Abstrakt

Niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD) definiuje się jako nadmierną akumulację lipidów w hepatocytach, przekraczającą 5% ich objętości, u osób nienadużywających alkoholu. Współistnieje również z innymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca typu 2, insulinooporność czy hiperlipidemia. Akumulacja różnych frakcji lipidowych zależy przede wszystkim od nadmiernego, nieskompensowanego oksydacją, napływu LCFA do komórki. Dokomórkowy napływ LCFA odbywa się w wyniku dyfuzji biernej, przez fenestracje w śródbłonku zatok wątrobowych, które zapewniają bezpośredni kontakt LCFA z błoną hepatocytów oraz dzięki obecności błonowych kaweoli, biorących udział m.in. w endocytozie makromolekuł. Dynamiczny charakter fenestracji i zmiany jakim ulegają pod wpływem stosowania różnych diet mogą wskazywać na ich istotny udział w rozwoju zaburzeń metabolicznych. Inną możliwością dokomórkowego transportu LCFA jest dyfuzja ułatwiona, która jest możliwa dzięki białkowym transporterom umiejscowionym w błonie komórkowej hepatocytów, takim jak m.in.: translokaza FAT/CD36, błonowe białko wiążące kwasy tłuszczowe FABPpm oraz białko transportujące kwasy tłuszczowe FATP2 i FATP5. Zmiany w ekspresji tych transporterów współistnieją z nieprawidłowym metabolizmem lipidów w wątrobie. W pracy przedstawiono możliwe drogi dokomórkowego napływu lipidów do wątroby, związane z rozwojem NAFLD i towarzyszącej jej otyłości. Oceniono również rolę dyfuzji ułatwionej, jako niezbędnej do prawidłowego funkcjonowania wątroby.

Wstęp

Wstęp

Uważa się, że w krajach rozwiniętych, otyłość jest przyczyną większej liczby zgonów niż niedożywienie. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), 13% dorosłej populacji jest otyła, co stanowi ponad 600 milionów osób na świecie (dane z 2016 r.) [110]. Statystyki są niepokojące, ponieważ otyłość jest przyczyną wielu chorób przewlekłych. Jedną z nich jest niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD), na którą cierpi około 30% populacji krajów wysoko rozwiniętych. Współistnieje również z innymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca typu 2, insulinooporność, hiperlipidemia [70]. Niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD) określa się jako nadmierną akumulację lipidów w hepatocytach, przekraczającą 5% ich objętości u osób nienadużywających alkoholu [15]. Wątroba, tkanka tłuszczowa i mięśnie szkieletowe pełnią istotną rolę w regulacji metabolizmu lipidów, które są głównym źródłem energii w ludzkim organizmie. Nadmiar lipidów, przewyższający zdolności oksydacyjne komórki, podlega estryfikacji do różnych frakcji lipidowych, które są magazynowane głównie w postaci triacylogliceroli (TAG) [40]. Proces estryfikacji i akumulacji wewnątrzkomórkowej lipidów jest zależny od biodostępności krwiopochodnych długołańcuchowych kwasów tłuszczowych (LCFA), których źródłem jest hydroliza TAG tkanki tłuszczowej oraz remnanty chylomikronów [40]. Kwasy tłuszczowe powstają również wewnątrzkomórkowo w procesie syntezy de novo, a następnie mogą być zużywane do oksydacji bądź do formowania TAG [40]. Donnelly i  wsp. zauważyli, że to LCFA z tkanki tłuszczowej są głównymi substratami niezbędnymi do powstawania i akumulowania TAG w hepatocytach, co tłumaczy współwystępowanie tej choroby z otyłością [30]. Najważniejszą rolę przypisuje się trzewnej tkance tłuszczowej, ze względu na jej bliski kontakt z krążeniem wrotnym wątroby oraz dużą aktywność lipolityczną [105]. Czynnikiem inicjują- cym rozwój NAFLD może być insulinooporność tkanek obwodowych występująca w przebiegu cukrzycy typu 2 [19]. Zarówno średnio – jak i długołańcuchowe kwasy tłuszczowe działając przez swoisty receptor GPR40, znajdujący się na komórkach beta trzustki, potęgują zależne od glukozy wydzielanie insuliny, co może się przyczynić do powstawania hiperinsulinemii [55,74]. Ponadto LCFA hamują aktywność glukokinazy i jednocześnie nasilają procesy glukoneogenezy i glikogenolizy, czego skutkiem jest występowanie niekontrolowanej hiperglikemii osoczowej [20,104]. Hiperinsulinemia w połączeniu z hiperglikemią nasilają syntezę de novo kwasów tłuszczowych w wątrobie, co w mechanizmie sprzężenia dodatniego wywołuje insulinooporność [11,12]. Insulinooporna tkanka tłuszczowa uwalnia coraz większe ilości wolnych kwasów tłuszczowych, które po wejściu do hepatocytów również nasilają wewnątrzwątrobową lipogenezę [60,93]. Dochodzi do nadmiernej akumulacji TAG w tkankach do tego nieprzystosowanych, takich jak wątroba [71,83]. Wewnątrzkomórkowy nadmiar LCFA powoduje wzrost ich oksydacji i przyczynia się do rozwoju stresu oksydacyjnego w hepatocytach. Następstwem zwiększonego powstawania wolnych rodników w wątrobie jest rozwój procesów zapalnych oraz włóknienia sprzyjających rozwojowi marskości tego narządu [15,25,89]. Jak już wspomniano, tworzenie zwiększonej liczby kropli lipidowych wewnątrz hepatocytów zależy przede wszystkim od nadmiernego napływu LCFA do komórki [92]. Głównymi procesami „wejścia” LCFA do hepatocytów są dyfuzja bierna i ułatwiona zachodząca ze współudziałem białek transportowych [46]. Dyfuzja bierna, to proces, który odbywa się bez nakładu energii i ma na celu wyrównać stężenia substancji w poprzek błony komórkowej. Przez wiele lat uważano, że jest to jedyna możliwość przechodzenia LCFA przez błonę komórkową. Drugim jest transport ułatwiony, który jest możliwy dzięki białkowym transporterom umiejscowionym w błonie hepatocytów, takim jak FAT/CD36, FABPpm oraz FATP2 i FATP5. Przypuszcza się, że ułatwiony transport odpowiada za około 90% transportu dokomórkowego kwasów tłuszczowych w adipocytach i może być regulowany m.in. przez insulinę [9,16,46]. Innym sposobem dokomórkowego transportu lipidów w wątrobie może być także dyfuzja bierna zależna od fenestracji śródbłonka zatok wątrobowych, które zapewniają bezpośredni kontakt LCFA z  błoną hepatocytów oraz od kaweoli, biorących udział m.in. w endocytozie makromolekuł [23,82]. Mimo nieustannie prowadzonych badań, dokładny mechanizm działania tych struktur nie został jeszcze dokładnie wyjaśniony.

Dynamiczny charakter fenestracji komórek śródbłonka naczyń a dyfuzja bierna lipidów

Wątroba jest głównym narządem, w  którym zachodzą procesy syntezy, przekształcania i  magazynowania węglowodanów, białek i  lipidów. Jest to możliwe dzięki obecności krążenia wrotnego, które dostarcza do wątroby związki odżywcze wchłonięte w jelitach. Żyła wrotna, rozgałęzia się i tworzy niskooporowy i niskociśnieniowy system zatok wątrobowych. Duża średnica zatok zapewnia zwolniony przepływ krwi, wydłużając czas kontaktu przepływających substancji z błoną hepatocytów, zwiększając przy tym ich wchłanianie [64]. Ściany zatok wątrobowych są zbudowane głównie z komórek śródbłonka, między którymi znajdują się fenestracje – liczne przestrzenie bez błony podstawnej, mające 50-150 nm średnicy, umożliwiające bezpośredni kontakt krwi z błoną hepatocytów [72]. Mogą występować pojedynczo lub w grupach, tworząc pola sitowe [14]. Dodatkowo łączą się ze sobą tworząc przestrzenną strukturę dobrze widoczną we fluorescencyjnym mikroskopie świetlnym [22]. Ich średnica zmienia się w odpowiedzi na zmianę czynników środowiskowych [24]. Jednym z takich czynników jest aktualny stan odżywienia organizmu. Badania szczurów wykazały, że podczas głodzenia zwierząt, fenestracje w śródbłonku poszerzają się, co może być mechanizmem kompensacyjnym, utrzymują- cym dostępność substratów energetycznych na stałym poziomie [80]. Jednak zwiększenie liczby oraz średnicy fenestracji zauważono również u otyłych myszy [76]. Nie wiadomo jednak, czy jest to spowodowane zwiększonym ciśnieniem panującym w naczyniach, czy poszerzeniem zatok wątrobowych występującym w przebiegu przewlekłej otyłości [76,79]. Doświadczenia przeprowadzone na myszach karmionych dietami o różnej zawartości kalorii oraz składników odżywczych wykazały, że głównym czynnikiem wpływającym na zmianę wielkości i ilości fenestracji jest zawartość lipidów dostarczanych w diecie [23]. Ich niska zawartość (około 20 kJ/dzień) powodowała znaczne poszerzenie fenestracji, jednak mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Langelier i wsp. wykazali także, że czynnikiem wpływającym na wielkość fenestracji śródbłonka są tzw. rafty lipidowe określane też tratwami lipidowymi błony komórkowej, które ulegają zmianom w zależności od podaży poszczególnych kwasów tłuszczowych w diecie [69]. Wszystko to może sugerować, że dynamiczny charakter fenestracji śródbłonka, ma duży wpływ na transport lipidów do komórek wątrobowych, przez wzrost biodostępności LCFA do błony komórkowej hepatocytów. Jednak możliwości wykorzystania tego procesu w praktyce klinicznej są nadal nieznane.

Kaweole jako wielofunkcyjne struktury błony komórkowej hepatocytów silnie związane z dokomórkowym transportem lipidów

Opisane wyżej fenestracje komórek śródbłonka, z powodu morfologii, były kiedyś mylone z kaweolami obecnymi w błonie hepatocytów [115]. Podobnie jak kaweole zawierają, białko kaweolinę-1, które nie jest konieczne do sprawnego funkcjonowania fenestracji [108]. Kaweole to butelkowatego kształtu zagłębienia błony komórkowej hepatocytów wielkości 60-80 nm, których rusztowanie tworzą białka z rodziny kaweolin występujące w 3 izoformach [90]. Badania przeprowadzone przez Huan Rui i wsp. potwierdziły, że kaweolina-1 jest nieodłącznym elementem tych struktur, ponieważ przez konformację przestrzenną indukuje wpuklenie błony komórkowej przez co przyczynia się do ich formowania [91]. Oprócz białkowego rusztowania, współtworzonego również przez białka z rodziny kawin, pacsin 2 i EHD2 w kaweolach, znajdują się także białkowe transportery kwasów tłuszczowych, receptory insuliny oraz rafty lipidowe [54,100]. Kaweole, występują w  błonie prawie wszystkich komórek ludzkiego organizmu, jednak ich największe zagęszczenie opisuje się w komórkach bardzo aktywnych metabolicznie, takich jak hepatocyty, adipocyty, astrocyty, kardiomiocyty oraz mięśnie gładkie [18,36,52,66,103]. Kaweolom przypisuje się wiele funkcji biologicznych, przez zakotwiczone w nich domeny białkowe np. kaweolinę-1, pośredniczą w przekaźnictwie sygnału dokomórkowego [42]. Udowodniono także, że kaweolina-1 transportuje nowo syntetyzowany cholesterol z siateczki endoplazmatycznej do błony komórkowej przyczyniając się przez to do regulacji jego przemian w komórce [38,98]. Badania przeprowadzone przez Franka i wsp. wykazały, że myszy pozbawione ekspresji genu kaweoliny-1 są mniej podatne na rozwój miaż- dżycy tętnic [39]. Kaweole, uczestniczą także w procesie endo – i egzocytozy różnych substancji, przede wszystkim lipidów, głównie za sprawą raft lipidowych znajdujących się w ich wnętrzu [81,96]. Kaweoliny mogą też bezpośrednio wiązać LCFA oraz VLCFA, transportować je do komórki, a następnie „przytrzymywać” po wewnętrznej stronie błony w celu zaprezentowania ich cytoplazmatycznym białkom wiążącym kwasy tłuszczowe, by te mogły przetransportować je dalej do innych organelli komórkowych [73,82,101,106]. Zauważono, że kaweoliny są niezbędne do sprawnego funkcjonowania innych błonowych transporterów kwasów tłuszczowych. Badania na fibroblastach pochodzących z  mysich zarodków wykazały, że kaweolina-1 wspomaga przemieszczenie translokazy FAT/CD36 z cytoplazmy do błony tych komórek, pośrednio wpływając na transport dokomórkowy kwasów tłuszczowych [87]. Ponadto u myszy z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby indukowaną dietą bogatotłuszczową, zauważono zwiększoną ekspresję kaweoliny-1 [84]. Zjawisko to może potwierdzać istotne znaczenie kaweoli w rozwoju tej choroby. Warto również zwrócić uwagę, że kaweoliny są obecne nie tylko na powierzchni błony komórki, ale zakotwiczają się także w wewnątrzkomórkowej błonie otaczającej krople lipidowe, przez co prawdopodobnie modulują ich metabolizm [5,30,31,36,88]. Jednym z badań potwierdzających tę hipotezę jest eksperyment przeprowadzony na modelu zwierzęcym, w którym wykazano, że 24-godzinne głodzenie zmniejsza akumulację TAG w hepatocytach u genetycznie modyfikowanych myszy pozbawionych ekspresji genu kaweolin-1 [37]. Stosowanie diety wysokotłuszczowej przez 12 tygodni przyczyniło się do stłuszczenia wątroby, ale tylko u myszy z zachowaną ekspresją kaweoliny-1. Podobne doświadczenie przeprowadzili Razani i wsp., którzy wykazali, że mimo wysokotłuszczowej diety, myszy z defektem kaweoliny-1 nie przytyły, ich tkanka tłuszczowa była atroficzna, a cytosolowe krople lipidowe w adipocytach pozbawione były kaweoli [85].

Doniesienia te wyraźnie wskazują, że nieprawidłowe funkcjonowanie kaweoli zaburza metabolizm kropel lipidowych w ludzkim organizmie. Nie ulega również wątpliwości, że kaweole mają duży udział nie tylko w biernym, ale także aktywnym dokomórkowym transporcie lipidów oraz w ich dystrybucji w hepatocytach. Uwzględniając to, iż kaweole są jednym z elementów transportu biernego, z dużym prawdopodobieństwem można stwierdzić, że jego regulacja może odgrywać istotną rolę w prewencji oraz leczeniu NAFLD.

Dyfuzja ułatwiona

Lipidy, jako cząsteczki o  właściwościach hydrofilowych, przede wszystkim są transportowane przez błonę komórkową w sposób transportu wspomaganego. Ten typ transportu, niewymagający energii i zgodny z gradientem stężeń przebiega z  udziałem nośnikowych białek transmembranowych. Białka te podlegają samoistnym zmianom konformacyjnym, w  czasie których miejsca z  transportowaną substancją odsłaniają się powtarzalnie na zewnątrz, a następnie wewnątrzkomórkowo [3,48]. Na podstawie badań przeprowadzonych na adipocytach przypuszcza się, że dyfuzja ułatwiona może odpowiadać nawet za 90% transportu dokomórkowego kwasów tłuszczowych w tych komórkach [65]. Jednak dane dotyczące wątroby są niejednolite, a nawet sprzeczne [47].

FABPpm – błonowe białka wiążące kwasy tłuszczowe

Inną grupą transporterów błonowych jest rodzina białek transportujących kwasy tłuszczowe (FATP). Pierwszy gen z tej rodziny FATP1 odkryli w adipocytach Schaffer i Lodish [94]. Następnie odkryto pięć genów FATP2-6 charakteryzujących się obecnością sekwencji 311 aminokwasów, która jest wysoce swoista dla rodziny białek FATP [11,43]. Białko to jest integralnym składnikiem błony komórkowej i występuje w 6 izoformach (FATP1- 6) przejawiających swoistą ekspresję tkankową [67]. Izoforma FATP1 jest obecna w białej i brązowej tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych oraz sercu, a  w  mniejszym stopniu w  trzustce, nerkach, mózgu i płucach [10,111,112]. FATP2 wykazuje wysoką ekspresję jedynie w wątrobie i nerkach, a FATP3 znaleziono w trzustce, płucach i wątrobie. Natomiast FATP4 występuje w wielu tkankach, m.in. w mózgu, wątrobie, skórze, sercu, nerkach, mięśniach szkieletowych wykazując największą ekspresję w jelicie cienkim [99]. FATP5 jest białkiem swoistym dla wątroby [29], a FATP6 dla serca [43].

Ryc. 1. Możliwe drogi dyfuzji biernej i ułatwionej LCFA do wnętrza hepatocytów (schemat); liniami przerywanymi zaznaczono mechanizm flip-flop; IR-receptor insulinowy, CAV-1-kaweolina 1, LCFA-długołańcuchowe kwasy tłuszczowe, FABPpm-błonowe białko wiążące kwasy tłuszczowe, L-FABPc-wątrobowe cytoplazmatyczne białko wiążące kwasy tłuszczowe, FATP-białko transportujące kwasy tłuszczowe, TAG-triacyloglicerole, DAG-diacyloglicerole, CER-ceramidy

Wątrobowy FATP2 początkowo zidentyfikowano jako peroksysomalną syntetazę bardzo długołańcuchowych acyl-CoA (VLACS) [107], a  następnie zaliczono ją do rodziny FATP. Jednak po porównaniu rozmieszczenia FATP2 w peroksysomach w stosunku do całkowitej puli tego białka w hepatocytach okazało się, iż 90% wątrobowego FATP2 znajduje się poza peroksysomami [33]. Badania prowadzone na myszach C57B/6 z wyłączonym wątrobowym genem kodującym FATP2, wykazały spadek wychwytu LCFA o 40% przez hepatocyty, podobne zjawisko zaobserwowano wcześniej u myszy z wyłączonym genem FATP5 [29]. Wyniki te potwierdziły, że wyłączenie zarówno FATP2, jak i FATP5 poprawia parametry metaboliczne i ma działanie protekcyjne w stosunku do rozwoju NAFLD. Wydaje się mało prawdopodobne, aby pozostały po wyciszeniu FATP5 wychwyt, był skutkiem dyfuzji biernej, przypuszczalnie wynika on z aktywności innych transporterów [28].

Warto zwrócić uwagę, że ekspresja FATP2 może uwrażliwiać tkanki na insulinę. Potwierdzają to badania na otyłych insulinoopornych myszach typu knock down z wyciszonym genem FATP2, u których zaobserwowano znacznie mniejsze stężenia glukozy i insuliny na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej. Zmniejszyło to stopień insulinooporności wątrobowej, co jak wykazano ściśle koreluje z insulinoopornością całego ciała. Badania na myszach pozbawionych genu FATP5, wykazały odporność na otyłość indukowaną dietą bogatotłuszczową z brakiem akumulacji TAG w wątrobie [28]. Uwzględniając to, iż insulinooporność jest jednym z czynników rozwoju i nasilenia NAFLD, doniesienia te sugerują, że blokowanie FATP2 może zostać w przyszłości wykorzystane do zwalczania cukrzycy oraz NAFLD.

FAT/CD36 – translokaza kwasów tłuszczowych

Badania Abmurada i  wsp. nad wychwytem kwasów tłuszczowych przez adipocyty szczura [56,57,58]⁠ doprowadziły do identyfikacji integralnego białka błony nazwanego błonową translokazą kwasów tłuszczowych (FAT/CD36) [1]. Jest to najlepiej poznane białko transbłonowe wykazujące ekspresję w  wielu komórkach, w tym m.in. w komórkach tłuszczowych, wątrobowych, makrofagach, erytrocytach i mięśniach szkieletowych [63]. Jest to białkowy receptor typu scavenger klasy B, który wykazuje wiele funkcji, takich jak wiązanie trombospondyny, utlenionej lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL), anionowych fosfolipidów. Ponadto, wykazano jego obecność w kubkach smakowych na języku oraz działanie jako smakowego sensora lipidów, co może wpływać na wybór posiłków wysokotłuszczowych, a tym samym na rozwój otyłości [26,41,97]. Badania na komórkach wątrobiaka szczura H4IIE z wyciszonym genem FAT/CD36 sugerują, że obecność C-końcowej cytoplazmatycznej domeny tego białka jest niezbędna do lokalizacji FAT/CD36 na powierzchni komórki oraz do zwiększenia wychwytu kwasów tłuszczowych o długim łańcuchu [32]. W badaniach in vitro, wyizolowane z adipocytów białko CD36, wiązało długołańcuchowe kwasy tłuszczowe, natomiast o krótkim łańcuchu nie były przez nie wiązane [4,65]. Główną rolę CD36, jako transportera kwasów tłuszczowych, wykazano podczas badań na fibroblastach Ob17PY [63], C2C12 [6]⁠ i  mięśniach szkieletowych [78], gdzie nadekspresja białka CD36 powodowała znaczny wzrost szybkości wychwytu kwasów tłuszczowych w  porównaniu do kontroli. Odkryto, iż CD36 nie tylko ułatwia, ale także reguluje wychwyt kwasów tłuszczowych w mię- śniach szkieletowych i sercu przez mechanizm przypominający komórkowy wychwyt glukozy zależny od białkowych transporterów glukozy GLUT-4 [12]. Po intensywnej stymulacji (insuliną lub czynnością skurczową mięśni) stwierdzono, iż CD36 ulega translokacji i wbudowywaniu z wewnątrzkomórkowych magazynów (endosomów) do błony komórkowej mięśni. Ten wewnątrzkomórkowy obrót CD36, analogiczny do relokacji transportera glukozy GLUT-4, wydaje się podstawowy dla odpowiedniego dokomórkowego wychwytu substratów energetycznych. Przykładem tego jest poposiłkowe usunięcie lipidów z krążenia oraz natychmiastowe dostarczenie substratów gdy wzrasta zapotrzebowanie metaboliczne komórek [44]. W badaniach na pierwotnych hepatocytach Chabowski i wsp. opisali możliwość zablokowania wychwytu LCFA przez dodanie kowalencyjnego inhibitora CD36 zwanego SSO (sulfo-N-bursztynyloimidylooleinian), co potwierdza udział tego białka w dokomórkowym transporcie LCFA w wątrobie [17]. Ponadto niedawne doniesienia o wychwycie LCFA przez hepatocyty pierwotne wskazują na wzrost ekspresji FAT/CD36 i  FABPpm oraz zwiększoną translokację FAT/CD36 do błon cytoplazmatycznych w odpowiedzi na długotrwałą ekspozycję na LCFA. W badaniach tych podkreślono również istotną rolę FATP2 w kontrolowaniu napływu LCFA do hepatocytów [5]⁠. Myszy pozbawione ekspresji genu CD36 okazały się cennym modelem do badań nad wpływem LCFA na insulinowrażliwość. Opisano, że u zwierząt pozbawionych białka CD36 wychwyt oraz wykorzystanie kwasów tłuszczowych przez serce, mięśnie szkieletowe i tkankę tłuszczową są obniżone o ponad 60% [21,34]. U myszy z mięśniową nadekspresją białko to pełni nie tylko rolę transportera LCFA w mięśniach szkieletowych, lecz również determinuje szybkość wychwytu lipidów, wpływając na efektywność wykorzystania LCFA przez komórkę, skutkiem tego jest wzrost utleniania LCFA w reakcji na skurcz. Mięśnie szkieletowe z  nadekspresją CD36 wykazują zwiększoną zdolność wychwytu i utleniania kwasów tłuszczowych z krwi, zmniejszając dostępność LCFA w  krążeniu, co może sprzyjać wykorzystaniu LCFA do syntezy TAG w wątrobie [62].

W niedawnych doniesieniach wykazano różnice w ekspresji białek FAT/CD36 i  FATP2 między kontrolnymi homogenatami wątrób szczurów, a  wyizolowanymi hepatocytami szczurów. Ekspresja FAT/CD36 była relatywnie większa w  homogenacie wątroby niż w  pierwotnych hepatocytach, natomiast ekspresja FATP2 była wyższa w pierwotnych hepatocytach w porównaniu do homogenatów wątroby. Prawdopodobnie inne komórki obecne w homogenatach wątroby, np. komórki śródbłonkowe, gwiaździste wątroby lub komórki Kupffera, również wykazujące ekspresję FAT/CD36 [116], przyczyniły się do znacznie większej całkowitej wątrobowej ekspresji FAT/CD36.

Wątrobowa ekspresja FAT/CD36, w  porównaniu do innych tkanek np. serca, nie jest wysoka, lecz zwiększa się w otyłości wywołanej dietą bogatotłuszczową [40,53]. Ponadto wykazano, iż nadekspresja CD36 w wątrobie przyczynia się do rozwoju niealkoholowego stłuszczenia wątroby i insulinooporności [7,50]. Udowodniono, iż nadekspresja CD36 jest związana z zawartością TAG w wątrobie zarówno u pacjentów z NAFLD [51], jak i u myszy [75]⁠ podkreślając potencjalne znaczenie tego transportera w  tej chorobie. Nadmierne magazynowanie TAG w wątrobie, w któ- rym pośredniczy CD36, przyczynia się do dyslipidemii, która często poprzedza rozwój cukrzycy typu 2. Zatem zwiększona ekspresja CD36 w wątrobie może być przyczyną cukrzycy typu 2. Natomiast u myszy pozbawionych ekspresji CD36 obserwuje się zmniejszenie wychwytu LCFA przez mięśnie szkieletowe, co przez wzrost dostępności LCFA w krążeniu, sprzyja akumulacji TAG oraz zmianom słuszczeniowym w  wątrobie [35]. Ekspresja CD36 prawdopodobnie odgrywa istotną rolę w gospodarce węglowodanowej nasilając insulinooporność, jak np. u  zwierząt z  nadekpresją [2]. Dane literaturowe dotyczące ludzi są niejednoznaczne, a nawet sprzeczne [75,113]. Dalsze badania dotyczące wpływu ekspresji CD36 na insulinooporność, otyłość i cukrzycę u ludzi są niezwykle ważne, ponieważ te choroby są czynnikami nasilającymi oraz predysponującymi do rozwoju NAFLD.

Podsumowanie

Opisane badania wskazują, iż zarówno dynamiczny charakter fenestracji, jak i  kaweole są niezbędne do sprawnego dokomórkowego transportu lipidów w wątrobie. W hepatocytach przeważająca część transportu kwasów tłuszczowych jest jednak zależna od białkowych transporterów błonowych. Wydaje się, że zarówno zaburzenia w funkcjonowaniu dyfuzji biernej, jak i ułatwionej są bardzo istotne w rozwoju NAFLD.

Wykazano ponadto szczególną rolę zaburzeń ekspresji poszczególnych transporterów kwasów tłuszczowych zarówno w  generowaniu zmian prowadzących do chorób metabolicznych (otyłość czy cukrzyca), jak i  w  predysponowaniu do rozwoju NAFLD. Regulacja ekspresji genów poszczególnych transporterów może zatem znaleźć zastosowanie przy opracowywaniu nowych procedur terapeutycznych dla NAFLD lub chorób metabolicznych. Wymaga to jednak dalszych szczegółowych badań.

Przypisy

• 1. Abumrad N.A., el-Maghrabi M.R., Amri E.Z., Lopez E., Grimaldi P.A.: Cloning of a rat adipocyte membrane protein implicated in binding or transport of long-chain fatty acids that is induced during preadipocyte differentiation. Homology with human CD36. J. Biol. Chem., 1993; 268: 17665-17668
  Google Scholar
• 2. Aitman T.J., Glazier A.M., Wallace C.A., Cooper L.D., Norsworthy P.J., Wahid F.N., Al-Majali K.M., Trembling P.M., Mann C.J., Shoulders C.C., Graf D., St. Lezin E., Kurtz T.W., Kren V., Pravenec M. i wsp.: Identification of Cd36 (Fat) as an insulin-resistance gene causing defective fatty acid and glucose metabolism in hypertensive rats. Nat. Genet., 1999; 21: 76-83
  Google Scholar
• 3. Awoonor-Williams E., Rowley C.N.: Molecular simulation of nonfacilitated membrane permeation. Biochim. Biophys. Acta, 2016; 1858: 1672-1687
  Google Scholar
• 4. Baillie A.G., Coburn C.T., Abumrad N.A.: Reversible binding of long-chain fatty acids to purified FAT, the adipose CD36 homolog. J. Membr. Biol., 1996; 153: 75-81
  Google Scholar
• 5. Barbosa A.D., Savage D.B., Siniossoglou S.: Lipid droplet-organelle interactions: emerging roles in lipid metabolism. Curr. Opin. Cell Biol., 2015; 35: 91-97
  Google Scholar
• 6. Bastie C.C., Hajri T., Drover V.A., Grimaldi P.A., Abumrad N.A.:CD36 in myocytes channels fatty acids to a lipase-accessible triglyceride pool that is related to cell lipid and insulin responsiveness. Diabetes, 2004; 53: 2209-2216
  Google Scholar
• 7. Bechmann L.P., Gieseler R.K., Sowa J.P., Kahraman A., Erhard J., Wedemeyer I., Emons B., Jochum C., Feldkamp T., Gerken G., Canbay A.: Apoptosis is associated with CD36/fatty acid translocase upregulation in non-alcoholic steatohepatitis. Liver Int., 2010; 30: 850-859
  Google Scholar
• 8. Berk P.D., Verna E.C.: Nonalcoholic fatty liver disease: lipids and insulin resistance. Clin. Liver Dis., 2016; 20: 245-262
  Google Scholar
• 9. Berk P.D., Zhou S., Bradbury M.W.: Increased hepatocellular uptake of long chain fatty acids occurs by different mechanisms in fatty livers due to obesity or excess ethanol use, contributing to development of steatohepatitis in both settings. Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc., 2005; 116: 335-344
  Google Scholar
• 10. Binnert C., Koistinen H.A., Martin G., Andreelli F., Ebeling P., Koivisto V.A., Laville M., Auwerx J., Vidal H.: Fatty acid transport protein-1 mRNA expression in skeletal muscle and in adipose tissue in humans. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2000; 279: E1072-E1079
  Google Scholar
• 11. Bonen A., Chabowski A., Luiken J.J., Glatz J.F.: Is membrane transport of FFA mediated by lipid, protein, or both? Mechanisms and regulation of protein-mediated cellular fatty acid uptake: molecular, biochemical, and physiological evidence. Physiology, 2007; 22: 15-29
  Google Scholar
• 12. Bonen A., Luiken J.J., Arumugam Y., Glatz J.F., Tandon N.N.: Acute regulation of fatty acid uptake involves the cellular redistribution of fatty acid translocase. J. Biol. Chem., 2000; 275: 14501-14508
  Google Scholar
• 13. Bradbury M.W., Berk P.D.: Mitochondrial aspartate aminotransferase: direction of a single protein with two distinct functions to two subcellular sites does not require alternative splicing of the mRNA. Biochem. J., 2000; 345: 423-427
  Google Scholar
• 14. Braet F., Riches J., Geerts W., Jahn K.A., Wisse E., Frederik P.: Three-dimensional organization of fenestrae labyrinths in liver sinusoidal endothelial cells. Liver Int., 2009; 29: 603-613
  Google Scholar
• 15. Brown G.T., Kleiner D.E.: Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis. Metabolism, 2016; 65: 1080-1086
  Google Scholar
• 16. Chabowski A., Coort S.L., Calles-Escandon J., Tandon N.N., Glatz J.F., Luiken J.J., Bonen A.: Insulin stimulates fatty acid transport by regulating expression of FAT/CD36 but not FABPpm. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2004; 287: E781-E789
  Google Scholar
• 17. Chabowski A., Żendzian-Piotrowska M., Konstantynowicz K., Pankiewicz W., Mikłosz A., Łukaszuk B., Górski J.: Fatty acid transporters involved in the palmitate and oleate induced insulin resistance in primary rat hepatocytes. Acta Physiol., 2013; 207: 346-357
  Google Scholar
• 18. Cheng J.P., Mendoza-Topaz C., Howard G., Chadwick J., Shvets E., Cowburn A.S., Dunmore B.J., Crosby A., Morrell N.W., Nichols B.J.: Caveolae protect endothelial cells from membrane rupture during increased cardiac output. J. Cell. Biol., 2015; 211: 53-61
  Google Scholar
• 19. Chon Y.E., Kim K.J., Jung K.S., Kim S.U., Park J.Y., Kim do Y., Ahn S.H., Chon C.Y., Chung J.B., Park K.H., Bae J.C., Han K.H.: The relationship between type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease measured by controlled attenuation parameter. Yonsei Med. J., 2016; 57: 885-892
  Google Scholar
• 20. Clore J.N., Glickman P.S., Nestler J.E., Blackard W.G.: In vivo evidence for hepatic autoregulation during FFA-stimulated gluconeogenesis in normal humans. Am. J. Physiol., 1991; 261: E425-E429
  Google Scholar
• 21. Coburn C.T., Knapp F.F.Jr., Febbraio M., Beets A.L., Silverstein R.L., Abumrad N.A.: Defective uptake and utilization of long chain fatty acids in muscle and adipose tissues of CD36 knockout mice. J. Biol. Chem., 2000; 275: 32523-32529
  Google Scholar
• 22. Cogger V.C., McNerney G.P., Nyunt T., DeLeve L.D., McCourt P., Smedsrød B., Le Couteur D.G., Huser T.R.: Three-dimensional structured illumination microscopy of liver sinusoidal endothelial cell fenestrations. J. Struct. Biol., 2010; 171: 382-388
  Google Scholar
• 23. Cogger V.C., Mohamad M., Solon-Biet S.M., Senior A.M., Warren A., O’Reilly J.N., Tung B.T., Svistounov D., McMahon A.C., Fraser R., Raubenheimer D., Holmes A.J., Simpson S.J., Le Couteur D.G.: Dietary macronutrients and the aging liver sinusoidal endothelial cell. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2016; 310: H1064-H1070
  Google Scholar
• 24. Cogger V.C., Roessner U., Warren A., Fraser R., Le Couteur D.G.: A Sieve-Raft hypothesis for the regulation of endothelial fenestrations. Comput. Struct. Biotechnol. J., 2013; 8: e201308003
  Google Scholar
• 25. Day C.P., James O.F.: Hepatic steatosis: innocent bystander or guilty party? Hepatology, 1998; 27: 1463-1466
  Google Scholar
• 26. Degrace-Passilly P., Besnard P.: CD36 and taste of fat. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2012; 15: 107-111
  Google Scholar
• 27. Diede H.E., Rodilla-Sala E., Gunawan J., Manns M., Stremmel W.: Identification and characterization of a monoclonal antibody to the membrane fatty acid binding protein. Biochim. Biophys. Acta, 1992; 1125: 13-20
  Google Scholar
• 28. Doege H., Baillie R.A., Ortegon A.M., Tsang B., Wu Q., Punreddy S., Hirsch D., Watson N., Gimeno R.E., Stahl A.: Targeted deletion of FATP5 reveals multiple functions in liver metabolism: alterations in hepatic lipid homeostasis. Gastroenterology, 2006; 130: 1245-1258
  Google Scholar
• 29. Doege H., Grimm D., Falcon A., Tsang B., Storm T.A., Xu H., Ortegon A.M., Kazantzis M., Kay M.A., Stahl A.: Silencing of hepatic fatty acid transporter protein 5 in vivo reverses diet-induced non-alcoholic fatty liver disease and improves hyperglycemia. J. Biol. Chem., 2008; 283: 22186-22192
  Google Scholar
• 30. Donnelly K.L., Smith C.I., Schwarzenberg S.J., Jessurun J., Boldt M.D., Parks E.J.: Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J. Clin. Invest., 2005; 115: 1343-1351
  Google Scholar
• 31. Ducharme N.A., Bickel P.E.: Lipid droplets in lipogenesis and lipolysis. Endocrinology, 2008; 149: 942-949
  Google Scholar
• 32. Eyre N.S., Cleland L.G., Tandon N.N., Mayrhofer G.: Importance of the carboxyl terminus of FAT/CD36 for plasma membrane localization and function in long-chain fatty acid uptake. J. Lipid Res., 2007; 48: 528-542
  Google Scholar
• 33. Falcon A., Doege H., Fluitt A., Tsang B., Watson N., Kay M.A., Stahl A.: FATP2 is a hepatic fatty acid transporter and peroxisomal very long-chain acyl-CoA synthetase. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2010; 299: E384-E393
  Google Scholar
• 34. Febbraio M., Abumrad N.A., Hajjar D.P., Sharma K., Cheng W., Pearce S.F., Silverstein R.L.: A null mutation in murine CD36 reveals an important role in fatty acid and lipoprotein metabolism. J. Biol. Chem., 1999; 274: 19055-19062
  Google Scholar
• 35. Feng R.N., Du S.S., Wang C., Li Y.C., Liu L.Y., Guo F.C., Sun C.H.: Lean-non-alcoholic fatty liver disease increases risk for metabolic disorders in a normal weight Chinese population. World J. Gastroenterol., 2014; 20: 17932-17940
  Google Scholar
• 36. Fernández-Real J.M., Catalán V., Moreno-Navarrete J.M., Gómez-Ambrosi J., Ortega F.J., Rodriguez-Hermosa J.I., Ricart W., Frühbeck G.: Study of caveolin-1 gene expression in whole adipose tissue and its subfractions and during differentiation of human adipocytes. Nutr. Metab., 2010; 7: 20
  Google Scholar
• 37. Fernández-Rojo M.A., Restall C., Ferguson C., Martel N., Martin S., Bosch M., Kassan A., Leong G.M., Martin S.D., McGee S.L., Muscat G.E., Anderson R.L., Enrich C., Pol A., Parton R.G.: Caveolin-1 orchestrates the balance between glucose and lipid-dependent energy metabolism: implications for liver regeneration. Hepatology, 2012; 55: 1574-1584
  Google Scholar
• 38. Frank P.G., Cheung M.W., Pavlides S., Llaverias G., Park D.S., Lisanti M.P.: Caveolin-1 and regulation of cellular cholesterol homeostasis. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2006; 291: H677-H686
  Google Scholar
• 39. Frank P.G., Lee H., Park D.S., Tandon N.N., Scherer P.E., Lisanti M.P.: Genetic ablation of caveolin-1 confers protection against atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004; 24: 98-105
  Google Scholar
• 40. Frayn K.N., Arner P., Yki-Järvinen H.: Fatty acid metabolism in adipose tissue, muscle and liver in health and disease. Essays Biochem., 2006; 42: 89-103
  Google Scholar
• 41. Fushiki T.: Why fat is so preferable: from oral fat detection to inducing reward in the brain. Biosci. Biotechnol. Biochem., 2014; 78: 363-369
  Google Scholar
• 42. Galbiati F., Volonté D., Liu J., Capozza F., Frank P.G., Zhu L., Pestell R.G., Lisanti M.P.: Caveolin-1 expression negatively regulates cell cycle progression by inducing G0 /G1 arrest via a p53/p21WAF1/ Cip1-dependent mechanism. Mol. Biol. Cell, 2001; 12: 2229-2244
  Google Scholar
• 43. Gimeno R.E., Ortegon A.M., Patel S., Punreddy S., Ge P., Sun Y., Lodish H.F., Stahl A.: Characterization of a heart-specific fatty acid transport protein. J. Biol. Chem., 2003; 278: 16039-16044
  Google Scholar
• 44. Glatz J.F.: Lipids and lipid binding proteins: a perfect match. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2015; 93: 45-49
  Google Scholar
• 45. Glatz J.F., Luiken J.J.: Fatty acids in cell signaling: historical perspective and future outlook. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 2015; 92: 57-62
  Google Scholar
• 46. Glatz J.F., Luiken J.J., Bonen A.: Membrane fatty acid transporters as regulators of lipid metabolism: implications for metabolic disease. Physiol. Rev., 2010; 90: 367-417
  Google Scholar
• 47. Glatz J.F., Luiken J.J., van Bilsen M., van der Vusse G.J.: Cellular lipid binding proteins as facilitators and regulators of lipid metabolism. Mol. Cell. Biochem., 2002; 239: 3-7
  Google Scholar
• 48. Glatz J.F., Nabben M., Heather L.C., Bonen A., Luiken J.J.: Regulation of the subcellular trafficking of CD36, a major determinant of cardiac fatty acid utilization. Biochim. Biophys. Acta, 2016; 1861: 1461-1471
  Google Scholar
• 49. ] Glatz J.F., Schaap F.G., Binas B., Bonen A., van der Vusse G.J., Luiken J.J.: Cytoplasmic fatty acid-binding protein facilitates fatty acid utilization by skeletal muscle. Acta Physiol. Scand., 2003; 178: 367-371
  Google Scholar
• 50. Goudriaan J.R., Dahlmans V.E., Teusink B., Ouwens D.M., Febbraio M., Maassen J.A., Romijn J.A., Havekes L.M., Voshol P.J.: CD36 deficiency increases insulin sensitivity in muscle, but induces insulin resistance in the liver in mice. J. Lipid Res., 2003; 44: 2270-2277
  Google Scholar
• 51. Greco D., Kotronen A., Westerbacka J., Puig O., Arkkila P., Kiviluoto T., Laitinen S., Kolak M., Fisher R.M., Hamsten A., Auvinen P., Yki-Järvinen H.: Gene expression in human NAFLD. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2008; 294: G1281-G1287
  Google Scholar
• 52. Grossi M., Rippe C., Sathanoori R., Swärd K., Forte A., Erlinge D., Persson L., Hellstrand P., Nilsson B.O.: Vascular smooth muscle cell proliferation depends on caveolin-1-regulated polyamine uptake. Biosci. Rep., 2014; 34: e00153
  Google Scholar
• 53. Hajri T., Abumrad N.A.: Fatty acid transport across membranes: relevance to nutrition and metabolic pathology. Annu. Rev. Nutr., 2002; 22: 383-415
  Google Scholar
• 54. Han B., Copeland C.A., Tiwari A., Kenworthy A.K.: Assembly and turnover of caveolae: what do we really know? Front. Cell. Dev. Biol., 2016; 4: 68
  Google Scholar
• 55. Hara T., Kashihara D., Ichimura A., Kimura I., Tsujimoto G., Hirasawa A.: Role of free fatty acid receptors in the regulation of energy metabolism. Biochim. Biophys. Acta, 2014; 1841: 1292-1300
  Google Scholar
• 56. Harmon C.M., Abumrad N.A.: Binding of sulfosuccinimidyl fatty acids to adipocyte membrane proteins: isolation and amino-terminal sequence of an 88-kD protein implicated in transport of long-chain fatty acids. J. Membr. Biol., 1993; 133: 43-49
  Google Scholar
• 57. Harmon C.M., Luce P., Abumrad N.A.: Labelling of an 88 kDa adipocyte membrane protein by sulpho-N-succinimidyl long-chain fatty acids: inhibition of fatty acid transport. Biochem. Soc. Trans., 1992; 20: 811-813
  Google Scholar
• 58. Harmon C.M., Luce P., Beth A.H., Abumrad N.A.: Labeling of adipocyte membranes by sulfo-N-succinimidyl derivatives of long-chain fatty acids: inhibition of fatty acid transport. J. Membr. Biol., 1991; 121: 261-268
  Google Scholar
• 59. He Y., Yang X., Wang H., Estephan R., Francis F., Kodukula S., Storch J., Stark R.E.: Solution-state molecular structure of apo and oleate-liganded liver fatty acid-binding protein. Biochemistry, 2007; 46: 12543-12556
  Google Scholar
• 60. Hellemans K., Kerckhofs K., Hannaert J.C., Martens G., Van Veldhoven P., Pipeleers D.: Peroxisome proliferator-activated receptor α-retinoid X receptor agonists induce beta-cell protection against palmitate toxicity. FEBS J., 2007; 274: 6094-6105
  Google Scholar
• 61. Huang H., Starodub O., McIntosh A., Kier A.B., Schroeder F.: Liver fatty acid-binding protein targets fatty acids to the nucleus. Real time confocal and multiphoton fluorescence imaging in living cells. J. Biol. Chem., 2002; 277: 29139-29151
  Google Scholar
• 62. Ibrahimi A., Bonen A., Blinn W.D., Hajri T., Li X., Zhong K., Cameron R., Abumrad N.A.: Muscle-specific overexpression of FAT/ CD36 enhances fatty acid oxidation by contracting muscle, reduces plasma triglycerides and fatty acids, and increases plasma glucose and insulin. J. Biol. Chem., 1999; 274: 26761-26766
  Google Scholar
• 63. Ibrahimi A., Sfeir Z., Magharaie H., Amri E.Z., Grimaldi P., Abumrad N.A.: Expression of the CD36 homolog (FAT) in fibroblast cells: effects on fatty acid transport. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996; 93: 2646-2651
  Google Scholar
• 64. Iwakiri Y., Grisham M., Shah V.: Vascular biology and pathobiology of the liver: report of a single-topic symposium. Hepatology, 2008; 47: 1754-1763
  Google Scholar
• 65. Jochen A.L., Hays J., Mick G.: Inhibitory effects of cerulenin on protein palmitoylation and insulin internalization in rat adipocytes. Biochim. Biophys. Acta, 1995; 1259: 65-72
  Google Scholar
• 66. Kagawa Y., Yasumoto Y., Sharifi K., Ebrahimi M., Islam A., Miyazaki H., Yamamoto Y., Sawada T., Kishi H., Kobayashi S., Maekawa M., Yoshikawa T., Takaki E., Nakai A., Kogo H. i wsp.: Fatty acid-binding protein 7 regulates function of caveolae in astrocytes through expression of caveolin-1. Glia, 2015; 63: 780-794
  Google Scholar
• 67. Kazantzis M., Stahl A.: Fatty acid transport proteins, implications in physiology and disease. Biochim. Biophys. Acta, 2012; 1821: 852-857
  Google Scholar
• 68. Koo S.H.: Nonalcoholic fatty liver disease: molecular mechanisms for the hepatic steatosis. Clin. Mol. Hepatol., 2013; 19: 210-215
  Google Scholar
• 69. Langelier B., Linard A., Bordat C., Lavialle M., Heberden C.: Long chain-polyunsaturated fatty acids modulate membrane phospholipid composition and protein localization in lipid rafts of neural stem cell cultures. J. Cell. Biochem., 2010; 110: 1356-1364
  Google Scholar
• 70. Lazo M., Hernaez R., Eberhardt M.S., Bonekamp S., Kamel I., Guallar E., Koteish A., Brancati F.L., Clark J.M.: Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the United States: The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Am. J. Epidemiol., 2013; 178: 38-45
  Google Scholar
• 71. Lewis G.F., Carpentier A., Adeli K., Giacca A.: Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. Endocr. Rev., 2002; 23: 201-229
  Google Scholar
• 72. Maslak E., Gregorius A., Chlopicki S.: Liver sinusoidal endothelial cells (LSECs) function and NAFLD; NO-based therapy targeted to the liver. Pharmacol. Rep., 2015; 67: 689-694
  Google Scholar
• 73. Meshulam T., Simard J.R., Wharton J., Hamilton J.A., Pilch P.F.: Role of caveolin-1 and cholesterol in transmembrane fatty acid movement. Biochemistry, 2006; 45: 2882-2893
  Google Scholar
• 74. Miyamoto J., Hasegawa S., Kasubuchi M., Ichimura A., Nakajima A., Kimura I.: Nutritional signaling via free fatty acid receptors. Int. J. Mol. Sci., 2016; 17: 450
  Google Scholar
• 75. Miyaoka K., Kuwasako T., Hirano K., Nozaki S., Yamashita S., Matsuzawa Y.: CD36 deficiency associated with insulin resistance. Lancet, 2001; 357: 686-687
  Google Scholar
• 76. Nakadate K., Motojima K., Tanaka-Nakadate S.: Dilatation of sinusoidal capillary and swelling of sinusoidal fenestration in obesity: an ultrastructural study. Ultrastruct Pathol., 2015; 39: 30-37
  Google Scholar
• 77. Newberry E.P., Xie Y., Kennedy S., Han X., Buhman K.K., Luo J., Gross R.W., Davidson N.O.: Decreased hepatic triglyceride accumulation and altered fatty acid uptake in mice with deletion of the liver fatty acid-binding protein gene. J. Biol. Chem., 2003; 278: 51664-51672
  Google Scholar
• 78. Nickerson J.G., Alkhateeb H., Benton C.R., Lally J., Nickerson J., Han X.X., Wilson M.H., Jain S.S., Snook L.A., Glatz J.F., Chabowski A.Luiken J.J., Bonen A.: Greater transport efficiencies of the membrane fatty acid transporters FAT/CD36 and FATP4 compared with FABPpm and FATP1 and differential effects on fatty acid esterification and oxidation in rat skeletal muscle. J. Biol. Chem., 2009; 284: 16522-16530,
  Google Scholar
• 79. Nopanitaya W., Grisham J.W.: Scanning electron microscopy of mouse intrahepatic structures. Exp. Mol. Pathol., 1975; 23: 441-458
  Google Scholar
• 80. O’Reilly J.N., Cogger V.C., Fraser R., Le Couteur D.G.: The effect of feeding and fasting on fenestrations in the liver sinusoidal endothelial cell. Pathology, 2010; 42: 255-258
  Google Scholar
• 81. Pelkmans L., Bürli T., Zerial M., Helenius A.: Caveolin-stabilized membrane domains as multifunctional transport and sorting devices in endocytic membrane traffic. Cell, 2004; 118: 767-780
  Google Scholar
• 82. Pohl J., Ring A., Ehehalt R., Herrmann T., Stremmel W.: New concepts of cellular fatty acid uptake: role of fatty acid transport proteins and of caveolae. Proc. Nutr. Soc., 2004; 63: 259-262
  Google Scholar
• 83. Portillo-Sanchez P., Bril F., Maximos M., Lomonaco R., Biernacki D., Orsak B., Subbarayan S., Webb A., Hecht J., Cusi K.: High prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus and normal plasma aminotransferase levels. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2015; 100: 2231-2238
  Google Scholar
• 84. Qiu Y., Liu S., Chen H.T., Yu C.H., Teng X.D., Yao H.T., Xu G.Q.: Upregulation of caveolin-1 and SR-B1 in mice with non-alcoholic fatty liver disease. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int., 2013; 12: 630-636
  Google Scholar
• 85. Razani B., Combs T.P., Wang X.B., Frank P.G., Park D.S., Russell R.G., Li M., Tang B., Jelicks L.A., Scherer P.E., Lisanti M.P.: Caveolin-1-deficient mice are lean, resistant to diet-induced obesity, and show hypertriglyceridemia with adipocyte abnormalities. J. Biol. Chem., 2002; 277: 8635-8647
  Google Scholar
• 86. Richieri G.V, Ogata R.T., Zimmerman A.W., Veerkamp J.H., Kleinfeld A.M.: Fatty acid binding proteins from different tissues show distinct patterns of fatty acid interactions. Biochemistry, 2000; 39: 7197-7204
  Google Scholar
• 87. Ring A., Le Lay S., Pohl J., Verkade P., Stremmel W.: Caveolin-1 is required for fatty acid translocase (FAT/CD36) localization and function at the plasma membrane of mouse embryonic fibroblasts. Biochim. Biophys. Acta, 2006; 1761: 416-423
  Google Scholar
• 88. Robenek H., Buers I., Robenek M.J., Hofnagel O., Ruebel A., Troyer D., Severs N.J.: Topography of lipid droplet-associated proteins: insights from freeze-fracture replica immunogold labeling. J. Lipids, 2011; 2011: 409371
  Google Scholar
• 89. Rosso N., Chavez-Tapia N.C., Tiribelli C., Bellentani S.: Translational approaches: from fatty liver to non-alcoholic steatohepatitis. World J. Gastroenterol., 2014; 20: 9038-9049
  Google Scholar
• 90. Rothberg K.G., Heuser J.E., Donzell W.C., Ying Y.S., Glenney J.R., Anderson R.G.: Caveolin, a protein component of caveolae membrane coats. Cell, 1992; 68: 673-682
  Google Scholar
• 91. Rui H., Root K.T., Lee J., Glover K.J., Im W.: Probing the U-shaped conformation of caveolin-1 in a bilayer. Biophys. J., 2014; 106: 1371-1380
  Google Scholar
• 92. Sahini N., Borlak J.: Recent insights into the molecular pathophysiology of lipid droplet formation in hepatocytes. Prog. Lipid Res., 2014; 54: 86-112
  Google Scholar
• 93. Saponaro C., Gaggini M., Carli F., Gastaldelli A.: The subtle balance between lipolysis and lipogenesis: a critical point in metabolic homeostasis. Nutrients, 2015; 7: 9453-9474
  Google Scholar
• 94. Schaffer J.E., Lodish H.F.: Expression cloning and characterization of a novel adipocyte long chain fatty acid transport protein. Cell, 1994; 79: 427-436
  Google Scholar
• 95. Schinner S., Scherbaum W.A., Bornstein S.R., Barthel A.: Molecular mechanisms of insulin resistance. Diabet. Med., 2005; 22: 674-682
  Google Scholar
• 96. Schroeder B., McNiven M.A.: Importance of endocytic pathways in liver function and disease. Compr. Physiol., 2014; 4: 1403-1417
  Google Scholar
• 97. Silverstein R.L., Febbraio M.: CD36, a scavenger receptor involved in immunity, metabolism, angiogenesis, and behavior. Sci. Signal., 2009; 2: re3
  Google Scholar
• 98. Smart E.J., Ying Y.S., Donzell W.C., Anderson R.G.: A role for caveolin in transport of cholesterol from endoplasmic reticulum to plasma membrane. J. Biol. Chem., 1996; 271: 29427-29435
  Google Scholar
• 99. Stahl A., Hirsch D.J., Gimeno R.E., Punreddy S., Ge P., Watson N., Patel S., Kotler M., Raimondi A., Tartaglia L.A., Lodish H.F.: Identification of the major intestinal fatty acid transport protein. Mol. Cell, 1999; 4: 299-308
  Google Scholar
• 100. Strålfors P.: Caveolins and caveolae, roles in insulin signalling and diabetes. Adv. Exp. Med. Biol., 2012; 729: 111-126
  Google Scholar
• 101. Stremmel W., Pohl L., Ring A., Herrmann T.: A new concept of cellular uptake and intracellular trafficking of long-chain fatty acids. Lipids, 2001; 36: 981-989
  Google Scholar
• 102. Stump D.D., Zhou S.L., Berk P.D.: Comparison of plasma membrane FABP and mitochondrial isoform of aspartate aminotransferase from rat liver. Am. J. Physiol., 1993; 265: G894-G902
  Google Scholar
• 103. Sullivan M.P., Cristofaro V., Radisavljevic Z.M., Yalla S. V.: Regional distribution and molecular interaction of caveolins in bladder smooth muscle. BJU Int., 2012; 110: E1163-E1172
  Google Scholar
• 104. Tappy L., Minehira K.: New data and new concepts on the role of the liver in glucose homeostasis.Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 2001; 4: 273-277
  Google Scholar
• 105. Thamer C., Machann J., Haap M., Stefan N., Heller E., Schnödt B., Stumvoll M., Claussen C., Fritsche A., Schick F., Häring H.: Intrahepatic lipids are predicted by visceral adipose tissue mass in healthy subjects. Diabetes Care, 2004; 27: 2726-2729
  Google Scholar
• 106. Trigatti B.L., Anderson R.G., Gerber G.E.: Identification of caveolin-1 as a fatty acid binding protein. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999; 255: 34-39
  Google Scholar
• 107. Uchiyama A., Aoyama T., Kamijo K., Uchida Y., Kondo N., Orii T., Hashimoto T.: Molecular cloning of cDNA encoding rat very long-chain acyl-CoA synthetase. J. Biol. Chem., 1996; 271: 30360-30365
  Google Scholar
• 108. Warren A., Cogger V.C., Arias I.M., McCuskey R.S., Le Couteur D.G.: Liver sinusoidal endothelial fenestrations in caveolin-1 knockout mice. Microcirculation, 2010; 17: 32-38
  Google Scholar
• 109. Westerbacka J., Kolak M., Kiviluoto T., Arkkila P., Sirén J., Hamsten A., Fisher R.M., Yki-Järvinen H.: Genes involved in fatty acid partitioning and binding, lipolysis, monocyte/macrophage recruitment, and inflammation are overexpressed in the human fatty liver of insulin-resistant subjects. Diabetes, 2007; 56: 2759-2765
  Google Scholar
• 110. WHO. Obesity and overweight. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en (05.10.2016)
  Google Scholar
• 111. Wu Q., Kazantzis M., Doege H., Ortegon A.M., Tsang B., Falcon A., Stahl A.: Fatty acid transport protein 1 is required for nonshivering thermogenesis in brown adipose tissue. Diabetes, 2006; 55: 3229-3237
  Google Scholar
• 112. Wu Q., Ortegon A.M., Tsang B., Doege H., Feingold K.R., Stahl A.: FATP1 is an insulin-sensitive fatty acid transporter involved in diet-induced obesity. Mol. Cell. Biol., 2006; 26: 3455-3467
  Google Scholar
• 113. Yamamoto T., Yamamoto A., Watanabe M., Matsuo T., Yamazaki N., Kataoka M., Terada H., Shinohara Y.: Classification of FABP isoforms and tissues based on quantitative evaluation of transcript levels of these isoforms in various rat tissues. Biotechnol. Lett., 2009; 31: 1695-1701
  Google Scholar
• 114. Yanai H., Chiba H., Morimoto M., Jamieson G.A., Matsuno K.: Type I CD36 deficiency in humans is not associated with insulin resistance syndrome. Thromb. Haemost., 2000; 83: 786
  Google Scholar
• 115. Yokomori H., Oda M., Yoshimura K., Nagai T., Fujimaki K., Watanabe S., Hibi T.: Caveolin-1 and Rac regulate endothelial capillary-like tubular formation and fenestral contraction in sinusoidal endothelial cells. Liver Int., 2009; 29: 266-276
  Google Scholar
• 116. Zhou J., Febbraio M., Wada T., Zhai Y., Kuruba R., He J., Lee J.H., Khadem S., Ren S., Li S., Silverstein R.L., Xie W.: Hepatic fatty acid transporter Cd36 is a common target of LXR, PXR, and PPARγ in promoting steatosis. Gastroenterology, 2008; 134: 556-567
  Google Scholar

Pełna treść artykułu