Abstrakt

Prokalcytonina jest białkiem syntetyzowanym w odpowiedzi na zakażenie. Jej wytwarzanie w tych stanach jest stymulowane przez mediatory reakcji zapalnej oraz toksyny bakteryjne. Rutynowe oznaczanie stężenia PCT jest przydatne w monitorowaniu skuteczności terapii infekcji bakteryjnej. W artykule przedstawiono najnowsze metaanalizy i doniesienia kliniczne na temat zastosowania oznaczeń PCT oraz porównanie jej czułości i swoistości diagnostycznej z innymi wskaźnikami procesu zapalnego i infekcji zarówno u noworodków, jak i u dorosłej populacji. Omówiono syntezę, właściwości i metabolizm PCT oraz dostępne metody i warunki oznaczania. Zaprezentowane wiadomości wskazują na dużą czułość i swoistość oznaczeń PCT, zwłaszcza w infekcji bakteryjnej oraz, co jest niezmiernie istotne, szybkość oznaczenia i zastosowania już niewielkiej objętości próbki. Ocena dynamiki zmian stężeń PCT może dostarczyć informacji nie tylko o przebiegu zakażenia, ale także ułatwia podjęcie decyzji o wprowadzeniu, a następnie o zaprzestaniu antybiotykoterapii.

Budowa i powstawanie prokalcytoniny

Prokalcytonina (PCT, ProCT) po raz pierwszy została opisana jako białko związane z sepsą w 1993 r. przez Assicota i wsp. [3]. Jest to polipeptyd składający się ze 116 aminokwasów o masie 13 kDa, który może być wykrywany w surowicy podczas infekcji, sepsy i ostrej odpowiedzi zapalnej [22]. Sekwencja aminokwasowa PCT jest identyczna jak jej prekursora – hormonu kalcytoniny (CT). Oba białka wywodzą się z tego samego genu, ale ich indukcja jest regulowana odmiennie. Gen CALC-1 znajduje się na chromosomie 11 [5,23]. Po translacji z CT-DNA w mRNA pierwszym produktem jest 141-aminokwasowa preprokalcytonina, następnie, po translacji z CT-messenger RNA (mRNA), ProCT jest rozszczepiana enzymatycznie na mniejsze białka, peptydy, w końcu powstaje produkt 32-aminokwasowy CT (kalcytonina). Obserwuje się także syntezę innej postaci PCT, zbudowanej ze 114 aminokwasów, tzw. prokalcytoniny zapalnej [23]. Jest ona wynikiem hydrolizy prokalcytoniny przez enzym dipeptylopeptydazę IV (dipeptydyl peptidase IV).

Fizjologicznie PCT jest pośrednim produktem syntezy kalcytoniny wytwarzanej przez komórki C gruczołu tarczowego. CT pełni ważną rolę w  regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej w  metabolizmie kości i jest głównym markerem raka rdzeniastego tarczycy (MTC – medullary thyroid carcinoma) [7]. Ekspresja CTmRNA jest ograniczona do komórek neuroendokrynnych. Prohormon ProCT jest syntetyzowany, a następnie przekształcany do znacznie mniejszych, dojrzałych CT. Uwalnianie występuje w  postaci potranslacyjnie przetworzonego hormonu kalcytoniny zamkniętego w pęcherzykach Golgiego.

Synteza prokalcytoniny w przebiegu infekcji

Podczas sepsy i zapalenia zarówno mediatory prozapalne (IL-1β, TNF-α), jak i toksyny bakteryjne (LPS – lipopolisacharyd, peptydoglikany) indukują ekspresję genu CALC-1 i  CTmRNA w  komórkach neuroendokrynnych wielu narządów: płuc, jelit, wątroby, trzustki, mózgu, nerek, w adipocytach oraz komórkach krwi obwodowej (monocytach, limfocytach i granulocytach) [27]. Ekspresja może być osłabiana przez INF-γ, który jest wydzielany podczas infekcji wirusowej. INF-γ blokuje aktywność IL-1 i jednocześnie syntezę PCT, więc podczas infekcji wirusowej jej stężenie jest niewielkie [15,20,30]. Odkrycie to tłumaczy, dlaczego PCT jest bardzo dobrym wskaźnikiem do różnicowania między zakażeniem bakteryjnym i wirusowym. Oznaczanie stężeń PCT jest przydatne do wykrywania i monitorowania przebiegu infekcji o etiologii bakteryjnej, grzybiczej, pasożytniczej.

W 2003 r. Linscheid i wsp. opisali mechanizmy i miejsce syntezy PCT w przebiegu infekcji bakteryjnej [20]. Cytokiny stymulują monocyty do wydzielania PCT w niewielkich ilościach już poniżej 2 godzin od chwili zadziałania czynnika uszkadzającego. Ta synteza jest ograniczona, ale pełni istotną rolę w inicjacji PCT w pozostałych tkankach. Należy zaznaczyć, że PCT syntetyzowana u pacjentów z sepsą nie jest degradowana do kalcytoniny, gdyż nie obserwuje się u nich wzrostu jej stężenia. Nie obserwowano ponadto korelacji między PCT i kalcytoniną u pacjentów z sepsą. Brunkhorst i wsp. wykazali, że stężenie PCT u osób dorosłych jest już oznaczalne w surowicy po 3-4 godzinach od wystąpienia infekcji, maksymalne stężenie następuje po około 14 godzinach i wzrost ten może być bardzo duży, nawet 1000-krotny [9]. Jest to spowodowane wytwarzaniem PCT przez wiele komórek w odpowiedzi na infekcję bakteryjną.

Czas półtrwania, oczyszczania białka PCT z  krążenia wynosi około 24 godzin (1-1½ dnia) [22]. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stopień eliminacji może być wydłużony [24]. Przyjmuje się więc, że wystarczy oznaczanie jeden raz dziennie do oceny skuteczności antybiotykoterapii czy kontroli progresji infekcji. Monitorowanie stężeń PCT u pacjenta przez 1-2 dni będzie wskazywać czy wstępna diagnoza i leczenie są prawidłowe. Utrzymywanie się podwyższonego stężenia PCT lub jego wzrost wskazuje na trwający proces zapalny, a znaczący i ciągły spadek stężenia PCT o 30–50% dziennie stanowi oznakę poprawy stanu pacjenta. Międzynarodowa organizacja FDA (Food and Drug Administration) w 2012 r. zatwierdziła PCT jako marker diagnostyczny przydatny w monitorowaniu przebiegu sepsy i oceny skuteczności leczenia [14]. Oznaczanie PCT pozwala więc na skrócenie czasu antybiotykoterapii u pacjentów z sepsą, tym samym minimalizację kosztów leczenia [4,28]. W porównaniu z innymi białkami prozapalnymi, takimi jak: CRP, IL-6, TNF-α PCT charakteryzuje się szybkim czasem reakcji, a zwłaszcza w porównaniu z klasycznym białkiem ostrej fazy – CRP, rutynowo oznaczanym w takich stanach. Ma to ogromne znaczenie dla oceny stanu klinicznego w przypadkach krytycznych. Także czułość i swoistość tych dwóch białek znacząco się różni. Białko C-reaktywne jest uważane za czuły, ale mało swoisty wskaźnik diagnostyczny i prognostyczny procesów zapalnych.

Prokalcytonina charakteryzuje się wieloma właściwościami, które czynią ją potencjalnym biomarkerem w  praktyce klinicznej. Ma szeroki biologiczny zakres, szybki czas reakcji i długi czas półtrwania [12]. Jest białkiem stabilnym, w przeciwieństwie do większości cytokin, nie wymaga specjalnych technik pobierania materiału i transportu do laboratorium, nie wymaga też specyficznego przygotowania przedanalitycznego materiału.

Metody oznaczania prokalcytoniny

PCT charakteryzuje się dużą stabilnością w temperaturze 4-25°C w próbkach przechowywanych w temperaturze od +4 do +25°C oraz w próbkach zamrożonych. W temperaturze pokojowej, osoczowe stężenie PCT spada prawie o 12% w ciągu 24 godzin od pobrania i tylko o 6% podczas przechowywania w lodówce w temp. +4°C [25]. Krew do oznaczenia PCT jest pobierana najczęściej wspólnie z  innymi badaniami rutynowo wykonywanymi w  laboratorium, w  standardowych warunkach. Próbki osocza lub surowicy należy chłodzić lub mrozić jedynie w przypadku dłuższego przechowywania albo transportu. Nie ma istotnego znaczenia rodzaj użytego antykoagulantu oraz czy do badania zostanie użyta surowica czy osocze, krew żylna czy tętnicza. Niewątpliwie, każde laboratorium powinno mieć wystandaryzowane pobieranie próbek, rodzaj materiału, przechowywanie i transport krwi do oznaczania PCT.

Do oznaczania prokalcytoniny są dostępne trzy manualne i pięć automatycznych metod. Licencje na oznaczanie PCT według swoich systemów mają firmy: Roche, Siemens, Biomerieux i Wako. Na rynku jest także dostępna metoda półilościowa (immunochromatograficzna – Brahms PCT-Q). Biorąc pod uwagę szybkość przebiegu sepsy i jej konsekwencje, istotna jest szybkość oznaczania stężenia PCT i czułość metody. Oznaczenie PCT może być wykonane szybko. Średni czas trwania badania PCT waha się, w zależności od testu, od 19 minut (PCT – KRYPTOR), 20 minut (PCT VIDAS) do nawet 2,5 godziny (PCT Sensitive LIA). W zależności od metody, materiałem do badań może być surowica lub osocze (najczęściej heparynizowane), a ilość materiału waha się 20-200 µl. Nie wszystkie testy mogą oznaczać bardzo niskie wartości stężenia PCT (< 0,1 ng/ml) z  wystarczającą dokładnością. Metody automatyczne oznaczania PCT mają czułość analityczną < 0,02 ng/ml. Metody półilościowe są mniej dokładne. Firma Biomerieux w swojej ofercie posiada tzw. serum free, ludzką surowicę oczyszczoną węglem drzewnym, dzięki której możliwe jest wykonanie oznaczenia stężenia PCT w próbce o mniejszej objętości, tj. między 50 a 200 µL.

Znaczenie pct w diagnostyce infekcji u noworodków

Przebieg infekcji, szczególnie u noworodków ze względu na niedojrzały system odpornościowy, fizjologiczne niedobory odporności komórkowej i humoralnej, może być dramatycznie szybki, od infekcji miejscowej do uogólnionej sepsy [38]. Sepsa określa stan kliniczny, którego przyczyną jest ogólnoustrojowa reakcja zapalna organizmu, powstająca w wyniku zakażenia bakteryjnego, przede wszystkim pod wpływem uwalnianych toksyn bakteryjnych oraz fragmentów stanowiących składniki bakterii [17]. Istnieje ścisły związek między stężeniem PCT a ciężkością infekcji, wraz z progresją infekcji stwierdza się wzrost wartości PCT. Należy pamiętać, że w pierwszych dwóch dniach życia noworodka wartości PCT są fizjologicznie podwyższone [18,33,36]. PCT jest użytecznym markerem w diagnostyce sepsy o wczesnym początku, u krytycznie chorych noworodków [10].

Diagnostyka w tym okresie życia często jest problematyczna i niekompletna, a objawy kliniczne infekcji są nieswoiste [17,38]. Należy wziąć pod uwagę czynniki ryzyka, np. PROM (premature prelabour rupture of membranes) – przedwczesne pęknięcie pęcherza płodowego > 18 godzin, podejrzenie infekcji u  matki, wystąpienie tachykardii płodu. W takich przypadkach po urodzeniu istnieje konieczność pilnej diagnozy i interwencji terapeutycznej ze względu na wysokie ryzyko śmiertelności. Najczęściej wykonywane badania bakteriologiczne to posiew krwi, wymaz z ucha, posiewy moczu, płynu mózgowo-rdzeniowego. Należy pamiętać, że wynik posiewu krwi w 40% może być fałszywie ujemny [17], m.in. w wyniku antybiotykoterapii stosowanej u matki; gdy występują znaczne ilości toksyn bakteryjnych, a same bakterie są umiejscowione w ogniskach zakażenia, albo gdy jest zbyt mała ilość pobranej krwi. Posiew krwi nie jest użyteczny do natychmiastowego podjęcia decyzji ze względu na zbyt powolny wzrost bakterii (48-72 godziny), niewystarczającą czułość (≤ 60%), ograniczenia wynikające z wielkości próbki oraz jej przygotowywania lub zanieczyszczenia.

Inne badania – liczba leukocytów (WBC > 20 tys./mm³, z wyjątkiem 1 tygodnia życia lub < 4 tys./mm³) nie jest skorelowana z  ciężkością stanu zapalnego, ponadto wykazuje niską swoistość dla infekcji bakteryjnej. Wskaźnik granulocytarny I/T ratio > 0,2 – dodatni; jest to czuły wskaźnik, jeżeli jest prawidłowy – wyklucza zakażenie. Obserwowana jest także obniżona liczba płytek krwi < 100 tys./µL, jednak nie jest swoista dla infekcji. Elastaza granulocytarna (PMN-E) jest wczesnym wskaźnikiem infekcji. Cytokiny: IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α są czułymi wskaźnikami infekcji, jednak badania te są drogie, o ograniczonej dostępności. Największą wartość diagnostyczną u  noworodków z  infekcją ma badanie białka CRP. Jednak oznaczanie go powinno być wykonywane trzykrotnie, w odstępach 12-godzinnych, wartości ujemne wskazują na brak infekcji. Wzrost stężenia CRP może nastąpić po przebytym niedotlenieniu, w przebiegu infekcji (nie jest swoisty dla infekcji bakteryjnej), ponadto nie wskazuje ciężkości stanu zapalnego, tak jak PCT. PCT jest bardziej czułym badaniem niż liczba WBC, płytek krwi czy białko CRP. Ponadto u  noworodków, zwłaszcza wcześniaków, istnieje konieczność pobierania małych próbek krwi do badań, a w przypadku PCT można oznaczyć to białko z mniejszej ilości krwi, używając tzw. serum free. Korzystne jest równoczesne oznaczanie dodatkowych markerów, np. CRP i IL-6.

Sepsa u noworodków, szczególnie przedwcześnie urodzonych i z małą masą ciała jest stanem zagrożenia życia wymagającym szybkiej diagnostyki [17,38]. Wczesne wykrycie i zastosowanie odpowiedniego leczenia to opanowanie procesu zapalnego, niedopuszczenie do infekcji uogólnionej – sepsy, ciężkiej sepsy, wstrząsu septycznego, uszkodzeń wielonarządowych i zgonu noworodka. Najważniejszym celem jest zmniejszenie śmiertelności z powodu zakażeń. Każda godzina opóźnienia terapii antybiotykowej zwiększa ryzyko zgonu.

Znaczenie pct w diagnostyce infekcji u osób dorosłych

W zdrowej, dorosłej populacji stężenie PCT jest bardzo niewielkie i wynosi < 0,05 ng/ml [26], < 0,1 ng/ml [39]. Stężenie PCT ≤ 0,2 ng/ml pozwala z dużym prawdopodobieństwem wykluczyć posocznicę i zapalenie ogólnoustrojowe [22]. Do rozpoznania sepsy ten próg wynosi ≥ 0,5 ng/ml (500 pg/ml). Prokalcytonina jest białkiem reagującym bardzo szybko i dynamicznie w infekcji bakteryjnej, obserwowane są nawet stężenia > 1000 ng/ml, jednak najczęstsze stężenia w ciężkiej sepsie i we wstrząsie septycznym wahają się 5-500 ng/ml. Wartości punktu odcięcia do włączenia antybiotykoterapii muszą być dostosowane także do objawów klinicznych występujących u pacjenta i wyników innych badań diagnostycz nych. Jeżeli objawy kliniczne wskazują na możliwość sepsy, ale jest małe stężenie PCT, leczenie sepsy należy rozpocząć i powtórzyć oznaczenie PCT po 12, 24 godzinach, aż diagnoza będzie pewna. Należy też zauważyć, że oprócz zakażeń bakteryjnych istotny wzrost stężeń PCT może powodować ciężki uraz, niektóre choroby autoimmunologiczne, wstrząs kardiogenny, natomiast miejscowe zakażenie bakteryjne (np. zapalenie migdałków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie wyrostka robaczkowego) nie powoduje znaczącego wzrostu PCT, w odróżnieniu od cytokin prozapalnych [2,8,31,40,41]. Jest to spowodowane ogólnoustrojowym charakterem stymulacji syntezy prokalcytoniny.

W literaturze zdania dotyczące użyteczności klinicznej prokalcytoniny są podzielone i wymagają dalszych badań. Idealny marker powinien: różnicować między różnymi stadiami infekcji bakteryjnej, pomóc w ustaleniu czasu rozpoczęcia terapii (antybiotykoterapii), jak i jej zaprzestaniu oraz dostarczać informacji prognostycznych. Wysokie stężenia PCT (> 2 ng/ml lub > 10 ng/ml) i trwały wzrost stężeń PCT lub brak spadku są częściej związane ze zwiększonym ryzykiem dysfunkcji narządów, śmiertelności [21]. Na rokowanie najbardziej wpływa dynamika zmian stężeń PCT w czasie, a nie bezwzględne wartości PCT, ponieważ ciągle malejące stężenia PCT mogą oznaczać lepszą prognozę, nawet jeżeli szczytowe wartości PCT są bardzo wysokie [22].

Herzum i wsp. wskazują, że PCT jest najlepszym markerem dyskryminującym pomiędzy SIRS (systemic inflammatory response syndrom) a sepsą z dużą czułością 64-94% i swoistością 58-91% [16]. Jest także lepszym parametrem niż CRP do oceny ciężkości, prognozy i monitorowania leczenia. Inne badania wykazały, że PCT ma lepszą czułość i swoistość oraz szybszą kinetykę niż CRP [32]. Uważa się także, że stężenie PCT zależy od stopnia ciężkości uogólnionej odpowiedzi zapalnej z powodu infekcji bakteryjnej, a zwiększające się jej stężenie wskazuje na możliwe ryzyko dla pacjentów. Istotnych danych na temat użyteczności PCT dostarczają metaanalizy. Wacker i wsp. przeprowadzili najnowszą metaanalizę 30 badań wykonanych u  ponad 3200 pacjentów [37]. Wykazała ona średnią czułość dla PCT rzędu 0,77 (95% Cl 0,72-0,81) i swoistość 0,79 (95% Cl 0,74-0,84), a pole pod krzywą ROC (receiving operating curve) 0,85 (95% Cl 0,81-0,88). Jednocześnie autorzy podkreślają, że PCT jest użytecznym biomarkerem wczesnej diagnozy sepsy u krytycznie chorych pacjentów dorosłych.

Nieco inne dane do wniosków analizy Wacker i  wsp. przedstawiają badania Tang i wsp., którzy przeprowadzili metaanalizę 18 badań [35,37]. Wskazują, że użyteczność diagnostyczna PCT jest niska, średnia czułość i swoistość wynosiła około 71% (95% Cl 67-76), a wspólne pole pod krzywą ROC wynosiło 0,78 (95% Cl 0,73-0,83). Jednak badania te mają pewne ograniczenia, m.in. wyselekcjonowaną populację chorych, stosowane leczenie, czas pobytu na oddziale intensywnej terapii, a  także różnice w czułości metody oznaczania i czasie trwania badania [1]. Badania Cotoi i wsp. wykazały związek między stężeniem PCT a  zwiększonym ryzykiem śmierci w  wyniku choroby nowotworowej, zwłaszcza w  raku jelita grubego oraz chorobie sercowo-naczyniowej u mężczyzn [11]. Jest to związane z procesem zapalnym, który pełni główną rolę w patogenezie obu tych chorób. Autorzy uważają, że stężenie PCT może odzwierciedlać subkliniczny proces zapalny lepiej niż uznany marker zapalenia, jakim jest hsCRP (ultraczułe CRP).

W sepsie PCT pełni podwójną rolę, jako marker diagnostyczny i prognostyczny oraz jako mediator choroby z  powodu prozapalnych i  immunosupresyjnych właściwości [6]. W związku z tym proponuje się, aby PCT była także celem terapeutycznym u pacjentów z sepsą. Istotna klinicznie dawka PCT, podobna do obserwowanej w sepsie, indukuje wydzielanie cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1β i IL-6) przez leukocyty in vitro [19]. Badania Sugimoto i wsp. potwierdziły wyniki Wackera i wsp. o znaczącej czułości i swoistości PCT, znacznie lepszej niż CRP i WBC [34,37]. Jednocześnie autorzy sugerują kliniczną użyteczność oznaczania PCT jako wskaźnika decyzji dotyczącej interwencji w infekcjach dróg moczowych. Ważne podkreślenia jest także to, że stężenie PCT w odpowiedzi na sepsę nie zależy od stosowanych krótkoczy długoterminowo steroidów, podczas gdy taka terapia hamuje CRP [13,29].

Podsumowanie

Podsumowując, jak wiadomo idealny biomarker nie istnieje, ale prokalcytonina jest niewątpliwie jednym z najlepszych obecnie dostępnych. PCT wykazuje wysoką czułość i swoistość w zakażeniach, szybki wzrost już na początku infekcji (po 2 godzinach). Jest białkiem łatwym do zmierzenia, wymaga jedynie małej objętości próbki krwi, a test jest szybki do wykonania (ok. 20 minut), niestety bardziej kosztowny niż np. CRP. Oznaczanie stężenia PCT:

• pozwala na wczesne potwierdzenie rozpoznania infekcji bakteryjnej, a nawet sepsy i natychmiastowe włączenie leczenia,

• jest istotnym elementem w  ocenie nasilenia sepsy, uogólnionej reakcji zapalnej, wstrząsu, niewydolności narządowej,

• różnicuje zakażenia o etiologii bakteryjnej i wirusowej,

• pozwala na zindywidualizowanie decyzji o leczeniu antybiotykiem, choć wartości stężenia PCT muszą być interpretowane w kontekście klinicznym u każdego pacjenta, biorąc pod uwagę czynniki wpływające na jej stężenie, a także wyniki innych badań diagnostycznych,

• ułatwia również podjęcie decyzji o zakończeniu antybiotykoterapii, co minimalizuje koszty leczenia, szczególnie w oddziałach intensywnej terapii noworodków, dzieci i osób dorosłych.

Przypisy

• 1. Afshari A., Harbath S.: Procalcitonin as diagnostic biomarker ofsepsis. Lancet Infect. Dis., 2013; 13: 382-384
  Google Scholar
• 2. Ansaloni L., Catena F., Coccolini F., Ercolani G., Gazzotti F., PasqualiniE., Pinna A.D.: Surgery versus conservative antibiotic treatmentin acute appendicitis: a systematic review and meta-analysis of randomizedcontrolled trials. Dig. Surg., 2011; 28: 210-221
  Google Scholar
• 3. Assicot M., Gendrel D., Carsin H., Raymond J., Guilbaud J., BohuonC.: High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsisand infection. Lancet, 1993; 341: 515-518
  Google Scholar
• 4. Assink-de Jong E., de Lange D.W., van Oers J.A., Nijsten M.W., TwiskJ.W.: Beishuizen A.: Stop Antibiotics on guidance of ProcalcitoninStudy (SAPS): a randomised prospective multicenter investigatorinitiatedtrial to analyse whether daily measurements of procalcitoninversus a standard-of-care approach can safely shorten antibioticduration in intensive care unit patients-calculated sample size: 1816patients. BMC Infect. Dis., 2013; 13: 178
  Google Scholar
• 5. Becker K.L., Nylen E.S., White J.C., Muller B., Snider R.H.Jr.: Clinicalreview 167: Prokcalcitonin and the calcitonin gene family of peptides in inflammation, infection, and sepsis: a journey from calcitoninback to its precursors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 1512-1525
  Google Scholar
• 6. Becker K.L., Snider R., Nylen E.S.: Procalcitonin in sepsis and systemicinflammation: a harmful biomarker and a therapeutic target.Br. J. Pharmacol., 2010; 159: 253-264
  Google Scholar
• 7. Bihan H., Becker K.L., Snider R.H., Nylen E., Vittaz L., Lauret C.,Modigliani E., Moretti J.L., Cohen R.: Calcitonin precursor levels inhuman medullary thyroid carcinoma. Thyroid, 2003; 13: 819-822
  Google Scholar
• 8. Brunkhorst F.M., Forycki Z.F., Wagner J.: Procalcitonin-immunoreactivityin patients with cardiogenic shock – does bacterial inflammationinfluence the prognosis? Eur. Heart J., 1996; 17 (Suppl.2): S67-S72
  Google Scholar
• 9. Brunkhorst F.M., Heinz U., Forycki Z.F.: Kinetics of procalcitoninin iatrogenic sepsis. Intensive Care Med., 1998; 24: 888-889
  Google Scholar
• 10. Chiesa C., Panero A., Rossi N., Stegagno M., De Giusti M., OsbornJ.F., Pacifico L.: Reliability of procalcitonin concentrations for thediagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clin. Infect. Dis., 1998;26: 664-672
  Google Scholar
• 11. Cotoi O.S., Manjer J., Hedblad B., Engstrom G., Melander O.,Schiopu A.: Plasma procalcitonin is associated with all-cause andcancer mortality in apparently healthy men: a prospective population-basedstudy. BMC Med., 2013; 11: 180-188
  Google Scholar
• 12. Dandona P., Nix D., Wilson M.F., Aljada A., Love J., Assicot M., BohuonC.: Procalcitonin increase after endotoxin injection in normalsubjects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994; 79: 1605-1608
  Google Scholar
• 13. de Kruif M.D., Lemaire L.C., Giebelen I.A., Struck J., MorgenthalerN.G., Papassotiriou J., Elliott P.J., van der Poll T.: The influence ofcorticosteroids on the release of novel biomarkers in human endotoxemia.Intensive Care Med., 2008; 34: 518-522
  Google Scholar
• 14. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A., Annane D., Gerlach H.,Opal S.M., Sevransky J.E., Sprung C.L., Douglas I.S., Jaeschke R., OsbornT.M., Nunnally M.E., Townsend S.R., Reinhart K., Kleinpell R.M.i wsp.: Surviving sepsis campaign: international guidelines for managementof severe sepsis and septic shock: 2012. Crit. Care Med.,2013; 41: 580-637
  Google Scholar
• 15. Gendrel D., Raymond J., Coste J., Moulin F., Lorrot M., GuerinS., Ravilly S., Lefevre H., Royer C., Lacombe C., Palmer P., Bohuon C.:Comparison of procalcitonin with C-reactive protein, interleukin 6and interferon-alpha for differentiation of bacterial vs. viral infection.Pediatr. Infect. Dis. J., 1999; 18: 875-881
  Google Scholar
• 16. Herzum I., Renz H.: Inflammatory markers in SIRS, sepsis andseptic shock. Curr. Med. Chem., 2008; 15: 581-587
  Google Scholar
• 17. Lauterbach R. Sepsa u noworodka: definicja, diagnostyka i terapia.Standardy Medyczne Pediatria 2012: 9: 2-5
  Google Scholar
• 18. Lencot S., Cabaret B., Sauvage G., Laurans C., Launay E., OrsonneauJ.L., Caillon J., Boscher C, Roze JC, Gras-Le Guen C.: A new procalcitonincord-based algorithm in early-onset neonatal infection:for a change of paradigm. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2014;33: 1229-1238
  Google Scholar
• 19. Liappis A.P., Gibbs K.W., Nylen E.S., Yoon B., Snider R.H., Gao B.,Becker K.L.: Exogenous procalcitonin evokes a pro-inflammatorycytokine response. Inflamm. Res., 2011; 60: 203-207
  Google Scholar
• 20. Linscheid P., Seboek D., Nylen E.S., Langer I., Schlatter M., BeckerK.L., Keller U., Muller B.: In vitro and in vivo calcitonin I gene expressionin parenchymal cells: a novel product of human adipose tissue.Endocrinology, 2003; 144: 5578-5584
  Google Scholar
• 21. Magrini L., Travaglino F., Marino R., Ferri E., De Berardinis B.,Cardelli P., Salerno G., Di Somma S.: Procalcitonin variations afterEmergency Department admission are highly predictive of hospitalmortality in patients with acute infectious disease. Eur. Rev. Med.Pharmacol. Sci., 2013; 17 (Suppl. 1): 133-142
  Google Scholar
• 22. Maruna P., Nedelnikova K., Gurlich R.: Physiology and geneticsof procalcitonin. Physiol. Res., 2000; 49 (Suppl. 1): S57-S61
  Google Scholar
• 23. Meisner M.: Update on procalcitonin measurements. Ann. Lab.Med., 2014; 34: 263-273
  Google Scholar
• 24. Meisner M., Lohs T., Huettemann E., Schmidt J., Hueller M.,Reinhart K.: The plasma elimination rate and urinary secretion ofprocalcitonin in patients with normal and impaired renal function.Eur. J. Anaesthesiol., 2001; 18: 79-87
  Google Scholar
• 25. Meisner M., Tschaikowsky K., Schnabel S., Schmidt J., KatalinicA., Schuttler J.: Procalcitonin-influence of temperature, storage, anticoagulationand arterial or venous asservation of blood sampleson procalcitonin concentrations. Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem.,1997; 35: 597-601
  Google Scholar
• 26. Morgenthaler N.G., Struck J., Fischer-Schulz C., Seidel – MullerE., Beier W., Bergmann A.: Detection of procalcitonin (PCT) in healthycontrols and patients with local infection by a sensitive ILMA. Clin.Lab., 2002; 48: 263-270
  Google Scholar
• 27. Muller B., White J.C., Nylen E.S., Snider R.H., Becker K.L., HabenerJ.F.: Ubiquitous expression of the calcitonin-I gene in multiple tissuesin response to sepsis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 396-404
  Google Scholar
• 28. Nobre V., Harbarth S., Graf J.D., Rohner P., Pugin J.: Use of procalcitoninto shorten antibiotic treatment duration in septic patients:a randomized trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 177: 498-505
  Google Scholar
• 29. Perren A., Cerutti B., Lepori M., Senn V., Capelli B., Duchini F., DomenighettiG.: Influence of steroids on procalcitonin and C-reactiveprotein in patients with COPD and community-acquired pneumonia.Infection, 2008; 36: 163-166
  Google Scholar
• 30. Pfister R., Kochanek M., Leygeber T., Brun-Buisson C., CuquemelleE., Machado M.B., Piacentini E., Hammond N.E., Ingram P.R.,Michels G.: Procalcitonin for diagnosis of bacterial pneumonia incritically ill patients during 2009 H1N1 influenza pandemic: a prospectivecohort study, systematic review and individual patient datameta-analysis. Crit. Care, 2014; 18: R44
  Google Scholar
• 31. Scirè C.A., Cavagna L., Perotti C., Bruschi E., Caporali R., MontecuccoC.: Diagnostic value of procalcitonin measurement in febrilepatients with systemic autoimmune diseases. Clin. Exp. Rheumatol.,2006; 24: 123-128
  Google Scholar
• 32. Simon L., Gauvin F., Amre D.K., Saint-Louis P., Lacroix J.: Serumprocalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterialinfection: a systematic review and meta-analysis. Clin. Infect. Dis.,2004; 39: 206-217
  Google Scholar
• 33. Stocker M., Fontana M., El Helou S., Wegscheider K., Berger T.M.:Use of procalcitonin-guided decision-making to shorten antibiotictherapy in suspected neonatal early-onset sepsis: prospective randomizedintervention trial. Neonatology, 2010; 97: 165-174
  Google Scholar
• 34. Sugimoto K., Shimizu N., Matsumura N., Oki T., Nose K., NishiokaT., Uemura H.: Procalcitonin as a useful marker to decide upon interventionfor urinary tract infection. Infect. Drug Resist., 2013; 6: 83-86
  Google Scholar
• 35. Tang B.M., Eslick G.D., Craig J.C., McLean A.S.: Accuracy of procalcitoninfor sepsis diagnosis in critically ill patients: systematicreview and meta-analysis. Lancet Infect. Dis., 2007; 7: 210-217
  Google Scholar
• 36. Turner D., Hammerman C., Rudensky B., Schlesinger Y., Goia C.,Schimmel M.S.: Procalcitonin in preterm infants during the first fewdays of life: introducing an age related nomogram. Arch. Dis. Child.Fetal Neonatal Ed., 2006; 91: F283-F286
  Google Scholar
• 37. Wacker C., Prkno A., Brunkhorst F.M., Schlattmann P.: Procalcitoninas a diagnostic marker for sepsis: a systematic review andmeta-analysis. Lancet Infect. Dis., 2013; 13: 426-435
  Google Scholar
• 38. Wasiluk A.: Sepsa noworodków. Pediatria po Dyplomie, 2010,wyd. specjalne: 11-14
  Google Scholar
• 39. Wiedermann F.J., Kaneider N., Egger P., Tiefenthaler W., WiedermannC.J., Lindner K.H., Schobersberger W.: Migration of humanmonocytes in response to procalcitonin. Crit. Care Med., 2002;30: 1112-1117
  Google Scholar
• 40. Wu J.Y., Chen H.C., Lee S.H., Chan R.C., Lee C.C., Chang S.S.: Diagnosticrole of procalcitonin in patients with suspected appendicitis.World J. Surg., 2012; 36: 1744-1749
  Google Scholar
• 41. Yu C.W., Juan L.I., Wu M.H., Shen C.J., Wu J.Y., Lee C.C.: Systematicreview and meta-analysis of the diagnostic accuracy of procalcitonin,C-reactive protein and white blood cell count for suspectedacute appendicitis. Br. J. Surg., 2013; 100: 322-329
  Google Scholar

Pełna treść artykułu