Streszczenie

W świetle najnowszych badań aldosteron zyskuje coraz większe znaczenie w patologii układu ser­cowo-naczyniowego jako lokalny przekaźnik, podczas gdy jego działanie hormonalne nie wzbu­dza większego zainteresowania. W ostatnich latach zwrócono uwagę na istnienie zależności mię­dzy podwyższonym stężeniem aldosteronu a zaburzeniami hemostazy prowadzącymi do wzrostu występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych. Zaobserwowano, iż aldosteron upośledza funkcję śródbłonka naczyniowego, zaburza fibrynolizę, a także nasila stres oksydacyjny. W mo­delach eksperymentalnych zakrzepicy tętniczej wykazano, iż długotrwałe podawanie aldostero­nu nasila proces formowania zakrzepu. Badania własne w modelu zakrzepicy żylnej u szczurów normotensyjnych potwierdziły, że także krótkotrwały wzrost stężenia hormonu potęguje ten pro­ces. Godzinna infuzja aldosteronu spowodowała skrócenie czasu krwawienia, nasilenie adhezji płytek krwi do kolagenu, wzrost stężenia czynnika tkankowego, inhibitora fibrynolizy aktywo­wanego trombiną, inhibitora aktywatora plazminogenu w osoczu oraz spadek stężenia aktywato­ra plazminogenu. Obserwowano spadek stężenia metabolitów tlenku azotu w osoczu i poziomu mRNA syntazy tlenku azotu w aorcie, a ponadto wzrost stężenia nadtlenku wodoru i dialdehy­du malonowego w osoczu oraz nasilenie ekspresji NADPH oksydazy i dysmutazy ponadtlenko­wej w aorcie. Prozakrzepowe działanie aldosteronu jest złożone i zależy od aktywacji hemostazy pierwotnej, działania prokoagulacyjnego, antyfibrynolitycznego oraz osłabienia biodostępności tlenku azotu i nasilenia stresu oksydacyjnego. Efekty działania hormonu nie były w pełni zno­szone po zablokowaniu receptora mineralokortykoidowego, co wskazuje na udział alternatyw­nych mechanizmów w prozakrzepowym działaniu hormonu.

Słowa kluczowe:aldosteron • hemostaza • zakrzepica • eplerenon

Summary

Recent studies have focused on a new wave of interest in aldosterone due mainly to its growing profile as a local messenger in pathology of the cardiovascular system, rather than its hormonal action. In the last few years strong evidence for a correlation between raised aldosterone level and haemostasis disturbances leading to increased risk of cardiovascular events has been provi­ded. It has been demonstrated that aldosterone contributes to endothelial dysfunction, fibrinolytic disorders and oxidative stress augmentation. It was also shown that chronic aldosterone treatment results in enhanced experimental arterial thrombosis. Our study in a venous model of thrombosis in normotensive rats confirmed that even a short-lasting increase in aldosterone level intensified thrombus formation. One-hour aldosterone infusion shortened bleeding time; increased platelet adhesion to collagen; reduced tissue factor, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, and pla­sminogen activator inhibitor; and increased plasminogen activator plasma level. A fall in plasma nitric oxide metabolite concentration with a decrease in aortic nitric oxide synthase mRNA level was also observed. Moreover, aldosterone increased hydrogen peroxide and malonyl dialdehyde plasma concentration and augmented NADPH oxidase and superoxide dismutase aortic expres­sion. Therefore, the mechanism of aldosterone prothrombotic action is multiple and involves pri­mary haemostasis activation, procoagulative and antifibrinolytic action, NO bioavailability im­pairment and oxidative stress augmentation. The effects of aldosterone were not fully abolished by mineralocorticoid receptor blockade, suggesting the involvement of alternative mechanisms in the prothrombotic aldosterone action.

Key words:aldosterone • haemostasis • thrombosis • eplerenone

Wykaz skrótów:

2K-1C – model nadciśnienia naczyniowo-nerkowego; ACE – konwertaza angiotensyny;ACE-I – inhibitory konwertazy angiotensyny; ADP – adenozynodifosforan; Ang II – angiotensyna II; AT1 – receptor angiotensyny, typu I; AT2 – receptor angiotensyny, typu II; BT – czas krwawienia; COX – cyklooksygenaza; GR – receptor glikokortykoidowy; H₂O₂ – nadtlenek wodoru; ICAM-1 – wewnątrzkomórkowa cząsteczka adhezyjna 1; MCP-1 – czynnik chemotaktyczny aktywujący monocyty; MDA – dialdehyd malonowy; MMP-2 – metaloproteinaza 2; MMP-9 – metaloproteinaza 9; MR – receptor mineralokortykoidowy; mRNA – matrycowy kwas rybonukleinowy; NADPH – oksydaza NADPH; NO – tlenek azotu; eNOS – śródbłonkowa syntaza tlenku azotu; O₂– – anion ponadtlenkowy; PAI-1 – inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1; RAA – układ renina–angiotensyna-aldosteron; ROS – reaktywne formy tlenu; SOD – dysmutaza ponadtlenkowa;TAFI – inhibitor fibrynolizy aktywowany trombiną; TF – czynnik tkankowy; t-PA – tkankowy aktywator plazminogenu; VCAM-1 – śródbłonkowa cząstka adhezyjna 1.

Wstęp

Historia aldosteronu, hormonu regulującego gospodarkę wodno-elektrolitową ustroju, sięga niemal 60 lat. Badania ostatnich lat rzucają jednak nowe światło na właściwo­ści i rolę tego hormonu w ustroju. Udowodniono, iż al­dosteron syntetyzowany jest nie tylko w korze nadner­czy, lecz jest wytwarzany także w innych tkankach, m.in. w sercu, naczyniach krwionośnych i w mózgu [26,27,68]. Wiadomo, że miejscowa synteza aldosteronu przebie­ga w sposób podobny do syntezy w korze nadnerczy, bowiem ludzkie komórki śródbłonka, mięśni gładkich aorty i tętnicy płucnej wyposażone są w pełny zestaw enzymów do wytwarzania aldosteronu de novo z chole­sterolu. Wykazano ponadto, iż aldosteron wytwarzany przez kardiomiocyty szczurów nie zmienia stężenia hor­monu w układzie krążenia, pełni natomiast funkcję auto­krynną lub parakrynną. Pozanadnerczowe wytwarzanie aldosteronu wykazano również w fibroblastach komór serca szczurów z genetycznie uwarunkowanym nadci­śnieniem oraz w eksperymentalnym modelu zawału ser­ca u szczura [67,76].

Udowodniono, że aldosteron wytwarzany lokalnie może działać bezpośrednio na układ sercowo-naczyniowy, nie­zależnie od „klasycznego” nerkowego działania hormo­nu wytwarzanego w korze nadnerczy. Wykazano bo­wiem, że aktywuje on nie tylko receptory nabłonkowe, znajdujące się w nerkach, jelitach i gruczołach poto­wych, ale także receptory mineralokortykoidowe (MR) umiejscowione w komórkach mięśnia sercowego, na­czyń krwionośnych i tkanki mózgowej. Fizjologiczna czynność hormonu wytwarzanego lokalnie nie zosta­ła jednak do końca poznana. Aldosteron jako lokalny przekaźnik nabiera coraz większego znaczenia w pato­logii układu krążenia.

Współczesne teorie dotyczące mechanizmu działania aldosteronu

Klasyczny – genomowy mechanizm działania aldosteronu

Do niedawna uważano, iż aldosteron, podobnie jak inne hor­mony steroidowe, działa tylko przez swoisty receptor cyto­plazmatyczny, w tym przypadku receptor MR. Receptor MR należy do nadrodziny receptorów jądrowych. Receptory jądro­we po przyłączeniu hormonu, w tym przypadku aldosteronu, przemieszczają się z cytoplazmy do jądra komórkowego i tam regulują procesy transkrypcji genów i translacji, prowadzą­ce do syntezy białek odpowiedzialnych za transport jonów przez błonę komórkową [17]. Mechanizm związany z akty­wacją receptora MR określany jest mianem genomowego.

Rola receptora MR w mechanizmie działania aldosteronu została wielokrotnie potwierdzona w badaniach ekspery­mentalnych i klinicznych. Udowodniono, iż biologicznym następstwem pobudzenia tych receptorów jest m.in. włók­nienie serca i naczyń krwionośnych, działanie prozapal­ne, uszkodzenie śródbłonka naczyniowego, nasilenie syn­tezy niektórych czynników wzrostu, co z kolei może się przyczyniać do rozwoju zaburzeń układu sercowo-naczy­niowego. Badania kliniczne potwierdziły ponadto korzy­ści płynące z zastosowania antagonistów receptora MR, w terapii schorzeń tego układu.

Pozagenomowy mechanizm działania aldosteronu

W świetle najnowszych danych coraz większego znaczenia nabiera teoria dotycząca pozagenomowego mechanizmu działania aldosteronu. Mechanizm ten został potwierdzony w wielu modelach eksperymentalnych i w różnych typach komórek, m.in. w komórkach mięśni gładkich naczyń, lim­focytach, komórkach śródbłonka [15,83]. Większość da­nych doświadczalnych dowodzi, że niegenomowe działa­nie aldosteronu ujawnia się już w ciągu kilku minut i nie jest blokowane przez klasycznych antagonistów receptora MR – spironolakton, kanrenon i eplerenon [14,43,63,83]. Dowody na pozajądrowy mechanizm działania aldostero­nu doprowadziły do wysunięcia hipotezy o istnieniu recep­tora błonowego – receptora o właściwościach odmiennych od znanych receptorów jądrowych. Mimo iż nie zidentyfi­kowano jeszcze receptora błonowego, wykazano, że jego aktywacja prowadzi do uruchomienia szlaków wtórnych przekaźników, takich jak: diacyloglicerol i trifosforan ino­zytolu, jony wapnia oraz cykliczny adenozynomonofosfo­ran, a skutki jego pobudzenia mają szczególnie istotne zna­czenie w układzie sercowo-naczyniowym.

Według najnowszych danych działanie aldosteronu w ukła­dzie sercowo-naczyniowym jest złożone. Bezsprzeczny wy­daje się tu udział receptora mineralokortykoidowego, a tak­że podejrzewa się udział nowych receptorów błonowych oraz alternatywnych szlaków związanych, m.in. z działa­niem jonów potasu, angiotensyny II, czy aktywacją recep­tora glikokortykoidowego (ryc. 1).

Ryc. 1. Mechanizmy działania aldosteronu w układzie sercowo-naczyniowym. Oddziaływanie aldosteronu na układ sercowo-naczyniowy może zachodzić w złożonym mechanizmie receptorowym związanym z aktywacją szlaku genomowego i udziałem receptora mineralokortykoidowego (MR), ale także z pobudzeniem drogi pozagenomowej związanej z aktywacją receptora błonowego. Proponuje się również udział mechanizmów pośrednich związanych z oddziaływaniem hormonu na jony potasu, angiotensynę II oraz receptor glikokortykoidowy (GR)

Działanie aldosteronu wukładzie sercowo-naczyniowym

Odkrycie zjawiska lokalnej syntezy aldosteronu oraz jego receptorów w sercu i naczyniach zwróciło uwagę na rolę hormonu w patofizjologii chorób układu sercowo-naczy­niowego. W badaniu CONSENSUS wykazano istnienie korelacji między podwyższonym stężeniem aldostero­nu w osoczu a wzrostem śmiertelności wśród pacjentów z niewydolnością serca [75]. Transkrypcję genów niezbęd­nych do syntezy aldosteronu obserwowano w kardiomio­cytach, przy czym transkrypt genu syntazy aldosteronu wykryto jedynie w sercach płodowych i w niewydolności serca [39,87]. Dowiedziono, że synteza aldosteronu jest zwiększona w sercach pacjentów z niewydolnością serca [41,49,89]. Wyniki tych badań sugerują, że lokalna synteza aldosteronu jest jednym z elementów fenotypu płodowego mięśnia sercowego, uruchamianego w warunkach patolo­gicznych np. w odpowiedzi przerostowej kardiomiocytów. Mechanizm tej zależności nie został jednak przez autorów badania wyjaśniony. Wiadomo natomiast, że aldosteron ak­tywuje receptory MR umiejscowione w sercu, naczyniach krwionośnych i mózgu, a efektem biologicznym pobudze­nia tych receptorów jest m.in. włóknienie serca i naczyń krwionośnych, działanie proarytmiczne, prozapalne, uszko­dzenie śródbłonka naczyniowego, co z kolei może się przy­czyniać do rozwoju zaburzeń układu sercowo-naczyniowe­go (ryc. 2). Wielokrotnie potwierdzano także skuteczność blokady receptora MR zarówno jego nieselektywnym an­tagonistą – spironolaktonem, jak i selektywnym – eplere­nonem, w ograniczaniu niekorzystnych działań aldostero­nu w obrębie układu sercowo-naczyniowego.

Ryc. 2. Patofizjologiczne skutki działania aldosteronu w układzie sercowo-naczyniowym ([11] – zmodyfikowano)

Na modelach eksperymentalnych wykazano korelację między podwyższonym stężeniem aldosteronu i włók­nieniem podścieliska w mięśniu sercowym i nerkach [7,66,78]. Również badania kliniczne, w których obserwo­wano zmniejszenie włóknienia serca i naczyń po zastoso­waniu antagonistów receptora MR dostarczają pośrednich dowodów na udział aldosteronu w procesie włóknienia. Sugeruje się, że miejscowe wytwarzanie aldosteronu bez­pośrednio pobudza wytwarzanie kolagenu typu I i III przez fibroblasty [82]. Jednocześnie zwraca się uwagę na wpływ pośrednich mechanizmów działania aldosteronu na rozwój włóknienia. Wykazano, iż aldosteron zwiększa aktywność metaloproteinaz macierzy (MMP-2 i MMP-9), prowadząc w konsekwencji do nagromadzenia kolagenu i odczyno­wego włóknienia śródmiąższowego serca [84]. Ponadto włóknienie może być konsekwencją zapalenia i uszkodze­nia ścian naczyń, ogniskowej martwicy okołonaczyniowej oraz zwiększenia przez aldosteron syntezy endoteliny, in­hibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1), konwertazy an­giotensyny (ACE), a także ekspresji receptorów AT1 i re­ceptorów bradykininy B₂ [24,42,59,71,72,73].

Kolejnym ważnym aspektem w oddziaływaniu aldosteronu na układ sercowo-naczyniowy jest niekorzystny wpływ hor­monu na czynność śródbłonka naczyniowego. Wywołana przez aldosteron dysfunkcja śródbłonka to wynik końco­wy kilku mechanizmów patofizjologicznych. Jedną z głów­nych przyczyn jest zmniejszone w śródbłonku wytwarzanie tlenku azotu (NO). Aldosteron upośledza zależną od śród­błonkowego NO odpowiedź rozkurczową naczyń na acety­locholinę [22,25]. Ponadto antagoniści receptora MR nor­malizują zależną od NO funkcję śródbłonka w modelach zwierzęcych pozawałowej niewydolności krążenia, a także u chorych z niewydolnością serca [4,65,81]. Mechanizm działania aldosteronu jest związany z obniżeniem ekspresji syntazy tlenku azotu (eNOS) w śródbłonku oraz wzrostem wytwarzania anionów ponadtlenkowych (O₂^–).

Niewątpliwie niekorzystne działanie aldosteronu na śród­błonek naczyniowy jest również związane z działaniem pro­zapalnym hormonu. Wykazano, że aldosteron wywołuje zapalenie okołonaczyniowe z pogrubieniem warstwy środ­kowej, naciekiem leukocytów i proliferacją tkanki łącznej okołonaczyniowej z towarzyszącą martwicą w sercu, ner­kach i tkance mózgowej [60,61]. Udowodniono ponadto, iż zmiany morfologiczne w naczyniach i tkance okołona­czyniowej poprzedzone są pojawieniem się fenotypu zapal­nego śródbłonka wyrażonego wzrostem ekspresji COX-2, MCP-1, ICAM-1, VCAM-1 [62]. Eplerenon hamował po­jawienie się fenotypu zapalnego oraz późniejsze zmiany prozapalne. Odnotowano także, iż zmniejszeniu ekspresji molekuł adhezyjnych przez eplerenon towarzyszył wzrost ekspresji eNOS. Prozapalne działanie aldosteronu na śród­błonek wiąże się również z pojawieniem się fenotypu pro­zakrzepowego. Wykazano, że aldosteron aktywuje mecha­nizmy prozakrzepowe śródbłonka i hamuje mechanizmy fibrynolizy [9,10,16].

Prozakrzepowy potencjał aldosteronu

W ostatnich latach zwrócono uwagę na istnienie związku między podwyższonym stężeniem aldosteronu i ryzykiem występowania incydentów zakrzepowych [6,12]. Wykazano, iż wysokie stężenie aldosteronu towarzyszące nadciśnie­niu tętniczemu, hiperaldosteronizmowi czy niewydolno­ści serca, prowadzi do wzrostu potencjału zakrzepowego, co z kolei może być przyczyną częstszego występowania incydentów sercowo-naczyniowych w takich stanach pa­tologicznych. Poznanie roli aldosteronu w zakrzepowych powikłaniach chorób układu sercowo-naczyniowego może mieć także ważne znaczenie w przypadku stanów prze­biegających z nagłym i krótkotrwałym wzrostem stęże­nia hormonu. Istnieją bowiem sytuacje, w których nagły wzrost stężenia aldosteronu może bezpośrednio wpływać na wzrost ryzyka ostrych incydentów sercowo-naczynio­wych. Zdarza się tak m.in. w czasie porannego wzrostu stę­żenia hormonu (wahania dobowe) [13], czy podczas za­biegu operacyjnego, kiedy to obserwowane jest nasilenie powikłań zakrzepowo-zatorowych [1,31]. Uważa się po­nadto, iż aldosteron może być czynnikiem patologicznym w nagłej śmierci sercowej wywołanej zakrzepicą w naczy­niach wieńcowych [2,19].

Prozakrzepowe działanie hormonu weksperymentalnych modelach zakrzepicy

Prozakrzepowe działanie hormonu zostało bezpośred­nio udowodnione w pojedynczych badaniach wykona­nych w eksperymentalnych modelach zakrzepicy (tabela 1). Eksperymenty te dotyczyły zwierząt modyfikowanych genetycznie – z samoistnym nadciśnieniem bądź brakiem genu apolipoproteiny E. Ponadto w badaniach, które doty­czyły ciągłego podawania aldosteronu u myszy wykazano częściowo zależne od receptora MR działanie hormonu, jednak mechanizm wpływu hormonu na procesy hemosta­zy nie był przez autorów badany [6,12].

Tabela 1. Ocena roli aldosteronu w eksperymentalnych modelach zakrzepicy

Badania własne wskazują na prozakrzepowy efekt ostrej in­fuzji aldosteronu w doświadczalnej, indukowanej stazą za­krzepicy żylnej u szczura normotensyjnego. Wykorzystanie zwierząt normotensyjnych pozwala na odróżnienie działa­nia aldosteronu per se od działań będących wynikiem to­czącego się procesu patologicznego. Stwierdzono, iż aldo­steron podany w jednogodzinnej dożylnej infuzji zwiększał częstość występowania oraz masę zakrzepu w żyle głów­nej dolnej, a efekt ten był częściowo zależny od udziału receptora MR [70].

Ponadto wstępne badania własne w modelu cukrzycy in­dukowanej streptozotocyną z indukcją zakrzepicy tętni­czej u szczurów dowodzą, iż zwierzęta te wykazują więk­szą tendencję do rozwoju zakrzepicy, wyrażającą się niemal dwukrotnym wzrostem częstości występowania okluzji tęt­nicy szyjnej (83 vs. 44%), skróconym czasem do oklu­zji, zwiększoną masą zakrzepu, skróconym czasem krwa­wienia i czasem trombinowym w porównaniu do zwierząt normoglikemicznych. W grupie zwierząt poddanych obu­stronnej adrenalektomii i z indukowaną cukrzycą obserwo­wano natomiast zmniejszenie masy zakrzepu w porówna­niu do zwierząt z zachowanymi nadnerczami, a ponadto zmniejszenie częstości występowania okluzji (25 vs. 83%). Jednocześnie 10-dniowe podawanie eplerenonu (100 mg/kg m.c. p.o. 1× dziennie) zwierzętom z cukrzycą ograniczało istotnie proces zakrzepowy w porównaniu do zwierząt otrzy­mujących placebo [92]. Stanowi to pośredni dowód na udział aldosteronu w patogenezie powikłań zakrzepowych cukrzycy.

Mechanizm prozakrzepowego działania aldosteronu

W oparciu o dane literaturowe i wyniki własne sugeruje­my, że u podłoża procesu zakrzepowego indukowanego aldosteronem leży wiele mechanizmów, w tym aktywacja płytek krwi, zaburzenia hemostazy, upośledzenie funkcji śródbłonka naczyniowego, czy nasilenie stresu oksyda­cyjnego (tabela 2).

Tabela 2. Potencjalny mechanizm prozakrzepowego działania aldosteronu związany z wpływem hormonu na parametry hemostazy, tlenek azotu i stres oksydacyjny

Hemostaza pierwotna – płytki krwi

Należy podkreślić, że niewiele jest danych mówiących o bezpośrednim wpływie aldosteronu na funkcje płytek krwi. Ograniczone w tym zakresie badania mogły wynikać z tego, iż genomowe działania aldosteronu nie były brane pod uwagę w odniesieniu do bezjądrzastych elementów komórkowych, jakimi są płytki krwi. W ostatnich latach udowodniono jednak, że płytki krwi są zdolne do synte­zy białek de novo [8]. Wykazano również, że mają recep­tory glikokortykoidowe (GR), tworzące heterodimeryczne kompleksy z receptorami MR, które nie ulegają translo­kacji jądrowej [50]. Odkrycia te wskazują, że aldosteron może istotnie modyfikować funkcje płytek krwi.

Aktywacja płytek krwi, oprócz dysfunkcji śródbłonka na­czyniowego, jest czynnikiem wywołującym stan nadkrzepli­wości w niewydolności krążenia. Badania Schäfera i wsp. potwierdziły, że podanie eplerenonu łącznie z trandolapry­lem szczurom z pozawałową niewydolnością serca prowadzi do pełnej normalizacji podwyższonych wykładników akty­wacji płytek krwi. Autorzy wiążą to ze wzrostem aktywno­ści biologicznej NO. Poza obniżeniem ekspresji płytkowej P-selektyny, wykazano także, iż eplerenon zmniejszał wią­zanie fibrynogenu z receptorem GPIIb/IIIa [65]. Natomiast w badaniu Moraesa i wsp., oceniającym bezpośrednie dzia­łanie aldosteronu na ludzkie płytki krwi, nie obserwowa­no wpływu hormonu na wywołaną przez ADP agregację płytek in vitro [50]. Dane te stanowią jedynie dowód o po­średnim wpływie aldosteronu na aktywację płytek krwi.

Wykazano, że aldosteron podany w ostrej infuzji aktywu­je proces hemostazy pierwotnej szczura normotensyjnego wyrażający się m.in. skróceniem czasu krwawienia [28,30]. Pamiętając, że czas krwawienia jest odwrotnie proporcjo­nalny do stopnia zwężenia naczynia, można założyć, że wpływ aldosteronu na ten parametr może być wypadkową jego działania proadhezyjnego i naczyniokurczącego. Brak wpływu ostrej infuzji aldosteronu na parametry hemodyna­miczne szczura normotensyjnego (ciśnienie tętnicze, prze­pływ krwi w tętnicy szyjnej, częstość akcji serca) wskaza­ło jednak na działanie hormonu stricte aktywujące płytki. W badaniu ex vivo obserwowano nasilenie adhezji płytek krwi do kolagenu. Nie zaobserwowano tego natomiast w warunkach in vitro, co sugeruje pośredni mechanizm proadhezyjnego działania aldosteronu [28,30]. Eplerenon całkowicie znosił wywołane przez aldosteron działanie, wskazując tym samym na udział receptora MR w mecha­nizmie proadhezyjnego działania hormonu. Stankiewicz i wsp. 2008 wykazali także hamujący wpływ spironolak­tonu na adhezję płytek krwi do kolagenu u szczurów 2K-1C, a eksperymenty in vitro z wykorzystaniem metabolitu spironolaktonu potwierdziły bezpośredni wpływ antago­nisty aldosteronu na trombocyty [69].

Układ krzepnięcia

Staza i miejscowe niedotlenienie w naczyniu żylnym są czynnikami aktywującymi drogę krzepnięcia zależną od czynnika tkankowego (TF) [58]. Wzrost stężenia TF ak­tywuje następujące po sobie etapy krzepnięcia: indukcji i wzmocnienia, prowadząc do powstania trombiny w du­żym stężeniu, która pozwala na utworzenie stabilnej fibryny [56]. Mimo iż brakuje bezpośrednich dowodów na wpływ aldosteronu na generację trombiny, istnieją pewne prze­słanki wskazujące na prokoagulacyjny potencjał hormo­nu. W badaniach własnych u szczurów z zakrzepicą żylną wykazano, iż ostra infuzja aldosteronu aktywuje proces krzepnięcia. Odnotowano istotny, ponad 6-krotny wzrost stężenia czynnika tkankowego (TF) w osoczu. Efekt ten był osłabiony po podaniu eplerenonu. Także u szczurów 2K-1C obserwowano istotny spadek stężenia TF po zasto­sowaniu spironolaktonu, pogłębiony w przypadku łączne­go zastosowania spironolaktonu i chinaprylu [69]. Wzrost stężenia TF może mieć strategiczne znaczenie w mecha­nizmie prozakrzepowego działania hormonu, istnieją bo­wiem doniesienia o dodatniej korelacji między stężeniem TF a wielkością zakrzepu w modelu doświadczalnym [53].

Wzrost stężenia inhibitora fibrynolizy aktywowanego trom­biną (TAFI) w osoczu szczurów poddanych infuzji aldoste­ronu może również wskazywać na aktywację procesu krzep­nięcia [70]. Parametr ten, charakteryzujący jednocześnie układ krzepnięcia i fibrynolizy, wskazuje na stopień akty­wacji trombiny, a także na wydolność procesu fibrynolizy [3]. Wykazano, że wysokie stężenie tego inhibitora kore­luje dodatnio z czasem do przywrócenia przepływu w tęt­nicy szyjnej w indukowanej prądem zakrzepicy u psa [57]. Ponadto wysokie stężenie TAFI obserwowano u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zakrzepicy żył głębokich [79].

Układ fibrynolizy

Istnieją liczne dowody na niekorzystny wpływ hormonu na proces fibrynolizy. W promotorze genu kodującego inhi­bitor aktywatora plazminogenu (PAI-1) wykryto miejsce wrażliwe na działanie gliko- i mineralokortykoidów (GRE – glucocorticoid responsive element). Wykazano, iż mu­tacja w tym regionie znosi oddziaływanie aldosteronu na aktywność PAI-1 [9]. Badania doświadczalne w modelach zwierzęcych potwierdzają antyfibrynolityczne działanie al­dosteronu. Stałe podawanie eplerenonu zmniejszało eks­presję PAI-1 w kardiomiocytach szczurów po zawale serca [20]. Ponadto wykazano, że stałe podawanie spironolaktonu obniża poziom mRNA dla PAI-1 w nerkach szczura [10].

W badaniach klinicznych wykazano istnienie dodatniej ko­relacji między podwyższonym stężeniem aldosteronu a stę­żeniem antygenu PAI-1 w osoczu chorych z nadciśnieniem i hiperaldosteronizmem [9,64]. Podanie antagonistów al­dosteronu chorym z nadciśnieniem przywracało równo­wagę w układzie fibrynolizy, wyrażoną spadkiem stężenia PAI-1 i wzrostem stężenia tkankowego aktywatora plazmi­nogenu (t-PA) w osoczu [64,86]. Wykazano także w ho­dowlach komórek śródbłonka, iż aldosteron zwiększa eks­presję inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1) [16,91].

Ostra infuzja aldosteronu powodowała spadek stężenia t-PA w osoczu, a także wzrost stężenia PAI-1 i TAFI u szczurów normotensyjnych. Eplerenon jedynie częściowo zmniejszał niekorzystny wpływ aldosteronu na fibrynolizę [30,70]. Badania na szczurach 2K-1C również potwierdziły anty­fibrynolityczny potencjał hormonu, gdyż podanie spiro­nolaktonu istotnie obniżyło stężenie PAI-1 i TAFI [69].

Tlenek azotu

Badania eksperymentalne i kliniczne dowodzą, że zarówno ostra, jak i chroniczna infuzja aldosteronu upośledza, zależ­ną od śródbłonkowego NO, odpowiedź rozkurczową naczyń na acetylocholinę [22,25]. Wykazano również, iż przyczyną osłabionej funkcji śródbłonka jest obniżona ekspresja śród­błonkowej syntazy NO (eNOS), a także zwiększona degra­dacja NO na skutek wzmożonego wytwarzania O₂^–. Anion ponadtlenkowy jest ważnym czynnikiem regulacji aktywno­ści biologicznej NO, unieczynnia on NO prowadząc do po­wstania nadtlenoazotynu (ONOO^–). Liczne badania in vitro w hodowlach komórek śródbłonka potwierdzają obniżoną ekspresję NOS w wyniku działania aldosteronu [36,51]. Aldosteron upośledza biologiczną funkcję śródbłonkowe­go NO, jednak nie można wykluczyć, że hormon osłabia także funkcje NO uwalnianego z płytek krwi.

Biorąc pod uwagę to, iż NO hamuje proces przylegania płytek krwi do formującego się zakrzepu (działanie anty­adhezyjne i antyagregacyjne), upośledzenie jego biologicz­nej aktywności przez aldosteron może stanowić ważny me­chanizm prozakrzepowego działania hormonu. Wykazano bowiem, iż zastosowanie blokady eNOS nasilało przyle­ganie płytek krwi do formującego się zakrzepu u szczu­rów [54]. Ponadto liczne przesłanki literaturowe donoszą o istnieniu zależności pomiędzy osłabioną aktywnością biologiczną NO a występowaniem incydentów o podło­żu zakrzepowym.

Badania własne potwierdzają niekorzystny wpływ aldo­steronu na biologiczną aktywność NO. Aldosteron poda­ny w godzinnej infuzji szczurom normotensyjnym obniżał poziom metabolitów NO w osoczu oraz zmniejszał poziom mRNA syntazy NO w aorcie. Mechanizm tego działania nie był zależny od udziału receptora MR [29,30].

Stres oksydacyjny

Jak wykazują badania eksperymentalne, osłabionej przez aldosteron aktywności NO towarzyszy zwykle nasilenie stresu oksydacyjnego wyrażone zwiększoną ekspresją oksydazy NADPH – głównego źródła reaktywnych form tlenu (ROS). Wykazano, że aldosteron nasila, a antago­niści receptora MR zmniejszają wytwarzanie, zależnych od aktywności oksydazy NADPH, reaktywnych form tle­nu [4,33,36,40,80]. Jednocześnie obserwowano nasilenie ekspresji NOS i zwiększenie aktywności biologicznej NO. Miyata i wsp. wykazali, iż 3-godzinna inkubacja komórek mezangialnych szczura z aldosteronem zwiększa aktywa­cję oksydazy NADPH [48]. Zwiększoną ekspresję oksy­dazy NADPH zauważono także w komórkach śródbłonka naczyniowego w trakcie chronicznej infuzji aldosteronu u szczurów [35,74]. W modelach zwierzęcych potwierdzono ponadto udział ROS w formowaniu zakrzepu. Peire i Puig-Parellada zauważyli, że podanie antyoksydantów – katala­zy lub dysmutazy ponadtlenkowej szczurom z indukowa­ną ADP zakrzepicą żylną, ograniczało przyleganie płytek krwi do zakrzepu, podczas gdy zahamowanie syntazy NO nasilało ten proces [54]. Yao i wsp. również wykazali, iż podanie antyoksydantów ogranicza agregację płytek krwi do formującego się zakrzepu w tętnicy wieńcowej psa [88].

W badaniach oceniających wpływ krótkiej infuzji aldoste­ronu na proces zakrzepowy również odnotowano wzrost stężenia w osoczu nadtlenku wodoru (H₂O₂) i dialdehydu malonowego (MDA) oraz zwiększenie poziomu mRNA dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i oksydazy NADPH w aorcie szczurów normotensyjnych. Jedynie wpływ hor­monu na poziom MDA był zależny od udziału receptora MR [29,30]. U szczurów 2K-1C obserwowano, iż bloka­da receptora MR spironolaktonem spowodowała istotny spadek stężenia H₂O₂ i MDA oraz poziomu mRNA SOD i oksydazy NADPH [69]. Nasilenie przez aldosteron stre­su oksydacyjnego może stanowić zatem kolejny mecha­nizm prozakrzepowego działania aldosteronu (ryc. 3).

Ryc. 3. Proponowany, na podstawie badań własnych, mechanizm prozakrzepowego działania aldosteronu u szczura normotensyjnego w indukowanym stazą modelu zakrzepicy żylnej. Wykazano, że aldosteron podany szczurom w godzinnej infuzji nasilał proces zakrzepicy żylnej w złożonym mechanizmie zależnym od: nasilenia adhezji płytek krwi, aktywacji układu krzepnięcia, osłabienia procesu fibrynolizy, osłabienia biodostępności tlenku azotu i nasilenia stresu oksydacyjnego. Efekty te były jedynie częściowo zależne od receptora mineralokortykoidowego (MR), a ich szybkie wystąpienie wskazywać może również na niegenomowy mechanizm działania hormonu

Inne mechanizmy odpowiedzialne za prozakrzepowe efekty aldosteronu

Prozakrzepowe efekty działania hormonu można wią­zać także z udziałem alternatywnych szlaków związanych z działaniem angiotensyny II (Ang II), aktywacją receptora glikokortykoidowego, czy spadkiem stężania jonów potasu.

Angiotensyna II

Wiadomo, że aldosteron hamuje układ RAA zgodnie z za­sadą ujemnego sprzężenia zwrotnego. Istnieją jednak nie­zbite dowody świadczące o innej, istotnej klinicznie in­terakcji między angiotensyną II (Ang II) i aldosteronem. Udowodniono, że aldosteron może nasilać syntezę Ang II, poprzez wzrost ekspresji mRNA konwertazy angiotensy­ny (ACE) w kardiomiocytach, a także potęgować działanie Ang II zwiększając ekspresję receptorów angiotensynowych AT1 [32,33,47,85]. Wydaje się więc, iż przynajmniej część efektów biologicznych przypisywanych Ang II w rzeczy­wistości jest wynikiem działania aldosteronu lub skutkiem wzmocnienia przez aldosteron działania Ang II. Wykazano ponadto, że antagonista receptora AT1 – losartan, obniża zwiększoną przez aldosteron aktywność oksydazy NADPH w naczyniach, sercu i nerkach szczura oraz wytwarzanie ROS [35]. Także badania w modelu zakrzepicy żylnej do­wodzą, że antagonista receptora AT1 częściowo osłabiał wywołany ostrą infuzją aldosteronu w dawce 30 µg/kg/h proces zakrzepowy i poprawiał parametry fibrynolizy [28]. U szczurów 2K-1C spironolakton nie ograniczał procesu zakrzepowego, dopiero dołączenie ACE-I – chinaprylu wywołało istotny efekt przeciwzakrzepowy. Ponadto po­dwójna blokada układu RAA wywołała silniejsze działa­nie antykoagulacyjne i profibrynolityczne w porównaniu z działaniem wywołanym podaniem samego spironolak­tonu [69]. Wyniki te potwierdzają udział angiotensyny II i receptora AT1 w prozakrzepowym działaniu aldosteronu.

Receptor glikokortykoidowy

Pojedyncze dane literaturowe wskazują, iż selektywny an­tagonista receptora glikokortykoidowego (GR) może znosić niektóre następstwa aldosteronu. Wykazano, że blokada re­ceptora GR zapobiegała apoptogennemu działaniu aldoste­ronu w tymocytach szczurów w warukach in vivo i in vitro [5]. Ebata i wsp. dowiedli, iż 24-godzinna inkubacja izolo­wanych komórek mięśni gładkich aorty piersiowej szczura z aldosteronem prowadzi do aktywacji wymiennika Na⁺/H⁺ m.in. w mechanizmie genomowym zależnym zarówno od aktywacji receptora MR jak i GR [18]. Niedawno wyka­zano, że niegenomowe działanie aldosteronu nasilające re­absorpcję węglanów i dokomórkowy prąd wolnego wap­nia w kanalikach proksymalnych nerek szczura zachodzi również za pośrednictwem receptora GR. Wykluczono jed­nocześnie udział receptora MR w tym mechanizmie [55]. Biorąc powyższe pod uwagę, należałoby przyjąć, że nie­które skutki działania aldosteronu w układzie sercowo-na­czyniowym mogą wynikać z nieselektywnego pobudzenia receptorów MR i GR. Tym bardziej, że liczne dane dowo­dzą, iż pobudzenie receptora GR prowadzi do dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, osłabia syntezę NO i nasila stres oksydacyjny [37,45,46]. Jak wskazują badania in vitro, po­budzenie receptora GR jego agonistą spowodowało wzrost stężenia PAI-1, czynnika von Willebranda oraz endoteli­ny 1 w komórkach śródbłonka ludzkiej żyły pępowinowej [34]. Także badania kliniczne wykazują zwiększoną ak­tywację układu krzepnięcia i osłabioną fibrynolizę u cho­rych z zespołem Cushinga [21,38].

Jony potasu

Udowodniono, że zwiększenie stężenia jonów K⁺ w oso­czu ograniczało rozwój zakrzepicy tętniczej u psa [44]. Zależało to od bezpośredniego hamującego wpływu jo­nów K⁺ na agregację płytek krwi, a także od zahamowa­nia przez jony K⁺ proagregacyjnego działania epinefryny [44,90]. Nie można wykluczyć zatem, iż wywołane przez aldosteron zmiany w stężeniu elektrolitów mogą być jedną z przyczyn zaburzeń w układzie hemostazy. Wykazano, że ostrej infuzji aldosteronu towarzyszyło zależne od dawki zwiększone wydalanie potasu (K⁺), co potwierdza jedno­cześnie klasyczne, nerkowe działanie aldosteronu. Jednak można sugerować, że spadek stężenia jonów K⁺ wiąże się z prozakrzepowym działaniem aldosteronu. Także obser­wacje kliniczne wskazują na potencjalną rolę jonów K⁺ w powikłaniach zakrzepowych. W badaniu klinicznym UK-HEART ryzyko nagłej śmierci sercowej wśród pa­cjentów z przewlekłą niewydolnością serca korelowało ze spadkiem stężenia jonów K⁺ w surowicy [52].

Podsumowanie

Przedstawiony przegląd badań eksperymentalnych i kli­nicznych systematyzuje wiedzę o roli aldosteronu w ukła­dzie sercowo-naczyniowym zwracając uwagę na rolę hor­monu w promowaniu procesu zakrzepowego. W ostatnich latach wykazano istnienie zależności między podwyższo­nym stężeniem aldosteronu a zaburzeniami hemostazy pro­wadzącymi do wzrostu występowania incydentów zakrze­powo-zatorowych u chorych z nadciśnieniem tętniczym czy niewydolnością serca.

Także w modelach eksperymentalnych aldosteron nasilał proces formowania zakrzepu tętniczego i żylnego w me­chanizmie zależnym od aktywacji hemostazy pierwotnej, działania prokoagulacyjnego, antyfibrynolitycznego oraz osłabienia biodostępności tlenku azotu i nasilenia stresu oksydacyjnego. Wpływ aldosteronu na procesy hemosta­zy u zwierząt doświadczalnych należy przypuszczalnie wiązać także z niegenomowymi mechanizmami działa­nia tego hormonu. Omówione wyniki wskazują także na nowe, wykraczające poza hipotensyjne, plejotropowe dzia­łanie antagonistów receptora MR – eplerenonu i spirono­laktonu. Należy jednak pamiętać, że bezpośrednie odno­szenie wyników badań eksperymentalnych do warunków klinicznych może być uproszczeniem. Konieczne jest za­tem dokładne zbadanie mechanizmów działania aldostero­nu także w warunkach klinicznych. Umożliwi to poszuki­wanie skutecznych strategii eliminowania niekorzystnego działania tego hormonu, co z kolei może się stać impul­sem do ustalenia nowych standardów prewencji i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego.

PIŚMIENNICTWO

[1] Anand K.J.: The stress response to surgical trauma: from physiological basis to therapeutic implications. Prog. Food Nutr. Sci., 1986; 10: 67-132
[PubMed]  

[2] Anand K., Mooss A.N., Mohiuddin S.M.: Aldosterone inhibition reduces the risk of sudden cardiac death in patients with heart failure. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2006; 7: 15-19
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[3] Bajzar L., Manuel R., Nesheim M.E.: Purification and characterization of TAFI, a thrombin?activable fibrinolysis inhibitor. J. Biol. Chem., 1995; 270: 14477-14484
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Bauersachs J., Heck M., Fraccarollo D., Hildemann S.K., Ertl G., Wehling M., Christ M.: Addition of spironolactone to angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure improves endothelial vasomotor dysfunction: role of vascular superoxide anion formation and endothelial nitric oxide synthase expression. J. Am. Coll. Cardiol., 2002; 39: 351-358
[PubMed]  

[5] Ben Rhouma K., Schimchowitsch S., Stoeckel M.E., Felix J.M., Sakly M.: Implication of type II glucocorticoid receptors in aldosterone induced apoptosis of rat thymocytes. Arch. Physiol. Biochem., 1997; 105: 216-224
[PubMed]  

[6] Bodary P.F., Sambaziotis C., Wickenheiser K.J., Rajagopalan S., Pitt B., Eitzman D.T.: Aldosterone promotes thrombosis formation after arterial injury in mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006; 26: 233
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Brilla C.G., Matsubara L.S., Weber K.T.: Anti-aldosterone treatment and the prevention of myocardial fibrosis in primary and secondary hyperaldosteronism. J. Mol. Cell Cardiol., 1993; 25: 563-575
[PubMed]  

[8] Brogren H., Karlsson L., Andersson M., Wang L., Erlinge D., Jern S.: Platelets synthesize large amounts of active plasminogen activator inhibitor 1. Blood, 2004; 15: 3943-3948
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Brown N.J., Kim K.S., Chen Y.Q., Blevins L.S., Nadeau J.H., Meranze S.G., Vaughan D.E.: Synergistic effect of adrenal steroids and angiotensin II on plasminogen activator inhibitor-1 production. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000; 85: 336-344
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Brown N.J., Nakamura S., Ma L., Nakamura I., Donnert E., Freeman M., Vaughan D.E., Fogo A.B.: Aldosterone modulates plasminogen activator inhibitor-1 and glomerulosclerosis in vivo. Kidney Int., 2000; 58: 1219-1227
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Carey R.M.: Aldosterone and cardiovascular disease. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes., 2010; 17: 194-198
[PubMed]  

[12] Chander P.N., Rocha R., Ranaudo J., Singh G., Zuckerman A., Stier C.T. Jr.: Aldosterone plays a pivotal role in the pathogenesis of thrombotic microangiopathy in SHRSP. J. Am. Soc. Nephrol., 2003; 14: 1990-1997
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Charloux A., Gronfier C., Lonsdorfer-Wolf E., Piquard F., Brandenberger G.: Aldosterone release during the sleep-wake cycle in humans. Am. J. Physiol., 1999; 276: 43-49
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Christ M., Douwes K., Eisen C., Bechtner G., Theisen K., Wehling M.: Rapid effects of aldosterone on sodium transport in vascular smooth muscle cells. Hypertension, 1995; 25: 117-123
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[15] Christ M., Wehling M.: Rapid actions of aldosterone: lymphocytes, vascular smooth muscle and endothelial cells. Steroids, 1999; 64: 35-41
[PubMed]  

[16] Chun T.Y., Pratt J.H.: Aldosterone increases plasminogen activator inhibitor-1 synthesis in rat cardiomyocytes. Mol. Cell Endocrinol., 2005; 239: 55-61
[PubMed]  

[17] Connell J.M., Davies E.: The new biology of aldosterone. J. Endocrinol., 2005; 186: 1-20
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Ebata S., Muto S., Okada K., Nemoto J., Amemiya M., Saito T., Asano Y.: Aldosterone activates Na+/H+ exchange in vascular smooth muscle cells by nongenomic and genomic mechanisms. Kidney Int., 1999; 56: 1400-1412
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] El-Atat F.A., McFarlane S.I., Sowers J.R., Bigger J.T.: Sudden cardiac death in patients with diabetes. Curr. Diab. Rep., 2004; 4: 187-193
[PubMed]  

[20] Enomoto S., Yoshiyama M., Omura T., Matsumoto R., Kusuyama T., Kim S., Izumi Y., Akioka K., Iwao H., Takeuchi K., Yoshikawa J.: Effects of eplerenone on transcriptional factors and mRNA expression related to cardiac remodelling after myocardial infarction. Heart, 2005; 91: 1595-1600
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Erem C., Nuhoglu I., Yilmaz M., Kocak M., Demirel A., Ucuncu O., Onder Ersoz H.: Blood coagulation and fibrinolysis in patients with Cushing’s syndrome: increased plasminogen activator inhibitor-1, decreased tissue factor pathway inhibitor, and unchanged thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor levels. J. Endocrinol. Invest., 2009; 32: 169-174
[PubMed]  

[22] Farquharson C.A., Struthers A.D.: Aldosterone induces acute endothelial dysfunction in vivo in humans: evidence for an aldosterone-induced vasculopathy. Clin. Sci., 2002; 103: 425-431
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Farquharson C.A., Struthers A.D.: Spironolactone increases nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses vascular angiotensin I/angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure. Circulation, 2000; 15: 594-597
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Fullerton M.J., Funder J.W.: Aldosterone regulates collagen output of cardiac fibroblasts by upregulation of endothelin receptors. Endocrin. Soc. Proc., 1998; 93: 511

[25] Garnier A., Bendall J.K., Fuchs S., Escoubet B., Rochais F., Hoerter J., Nehme J., Ambroisine M.L., De Angelis N., Morineau G., d’Estienne P., Fischmeister R., Heymes C., Pinet F., Delcayre C.: Cardiac specific increase in aldosterone production induces coronary dysfunction in aldosterone synthase-transgenic mice. Circulation, 2004; 110: 1819-1825
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Gomez-Sanchez E.P., Ahmad N., Romero D.G., Gomez-Sanchez C.E.: Origin of aldosterone in the rat heart. Endocrinology, 2004; 145: 4796-4802
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Gomez-Sanchez E.P., Gomez-Sanchez C.M., Plonczynski M., Gomez-Sanchez C.E.: Aldosterone synthesis in the brain contributes to Dahl salt-sensitive rat hypertension. Exp. Physiol., 2010; 95: 120-130
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Gromotowicz A., Stankiewicz A., Osmólska O., Wojewódzka-Żelezniakowicz M., Chabielska E.: Prozakrzepowe działanie aldosteronu u szczurów. Udział płytek krwi i komponenty naczyniowej. Kardiologia Polska, 2009; Supl. VI: 465

[29] Gromotowicz A., Szemraj J., Stankiewicz A., Skrzypkowski P., Wojewódzka-Żeleźniakowicz M., Chabielska E.: Short-term aldosterone infusion disturbs endothelium-dependent haemostatic balance during experimental thrombosis in rats. Basic Clin. Pharmacol., 2008; 102, supl. 1: 22

[30] Gromotowicz A., Szemraj J., Stankiewicz A., Zakrzeska A., Mantur M., Jaroszewicz E., Rogowski F., Chabielska E.: Study of the mechanisms of aldosterone prothrombotic effect in rats. JRAAS, 2010 (w druku)

[31] Hackl J.M., Skrabal F.: Plasma renin activity, plasma aldosterone and electrolyte balance in the postoperative period. Anaesthesist, 1975; 24: 477-482
[PubMed]  

[32] Harada E., Yoshimura M., Yasue H., Nakagawa O., Nakagawa M., Harada M., Mizuno Y., Nakayama M., Shimasaki Y., Ito T., Nakamura S., Kuwahara K., Saito Y., Nakao K., Ogawa H.: Aldosterone induces angiotensin-converting-enzyme gene expression in cultured neonatal rat cardiocytes. Circulation, 2001; 104: 137-139
[PubMed]  

[33] Hirono Y., Yoshimoto T., Suzuki N., Sugiyama T., Sakurada M., Takai S., Kobayashi N., Shichiri M., Hirata Y.: Angiotensin II receptor type 1-mediated vascular oxidative stress and proinflammatory gene expression in aldosterone-induced hypertension: the possible role of local renin-angiotensin system. Endocrinology, 2007; 148: 1688-1696
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Huang L.Q., Whitworth J.A., Chesterman C.N.: Effects of cyclosporin A and dexamethasone on haemostatic and vasoactive functions of vascular endothelial cells. Blood Coagul. Fibrinolysis., 1995; 6: 438-445
[PubMed]  

[35] Iglarz M., Touyz R.M., Viel E.C., Amiri F., Schiffrin E.L.: Involvement of oxidative stress in the profibrotic action of aldosterone. Interaction with the rennin-angiotensin system. Am. J. Hypertens., 2004; 17: 597-603
[PubMed]  

[36] Ikeda U., Kanbe T., Nakayama I., Kawahara Y., Yokoyama M., Shimada K.: Aldosterone inhibits nitric oxide synthesis in rat vascular smooth muscle cell induced by interleukin-1β. Eur. J. Pharmacol., 1995; 290: 69-73
[PubMed]  

[37] Iuchi T., Akaike M., Mitsui T., Ohshima Y., Shintani Y., Azuma H., Matsumoto T.: Glucocorticoid excess induces superoxide production in vascular endothelial cells and elicits vascular endothelial dysfunction. Circ. Res., 2003; 92: 81-87
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Kastelan D., Dusek T., Kraljevic I., Polasek O., Giljevic Z., Solak M., Salek S.Z., Jelcic J., Aganovic I., Korsic M.: Hypercoagulability in Cushing’s syndrome: the role of specific haemostatic and fibrinolytic markers. Endocrine, 2009; 36: 70-74
[PubMed]  

[39] Kayes-Wandover K.M., White P.C.: Steroidogenic enzyme gene expression in the human heart. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000; 85: 2519-2525
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Keidar S., Hayek T., Kaplan M., Pavlotzky E., Hamoud S., Coleman R., Aviram M.: Effect of eplerenone, a selective aldosterone blocker, on blood pressure, serum and macrophage oxidative stress, and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2003; 41: 955-963
[PubMed]  

[41] Kotlyar E., Vita J.A., Winter M.R., Awtry E.H., Siwik D.A., Keaney J.F. Jr., Sawyer D.B., Cupples L.A., Colucci W.S., Sam F.: The relationship between aldosterone, oxidative stress, and inflammation in chronic, stable human heart failure. J. Card. Fail., 2006; 12: 122-127
[PubMed]  

[42] Lariviere R., Deng L.Y., Day R., Sventek P., Thibault G., Schiffrin E.L.: Increased endothelin-1 gene expression in the endothelium of coronary arteries and endocardium in the DOCA-salt hypertensive rat. J. Mol. Cell Cardiol., 1995; 27: 2123-2131
[PubMed]  

[43] Leite-Dellova D.C., Oliveira-Souza M., Malnic G., Mello-Aires M.: Genomic and nongenomic dose-dependent biphasic effect of aldosterone on Na+/H+ exchanger in proximal S3 segment: role of cytosolic calcium. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2008; 295: F1342-F1352
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Lin H., Young D.B.: Interaction between plasma potassium and epinephrine in coronary thrombosis in dogs. Circulation, 1994; 89: 331-338
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[45] Mangos G.J., Walker B.R., Kelly J.J., Lawson J.A., Webb D.J., Whitworth J.A.: Cortisol inhibits cholinergic vasodilation in the human forearm. Am. J. Hypertens., 2000; 13: 1155-1160
[PubMed]  

[46] Matsumura M., Kakishita H., Suzuki M., Banba N., Hattori Y.: Dexamethasone suppresses iNOS gene expression by inhibiting NF-kappaB in vascular smooth muscle cells. Life Sci., 2001; 69: 1067-1077
[PubMed]  

[47] Michel F., Ambroisine M.L., Duriez M., Delcayre C., Levy B.I., Silvestre J.S.: Aldosterone enhances ischemia-induced neovascularization through angiotensin II-dependent pathway. Circulation, 2004; 109: 1933-1937
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Miyata K., Rahman M., Shokoji T., Nagai Y., Zhang G.X., Sun G.P., Kimura S., Yukimura T., Kiyomoto H., Kohno M., Abe Y., Nishiyama A.: Aldosterone stimulates reactive oxygen species production through activation of NADPH oxidase in rat mesangial cells. J. Am. Soc. Nephrol., 2005; 16: 2906-2912
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Mizuno Y., Yoshimura M., Yasue H., Sakamoto T., Ogawa H., Kugiyama K., Harada E., Nakayama M., Nakamura S., Ito T., Shimasaki Y., Saito Y., Nakao K.: Aldosterone production is activated in failing ventricle in humans. Circulation, 2001; 103: 72-77
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Moraes L., Paul-Clark M.J., Rickman A., Flower R.J., Goulding N.J., Perretti M.: Ligand-specific glucocorticoid receptor activation in human platelets. Blood, 2005; 106: 4167-4175
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Nagata D., Takahashi M., Sawai K., Tagami T., Usui T., Shimatsu A., Hirata Y., Naruse M.: Molecular mechanism of the inhibitory effect of aldosterone on endothelial NO synthase activity. Hypertension, 2006; 48: 165-171
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Nolan J., Batin P.D., Andrews R., Lindsay S.J., Brooksby P., Mullen M., Baig W., Flapan A.D., Cowley A., Prescott R.J., Neilson J.M., Fox K.A.: Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure: results of the United Kingdom heart failure evaluation and assessment of risk trial (UK-HEART). Circulation, 1998; 98: 1510-1516
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Parry G.C., Erlich J.H., Carmeliet P., Luther T., Mackman N.: Low levels of tissue factor are compatible with development and hemostasis in mice. J. Clin. Invest., 1998; 101: 560-569
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Peire M.A., Puig-Parellada P.: Oxygen-free radicals and nitric oxide are involved in the thrombus growth produced by iontophoresis of ADP. Pharmacol. Res., 1998; 38: 353-356
[PubMed]  

[55] Pergher P.S., Leite-Dellova D., de Mello-Aires M.: Direct action of aldosterone on bicarbonate reabsorption in in vivo cortical proximal tubule. Am. J. Physiol. Renal Physiol., 2009; 296: F1185-F1193
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Rapaport S.I., Rao L.V.: The tissue factor pathway: how it has become a „Prima Ballerina”. Thromb. Haemost., 1995; 74: 7-17
[PubMed]  

[57] Redlitz A., Nicolini F.A., Malycky J.L., Topol E.J., Plow E.F.: Inducible carboxypeptidase activity. A role in clot lysis in vivo. Circulation, 1996; 93: 1328-1330
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[58] Reyers I., De Gaetano G., Donati M.B.: Venostasis-induced thrombosis in rats is not influenced by circulating platelet or leukocyte number. Agents Actions, 1989; 28: 137-141
[PubMed]  

[59] Robert V., Silvestre J.S., Charlemagne D., Sabri A., Trouvé P., Wassef M., Swynghedauw B., Delcayre C.: Biological determinants of aldosterone-induced cardiac fibrosis in rats. Hypertension, 1995; 26: 971-978
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[60] Rocha R., Chander P.N., Khanna K., Zuckerman A., Stier C.T. Jr.: Mineralocorticoid blockade reduces vascular injury in stroke-prone hypertensive rats. Hypertension, 1998; 31: 451-458
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[61] Rocha R., Chander P.N., Zuckerman A., Stier C.T. Jr.: Role of aldosterone in renal vascular injury in stroke-prone hypertensive rats. Hypertension, 1999; 33: 232-237
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Rocha R., Rudolph A.E., Frierdich G.E., Nachowiak D.A., Kekec B.K., Blomme E.A., McMahon E.G., Delyani J.A.: Aldosterone induces a vascular inflammatory phenotype in the rat heart. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2002; 283: 1802-1810
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Rossol-Haseroth K., Zhou Q., Braun S., Boldyreff B., Falkenstein E., Wehling M,. Lösel R.M.: Mineralocorticoid receptor antagonists do not block rapid ERK activation by aldosterone. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004; 318: 281-288
[PubMed]  

[64] Sawathiparnich P., Kumar S., Vaughan D.E., Brown N.J.: Spironolactone abolishes the relationship between aldosterone and plasminogen activator inhibitor-1 in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002; 87: 448-452
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Schäfer A., Fraccarollo D., Hildemann S., Christ M., Eigenthaler M., Kobsar A., Walter U., Bauersachs J.: Inhibition of platelet activation in congestive heart failure by aldosterone receptor antagonism and ACE inhibition. Thromb. Haemost., 2003; 89: 1024-1030
[PubMed]  

[66] Schlaich M.P., Schobel H.P., Hilgers K., Schmieder R.E.: Impact of aldosterone on left ventricular structure and function in young normotensive and mildly hypertensive subjects. Am. J. Cardiol., 2000; 85: 1199-1206
[PubMed]  

[67] Silvestre J.S., Heymes C., Oubéna?ssa A., Robert V., Aupetit-Faisant B., Carayon A., Swynghedauw B., Delcayre C.: Activation of cardiac aldosterone production in rat myocardial infarction: effect of angiotensin II receptor blockade and role in cardiac fibrosis. Circulation, 1999; 99: 2694-2701
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Silvestre J.S., Robert V., Heymes C. Aupetit-Faisant B., Mouas C., Moalic J.M., Swynghedauw B., Delcayre C.: Myocardial production of aldosterone and corticosterone in the rat. Physiological regulation. J. Biol. Chem., 1998; 273: 4883-4891
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] Stankiewicz A., Gromotowicz A., Szemraj J., Osmólska U., Mikita J., Chabielska E.: Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron a parametry hemostazy szczura z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym. Kardiologia Polska, 2008; Supl. III: 385

[70] Stankiewicz A., Gromotowicz A., Szemraj J., Wojewódzka-Żelezniakowicz M., Skrzypkowski P., Chabielska E.: Acute aldosterone infusion enhances thrombosis development in normotensive rats. Thromb. Haemost., 2007; 98: 697-699
[PubMed]  

[71] Stier C.T. Jr., Chander P.N., Rocha R.: Aldosterone as a mediator in cardiovascular injury. Cardiol. Rev., 2002; 10: 97-107
[PubMed]  

[72] Sun Y., Ratajska A., Weber K.T.: Bradykinin receptor and tissue ACE binding in myocardial fibrosis: response to chronic angiotensin II or aldosterone administration in rats. J. Mol. Cell Cardiol., 1995; 27: 813-822
[PubMed]  

[73] Sun Y., Weber K.T.: Angiotensin-converting enzyme and wound healing in diverse tissues of the rat. J. Lab. Clin. Med., 1996; 127: 94-101
[PubMed]  

[74] Sun Y., Zhang J., Lu L., Chen S.S., Quinn M.T., Weber K.T.: Aldosterone-induced inflammation in the rat heart. Role of oxidative stress. Am. J. Pathol., 2002; 161: 1773-1781
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J., Wilhelmsen L.: Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. Circulation, 1990; 82: 1730-1736
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[76] Takeda Y., Yoneda T., Demura M., Miyamori I., Mabuchi H.: Cardiac aldosterone production in genetically hypertensive rats. Hypertension, 2000; 36: 495-500
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Tasatargil A., Tekcan M., Celik-Ozenci C., Ece Gungor N., Dalkiran B.: Aldosterone-induced endothelial dysfunction of rat aorta: role of poly(ADP-ribose) activation. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst., 2009; 10: 127-137
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[78] Trachtman H., Weiser A.C., Valderrama E., Morgado M., Palmer L.S.: Prevention of renal fibrosis by spironolactone in mice with complete unilateral ureteral obstruction. J. Urol., 2004; 172: 1590-1594
[PubMed]  

[79] Van Tilburg N.H., Rosendaal F.R., Bertina R.M.: Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and the risk for deep vein thrombosis. Blood, 2000; 95: 2855-2859
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Virdis A., Neves M.F., Amiri F., Viel E., Touyz R.M., Schiffrin E.L.: Spironolactone improves angiotensin-induced vascular changes and oxidative stress. Hypertension, 2002; 40: 504-510
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[81] Wang D., Liu Y.H., Yang X.P., Rhaleb N.E., Xu J., Peterson E., Rudolph A.E., Carretero O.A.: Role of a selective aldosterone blocker in mice with chronic heart failure. J. Card. Fail., 2004; 10: 67-73
[PubMed]  

[82] Weber K.T., Brilla C.G., Campbell S.E., Zhou G., Matsubara L., Guarda E.: Pathologic hypertrophy with fibrosis: the structural basis for myocardial failure. Blood Press., 1992; 1: 75-85
[PubMed]  

[83] Wildling L., Hinterdorfer P., Kusche-Vihrog K., Treffner Y., Oberleithner H.: Aldosterone receptor sites on plasma membrane of human vascular endothelium detected by a mechanical nanosensor. Pflugers Arch., 2009; 458: 223-230
[PubMed]  

[84] Wilson E.M., Gunasinghe H.R., Coker M.L., Sprunger P., Lee-Jackson D., Bozkurt B., Deswal A., Mann D.L., Spinale F.G.: Plasma matrix metalloproteinase and inhibitor profiles in patients with heart failure. J. Card. Fail., 2002; 8: 390-398
[PubMed]  

[85] Xiao F., Puddefoot J.R., Barker S., Vinson G.P.: Mechanism for aldosterone potentiation of angiotensin II-stimulated rat arterial smooth muscle cell proliferation. Hypertension, 2004; 44: 340-345
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[86] Yalcin A.I., Dincer M., Aslan V., Gulbas Z.: Effect of spironolactone on impaired fibrinolysis of hypertensive patients. Kidney Blood Press Res., 2002; 25: 260-264
[PubMed]  

[87] Yang Y., Loscalzo J.: Regulation of tissue factor expression in human microvascular endothelial cells by nitric oxide. Circulation, 2000; 101: 2144-2148
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Yao S.K., Ober J.C., Gonenne A., Clubb F.J. Jr., Krishnaswami A., Ferguson J.J., Anderson H.V., Gorecki M., Buja L.M., Willerson J.T.: Active oxygen species play a role in mediating platelet aggregation and cyclic flow variations in severely stenosed and endothelium-injured coronary arteries. Circ. Res., 1993; 73: 952-967
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[89] Yoshimura M., Nakamura S., Ito T., Nakayama M., Harada E., Mizuno Y., Sakamoto T., Yamamuro M., Saito Y., Nakao K., Yasue H., Ogawa H.: Expression of aldosterone synthase gene in failing human heart: quantitative analysis using modified real-time polymerase chain reaction. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002; 87: 3936-3940
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[90] Young D.B., Ma G.: Vascular protective effects of potassium. Semin. Nephrol., 1999; 19: 477-486
[PubMed]  

[91] Yuan J., Jia R., Bao Y.: Aldosterone up-regulates production of plasminogen activator inhibitor-1 by renal mesangial cells. J. Biochem. Mol. Biol., 2007; 40: 180-188
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[92] Zakrzeska A., Gromotowicz A., Szemraj J., Szoka P., Dąbrowska M., Chabielska E.: Przeciwzakrzepowy efekt eplerenonu u szczurów z cukrzycą. Kardiologia Polska, 2010 (w druku)

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu