany przez niektórych autorów [16,51,118] udział po­limorfizmu genów układu RAA w rozwoju nadciśnienia tętniczego, podobne badania przeprowadzono wśród osób po przeszczepieniu nerki (tabela 2).

Według Beige i wsp. nadciśnienie tętnicze występowało u 78% badanych biorców, niezależnie od badanego u biorcy i daw­cy genotypu M235T [13]. Abdi i wsp. obserwowali wyższe wartości ciśnienia rozkurczowego u biorców z genotypem CC A1166C genu AT₁R [1]. Nicod i wsp. [78], Siekierka-Harreis i wsp. [109] oraz Basset i wsp. [10] nie wykazali wpływu po­limorfizmu któregokolwiek z badanych genów (ACE, AGT i AT₁R) na częstość występowania nadciśnienia tętnicze­go i na ilość leków przeciwnadciśnieniowych stosowanych u biorców nerki, w tym u chorych leczonych cyklosporyną.

W niewielkim, prospektywnym, randomizowanym badaniu z podwójną ślepą próbą analizowano wpływ polimorfizmu I/D genu ACE na skuteczność leczenia ACE-I w grupie 16 osób po przeszczepie nerki, z rozpoznanym nadciśnie­niem tętniczym. W trakcie dwuletniej obserwacji korzyst­ne działanie terapeutyczne, rozumiane jako obniżenie stę­żenia kreatyniny w surowicy i zmniejszenie białkomoczu, było widoczne u homozygot DD, natomiast działanie hi­potensyjne było lepsze u chorych z genotypem II [113].

Związek polimorfizmu genów układu RAA z nadkrwistością i niedokrwistością po przeszczepieniu nerki

Nadkrwistość

Częstość występowania nadkrwistości po przeszczepie ner­ki (post-transplant erythrocytosis – PTE) szacuje się na 5-20% i zwykle rozwija się ona w ciągu pierwszych 2 lat po zabiegu. Częściej rozpoznawana jest u mężczyzn, z wy­sokim stężeniem hemoglobiny przed zabiegiem transplanta­cji, u osób bez epizodów odrzucania w wywiadzie i z dobrą czynnością wydalniczą przeszczepionego narządu, a tak­że przy obecnym zwężeniu tętnicy nerki przeszczepionej [66]. Rzadziej opisywano PTE u pacjentów po usunięciu ich własnych nerek, co może sugerować udział własnych nerek w potransplantacyjnej nadkrwistości. Nadkrwistość, przy wartościach hematokrytu powyżej 60%, odpowiada za zwiększoną lepkość krwi i potęguje ryzyko wystąpie­nia zakrzepicy. Lekami obniżającymi hematokryt i po­ziom hemoglobiny u badanych z PTE okazały się blokery receptora AT1 angiotensyny II i inhibitory enzymu kon­wertującego, co zwróciło uwagę na potencjalną rolę ukła­du renina-angiotensyna-aldosteron w rozwoju PTE [126].

Nie poznano jeszcze dokładnie mechanizmu, w którym poszczególne elementy układu RAA wpływają na czyn­ność układu krwiotwórczego. Cole i wsp. opisali obec­ność niedokrwistości u myszy pozbawionych genu ACE, u których poprawę morfologii uzyskano po dożylnym po­daniu angiotensyny II [26]. U chorych z PTE po zastoso­waniu ACE-I lub ARB obserwowano zmniejszone stężenie erytropoetyny (EPO). Na tej podstawie wysunięto hipote­zę o nadmiernym, nieadekwatnym wytwarzaniu EPO pod wpływem angiotensyny II u chorych po transplantacji ner­ki [126]. Pośrednim tego potwierdzeniem jest obserwacja Freudenthalera i wsp., którzy wykazali wzrost stężenia erytropoetyny po podaniu dożylnym angiotensyny II u 72 zdrowych mężczyzn [38].

Mrug i wsp. zwrócili natomiast uwagę na nasilenie pro­liferacji linii erytrocytarnej in vitro stymulowanej przez erytropoetynę w obecność angiotensyny II [76]. W ko­lejnych badaniach opisano zwiększoną liczbę receptorów typu 1 angiotensyny II na komórkach progenitorowych li­nii erytrocytarnej u pacjentów z PTE [45], a także więk­szą wrażliwość tych komórek na małe stężenia erytropo­etyny, w porównaniu do badanych bez nadkrwistości [42].

Poszukiwanie związku między genotypami układu RAA a PTE było przedmiotem kilku badań (tabela 2). Kędzierska i wsp. analizowali występowanie alleli I/D genu ACE w po­pulacji 86 biorców nerek [63]. Nadkrwistość (Hct >50%) rozpoznano u 23% badanych. Nie wykazano znaczących różnic w częstości występowania poszczególnych genoty­pów ACE między pacjentami z i bez PTE, jednak w wielo­czynnikowej analizie regresji obecność allelu D zwiększała ryzyko rozwoju PTE po 12 miesiącach od transplantacji. Włączenie do leczenia ACE-I zmniejszyło znamiennie praw­dopodobieństwo rozpoznania nadkrwistości [63]. Kolejne dwa badania przeprowadzono w Turcji, uzyskując sprzecz­ne wyniki. Micozkadioglu i wsp. rozpoznali PTE (definio­waną jako stężenie hemoglobiny >15g/dl), u ponad połowy spośród 96 badanych osób. W tej grupie obecność geno­typu DD i ID ponad 7-krotnie zwiększała ryzyko rozwoju nadkrwistości w pierwszym roku po przeszczepieniu [73]. Natomiast Yildiz i wsp. w grupie 86 chorych z PTE z 460 badanych (19%) (gdy PTE rozpoznawano przy wartościach Hct >50% lub Hb >16 g/dl w trzech kolejnych pomiarach), stwierdzili znacznie rzadsze występowanie genotypu DD w porównaniu z chorymi bez PTE. Ponadto w grupie ho­mozygot DD odnotowano znamiennie dłuższy czas do wy­stąpienia nadkrwistości po przeszczepieniu nerki [130].

Niedokrwistość

Niedokrwistość po przeszczepieniu (post-transplant anemia – PTA), definiowana jako wartość hemoglobiny =<13 g/dl u mężczyzn i =<12 g/dl u kobiet, wydaje się czynnikiem ry­zyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych i zgonu z przyczyn kardiologicznych. PTA wiąże się z gorszą czyn­nością nerki przeszczepionej, a prawdopodobnie wtórnie, z większym ryzykiem utraty przeszczepu [66]. W wielo­ośrodkowym badaniu TRESAM, obejmującym 4263 cho­rych po przeszczepie, PTA rozpoznano u 38,6%, z cze­go ciężką niedokrwistość (M-Hgb =<11 g/dl, K-Hgb =<10 g/dl) u 8,5% badanych. W badaniu tym stężenie kreatyni­ny w surowicy >2 mg/dl, wiek dawcy >60 lat i stosowanie ACE-I lub ARB znamiennie zwiększało ryzyko rozwoju PTA. Nie wykazano jednak znamiennej różnicy w stęże­niu hemoglobiny między grupą otrzymującą i nieotrzymu­jącą ACE-I [124]. Również w badaniu Mix i wsp. stosowa­nie ACE-I wiązało się z częstszym występowaniem PTA, definiowanej jako Hct<36%, w okresie 9 miesięcy po prze­szczepie [75]. W dwóch dalszych pracach nie potwierdzo­no związku między PTA a stosowaniem leków zmniejsza­jących aktywność układu RAA [33,110], a Winkelmayer i wsp. opisali zależność odwrotną [129].

Uwzględniając potencjalne znaczenie angiotensyny II w pa­togenezie nadmiernego wytwarzania erytropoetyny i stymu­lacji erytropoezy, a także wpływ stosowania ACE-I i ARB na układ czerwonokrwinkowy, należy rozważyć, czy uwa­runkowana genetycznie mniejsza aktywność układu RAA, angiotensyny II nie uczestniczy w rozwoju niedokrwistości. Do tej pory nie opublikowano wyników badań na ten temat.

Podsumowanie

W opublikowanych dotychczas wynikach badań nie przed­stawiono jednoznacznych dowodów potwierdzających udział polimorfizmów genów poszczególnych składowych układu RAA w patogenezie przewlekłej choroby nerek lub nadci­śnienia tętniczego. Uzyskane wyniki mogą raczej sugero­wać, że genotyp układu RAA można traktować jako czyn­nik modyfikujący przebieg uszkodzenia nerek. Nie wydaje się prawdopodobnym również i to, aby polimorfizm któ­regokolwiek z badanych genów samodzielnie warunkował progresję przewlekłej choroby nerek lub uczestniczył w pa­togenezie nadciśnienia tętniczego. Nie można natomiast wykluczyć współudziału wielu czynników genetycznych i środowiskowych w progresji przewlekłej choroby nerek. Należy mieć nadzieję, że przeprowadzane w następnych la­tach badania przyniosą odpowiedź na pytanie, czy stwier­dzenie konkretnego allelu u danej osoby kwalifikuje ją do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia przewlekłej cho­roby nerek i, co równie ważne, czy ta grupa chorych od­niesie większe korzyści po zastosowaniu leków hamują­cych aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron.

PIŚMIENNICTWO

[1] Abdi R., Tran T.B., Zee R., Brenner B.M., Milford E.L.: Angiotensin gene polymorphism as a determinant of posttransplantation renal dysfunction and hypertension. Transplantation, 2001; 72: 726-729
[PubMed]  

[2] Akcay A., Sezer S., Ozdemir F.N., Arat Z., Atac F.B., Verdi H., Colak T., Haberal M.: Association of the genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and endothelial nitric oxide synthase with chronic renal transplant dysfunction. Transplantation, 2004; 78: 892-898
[PubMed]  

[3] Amant C., Bauters C., Bodart J.C., Lablanche J.M., Grollier G., Danchin N., Hamon M., Richard F., Helbecque N., McFadden E.P., Amouyel P., Bertrand M.E.: D allele of the angiotensin I-converting enzyme is a major risk factor for restenosis after coronary stenting. Circulation, 1997; 96: 56-60
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[4] Amuchastegui S.C., Azzollini N., Mister M., Pezzotta A., Perico N., Remuzzi G.: Chronic allograft nephropathy in the rat is improved by angiotensin II receptor blockade but not by calcium channel antagonism. J. Am. Soc. Nephrol., 1998; 9: 1948-1955
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[5] Arai M., Wada A., Isaka Y., Akagi Y., Sugiura T., Miyazaki M., Moriyama T., Kaneda Y., Naruse K., Naruse M.: In vivo transfection of genes for renin and angiotensinogen into the glomerular cells induced phenotypic change of the mesangial cells and glomerular sclerosis. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995; 206: 525-532
[PubMed]  

[6] Arbustini E., Grasso M., Fasani R., Klersy C., Diegoli M., Porcu E., Banchieri N., Fortina P., Danesino C., Specchia G.: Angiotensin converting enzyme gene deletion allele is independently and strongly associated with coronary atherosclerosis and myocardial infarction. Br. Heart J., 1995; 74: 584-591
[PubMed]  

[7] Aucella F., Margaglione M., Vigilante M., Gatta G., Grandone E., Forcella M., Ktena M., De Min A., Salatino G., Procaccini D.A., Stallone C.: PAI-1 4G/5G and ACE I/D gene polymorphisms and the occurrence of myocardial infarction in patients on intermittent dialysis. Nephrol. Dial. Transplant., 2003; 18: 1142-1146
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Bantis C., Ivens K., Kreusser W., Koch M., Klein-Vehne N., Grabensee B., Heering P.: Influence of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system on IgA nephropathy. Am. J. Nephrol., 2004; 24: 258-267
[PubMed]  

[9] Barocci S., Ginevri F., Valente U., Torre F., Gusmano R., Nocera A.: Correlation between angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and kidney graft long-term outcome in pediatric recipients: a single-center analysis. Transplantation, 1999; 67: 534-538
[PubMed]  

[10] Basset el-E.A., Berthoux P., Cécillon S., Deprle C., Thibaudin D., De Filippis J.P., Alamartin E., Berthou F.: Hypertension after renal transplantation and polymorphism of genes involved in essential hypertension: ACE, AGT, AT1 R and ecNOS. Clin. Nephrol., 2002; 57: 192-200
[PubMed]  

[11] Beige J., Offermann G., Distler A., Sharma A.M.: Angiotensin-converting-enzyme insertion/deletion genotype and long-term renal allograft survival. Nephrol. Dial. Transplant., 1998; 13: 735-738
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[12] Beige J., Scherer S., Weber A., Engeli S., Offermann G., Opelz G., Distler A., Sharma A.M.: Angiotensin-converting enzyme genotype and renal allograft survival. J. Am. Soc. Nephrol., 1997; 8: 1319-1323
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[13] Beige J., Weber A., Engeli S., Offermann G., Distler A., Sharma A.M.: Angiotensinogen-M235T genotype and post-transplant hypertension. Nephrol. Dial. Transplant., 1996; 11: 1538-1541
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[14] Biselli P.M., Abbud-Filho M., Ferreira-Baptista M.A., de Alvarenga M.P., Goloni-Bertollo E.M., Pavarino-Bertelli E.C.: Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in chronic allograft nephropathy. Transplant. Proc., 2006; 38: 1327-1328
[PubMed]  

[15] Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X., Féry I., Charru A., Clauser E., Tiret L., Cambien F., Corvol P., Soubrier F.: Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension. Hypertension, 1994; 24: 63-69
[PubMed]  

[16] Borecki I.B., Province M.A., Ludwig E.H., Ellison R.C., Folsom A.R., Heiss G., Lalouel J.M., Higgins M., Rao D.C.: Associations of candidate loci angiotensinogen and angiotensin-converting enzyme with severe hypertension: The NHLBI Family Heart Study. Ann. Epidemiol., 1997; 7: 13-21
[PubMed]  

[17] Brand E., Chatelain N., Keavney B., Caulfield M., Citterio L., Connell J., Grobbee D., Schmidt S., Schunkert H., Schuster H., Sharma A.M., Soubrier F.: Evaluation of the angiotensinogen locus in human essential hypertension: a European study. Hypertension, 1998; 31: 725-729
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Bresticker M., Nelson J., Huang C., Wolf J., Anderson B.: Plasma renin activity in renal transplant patients with hypertension. Am. J. Hypertens., 1991; 4: 623-626
[PubMed]  

[19] Broekroelofs J., Stegeman C.A., Navis G., Tegzess A.M., De Zeeuw D., De Jong P.E.: Risk factors for long-term renal survival after renal transplantation: a role for angiotensin-converting enzyme (insertion/deletion) polymorphism? J. Am. Soc. Nephrol., 1998; 9: 2075-2081
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[20] Buraczynska M., Ksiazek P., Drop A., Zaluska W., Spasiewicz D., Ksiazek A.: Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system in end-stage renal disease. Nephrol. Dial. Transplant., 2006; 21: 979-983
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Buraczyńska M., Ksiazek P., Łopatyński J., Spasiewicz D., Nowicka T., Ksiazek A.: Association of the renin-angiotensin system gene polymorphism with nephropathy in type II diabetes. Pol. Arch. Med. Wewn., 2002; 108: 725-730
[PubMed]  

[22] Cambien F., Poirier O., Lecerf L., Evans A., Cambou J.P., Arveiler D., Luc G., Bard J.M., Bara L., Ricard S.: Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature, 1992; 359: 641-644
[PubMed]  

[23] Cattran D.C., Greenwood C., Ritchie S.: Long-term benefits of angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in patients with severe immunoglobulin a nephropathy: a comparison to patients receiving treatment with other antihypertensive agents and to patients receiving no therapy. Am. J. Kidney Dis., 1994; 23: 247-254
[PubMed]  

[24] Caulfield M., Lavender P., Farrall M., Munroe P., Lawson M., Turner P., Clark A.J.: Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension. N. Engl. J. Med., 1994; 330: 1629-1633
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Chaves F.J., Pascual J.M., Rovira E., Armengod M.E., Redon J.: Angiotensin II AT1 receptor gene polymorphism and microalbuminuria in essential hypertension. Am. J. Hypertens., 2001; 14: 364-370
[PubMed]  

[26] Cole J., Ertoy D., Lin H., Sutliff R.L., Ezan E., Guyene T.T., Capecchi M., Corvol P., Bernstein K.E.: Lack of angiotensin II-facilitated erythropoiesis causes anemia in angiotensin-converting enzyme-deficient mice. J. Clin. Invest., 2000; 106: 1391-1398
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Conen D., Glynn R.J., Buring J.E., Ridker P.M., Zee R.Y.: Association of renin-angiotensin and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with blood pressure progression and incident hypertension: prospective cohort study. J. Hypertens., 2008; 26: 1780-1786
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[28] Curnow K.M.: Human type-1 angiotensin II (AT1) receptor gene structure and function. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 3 (Suppl.): S67-S73
[PubMed]  

[29] Doi Y., Yoshizumi H., Yoshinari M., Iino K., Yamamoto M., Ichikawa K., Iwase M., Fujishima M.: Association between a polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene and microvascular complications in Japanese patients with NIDDM. Diabetologia, 1996; 39: 97-102
[PubMed]  

[30] Doria A., Onuma T., Warram J.H., Krolewski A.S.: Synergistic effect of angiotensin II type 1 receptor genotype and poor glycaemic control on risk of nephropathy in IDDM. Diabetologia, 1997; 40: 1293-1299
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[31] Dudley J., Johnston A., Gardner A., McGraw M.: The deletion polymorphism of the ACE gene is not an independent risk factor for renal scarring in children with vesico-ureteric reflux. Nephrol. Dial. Transplant., 2002; 17: 652-654
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Dzida G., Buraczyńska K., Sobstyl J., Puźniak A., Golon P., Mosiewicz J., Hanzlik J.: M235T polymorphism of human angiotensinogen gene in essential hypertension in Polish population. Pol. Arch. Med. Wewn., 1999; 102: 1033-1037
[PubMed]  

[33] Fernández Fresnedo G., Palomar R., Rodrigo E., Ruiz J.C., de Francisco A.L., Cotorruelo J.G., Arias M.: Prevalence of anemia in renal transplant patients: results from MOST, an observational trial. Transplant. Proc., 2005; 37: 3821-3822
[PubMed]  

[34] Fernández-Llama P., Poch E., Oriola J., Botey A., Coll E., Darnell A., Rivera F., Revert L.: Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism in essential hypertension and nephroangiosclerosis. Kidney Int., 1998; 53: 1743-1747
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Filler G., Yang F., Martin A., Stolpe J., Neumayer H.H., Hocher B.: Renin angiotensin system gene polymorphisms in pediatric renal transplant recipients. Pediatr. Transplant., 2001; 5: 166-173
[PubMed]  

[36] Fornage M., Turner S.T., Sing C.F., Boerwinkle E.: Variation at the M235T locus of the angiotensinogen gene and essential hypertension: a population-based case-control study from Rochester, Minnesota. Hum. Genet., 1995; 96: 295-300
[PubMed]  

[37] Freire M.B., Ji L., Onuma T., Orban T., Warram J.H., Krolewski A.S.: Gender-specific association of M235T polymorphism in angiotensinogen gene and diabetic nephropathy in NIDDM. Hypertension, 1998; 31: 896-899
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Freudenthaler S.M., Schreeb K., Körner T., Gleiter C.H.: Angiotensin II increases erythropoietin production in healthy human volunteers. Eur. J. Clin. Invest., 1999; 29: 816-823
[PubMed]  

[39] Frimat L., Philippe C., Maghakian M.N., Jonveaux P., Hurault de Ligny B., Guillemin F., Kessler M.: Polymorphism of angiotensin converting enzyme, angiotensinogen, and angiotensin II type 1 receptor genes and end-stage renal failure in IgA nephropathy: IGARAS – a study of 274 Men. J. Am. Soc. Nephrol., 2000; 11: 2062-2067
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Gaciong Z.A., Religa P., Placha G., Rell K., Paczek L.: ACE genotype and progression of IgA nephropathy. Lancet, 1995; 346: 570
[PubMed]  

[41] Gaillard I., Clauser E., Corvol P.: Structure of human angiotensinogen gene. DNA, 1989; 8: 87-99
[PubMed]  

[42] Glicklich D., Kapoian T., Mian H., Gilman J., Tellis V., Croizat H.: Effects of erythropoietin, angiotensin II, and angiotensin-converting enzyme inhibitor on erythroid precursors in patients with posttransplantation erythrocytosis. Transplantation, 1999; 68: 62-66
[PubMed]  

[43] Grzeszczak W., Zychma M.J., Lacka B., Zukowska-Szczechowska E.: Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphisms: relationship to nephropathy in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. J. Am. Soc. Nephrol., 1998; 9: 1664-1669
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[44] Gumprecht J., Zychma M.J., Grzeszczak W., Zukowska-Szczechowska E.: Angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion and angiotensinogen M235T polymorphisms: risk of chronic renal failure. End-Stage Renal Disease Study Group. Kidney Int., 2000; 58: 513-519
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Gupta M., Miller B.A., Ahsan N., Ulsh P.J., Zhang M.Y., Cheung J.Y., Yang H.C.: Expression of angiotensin II type I receptor on erythroid progenitors of patients with post transplant erythrocytosis. Transplantation, 2000; 70: 1188-1194
[PubMed]  

[46] Haas M., Yilmaz N., Schmidt A., Neyer U., Arneitz K., Stummvoll H.K., Wallner M., Auinger M., Arias I., Schneider B., Mayer G.: Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism determines the antiproteinuric and systemic hemodynamic effect of enalapril in patients with proteinuric renal disease. Austrian Study Group of the Effects of Enalapril Treatment in Proteinuric Renal Disease. Kidney Blood Press. Res., 1998; 21: 66-69
[PubMed]  

[47] Halloran P.F., Melk A., Barth C.: Rethinking chronic allograft nephropathy: the concept of accelerated senescence. J. Am. Soc. Nephrol., 1999; 10: 167-181
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Harden P.N., Geddes C., Rowe P.A., McIlroy J.H., Boulton-Jones M., Rodger R.S., Junor B.J., Briggs J.D., Connell J.M., Jardine A.G.: Polymorphisms in angiotensin-converting-enzyme gene and progression of IgA nephropathy. Lancet, 1995; 345: 1540-1542
[PubMed]  

[49] Harrap S.B., Davidson H.R., Connor J.M., Soubrier F., Corvol P., Fraser R., Foy C.J., Watt G.C.: The angiotensin I converting enzyme gene and predisposition to high blood pressure. Hypertension, 1993; 21: 455-460
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[50] Haszon I., Friedman A.L., Papp F., Bereczki C., Baji S., Bodrogi T., Károly E., Endreffy E., Túri S.: ACE gene polymorphism and renal scarring in primary vesicoureteric reflux. Pediatr. Nephrol., 2002; 17: 1027-1031
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Hata A., Namikawa C., Sasaki M., Sato K., Nakamura T., Tamura K., Lalouel J.M.: Angiotensinogen as a risk factor for essential hypertension in Japan. J. Clin. Invest., 1994; 93: 1285-1287
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Higashimori K., Zhao Y., Higaki J., Kamitani A., Katsuya T., Nakura J., Miki T., Mikami H., Ogihara T.: Association analysis of a polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene with essential hypertension in the Japanese population. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993; 191: 399-404
[PubMed]  

[53] Hilgers K.F., Langenfeld M.R., Schlaich M., Veelken R., Schmieder R.E.: 1166 A/C polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor gene and the response to short-term infusion of angiotensin II. Circulation, 1999; 100: 1394-1399
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Hostetter T.H.: Chronic transplant rejection. Kidney Int., 1994; 46: 266-279
[PubMed]  

[55] Hueso M., Alía P., Moreso F., Beltrán-Sastre V., Riera L., González C., Navarro M.A., Grinyó J.M., Navarro E., Serón D.: Angiotensin converting enzyme genotype and chronic allograft nephropathy in protocol biopsies. J. Am. Soc. Nephrol., 2004; 15: 2229-2236
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Hunley T.E., Julian B.A., Phillips J.A.3^rd, Summar M.L., Yoshida H., Horn R.G., Brown N.J., Fogo A., Ichikawa I., Kon V.: Angiotensin converting enzyme gene polymorphism: potential silencer motif and impact on progression in IgA nephropathy. Kidney Int., 1996; 49: 571-577
[PubMed]  

[57] Ishimitsu T., Hosoya K., Matsuoka H.: The deletion allele of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism as a cardiovascular risk factor in patients undergoing long-term hemodialysis. Ann. Intern. Med., 2000; 133: 924
[PubMed]  

[58] Ishimitsu T., Tsukada K., Ohta S., Inada H., Minami J., Ono H., Matsuoka H.: Increased cardiovascular risk in long-term hemodialysis patients carrying deletion allele of ACE gene polymorphism. Am. J. Kidney Dis., 2004; 44: 466-475
[PubMed]  

[59] Jeffers B.W., Estacio R.O., Raynolds M.V., Schrier R.W.: Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in non-insulin dependent diabetes mellitus and its relationship with diabetic nephropathy. Kidney Int., 1997; 52: 473-477
[PubMed]  

[60] Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y.V., Lifton R.P., Williams C.S., Charru A., Hunt S.C., Hopkins P.N., Williams R.R., Lalouel J.M., Corvol P.: Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. Cell, 1992; 71: 169-180
[PubMed]  

[61] Kabat-Koperska J., Baśkiewicz-Masiuk M., Safranow K., Gołembiewska E., Paczkowska E., Mikłaszewicz A., Kedzierska K., Giedrys-Kalemba S., Machaliński B., Ciechanowski K.: The influence of angiotensin-converting enzyme gene of donor and recipient on the function of transplanted kidney. Transplant. Proc., 2005; 37: 755-759
[PubMed]  

[62] Kario K., Kanai N., Nishiuma S., Fujii T., Saito K., Matsuo T., Matsuo M., Shimada K.: Hypertensive nephropathy and the gene for angiotensin-converting enzyme. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1997; 17: 252-256
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[63] Kedzierska K., Kabat-Koperska J., Safranow K., Domański M., Gołembiewska E., Bober J., Bohatyrewicz R., Ciechanowski K.: Influence of angiotensin I-converting enzyme polymorphism on development of post-transplant erythrocytosis in renal graft recipients. Clin. Transplant., 2008; 22: 156-161
[PubMed]  

[64] Kim S., Iwao H.: Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases. Pharmacol. Rev., 2000; 52: 11-34
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Koch W., Kastrati A., Mehilli J., Böttiger C., von Beckerath N., Schömig A.: Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is not associated with restenosis after coronary stent placement. Circulation, 2000; 102: 197-202
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Kolonko A., Pinocy-Mańdok J., Kocierz M., Kujawa-Szewieczek A., Chudek J., Malyszko J., Malyszko J.S., Myśliwiec M., Wiecek A.: Anemia and erythrocytosis after kidney transplantation: a 5-year graft function and survival analysis. Transplant. Proc., 2009; 41: 3046-3051
[PubMed]  

[67] Kunz R., Bork J.P., Fritsche L., Ringel J., Sharma A.M.: Association between the angiotensin-converting enzyme-insertion/deletion polymorphism and diabetic nephropathy: a methodologic appraisal and systematic review. J. Am. Soc. Nephrol., 1998; 9: 1653-1663
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[68] Losito A., Kalidas K., Santoni S., Ceccarelli L., Jeffery S.: Polymorphism of renin-angiotensin system genes in dialysis patients – association with cerebrovascular disease. Nephrol. Dial. Transplant., 2002; 17: 2184-2188
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] Lovati E., Richard A., Frey B.M., Frey F.J., Ferrari P.: Genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in end-stage renal disease. Kidney Int., 2001; 60: 46-54
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Marre M., Bernadet P., Gallois Y., Savagner F., Guyene T.T., Hallab M., Cambien F., Passa P., Alhenc-Gelas F.: Relationships between angiotensin I converting enzyme gene polymorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complications. Diabetes, 1994; 43: 384-388
[PubMed]  

[71] Massy Z.A., Guijarro C., Wiederkehr M.R., Ma J.Z., Kasiske B.L.: Chronic renal allograft rejection: immunologic and nonimmunologic risk factors. Kidney Int., 1996; 49: 518-524
[PubMed]  

[72] McLaughlin K.J., Harden P.N., Ueda S., Boulton-Jones J.M., Connell J.M., Jardine A.G.: The role of genetic polymorphisms of angiotensin-converting enzyme in the progression of renal diseases. Hypertension, 1996; 28: 912-915
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[73] Micozkadioglu H., Colak T., Akçay A., Sezer S., Ataç F.B., Verdi H., Arat Z., Ozemir F.N., Haberal M.: Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism significantly affects renal posttransplantation erythrocytosis. Transplant. Proc., 2004; 36: 161-163
[PubMed]  

[74] Miller J.A., Thai K., Scholey J.W.: Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism predicts response to losartan and angiotensin II. Kidney Int., 1999; 56: 2173-2180
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Mix T.C., Kazmi W., Khan S., Ruthazer R., Rohrer R., Pereira B.J., Kausz A.T.: Anemia: a continuing problem following kidney transplantation. Am. J. Transplant., 2003; 3: 1426-1433
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[76] Mrug M., Stopka T., Julian B.A., Prchal J.F., Prchal J.T.: Angiotensin II stimulates proliferation of normal early erythroid progenitors. J. Clin. Invest., 1997; 100: 2310-2314
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Ng D.P., Tai B.C., Koh D., Tan K.W., Chia K.S.: Angiotensin-I converting enzyme insertion/deletion polymorphism and its association with diabetic nephropathy: a meta-analysis of studies reported between 1994 and 2004 and comprising 14,727 subjects. Diabetologia, 2005; 48: 1008-1016
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[78] Nicod J., Richard A., Frey F.J., Ferrari P.: Recipient RAS gene variants and renal allograft function. Transplantation, 2002; 73: 960-965
[PubMed]  

[79] O’Donnell C.J., Lindpaintner K., Larson M.G., Rao V.S., Ordovas J.M., Schaefer E.J., Myers R.H., Levy D.: Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framingham Heart Study. Circulation, 1998; 97: 1766-1772
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Opelz G., Wujciak T., Ritz E.: Association of chronic kidney graft failure with recipient blood pressure. Collaborative Transplant Study. Kidney Int., 1998; 53: 217-222
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[81] Osono E., Kurihara S., Hayama N., Sakurai Y., Ohwada K., Onoda N., Takeuchi M., Tomizawa T., Komaba Y., Hashimoto K., Matsunobu S., Yoneshima H., Iino Y.: Insertion/deletion polymorphism in intron 16 of the ACE gene and left ventricular hypertrophy in patients with end-stage renal disease. Am. J. Kidney Dis., 1998; 32: 725-730
[PubMed]  

[82] Ozen S., Alikasifoglu M., Saatci U., Bakkaloglu A., Besbas N., Kara N., Kocak H., Erbas B., Unsal I., Tuncbilek E.: Implications of certain genetic polymorphisms in scarring in vesicoureteric reflux: importance of ACE polymorphism. Am. J. Kidney Dis., 1999; 34: 140-145
[PubMed]  

[83] Paillard F., Chansel D., Brand E., Benetos A., Thomas F., Czekalski S., Ardaillou R., Soubrier F.: Genotype-phenotype relationships for the renin-angiotensin-aldosterone system in a normal population. Hypertension, 1999; 34: 423-429
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[84] Pardo R., Málaga S., Coto E., Navarro M., Alvarez V., Espinosa L., Alvarez R., Vallo A., Loris C., Braga S.: Renin-angiotensin system polymorphisms and renal scarring. Pediatr. Nephrol., 2003; 18: 110-114
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] Parving H.H., de Zeeuw D., Cooper M.E., Remuzzi G., Liu N., Lunceford J., Shahinfar S., Wong P.H., Lyle P.A., Rossing P., Brenner B.M.: ACE gene polymorphism and losartan treatment in type 2 diabetic patients with nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol., 2008; 19: 771-779
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[86] Parving H.H., Tarnow L., Rossing P.: Genetics of diabetic nephropathy. J. Am. Soc. Nephrol., 1996; 7: 2509-2517
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[87] Pei Y., Scholey J., Thai K., Suzuki M., Cattran D.: Association of angiotensinogen gene T235 variant with progression of immunoglobin A nephropathy in Caucasian patients. J. Clin. Invest., 1997; 100: 814-820
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Penno G., Chaturvedi N., Talmud P.J., Cotroneo P., Manto A., Nannipieri M., Luong L.A., Fuller J.H.: Effect of angiotensin-converting enzyme (ACE) gene polymorphism on progression of renal disease and the influence of ACE inhibition in IDDM patients: findings from the EUCLID Randomized Controlled Trial. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in IDDM. Diabetes, 1998; 47: 1507-1511
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[89] Pereira T.V., Nunes A.C., Rudnicki M., Magistroni R., Albertazzi A., Pereira A.C., Krieger J.E.: Influence of ACE I/D gene polymorphism in the progression of renal failure in autosomal dominant polycystic kidney disease: a meta-analysis. Nephrol. Dial. Transplant., 2006; 21: 3155-3163
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[90] Pérez-Oller L., Torra R., Badenas C., Mila M., Darnell A.: Influence of the ACE gene polymorphism in the progression of renal failure in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am. J. Kidney Dis., 1999; 34: 273-278
[PubMed]  

[91] Perna A., Ruggenenti P., Testa A., Spoto B., Benini R., Misefari V., Remuzzi G., Zoccali C.: ACE genotype and ACE inhibitors induced renoprotection in chronic proteinuric nephropathies. Kidney Int., 2000; 57: 274-281
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[92] Pontremoli R., Sofia A., Tirotta A., Ravera M., Nicolella C., Viazzi F., Bezante G.P., Borgia L., Bobola N., Ravazzolo R., Sacchi G., Deferrari G.: The deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with target organ damage in essential hypertension. J. Am. Soc. Nephrol., 1996; 7: 2550-2558
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[93] Prasad G.V., Pinnaduwage D., Parkes R.K., Midgley J., Balfe J.W., Hegele R.A., Bull S.B., Cole E.H., Logan A.G.: Angiotensinogen M235T genotype predicts progression in chronic renal allograft dysfunction. Transplantation, 2003; 75: 209-216
[PubMed]  

[94] Ribichini F., Steffenino G., Dellavalle A., Matullo G., Colajanni E., Camilla T., Vado A., Benetton G., Uslenghi E., Piazza A.: Plasma activity and insertion/deletion polymorphism of angiotensin I-converting enzyme: a major risk factor and a marker of risk for coronary stent restenosis. Circulation, 1998; 97: 147-154
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[95] Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P., Soubrier F.: An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J. Clin. Invest., 1990; 86: 1343-1346
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[96] Ringel J., Beige J., Kunz R., Distler A., Sharma A.M.: Genetic variants of the renin-angiotensin system, diabetic nephropathy and hypertension. Diabetologia, 1997; 40: 193-199
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[97] Rogus J.J., Moczulski D., Freire M.B., Yang Y., Warram J.H., Krolewski A.S.: Diabetic nephropathy is associated with AGT polymorphism T235: results of a family-based study. Hypertension, 1998; 31: 627-631
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[98] Sakka Y., Babazono T., Sato A., Ujihara N., Iwamoto Y.: ACE gene polymorphism, left ventricular geometry, and mortality in diabetic patients with end-stage renal disease. Diabetes Res. Clin. Pract., 2004; 64: 41-49
[PubMed]  

[99] Samani N.J., Martin D.S., Brack M., Cullen J., Chauhan A., Lodwick D., Harley A., Swales J.D., de Bono D.P., Gershlick A.H.: Insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene and risk of restenosis after coronary angioplasty. Lancet, 1995; 345: 1013-1016
[PubMed]  

[100] Samuelsson O., Attman P.O., Larsson R., Mulec H., Rymo L., Weiss L., Ricksten A.: Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism in non-diabetic renal disease. Nephrol. Dial. Transplant., 2000; 15: 481-486
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[101] Schena F.P., D’Altri C., Cerullo G., Manno C., Gesualdo L.: ACE gene polymorphism and IgA nephropathy: an ethnically homogeneous study and a meta-analysis. Kidney Int., 2001; 60: 732-740
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[102] Schmidt S., Beige J., Walla-Friedel M., Michel M.C., Sharma A.M., Ritz E.: A polymorphism in the gene for the angiotensin II type 1 receptor is not associated with hypertension. J. Hypertens., 1997; 15: 1385-1388
[PubMed]  

[103] Schmidt S., Giessel R., Bergis K.H., Strojek K., Grzeszczak W., Ganten D., Ritz E.: Angiotensinogen gene M235T polymorphism is not associated with diabetic nephropathy. The Diabetic Nephropathy Study Group. Nephrol. Dial. Transplant., 1996; 11: 1755-1761
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[104] Schmidt S., Schöne N., Ritz E.: Association of ACE gene polymorphism and diabetic nephropathy? The Diabetic Nephropathy Study Group. Kidney Int., 1995; 47: 1176-1181
[PubMed]  

[105] Schmidt S., Sharma A.M., Zilch O., Beige J., Walla-Friedel M., Ganten D., Distler A., Ritz E.: Association of M235T variant of the angiotensinogen gene with familial hypertension of early onset. Nephrol. Dial. Transplant., 1995; 10: 1145-1148
[PubMed]  

[106] Schmidt S., Stier E., Hartung R., Stein G., Bahnisch J., Woodroffe A.J., Clarkson A.R., Ponticelli C., Campise M., Mayer G., Ganten D., Ritz E.: No association of converting enzyme insertion/deletion polymorphism with immunoglobulin A glomerulonephritis. Am. J. Kidney Dis., 1995; 26: 727-731
[PubMed]  

[107] Schmidt S., van Hooft I.M., Grobbee D.E., Ganten D., Ritz E.: Polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene is apparently not related to high blood pressure: Dutch Hypertension and Offspring Study. J. Hypertens., 1993; 11: 345-348
[PubMed]  

[108] Schunkert H., Hense H.W., Holmer S.R., Stender M., Perz S., Keil U., Lorell B.H., Riegger G.A.: Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy. N. Engl. J. Med., 1994; 330: 1634-1638
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[109] Siekierka-Harreis M., Kuhr N., Willers R., Ivens K., Grabensee B., Mondry A., Loh M.C., Rump L.C., Blume C.: Impact of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system and of non-genetic factors on kidney transplant function – a single-center experience. Clin. Transplant., 2009; 23: 606-615
[PubMed]  

[110] Sinnamon K.T., Courtney A.E., Maxwell A.P., McNamee P.T., Savage G., Fogarty D.G.: Level of renal function and serum erythropoietin levels independently predict anaemia post-renal transplantation. Nephrol. Dial. Transplant., 2007; 22: 1969-1973
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[111] Slowinski T., Diehr P., Kleemann P., Fritsche L., Renders L., Budde K., Hauser I.A., Neumayer H.H., Hocher B.: No association between renin-angiotensin system gene polymorphisms and early and long-term allograft dysfunction in kidney transplant recipients. Nephrol. Dial. Transplant., 2004; 19: 2846-2851
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[112] So W.Y., Ma R.C., Ozaki R., Tong P.C., Ng M.C., Ho C.S., Lam C.W., Chow C.C., Chan W.B., Kong A.P., Chan J.C.: Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibition in type 2, diabetic patients – interaction with ACE insertion/deletion polymorphism. Kidney Int., 2006; 69: 1438-1443
[PubMed]  

[113] Suwelack B., Kempkes-Koch M., Kobelt V., Hillebrand U., Matzkies F., Gerhardt U., Hohage H.: Impact of ACE polymorphism on renal allograft function, blood pressure, and proteinuria under ACE inhibition. Transplant. Proc., 2002; 34: 1763-1766
[PubMed]  

[114] Szabo A., Lutz J., Schleimer K., Antus B., Hamar P., Philipp T., Heemann U.: Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on growth factor mRNA in chronic renal allograft rejection in the rat. Kidney Int., 2000; 57: 982-991
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[115] Takami S., Katsuya T., Rakugi H., Sato N., Nakata Y., Kamitani A., Miki T., Higaki J., Ogihara T.: Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension. Am. J. Hypertens., 1998; 11: 316-321
[PubMed]  

[116] Tarnow L., Cambien F., Rossing P., Nielsen F.S., Hansen B.V., Lecerf L., Poirier O., Danilov S., Parving H.H.: Lack of relationship between an insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene and diabetic nephropathy and proliferative retinopathy in IDDM patients. Diabetes, 1995; 44: 489-494
[PubMed]  

[117] Tarnow L., Cambien F., Rossing P., Nielsen F.S., Hansen B.V., Ricard S., Poirer O., Parving H.H.: Angiotensin-II type 1 receptor gene polymorphism and diabetic microangiopathy. Nephrol. Dial. Transplant., 1996; 11: 1019-1023
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[118] Tiret L., Blanc H., Ruidavets J.B., Arveiler D., Luc G., Jeunemaitre X., Tichet J., Mallet C., Poirier O., Plouin P.F., Cambien F.: Gene polymorphisms of the renin-angiotensin system in relation to hypertension and parental history of myocardial infarction and stroke: the PEGASE study. Projet d’Etude des Genes de l’Hypertension Artérielle Sévere a modérée Essentielle. J. Hypertens., 1998; 16: 37-44
[PubMed]  

[119] Tiret L., Rigat B., Visvikis S., Breda C., Corvol P., Cambien F., Soubrier F.: Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels. Am. J. Hum. Genet., 1992; 51: 197-205
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[120] Tomino Y., Makita Y., Shike T., Gohda T., Haneda M., Kikkawa R., Watanabe T., Baba T., Yoshida H.: Relationship between polymorphism in the angiotensinogen, angiotensin-converting enzyme or angiotensin II receptor and renal progression in Japanese NIDDM patients. Nephron, 1999; 82: 139-144
[PubMed]  

[121] van der Kleij F.G., Schmidt A., Navis G.J., Haas M., Yilmaz N., de Jong P.E., Mayer G., de Zeeuw D.: Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and short-term renal response to ACE inhibition: role of sodium status. Kidney Int. Suppl., 1997; 63: 23-26

[122] van der Sman-de Beer F., Verhagen C., Rombach S.M., Boorsma P., van Manen J.G., Korevaar J.C., van den Bogaard R., Boeschoten E.W., Krediet R.T., Navis G.J., Vandenbroucke J.P., Dekker F.W., for the NECOSAD Study Group: ACE I/D polymorphism is associated with mortality in a cohort study of patients starting with dialysis. Kidney Int., 2005; 68: 2237-2243
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[123] van Essen G.G., Rensma P.L., de Zeeuw D., Sluiter W.J., Scheffer H., Apperloo A.J., de Jong P.E.: Association between angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and failure of renoprotective therapy. Lancet, 1996; 347: 94-95
[PubMed]  

[124] Vanrenterghem Y., Ponticelli C., Morales J.M., Abramowicz D., Baboolal K., Eklund B., Kliem V., Legendre C., Morais Sarmento A.L., Vincenti F.: Prevalence and management of anemia in renal transplant recipients: a European survey. Am. J. Transplant., 2003; 3: 835-845
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[125] Viklický O., Hubácek J.A., Pitha J., Teplan V., Heemann U.W., Lácha J., Vítko S.: ACE gene polymorphism and long-term renal graft function. Clin. Biochem., 2001; 34: 87-90
[PubMed]  

[126] Vlahakos D.V., Marathias K.P., Agroyannis B., Madias N.E.: Posttransplant erythrocytosis. Kidney Int., 2003; 63: 1187-1194
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[127] Vleming L.J., van der Pijl J.W., Lemkes H.H., Westendorp R.G., Maassen J.A., Daha M.R., van Es L.A., van Kooten C.: The DD genotype of the ACE gene polymorphism is associated with progression of diabetic nephropathy to end stage renal failure in IDDM. Clin. Nephrol., 1999; 51: 133-140
[PubMed]  

[128] Völzke H., Engel J., Kleine V., Schwahn C., Dahm J.B., Eckel L., Rettig R.: Angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and cardiac mortality and morbidity after coronary artery bypass graft surgery. Chest, 2002; 122: 31-36
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[129] Winkelmayer W.C., Kewalramani R., Rutstein M., Gabardi S., Vonvisger T., Chandraker A.: Pharmacoepidemiology of anemia in kidney transplant recipients. J. Am. Soc. Nephrol., 2004; 15: 1347-1352
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[130] Yildiz A., Yazici H., Cine N., Akkaya V., Kayacan S.M., Sever M.S., Erginel-Unaltuna N.: The effect of angiotensin converting enzyme gene polymorphism on chronic allograft dysfunction in living donor renal transplant recipients. Clin. Transplant., 2002; 16: 173-179
[PubMed]  

[131] Yildiz A., Yazici H., Cine N., Kazancioglu R., Akkaya V., Sever M.S., Ark E., Erginel-Unaltuna N.: Angiotensin converting enzyme gene polymorphism and development of post-transplant erythrocytosis. J. Nephrol., 2003; 16: 399-403
[PubMed]  

[132] Yong D., Qing W.Q., Hua L., Kan J.J., Xi C.J., Jin Q.Q., Chao S.H.: Association of angiotensin I-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and IgA nephropathy: a meta-analysis. Am. J. Nephrol., 2006; 26: 511-518
[PubMed]  

[133] Yorioka T., Suehiro T., Yasuoka N., Hashimoto K., Kawada M.: Polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and clinical aspects of IgA nephropathy. Clin. Nephrol., 1995; 44: 80-85
[PubMed]  

[134] Yoshida H., Kuriyama S., Atsumi Y., Tomonari H., Mitarai T., Hamaguchi A., Kubo H., Kawaguchi Y., Kon V., Matsuoka K., Ichikawa I., Sakai O.: Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in non-insulin dependent diabetes mellitus. Kidney Int., 1996; 50: 657-664
[PubMed]  

[135] Yoshida H., Mitarai T., Kawamura T., Kitajima T., Miyazaki Y., Nagasawa R., Kawaguchi Y., Kubo H., Ichikawa I., Sakai O.: Role of the deletion of polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene in the progression and therapeutic responsiveness of IgA nephropathy. J. Clin. Invest., 1995; 96: 2162-2169
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu