Abstrakt

Substancje chemiczne o małej masie cząsteczkowej (hapteny) obejmują dużą grupę związków chemicznych znajdujących się w środowisku pracy, przedmiotach codziennego użytku (środki czystości, odzież, obuwie, rękawiczki, meble), biżuterii (kolczyki, bransoletki), lekach i kosmetykach. W kontakcie ze skórą wywołują reakcje nadwrażliwości typu IV. W fazie indukcyjnej nadwrażliwości typu późnego hapteny, wiążąc się z białkami skóry, tworzą kompleksy, które po internalizacji przez komórki prezentujące antygen, ulegają procesowaniu i wiązaniu z białkami MHC klasy II. Następnie są prezentowane swoistym limfocytom T, powodując aktywację głównie limfocytów Th1. Po kolejnym kontakcie z haptenem, w fazie efektorowej, komórki Th1 indukują wytwarzanie cytokin oddziałujących na nieswoiste komórki zapalne. Tworzą się zmiany chorobowe skóry typowe dla wyprysku kontaktowego. Wiadomo jednak, że u niektórych osób obserwuje się występowanie natychmiastowych reakcji uogólnionych (anafilaksji) wskutek kontaktu z niektórymi haptenami. To interesujące zjawisko rodzi pytanie, w jaki sposób hapten wywołuje objawy charakterystyczne dla anafilaksji oraz co przyczynia się do wzmocnienia tego mechanizmu. Wydaje się, że odpowiada za to patomechanizm występujący w zespole pokrzywki kontaktowej, w którym reakcja anafilaktyczna może być wywołana przez kontakt z uwrażliwioną skórą zarówno antygenów białkowych, o dużej masie cząsteczkowej (high-molecular weight allergens), jak i haptenów. Jedna z hipotez wskazuje na główną rolę bazofilów. Po kontakcie z haptenami uwalniają mediatory natychmiastowej reakcji alergicznej (histamina, eikozanoidy), ponadto są zdolne do wytwarzania cytokin odpowiadających profilowi limfocytów Th2. W amplifikację reakcji nadwrażliwości na hapteny mogą być zaangażowane także limfocyty Th17 wydzielające prozapalną interleukinę 17 oraz komórki T-regulatorowe. Zaburzenie równowagi immunologicznej może powodować występowanie reakcji nadwrażliwości typu natychmiastowego.

Alergiczne reakcje kontaktowe na hapteny

Reakcje nadwrażliwości typu IV według podziału Gella i Coombsa (DTH) wykazują wiele cech klasycznej odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego, która jest reakcją obronną organizmu na różnorodne patogeny zewnątrzkomórkowe, a ponadto odpowiada za alergiczne zmiany wypryskowe skóry, spowodowane związkami chemicznymi o małej masie cząsteczkowej, zwane haptenami [6].

Przebieg reakcji DTH rozpoczyna się od początkowej fazy uwrażliwiania (indukcyjnej), następującej w ciągu jednego do dwóch tygodni po pierwszym kontakcie z haptenem, który łączy się z polipeptydami skóry (nośnikiem), uzyskując pełne właściwości antygenowe (ryc. 1) [25]. W aktywację odpowiedzi DTH są zaangażowane komórki prezentujące antygen (APC), przede wszystkim komórki Langerhansa. Do wywołania alergicznej nadwrażliwości kontaktowej istotna jest obecność komórek dendrytycznych obecnych w naskórku, które pochłaniają antygen (hapten związany z polipeptydem), ale jak zauważył Sreilein, ten etap reakcji immunologicznej może przebiegać bez udziału APC naskórka. W wyjątkowych przypadkach, np. podczas kontaktu skóry z dużymi ilościami związków niskocząsteczkowych albo gdy są podawane podskórnie, niektóre cząsteczki haptenu pozostają niezwiązane z komórkami Langerhansa umiejscowionymi w naskórku, powodując jednak reakcje nadwrażliwości. W tej sytuacji, do wywołania alergicznej nadwrażliwości kontaktowej, przetwarzanie (degradacja) i prezentacja antygenu odbywa się za pośrednictwem komórek dendrytycznych obecnych w głębszych warstwach skóry [50].

APC pochłaniają antygen w  mechanizmie fagocytozy lub pinocytozy i przemieszczają się do regionalnego węzła chłonnego, gdzie następuje, mające złożony przebieg, procesowanie antygenu i prezentowanie go limfocytom T CD4+ [25,46]. Internalizowany antygen przechodzi z wczesnego endosomu (pH 6,0-6,5), przez późny endosom (pH 5,0-6,0), do lizosomu (pH 4,5-5,0). W każdym etapie następuje stopniowe zmniejszenie pH wewnątrz pęcherzyków endocytarnych oraz działanie enzymów hydrolitycznych, np. proteaz, lipaz czy glikozydaz. Dzięki temu antygen zostaje zdegradowany do oligopeptydów składających się z 13-18 reszt aminokwasowych, które są wiązane przez białka głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy II [25,29]

Białka MHC klasy II należą do glikoprotein związanych z błoną komórkową. Składają się z dwóch łańcuchów polipeptydowych: α o masie 33 kDa oraz β o masie 28 kDa, które są ze sobą niekowalencyjnie połączone. Każdy z nich jest zbudowany z dwóch domen. Domeny α1 i β1 (zewnętrzne) tworzą rowek wiążący antygen. Domeny α2 i β2 wykazują natomiast znaczne podobieństwo do domen immunoglobulinowych [25]. Białka MHC klasy II są wykazywane wyłącznie przez komórki prezentujące antygen, przede wszystkim przez komórki dendrytyczne, najbardziej efektywne, gdyż konstytutywnie wytwarzają znaczne ilości białek MHC klasy II, ponadto przez makrofagi oraz limfocyty B. Główną funkcją tych białek jest prezentowanie egzogennych peptydów komórkom T CD4+ , jednak najpierw muszą zostać odpowiednio przygotowane, podobnie jak procesowany antygen [46]. W obrębie szorstkiej siateczki śródplazmatycznej są formowane łańcuchy białkowe tworzące cząsteczkę MHC łącznie z ochronnym łańcuchem niezmiennym związanym z rowkiem wiążącym peptyd. Taki kompleks jest transportowany do aparatu Golgiego, a następnie do wczesnego endosomu, gdzie uczestniczy w szlaku endocytozy i procesowania antygenu. Wraz ze wzrostem aktywności proteolitycznej w kolejnych przedziałach komórkowych, łańcuch niezmienny zostaje również stopniowo degradowany do peptydu określanego jako CLIP, który jednak wciąż zapobiega przedwczesnemu związaniu antygenowego peptydu. Do wymiany CLIP na właściwy peptyd dochodzi z udziałem cząsteczek HLA-DM, występujących w endosomach [3,10,25,41,47]. Po związaniu peptydu kompleks, immunogenny peptyd–MHC II, zostaje przetransportowany do błony komórkowej, a neutralne pH na zewnątrz komórki sprzyja przyjęciu stabilnej postaci takiego kompleksu [25]. Następnie peptyd, będący w kompleksie z białkami MHC klasy II, podlega prezentacji limfocytom T pomocniczym i jest rozpoznawany przez wytwarzany przez te komórki receptor TCR [33]. Następuje dopasowanie powierzchni receptora do związanego kompleksu MHC-peptyd. Liczne badania krystalograficzne wykazały, iż TCR wiąże się w poprzek kompleksu pod kątem 45-80o. Receptor komórek T jest zbudowany z dwóch łańcuchów polipeptydowych zakotwiczonych w błonie komórkowej. Każdy z nich zawiera domenę stałą oraz zmienną. Na końcu TCR znajduje się region warunkujący dopasowanie, tj. CDR, zawierający hiperzmienne pętle, które odpowiadają za rozpoznawanie i związanie peptydu będącego w kompleksie z biał- kiem MHC. Powierzchnia kontaktu jest względnie płaska, choć niekiedy w środkowej części występuje wgłębienie. Istnienie w przybliżeniu konserwatywnej orientacji TCR może być istotne do rozpoznania powstałego kompleksu TCR/peptyd/MHCII przez koreceptor CD4 występujący na powierzchni limfocyta T [17,21].

Podczas fazy indukcyjnej reakcji DTH dochodzi właśnie do aktywacji komórek T CD4+ , przede wszystkim pomocniczego typu Th1 [25]. W procesie tym niezbędne wydają się również cząsteczki kostymulujące B7 i CD28. Kolejny kontakt z antygenem wywołuje fazę efektorową (ryc. 1), w której, jak wykazali m.in. Devergene i wsp., limfocyty Th1 wydzielają wiele różnorodnych cytokin, takich jak IL-1β, czynnik martwicy nowotworów (TNF-α), IL-6, IL-2 i interferon gamma (INF-γ), będących m.in. chemoatraktantami, powodującymi rekrutację i aktywację makrofagów lub innych nieswoistych komórek zapalnych [11,12,25]. Odpowiedź pojawia się zwykle po 48-72 godzinach po ponownym kontakcie z haptenem. Pewne opóźnienie reakcji jest odzwierciedleniem czasu potrzebnego na indukcję, przez wydzielone cytokiny, miejscowego napływu makrofagów i ich aktywację.

Po rozpoczęciu takiej reakcji następuje jej amplifikacja. Cytokiny indukują przyleganie monocytów do komórek śródbłonka naczyń i ich migrację z krwi do otaczających tkanek. Podczas tego procesu przechodzenia następuje różnicowanie monocytów do zaktywowanych makrofagów. Makrofagi cechuje niezwykle duża aktywność fagocytarna i ekspresja enzymów litycznych, co jest częścią ważnego mechanizmu obrony gospodarza przed patogenami wewnątrzkomórkowymi, których krążące we krwi przeciwciała nie mogą zneutralizować. W tym mechanizmie następuje nieswoiste uszkodzenie komórek i zniszczenie drobnoustrojów. Opisane powyżej zjawiska odnoszą się również do patomechanizmu nadwrażliwości alergicznej typu IV, w którym antygen stanowi hapten połączony z polipeptydem, a reakcja DTH jest destrukcyjna dla gospodarza i prowadzi do powstania m.in. nacieków komórkowych w miejscu zapalenia, składających się głównie z makrofagów [25,32].

Hapteny

Hapteny są liczną grupą związków chemicznych o masie cząsteczkowej poniżej 500 Da [39]. Landsteiner i Jacobs w 1935 r. wprowadzili po raz pierwszy termin hapten określający związki niskocząsteczkowe, które wiążą się kowalencyjnie lub niekowalencyjnie z makrocząsteczkami (nośnikami), głównie białkami naskórka, tworząc kompleks hapten-nośnik, zdolny do indukowania odpowiedzi immunologicznej organizmu [25,28]. Hapteny wchodzą m.in. w skład niektórych kosmetyków i farb do włosów, np. p-fenylenodiamina (PPD), która wykazuje niezwykle duży potencjał uczulający i może wywoływać różnorodne reakcje alergiczne zarówno u ludzi dorosłych, jak i u dzieci oraz nastolatków [22,42]. Formaldehyd [9], 4-amino- -3-nitrofenol [49], eugenol [51], kalafonia [54], dwuchromian potasu [1] czy metale, takie jak nikiel [60], chrom [8], platyna [14] i kobalt [52] także powodują kontaktowe reakcje alergiczne w mechanizmie IV typu nadwrażliwości. Hapteny obejmują zatem dużą grupę związków znajdujących się zarówno w środowisku pracy (np. rękawiczki), jak i przedmiotach codziennego użytku (środki czystości, odzież, obuwie, meble), biżuterii (kolczyki, bransoletki) czy lekach. Białkowe kompleksy z haptenami po internalizacji przez np. komórki Langerhansa, ulegają procesowaniu i po utworzeniu kompleksu z cząsteczkami MHC II są prezentowane swoistym limfocytom. Powoduje to aktywację uwrażliwionych, wskutek pierwszego kontaktu z haptenem, komórek Th1 i indukuje wytwarzanie cytokin, oddziałujących na makrofagi (ryc. 2) [25]. Współwystępujący zwykle czynnik drażniący w znaczący sposób wpływa na barierę skórną, powodując jej uszkodzenie, co sprzyja przenikaniu haptenu w głębsze warstwy skóry [18].

Występowanie nadwrażliwości typu późnego można potwierdzić eksperymentalnie przez nałożenie haptenu na skórę i obserwację, czy w miejscu jego kontaktu po upływie 48-72 godzin rozwija się charakterystyczna zmiana chorobowa (w postaci rumienia i grudek wysiękowych, którym towarzyszy uporczywy świąd) wywołana w wyniku działania enzymów litycznych, rodników tlenowych, tlenku azotu uwolnionych przez makrofagi (ryc. 2) [25]. Dodatni wynik próby świadczy o tym, iż badana osoba posiada uwrażliwione limfocyty pomocnicze Th1 swoistych wobec podanego haptenu, co wykorzystuje się również w diagnostyce alergicznego wyprysku kontaktowego (allergic contact dermatitis) w postaci płatkowych testów naskórkowych [7,25,26]. Złożoność reakcji na hapteny obrazuje także pojawianie się pokrzywki kontaktowej (contact urticaria), ze zmianami bąblow -rumieniowymi po kontakcie skóry z niskocząsteczkowym związkiem chemicznym. W takich przypadkach w teście naskórkowym otwartym obserwuje się bąbel pokrzywkowy otoczony reflektorycznym rumieniem, który pojawia się 30 minut po kontakcie z haptenem, a więc ma cechy reakcji natychmiastowej typu I. Niekiedy zmiany nie ograniczają się wyłącznie do miejsca kontaktu, następuje amplifikacja reakcji i wystąpienie pokrzywki uogólnionej, obrzęku naczynioruchowego, napadu duszności bronchospastycznej i spadku ciśnienia krwi, co charakteryzuje anafilaksję w zespole pokrzywki kontaktowej (contact urticaria syndrome) [18].

Kontaktowe reakcje anafilaktyczne po alergenach o dużej masie cząsteczkowej i haptenach

Reakcja anafilaktyczna jest związana głównie z odpowiedzią humoralną układu odpornościowego, w której końcowym wynikiem działania alergenu o dużej masie cząsteczkowej jest populacja komórek plazmatycznych wydzielających przeciwciała oraz komórek pamięci. Główną rolę w tych reakcjach odgrywają limfocyty T pomocnicze typu Th2 [16]. Elementem wyróżniającym nadwrażliwość typu I według podziału Gella i Coombsa jest to, iż komórki plazmatyczne wydzielają, pod wpływem przełączenia klas, przeciwciała klasy IgE, w przeciwieństwie do IgG wytwarzanych podczas niealergicznej, obronnej odpowiedzi humoralnej [25]. Ta klasa immunoglobulin charakteryzuje się dużym powinowactwem (KD = 1-2 nM) do receptora FcεRI na powierzchni tkankowych komórek tucznych i bazofilów krążących we krwi, co powoduje ich uwrażliwienie. Po ponownym kontakcie z tym samym alergenem następuje sieciowanie związanych z błoną przeciwciał IgE, wywołując degranulację tych komórek. Aktywne farmakologicznie mediatory uwolnione w czasie takiej reakcji z ziarnistości wewnątrzkomórkowych to m.in. histamina, leukotrieny, proteazy serynowe i prostaglandyny. W połączeniu z cytokinami, oddziałują na otaczające tkanki oraz aktywują wtórnie drugorzędowe komórki efektorowe, m.in. eozynofile, neutrofile czy limfocyty T [35]. Mediatory reakcji IgE-zależnej mogą wywoływać zarówno miejscowe (pokrzywka kontaktowa, obrzęk naczynioruchowy), jak i ogólnoustrojowe (spadek ciśnienia krwi, zaburzenia rytmu serca, skurcz oskrzeli) reakcje anafilaktyczne, powodując również objawy typowe dla zespołu pokrzywki kontaktowej [45].

Niezwykle interesujące jest występowanie w niektórych przypadkach klinicznych reakcji anafilaktycznych, wywołanych przez hapteny, szczególnie PPD, nadsiarczany i sole wielu metali. Jak wykazali Edwards i Edwards czy Nosbaum i wsp. (2012) reakcje te mogą współistnieć z  objawami typowymi dla nadwrażliwości typu późnego, aczkolwiek są to niezwykle rzadkie przypadki albo występować samodzielnie [13,35]. Fukunaga i wsp. przedstawili opis przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentki stosującej farbę do włosów zawierającą PPD. Ujemny wynik przeprowadzonego testu płatkowego potwierdził, że była to wyłącznie reakcja nadwrażliwości typu I bez udziału reakcji DTH [15]. W następnych latach odnotowywano jeszcze takie przypadki, m.in. Wong i King opisali wystąpienie reakcji nadwrażliwości natychmiastowej u pacjentki po kontakcie z PPD [58]. Helaskoski i wsp. przedstawili przypadki wystąpienia astmy oskrzelowej, pokrzywki kontaktowej czy nieżytu nosa u fryzjerów mających w swojej pracy częsty kontakt z farbą do włosów zawierającą utlenioną postać PPD [20]. Ponadto znane są zagrażające życiu (wstrząs anafilaktyczny) lub nawet śmiertelne przypadki w wyniku kontaktu ze składnikami aktywnymi farb do włosów [5,19,31,38].

Prawdopodobne mechanizmy amplifikacji reakcji wywoływanych przez hapteny

Podstawowym problemem jest wyjaśnienie, w jaki sposób hapten wywołujący kontaktowy IV typ reakcji immunologicznej powoduje objawy natychmiastowe typowe dla anafilaksji, co odpowiada za wzmocnienie tego mechanizmu.

Próbę rozwiązania podjęli Otusaka i wsp. w 2013 r. [37]. Udowodnili, iż po kontakcie z haptenem, podobnie jak z  antygenem polipeptydowym bazofile odpowiadają za odpowiedź immunologiczną organizmu, w którą są zaangażowane limfocyty Th2, odgrywające główną rolę w reakcji nadwrażliwości typu I. Początkowo sądzono, że do wywołania takich reakcji niezbędna jest przede wszystkim obecność komórek dendrytycznych [27]. Jednak, jak wykazali m.in. Yoshimoto i wsp., Sokol i wsp. czy Perrigoue i wsp., to bazofile odgrywają w tym procesie główną rolę [39,48,59]. Prezentują one antygen z udziałem białek MHC klasy II, a zatem pełnią funkcję APC, ale nie są zdolne do procesowania haptenu, związanego z nośnikiem białkowym lub antygenu białkowego. Bazofile dodatkowo wytwarzają IL-4 i IL-13 oraz limfopoetynę zrębu grasicy (TSLP), które również są niezbędne do wywołania odpowiedzi komórek Th2 [37,56].

Amplifikacja reakcji wywołanych przez hapteny może zachodzić również alternatywnie. Dotychczas z anafilaksją kojarzono przede wszystkim przeciwciała klasy IgE, komórki tuczne oraz histaminę [16], jednak jak wykazali Tsujimura i wsp. na modelach mysich, istnieje również alternatywny sposób indukujący systemowe reakcje anafilaktyczne za pośrednictwem przeciwciał klasy IgG, w której uczestniczą bazofile. Wychwytują powstałe kompleksy hapten-nośnik-IgG przez receptory FcγRII-III występujące na ich powierzchni i uwalniają czynnik aktywujący płytki krwi (PAF) zamiast histaminy [53]. Zwiększa się przepuszczalność naczyń krwionośnych o 1000-10 000 razy bardziej niż w wyniku działania histaminy [24].

Ponadto należy rozważyć udział limfocytów T typu Th17 w rozwoju reakcji nadwrażliwości alergicznej natychmiastowej na związki chemiczne o małej masie cząsteczkowej. W wielu reakcjach alergicznych, skórnych czy układu oddechowego, jest obserwowane wyższe stężenie IL-17 w tkankach. Komórki Th17 powstają ze swych prekursorów, gdy miejscowo są obecne swoiste cytokiny (IL-1, IL-21, IL-23) uwalniane przez różnorodne komórki sąsiadujące, np. komórki dendrytyczne albo monocyty. Limfocyty Th17 natomiast są zdolne do ekspresji IL-17A, IL-17F, IL-21 czy IL-22 [39]. Albanesi i wsp. jako pierwsi udowodnili, że w skórnych reakcjach alergicznych, wyprysku kontaktowego, w wyniku kontaktu z jonami niklu, nawet około 50% swoistych limfocytów T CD4+ syntetyzuje i wykazuje ekspresję IL-17 [2]. Cytokina ta jest ważnym elementem regulującym wynik odpowiedzi alergicznej po kontakcie z haptenami, a także innych reakcji immunologicznych zachodzących za pośrednictwem limfocytów T łącznie z synergistycznym albo antagonistycznym działaniem INF-γ oraz TNF-α stymulującym aktywację keratynocytów [2]. Wakahara i wsp. wykazali, że również bazofile mogą być zaangażowane w amplifikację wytwarzania IL-17. Są one zdolne do oddziaływania z limfocytami T CD4+ pamięci, zwiększając odpowiedź komórek Th17, co przyczynia się bezpośrednio do wzrostu ekspresji IL-17 [57].

Mechanizm efektorowy reakcji kontaktowych typu IV nadwrażliwości alergicznej może zostać wzmocniony przez aktywne farmakologicznie mediatory uwolnione podczas degranulacji bazofilów czy komórek tucznych w wyniku reakcji nadwrażliwości typu I. Składniki układu dopełniacza mogą także uczestniczyć w reakcji amplifikacji tego typu odpowiedzi immunologicznej [25].

Innym podejściem może być zwrócenie uwagi na rolę jaką odgrywają limfocyty T regulatorowe (Treg), które, jak wykazali Baecher-Allan i wsp. stanowią 1-2% ludzkich obwodowych komórek T CD4+ , natomiast u gryzoni nawet 6-10% komórek T CD4+ może pełnić funkcję regulatorową [4]. Limfocyty CD4+ CD25+ FoxP3+ Treg wpływają hamująco na proliferację dziewiczych limfocytów T [36]. Mogą kontrolować różnorodne reakcje immunologiczne zarówno fizjologiczne, jak i patologiczne, np. zapobiegać reakcjom alergicznym czy indukować tolerancję w wypadku przeszczepów narządów [23,44]. Stymulacja TCR w obecności określonego zestawu cytokin powoduje różnicowanie w kierunku limfocytów Treg albo różnych podtypów komórek T pomocniczych, np. Th1, Th2 lub Th17 [36]. Swoiste antygenowo limfocyty Treg działają już na wczesnym etapie odpowiedzi odpornościowej i całkowicie hamują rozwój oraz różnicowanie komórek efektorowych przez zahamowanie funkcji komórek dendrytycznych. Zjawisko to występuje dzięki wysokiemu poziomowi ekspresji cząsteczek będących negatywnymi kostymulatorami, takich jak CTLA-4 czy cytokin prozapalnych, m.in. IL-10, TGF-β, IL-35 [55]. Wobec tego zmniejszenie udziału komórek Treg w ogólnej puli limfocytów T, zakłócenie równowagi między Treg a komórkami efektorowymi zaburza homeostazę immunologiczną, ponadto może powodować niedostateczną kontrolę i występowanie reakcji nadwrażliwości [36].

Wiadomo iż 1,4-fenylenodiamina (PPD) oraz 1,4-toluenodiamina (PTD) w bardzo rzadkich przypadkach wywołują reakcje nadwrażliwości typu I, a zatem indukują odpowiedź zależną od aktywacji limfocytów Th2 [15]. Należy jednak zwrócić uwagę na wyniki badań różnią- ce się od wyżej przedstawionych hipotez. Rothe i wsp. wykazali na modelu mysim, iż mimo występowania wyraźnych objawów takiej odpowiedzi immunologicznej, w postaci opuchlizny ucha po ekspozycji na PPD i PTD, nie następuje znaczące zwiększenie ekspresji cytokin typowych dla odpowiedzi komórek Th2 (IL-4 i IL-10) w stosunku do IFN-γ wydzielanego podczas odpowiedzi limfocytów Th1. Natomiast po podaniu w jednakowych warunkach, jako antygenu, 2,4-diizocyjanianu (TDI) obserwuje się wzrost stężenia immunoglobulin E w surowicy i znacznie większą ekspresję IL-4 i IL-10 w stosunku do IFN-γ. Wyniki uzyskane przez Rothe i wsp. pozwalają zatem wnioskować, iż ekspozycja na PPD i PTD nie wywołuje reakcji nadwrażliwości typu I, zależnej od Th2. Interesujące wyniki tych badań mogą mieć jednak pewne ograniczenia z powodu różnic w przebiegu reakcji immunologicznych w zwierzęcym modelu eksperymentalnym i modelu klinicznym [43].

Zespół pokrzywki kontaktowej

Maibach i Johnson w 1975 r. po raz pierwszy opisali zespół pokrzywki kontaktowej [30]. Od tego czasu obserwuje się ciągły wzrost zainteresowania klinicystów tą chorobą. Zespół ten jest następstwem różnorodnych reakcji immunologicznych (np. natychmiastowa reakcja IgE-zależna) bądź nieimmunologicznych (np. uwolnienie histaminy przez jej liberatory) przebiegających bezpośrednio, często w ciągu minut, po kontakcie skóry z czynnikiem je wywołującym [18,30]. W odróżnieniu od pokrzywki kontaktowej, w której zmiany ograniczają się do miejsca kontaktu z czynnikiem spustowym, zespół charakteryzuje się szybką, typową dla anafilaksji progresją objawów ogólnoustrojowych, przeważnie zagrażających życiu.

Wyróżnia się cztery stopnie zaawansowania zmian chorobowych występujących w zespole pokrzywki kontaktowej (ryc. 3). Charakteryzują się odmiennym nasileniem oraz umiejscowieniem. Stopień I i II obejmują wyłącznie reakcje skórne, natomiast w skład dwóch kolejnych wchodzą również objawy towarzyszące reakcjom o dużo cięższym przebiegu, obejmującym wiele narządów, które mogą prowadzić nawet do zgonu pacjenta na skutek wstrząsu anafilaktycznego [18].

Przyczyną zespołu pokrzywki kontaktowej są natychmiastowe reakcje skóry na działanie licznych substancji, najczęściej białkowych o dużej masie cząsteczkowej (pyłki roślin, owoce, warzywa, mąka, mięso, mleko), które nie przekraczają bariery ochronnej tego narządu, ale wywołują zróżnicowane objawy o zmiennym nasileniu oraz umiejscowieniu. Alergeny wywołujące zespół pokrzywki kontaktowej pochodzą ze świata zwierzęcego i roślinnego, wchodzą w skład diety człowieka. Typuje się jady owadów błonkoskrzydłych, sierść i naskórek zwierząt, włoski gąsienic oraz macki meduzy jako alergeny zwierząt, a grupę alergenów roślinnych stanowią pyłki roślin wiatropylnych, balsam peruwiański – składnik wielu kosmetyków oraz cynamon [18]. Wśród pokarmów podkreśla się znaczenie skórki owoców cytrusowych, ziemniaków, asparagusa, cebuli, ryb, jaj oraz wielu innych owoców, jarzyn i przypraw. Dużą grupę substancji wywołujących zespół pokrzywki kontaktowej stanowią również hapteny zawarte w lekach, kosmetykach, środkach chemicznych i wielu przedmiotach znajdujących się w codziennym otoczeniu człowieka [30].

Liczne badania sugerują, że natychmiastowe reakcje nadwrażliwości na hapteny mogą przebiegać w patomechanizmie zespołu pokrzywki kontaktowej. Istnieje duże prawdopodobieństwo, że w procesie amplifikacji reakcji w kierunku anafilaksji biorą udział keratynocyty, które uwalniają profil cytokin charakteryzujący limfocyty Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) i limfocyty o fenotypie Th1/Th2 lub Tc1/Tc2 oraz bazofile [20]. Innym, branym pod uwagę mechanizmem pozostaje aktywacja bazofilów przez kompleks hapten-białko z udziałem IgE albo bezpośrednia nieimmunologiczna aktywacja bazofilów [37]. Możliwe są również krzyżowe reakcje alergiczne wywołane przez hapteny w odpowiedzi immunologicznej typu I i typu IV [18].

Przypisy

• 1. Adams D.W., Marshall-Battle M.R.: Shoe contact dermatitis: a casereport of an acute severe reaction to potassium dichromate. Foot,2012; 22: 141-145
  Google Scholar
• 2. Albanesi C., Cavani A., Girolomoni G.: IL-17 is produced by nickel-specificT lymphocytes and regulates ICAM-1 expression andchemokine production in human keratinocytes: synergistic orantagonist effects with IFN-g and TNF-α. J. Immunol., 1999; 162:494-502
  Google Scholar
• 3. Anders A.K., Call M.J., Schulze M.S., Fowler K.D., Schubert D.A.,Seth N.P., Sundberg E.J., Wucherpfennig K.W.: HLA-DM capturespartially empty HLA-DR molecules for catalyzed removal of peptide.Nat. Immunol., 2011; 12: 54-61
  Google Scholar
• 4. Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J., Hafler D.A.: CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood. J. Immunol., 2001;167: 1245-1253
  Google Scholar
• 5. Belton A.L., Chira T.: Fatal anaphylactic reaction to hair dye. Am.J. Forensic Med. Pathol., 1997; 18: 290-292
  Google Scholar
• 6. Bernhagen J., Bacher M., Calandra T., Metz C.N., Doty S.B., DonnellyT., Bucala R.: An essential role for macrophage migration inhibitoryfactor in the tuberculin delayed-type hypersensitivity reaction.J. Exp. Med., 1996; 183: 277-282
  Google Scholar
• 7. Boyapati A., Tam M., Tate B., Lee A., Palmer A., Nixon R.: Allergiccontact dermatitis to methylisothiazolinone: exposure frombaby wipes causing hand dermatitis. Australas. J. Dermatol., 2013;54: 264-267
  Google Scholar
• 8. Carøe C., Andersen K.E., Thyssen J.P., Mortz C.G.: Fluctuationsin the prevalence of chromate allergy in Denmark and exposureto chrome-tanned leather. Contact Dermatitis, 2010; 63: 340-346
  Google Scholar
• 9. de Groot A., White I.R., Flyvholm M.A., Lensen G., Coenraads P.J.:Formaldehyde-releasers in cosmetics: relationship to formaldehy de contact allergy. Part 2. Patch test relationship to formaldehydecontact allergy, experimental provocation tests, amount of formaldehydereleased, and assessment of risk to consumers allergic toformaldehyde. Contact Dermatitis, 2010; 62: 18-31
  Google Scholar
• 10. Denzin L.K., Cresswell P.: HLA-DM induces CLIP dissociationfrom MHC class II αβ dimers and facilitates peptide loading. Cell,1995; 82: 155-165
  Google Scholar
• 11. Devergne O., Emilie D., Peuchmaur M., Crevon M.C., D’Agay M.F.,Galanaud P.: Production of cytokines in sarcoid lymph nodes: preferentialexpression of interleukin-1β and interferon-g genes. Hum.Pathol., 1992; 23: 317-323
  Google Scholar
• 12. Devergne O., Marfaing-Koka A., Schall T.T., Leger-Ravet M.B.,Sadick M., Peuchmaur M., Crevon M.C., Kim T.,Galanaud P., EmilieD.: Production of the RANTES chemokine in delayed-type hypersensitivityreactions: involvement of macrophages and endothelialcells. J. Exp. Med., 1994; 179: 1689-1694
  Google Scholar
• 13. Edwards E.K., Edwards E.K.: Contact urticaria and allergic contactdermatitis caused by paraphenylenediamine. Cutis., 1984; 34:87-88
  Google Scholar
• 14. Fowler J.F.Jr., Perryman J.H., Quinlan B.: Positive patch-test reactionsto platinum are rare. Dermatitis, 2008; 19: 146-147
  Google Scholar
• 15. Fukunaga T., Kawagoe R., Hozumi H., Kanzaki T.: Contact anaphylaxisdue to para-phenylenediamine. Contact Dermatitis, 1996;35: 185-186
  Google Scholar
• 16. Galli S.J.: Pathogenesis and management of anaphylaxis: currentstatus and future challenges. J. Allergy Clin. Immunol., 2005;115: 571-574
  Google Scholar
• 17. Garcia K.C., Degano M., Pease L.R., Huang M., Peterson P.A,Teyton L., Wilson I.A.: Structural basis of plasticity in T cell receptorrecognition of a self peptide-MHC antigen. Science, 1998; 279:1166-1172
  Google Scholar
• 18. Gimenez-Arnau A., Maurer M., De La Cuadra J., Maibach H.: Immediatecontact skin reactions, an update of contact urticaria, contacturticaria syndrome and protein contact dermatitis – “a neverending story”. Eur. J. Dermatol., 2010; 20: 552-562
  Google Scholar
• 19. Goldberg B.J., Herman F.F., Hirata I.: Systemic anaphylaxis dueto an oxidation product of p-phenylenediamine in a hair dye. Ann.Allergy, 1987; 58: 205-208
  Google Scholar
• 20. Helaskoski E., Suojalehto H., Virtanen H., Airaksinen L, KuulialaO., Aalto-Korte K., Pesonen M.: Occupational asthma, rhinitis, andcontact urticaria caused by oxidative hair dyes in hairdressers. Ann.Allergy Asthma Immunol., 2014; 112: 46-52
  Google Scholar
• 21. Hennecke J., Wiley D.C.: T cell receptor-MHC interactions upclose. Cell, 2001; 104: 1-4
  Google Scholar
• 22. Hink E., de Winter J.P.: Hair-dye allergy: a coloured case. Eur. J.Pediatr., 2006; 165: 195-196
  Google Scholar
• 23. Hoffmann P., Ermann J., Edinger M., Fathman C.G., Strober S.:Donor-type CD4+CD25+ regulatory T cells suppress lethal acute graft–versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation.J. Exp. Med., 2002; 196: 389–399
  Google Scholar
• 24. Humphrey D.M., McManus L.M., Satouchi K., Hanahan D.J., PinckardR.N.: Vasoactive properties of acetyl glyceryl ether phosphorylcholineand analogues. Lab. Invest., 1982; 46: 422-427
  Google Scholar
• 25. Kindt T.J., Goldsby R.A., Osborne B.A., Kuby J.: Kuby Immunology.W.H. Freeman, 2007
  Google Scholar
• 26. Kutlu A., Karabacak E., Aydin E., Ozturk S., Taskapan O., AydinozS., Bozkurt B.: Relationship between skin prick and atopic patch testreactivity to aeroallergens and disease severity in children with atopicdermatitis. Allergol. Immunopathol., 2013; 41: 369-373
  Google Scholar
• 27. Lambrecht B.N.: Dendritic cells and the regulation of the allergicimmune response. Allergy, 2005; 60: 271-282
  Google Scholar
• 28. Landsteiner K., Jacobs J.: Studies on the sensitization of animalswith simple chemical compounds. J. Exp. Med., 1935; 61:643-656
  Google Scholar
• 29. Liou W., Geuze H.J., Geelen M.J., Slot J.W.: The autophagic andendocytic pathways converge at the nascent autophagic vacuoles.J. Cell Biol., 1997; 136: 61-70
  Google Scholar
• 30. Maibach H.I., Johnson H.L.: Contact urticaria syndrome. Contacturticaria to diethyltoluamide (immediate-type hypersensitivity).Arch. Dermatol., 1975; 111: 726-730
  Google Scholar
• 31. Mavroleon G., Begishvili B., Frew A.J.: Anaphylaxis to hair dye:a case report. Clin. Exp. Allergy, 1998; 28: 121-122
  Google Scholar
• 32. Mosser D.M., Edwards J.P.: Exploring the full spectrum of macrophageactivation. Nat. Rev. Immunol., 2008; 8: 958-969
  Google Scholar
• 33. Münz C.: Antigen processing via autophagy-not only for MHCclass II presentation anymore? Curr. Opin. Immunol., 2010; 22: 89-93
  Google Scholar
• 34. Nakanishi K.: Basophils are potent antigen-presenting cells thatselectively induce Th2 cells. Eur. J. Immunol., 2010; 40: 1836-1842
  Google Scholar
• 35. Nosbaum A., Dupin C., Nicolas J.F., Bérard F.: Severe immediatehypersensitivity and allergic contact dermatitis caused by hair dyes.Contact Dermatitis, 2012; 67: 52-53
  Google Scholar
• 36. Ohkura N., Sakaguchi S.: Regulatory T cells: roles of T cell receptorfor their development and function. Semin. Immunopathol.,2010; 32: 95-106
  Google Scholar
• 37. Otsuka A., Nakajima S., Kubo M., Egawa G., Honda T., Kitoh A.,Nomura T., Hanakawa S., Sagita Moniaga C, Kim B., Matsuoka S., WatanabeT., Miyachi Y., Kabashima K.: Basophils are required for theinduction of Th2 immunity to haptens and peptide antigens. Nat.Commun., 2013; 4: 1739
  Google Scholar
• 38. Pasche-Koo F., French L., Piletta-Zanin P.A., Hauser C.: Contacturticaria and shock to hair dye. Allergy, 1998; 53: 904-905
  Google Scholar
• 39. Peiser M.: Role of Th17 cells in skin inflammation of allergiccontact dermatitis. Clin. Dev. Immunol., 2013; 2013: 261037
  Google Scholar
• 40. Perrigoue J.G., Saenz S.A., Siracusa M.C., Allenspach E.J., TaylorB.C., Giacomin P.R., Nair M.G., Du Y., Zaph C., van Rooijen N., ComeauM.R., Pearce E.J., Laufer T.M., Artis D.: MHC class II-dependentbasophil-CD4+ T cell interactions promote TH2 cytokine-dependentimmunity. Nat. Immunol., 2009; 10: 697-705
  Google Scholar
• 41. Pos W., Sethi D.K., Wucherpfennig K.W.: Mechanisms of peptiderepertoire selection by HLA-DM. Trends Immunol., 2013; 34: 495-501
  Google Scholar
• 42. Pot L.M., Scheitza S.M., Coenraads P.J., Blömeke B.: Penetrationand haptenation of p-phenylenediamine. Contact Dermatitis, 2013;68: 193-207
  Google Scholar
• 43. Rothe H., Sarlo K., Scheffler H., Goebel C.: The hair dyes PPDand PTD fail to induce a TH2 immune response following repeatedtopical application in BALB/c mice. J. Immunotoxicol., 2011; 8: 46-55
  Google Scholar
• 44. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Shimizu J., Yamazaki S., SakihamaT., Itoh M., Kuniyasu Y., Nomura T., Toda M., Takahashi T.: Immunologictolerance maintained by CD25+ CD4+ regulatory T cells: theircommon role in controlling autoimmunity, tumor immunity, andtransplantation tolerance. Immunol. Rev., 2001; 182: 18-32
  Google Scholar
• 45. Santoni D., Pedicini M., Castiglione F.: Implementation of a regulatorygene network to simulate the TH1/2 differentiation in anagent-based model of hypersensitivity reactions. Bioinformatics,2008; 24: 1374-1380
  Google Scholar
• 46. Schmid D., Pypaert M., Münz C.: Antigen-loading compartmentsfor major histocompatibility complex class II molecules continuouslyreceive input from autophagosomes. Immunity, 2007; 26: 79-92
  Google Scholar
• 47. Schulze M.S., Wucherpfennig K.W.: The mechanism of HLA-DMinduced peptide exchange in the MHC class II antigen presentationpathway. Curr. Opin. Immunol., 2012; 24: 105-111
  Google Scholar
• 48. Sokol C.L., Chu N.Q., Yu S., Nish S.A., Laufer T.M., Medzhitov R.:Basophils function as antigen-presenting cells for an allergen-inducedT helper type 2 response. Nat. Immunol., 2009; 10: 713-720
  Google Scholar
• 49. Søsted H., Menné T.: Allergy to 3-nitro-p-hydroxyethylaminophenoland 4-amino-3-nitrophenol in a hair dye. Contact Dermatitis,2005; 52: 317-319
  Google Scholar
• 50. Sreilein J.W.: Antigen-presenting cells in the induction of contacthypersensitivity in mice: evidence that Langerhans cells aresufficient but not required. J. Invest. Dermatol., 1989; 93: 443-448
  Google Scholar
• 51. Tammannavar P., Pushpalatha C., Jain S., Sowmya S.V.: An unexpectedpositive hypersensitive reaction to eugenol. BMJ Case Rep.,2013; 2013: bcr2013009464
  Google Scholar
• 52. Thyssen J.P., Johansen J.D., Jellesen M.S., Møller P., Sloth J.J., ZachariaeC., Menné T.: Consumer leather exposure: an unrecognizedcause of cobalt sensitization. Contact Dermatitis, 2013; 69: 276-279
  Google Scholar
• 53. Tsujimura Y., Obata K., Mukai K., Shindou H., Yoshida M., NishikadoH., Kawano Y., Minegishi Y., Shimizu T., Karasuyama H.:Basophils play a pivotal role in immunoglobulin-G-mediated butnot immunoglobulin-E-mediated systemic anaphylaxis. Immunity,2008; 28: 581-589
  Google Scholar
• 54. Tsuruta D., Sowa J., Tsuruta K., Ishii M., Kobayashi H.: Allergiccontact dermatitis caused by gum rosin and wood rosin in Tako-no–Suidashi ointment. J. Dermatol., 2011; 38: 993-995
  Google Scholar
• 55. Vocanson M., Achachi A., Mutez V, Cluzel-Tailhardat M., Varlet B.L.,Rozières A., Fournier P., Nicolas J.F.: Human T cell priming assay: depletionof peripheral blood lymphocytes in CD25(+) cells improves the invitro detection of weak allergen-specific T cells. EXS, 2014; 104: 89-100
  Google Scholar
• 56. Voehringer D.: Basophils in allergic immune responses. Curr.Opin. Immunol., 2011; 23: 789-793
  Google Scholar
• 57. Wakahara K., Baba N., Van V.Q., Bégin P., Rubio M., Ferraro P.,Panzini B., Wassef R., Lahaie R., Caussignac Y., Tamaz R., Richard C.,Soucy G, Delespesse G., Sarfati M.: Human basophils interact with memoryT cells to augment Th17 responses. Blood, 2012; 120: 4761-4771
  Google Scholar
• 58. Wong G.A., King C.M.: Immediate-type hypersensitivity andallergic contact dermatitis due to para-phenylenediamine in hairdye. Contact Dermatitis, 2003; 48: 166
  Google Scholar
• 59. Yoshimoto T., Yasuda K., Tanaka H., Nakahira M., Imai Y., FujimoriY., Nakanishi K.: Basophils contribute to TH2-IgE responses invivo via IL-4 production and presentation of peptide-MHC class IIcomplexes to CD4+ T cells. Nat. Immunol., 2009; 10: 706-712
  Google Scholar
• 60. Zoroddu M.A., Peana M., Medici S, Potocki S., Kozlowski H.: Ni-(ii) binding to the 429-460 peptide fragment from human Toll likereceptor (hTLR4): a crucial role for nickel-induced contact allergy?Dalton. Trans., 2014; 43: 2764-2771
  Google Scholar

Pełna treść artykułu