Streszczenie

Receptory Toll-podobne (TLR) należą do jednych z najważniejszych elementów wrodzonej od­powiedzi odpornościowej. Rozpoznając czynniki chorobotwórcze przekazują sygnał do wnętrza komórki, który uruchamia procesy mające na celu usunięcie patogenu z organizmu. W związku z naturą odpowiedzi na czynnik chorobotwórczy istnieje potrzeba jej ścisłej regulacji, ponieważ zaburzenia w przebiegu procesu zapalnego prowadzą do chorób autoimmunologicznych i kar­cynogenezy. Kaskada sygnałowa inicjowana przez aktywowany TLR jest wieloetapowa i bardzo złożona. Angażuje wiele białek adaptorowych, kinaz białkowych i efektorowych czynników transkrypcyjnych. Stwarza to możliwość regulacji tego procesu na wielu etapach. Modulacja przekazania sygnału może się odbywać poprzez zmianę ekspresji TLR, ingerencję skróconych białek adaptorowych zaangażowanych w kaskadę, czy też enzymów modyfikujących te białka. W pracy skupiono się na endogennych czynnikach wpływających na odpowiedź zależną od TLR oraz omówiono elementy farmakologicznej regulacji procesu zapalnego związanego z pierwotną odpowiedzią odpornościową.

Słowa kluczowe:receptory Toll – podobne • TLR • regulacja odpowiedzi zapalnej

Summary

Toll-like receptors (TLRs) are a pivotal part of our innate immune response. They recognize a wide variety of pathogens and instigate an immune response, thus facilitating the removal of the disease-causing agent. Due to the intense nature of this response its strict control is of key importance, as a prolonged inflammatory signal leads to carcinogenesis and autoimmune disor­ders. The signaling cascade initiated by the activated TLR is complex and consists of multiple stages. It involves a variety of adaptor proteins, protein kinases and effector transcription factors. The number of stages in this process enables many possible checkpoints and ways of regulation. Signal modulation involves differentiated expression of TLRs, splicing variants of their adaptor proteins, enzymes modifying proteins engaged in the cascade and many more. This review focuses on endogenous factors responsible for controlling the TLR-dependent inflammatory response as well as on pharmacological therapies designed for regulating the innate immune response.

Key words:Toll-like receptors • TLR • regulation of the inflammatory response

Wykaz skrótów:

domena DD – trzeciorzędowy motyw strukturalny występujący w białkach zaangażowanych w apoptozę i zapalenie, IFN – interferon, IRAK – kinaza białkowa z rodziny kinaz związanych z recep­torem interleukiny 1, LPS – lipopolisacharyd, Mal – białko adaptorowe związane z MyD88, produkt genu TIRAP, MyD88 – białko adaptorowe, PAMP – wzorce molekularne związane z patogenami, TLR – receptor Toll-podobny, TRAF6 – białko z rodziny czynników związanych z receptorem TNF, TRAM – białko adaptorowe związane z TRIF, TRIF – białko adaptorowe posiadające domenę TIR indukujące interferon β, SHP – receptor sierocy z rodziny receptorów jądrowych, SLE – układowy toczeń rumieniowaty.

Wstęp

Receptory Toll-podobne (Toll-like receptors – TLR) na­leżą do rodziny białek błonowych pełniących główną rolę w odpowiedzi odpornościowej i stanowią jeden z wielu elementów pierwszej linii obrony przeciwko patogenom. Swoją nazwę zawdzięczają podobieństwu do produktu genu toll pierwszy raz opisanego przez Andersona i wsp. u Drosophila melanogaster, jako najważniejszego do prawi­dłowego wykształcenia osi grzbietowo-brzusznej u roz­wijających się osobników [5], a następnie powiązanego z układem odpornościowym – zaangażowanego w odpo­wiedź przeciwgrzybiczą u muszki owocówki [64]. U ludzi odpowiednik genu toll zidentyfikowano w 1994 roku [83], natomiast jego produkt białkowy w 1997 r. [74]. Dotąd opisano 13 różnych receptorów Toll-podobnych u myszy i 11 u ludzi [128].

TLR należą do rodziny receptorów rozpoznających wzor­ce molekularne związane z patogenami (pathogen-asso­ciated molecular patterns – PAMP). PAMP to wysoce konserwowane, charakterystyczne dla danej klasy drob­noustrojów makrocząsteczki, takie jak peptydoglikany, lipopolisacharydy czy kwasy nukleinowe. W zależności od rozpoznawanego liganda i rodzaju indukowanej od­powiedzi receptory te charakteryzują się różnym umiej­scowieniem w komórce oraz angażowaną w przekazanie sygnału pulą białek adaptorowych i efektorowych. Na skutek aktywacji TLR są wytwarzane m.in. interleukiny prozapalne (IL-2, -12, -15, -18), interferon a ι b, których sekrecja ma na celu rekrutację innych komórek ukła­du odpornościowego, np. komórek NK (natural killers) i usunięcie patogenu z organizmu [106]. Zapewnienie równowagi między aktywacją i inaktywacją TLR jest wielce istotnym aspektem odpowiedzi odpornościowej, bo pozwala na uniknięcie nadmiernej odpowiedzi zapalnej. Powszechnie wiadomo, że zaburzenia kontroli aktywacji receptorów Toll-podobnych prowadzą do chro­nicznego stanu zapalnego oraz zaburzeń natury metabo­licznej. Skutkiem tego jest rozwój chorób przewlekłych, takich jak miażdżyca, reumatoidalne zapalenie stawów, astma czy nowotwory [33,51,60,90]. Ze względu na na­stępstwa indukowanej odpowiedzi pochodzącej od re­ceptorów Toll-podobnych istnieje konieczność jej ścisłej kontroli. Odbywa się ona na kilku poziomach, poczynając od ekspresji i lokalizacji receptorów do regulacji ekspresji ich genów efektorowych.

Znane receptory TLR – krótka charakterystyka

Najlepiej scharakteryzowanym receptorem Toll-podobnym pozostaje od dłuższego czasu TLR4 [74], który w kom­pleksie z takimi białkami jak CD14 i MD2 (myeloid differentiation protein-2) rozpoznaje lipopolisacharydy (lipopolisaccharyde – LPS) znajdujące się na błonie ze­wnętrznej bakterii Gram-ujemnych [37,94]. Proces ten jest precyzyjnie kontrolowany i przebiega w kilku etapach. W pierwszym LPS wiązany jest z białkiem wiążącym (li­popolisaccharyde binding protein – LBP) i zakotwiczonym w błonie białkiem CD14, a następnie kierowany jest do TLR4 i znajdującego się przy nim MD2, inicjując dime­ryzację całego kompleksu [52]. Do innych ligandów TLR4 należą mannany z gatunku Candida albicans czy glikoino­zytolofosfolipidy z rodzaju Trypanosoma [27]. Receptor ten jest również aktywowany przez cząsteczki pochodzenia en­dogennego, takie jak HSP60 [86], HSP70 [6], HSP gp96 [120], fibrynogen [105], oligosacharydy kwasu hialurono­wego [116], zewnątrzkomórkową domenę A fibronektyny [88], siarczan heparanu [47], białka pochodzenia szpiko­wego Mrp8 i Mrp14 [121], utleniony LDL [75], nasycone kwasy tłuszczowe [59] czy β amyloid [109].

Pierwszym odkrytym receptorem Toll-podobnym jest TLR2, który rozpoznaje wiele ligandów, m.in. składni­ki komórek bakteryjnych, grzybów, wirusów, drożdży czy pasożytów [2]. Dodatkowo TRL2 dimeryzuje z TLR1 lub TLR6. Ligandem kompleksu TLR1/TLR2 jest triacylo­wany lipopeptyd pochodzący z bakterii Gram-ujemnych, natomiast kompleks TLR2/TLR6 rozpoznaje diacylowa­ny lipopeptyd mikoplazm [112,113]. Dodatkowo TLR2 rozpoznaje cząsteczki pochodzenia niebakteryjnego, takie jak HSP70 [6], HSP g96 [121], hialuronian [100], nasy­cone kwasy tłuszczowe [61] i karboksyalkilopyrole będą­ce końcowym produktem oksydacji lipidów [129]. Oba receptory, TLR2 i TLR4, powiązane zostały z rozwojem chorób autoimmunologicznych oraz chronicznych stanów zapalnych, ponieważ rozpoznają cząsteczki pochodzące z tkanek gospodarza.

W przypadku TLR5 ligandem jest flagellina, białko moto­ryczne pochodzenia bakteryjnego [32]. W związku z tym receptor ten występuje głównie na powierzchni komórek nabłonkowych błon śluzowych i przewodu oddechowego [28,31].

TLR11 rozpoznaje cząsteczki znajdujące się na powierzch­ni pasożyta Toxoplasma gondii (profiliny) [130]. Receptor ten występuje na powierzchni komórek nabłonkowych pę­cherza u myszy. Osobniki niemające TLR11 odznaczają się zwiększoną podatnością na infekcje przewodu moczo­wego [136].

Mysi TLR13 jest odpowiedzialny za rozpoznanie frag­mentu w 23S rybosomalnym RNA bakterii Gram-dodat­nich. Fragment ten wiąże antybiotyki, takie jak makro­lidy, linkozamidy i streptograminy, których mechanizm działania opiera się na blokadzie translacji bakteryjnych transkryptów; metylacja tego regionu rRNA warunkuje oporność na wymienione antybiotyki (tzw. fenotyp MLS). Okazuje się, że TLR13 zdolny jest do rozpoznania tylko niemodyfikowanych fragmentów 23S rRNA, ponieważ syntetycznie metylowane lub izolowane z opornego na erytromycynę szczepu Staphylococcus aureus 23S rRNA nie indukuje odpowiedzi zależnej od TLR13 [89]. Ponadto komórki niemające TLR13 są bardzo podatne na infekcje wirusem pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej VSV (ve­sicular stomatitis virus), co sugeruje udział tego receptora w rozpoznaniu komponentów VSV [104].

Do receptorów Toll-podobnych rozpoznających kwasy nu­kleinowe należą TLR3, 7, 8 i 9; aktywacja tych recepto­rów wywołuje syntezę interferonów typu I. TLR3 wiąże dwuniciowe RNA [3], TLR7 i 8 jednoniciowe RNA, np. wirusa grypy [69]. Ostatni z omawianych receptorów Toll­-podobnych,TLR9, związany jest z rozpoznawaniem przez komórki gospodarza DNA mysiego wirusa cytomegalii [110], wirusa opryszczki pospolitej 1/2 [54] oraz nieme­tylowanych motywów CpG [34].

Ludzki TLR10 zidentyfikowali w 2001 roku Chuanga i wsp. [18], jednak do tej pory nie znaleziono jego liganda, co czyni go receptorem sierocym. Wiadomo, że filogene­tycznie jest najbliżej spokrewniony z TLR1 i TLR6. Naj­wyższą ekspresję tego receptora obserwuje się w tkankach limfoidalnych, takich jak śledziona, węzły chłonne, grasi­ca czy migdałki [18]. TLR12, podobnie jak TLR10, jest receptorem sierocym. Ulega ekspresji głównie w mysich neuronach oraz na komórkach układu odpornościowego infiltrujących tkanki nerwowe w mysim modelu wągrzycy neuronalnej [76].

Białka adaptorowe – główny element odpowiedzi komórkowej

Wszystkie znane receptory Toll-podobne są białkami transmembranowymi zakotwiczonymi w błonie komór­kowej bądź w endosomalnej. Z kolei efekt biologiczny wy­wołany aktywacją TLR związany jest z indukcją ekspresji odpowiednich genów. W związku z tym istnieje potrzeba przekazania sygnału zapalnego od aktywowanego recepto­ra do odpowiednich czynników transkrypcyjnych w jądrze komórkowym. W tym celu do części cytosolowej TLR rekrutowane są swoiste białka adaptorowe, których zada­niem jest przekazanie sygnału z aktywowanego receptora na wiele kinaz białkowych i innych białek sygnałowych. Wewnątrzkomórkowa kaskada sygnałowa indukowana związaniem liganda przez TLR jest procesem kilkueta­powym, angażującym różne czynniki, gdzie każdy z po­szczególnych etapów jest potencjalnym celem działania czynników regulatorowych.

Pierwszym białkiem w kaskadzie przekazania sygnału od aktywowanego receptora do wnętrza komórki jest MyD88 (myeloid differentiation primary response gene 88). Białko to oddziałuje prawie z wszystkimi recepto­rami Toll-podobnymi tym samym warunkując dalsze przekazanie sygnału w odpowiedzi na większość drob­noustrojów. Wyjątek stanowi aktywacja receptora TLR3, w której angażowany jest odpowiednik MyD88 – białko TRIF. Poprzez domenę TIR MyD88 wiąże się z homo­logiczną domeną w wewnątrzkomórkowej części recep­tora, przy czym oddziaływanie to może mieć charakter pośredni lub bezpośredni. Na N-końcowym fragmencie białko MyD88 ma domenę DD (death domain), której obecność umożliwia rekrutację innych białek mających domenę DD [65]. Powszechne zaangażowanie MyD88 w szlaki TLR-zależne sugeruje istnienie mechanizmów regulacji przekazania sygnału informującego o aktywacji TLR na poziomie białka MyD88. Dotychczas poznano kilka z nich.

MyD88s jest krótszą postacią MyD88 pozbawioną do­meny DD. MyD88s tworzy heterodimery z MyD88. Do kompleksów tych rekrutowana jest kinaza białkowa IRAK1 (interleukin-1 receptor-associated kinase 1), jed­nak nie jest ona fosforylowana. Dzieje się tak, ponieważ oddziaływanie kompleksu z kinazą białkową odpowie­dzialną za fosforylację kinaz białkowych IRAK1 i IRAK4 (interleukin-1 receptor-associated kinase 4) determino­wane jest wiązaniem homologicznych domen DD w ki­nazie oraz w białku adaptorowym. Brak domeny DD w MyD88s uniemożliwia interakcję z IRAK4, co hamu­je fosforylację IRAK1 skutkując zniesieniem sygnału od receptora Toll-podobnego [13,41]. Ekspresję MyD88s wykryto w komórkach śledziony i w mniejszym stopniu w komórkach mózgu. Stężenie MyD88s wzrasta również w komórkach THP-1 (ludzkiej linii monocytarno-ma­krofagowej) stymulowanych LPS [1].

Wang i wsp. zidentyfikowali 16 białek oddziałujących z MyD88, a tym samym potencjalnie modulujących od­powiedź TLR-zależną. Jednym z tych białek jest Fliih (fli­ghtless I homologue). Wyciszenie jego ekspresji zwiększa aktywność NF-κB po stymulacji komórek LPS. Fliih na N-końcowym fragmencie ma 16 powtórzeń LRR (leucine rich repeats), co umożliwia oddziaływanie z MyD88 [124].

Z kolei Brint i wsp. zaobserwowali pewien ciekawy rodzaj regulacji polegający na sekwestracji białek adaptorowych [10]. Receptor sierocy ST2L jest białkiem transmembrano­wym zawierającym trzy zewnątrzkomórkowe domeny im­munoglobulinopodobne oraz jedną wewnątrzkomórkową domenę TIR. Receptor ten przez oddziaływanie między homologicznymi domenami TIR wiąże białka adaptoro­we MyD88 i Mal, negatywnie wpływając na przekazanie sygnału od TLR4 i IL-1R.

Podczas gdy MyD88s wpływa na ścieżkę MyD88-zależną, białko TAG zaangażowane jest w ścieżkę MyD88-nieza­leżną, w którą zaangażowane jest białko adaptorowe TRIF [92] (rycina 1). Białko TAG, będące wariantem splicingo­wym TRAM (białko adaptorowe oddziałujące z TRIF), w komórkach spoczynkowych jest umiejscowione w retiku­lum endoplazmatycznym i wczesnych endosomach. Po sty­mulacji LPS przemieszcza się do endosomów, gdzie może oddziaływać z kompleksem TLR4-TRAM. Na skutek tego oddziaływania dochodzi do dysocjacji kompleksu TLR4/TRAM, co powoduje wyciszenie sygnału i zahamowanie wytwarzania interferonów typu I.

Ryc. 1. Endogenna i egzogenna regulacja aktywacji TLR. Czynniki farmakologiczne zaznaczono kolorem różowym. Cząsteczki MyD88s, STL2 oraz Fliih oddziałując z Mal blokują dalsze przesłanie sygnału od aktywowanego receptora. Białko TAG, forma skrócona TRAM, oddziałując z heterodimerem TRAM/TRIF powoduje rozpad kompleksu. Receptor sierocy SHP w komórkach aktywowanych oddysocjowuje od podjednostki p65 i wiążąc się z domeną RING TRAF6 uniemożliwia jego poliubikwitynację. Podobny mechanizm działania wykazuje β-arestyna. CYLD i A20 są enzymami deubikwitynującymi odcinającymi reszty poliubikwityny z TRAF6 hamując dalsze przekazywanie sygnału w komórce SOCS1 i SOCS3 blokują indukowaną LPS ubikwitynację TRAF6, dodatkowo SOCS1 związany jest z procesem degradacji białka adaptorowego Mal. W komórkach spoczynkowych Tollip oddziałuje z IRAK hamując jego autofosforylację (wg [43] zmodyfikowano).

Białko SHP (small heterodimer partner) jest natomiast receptorem sierocym należącym do rodziny receptorów jądrowych, a jego główną funkcją jest hamowanie trans­krypcji zależnej od innych członków tej rodziny [63,101]. Niedawno poznano także jego rolę w odpowiedzi TLR-zależnej, przy czym rola ta wydaje się mieć charak­ter dwufazowy. Wykazano, że w komórkach spoczynko­wych SHP związane jest z podjednostką p65 czynnika transkrypcyjnego NF-κB, gdzie funkcjonuje jako represor transkrypcji. Podczas stymulacji komórek czynnikami prozapalnymi SHP oddysocjowuje od p65 i wiąże się z domeną RING białka TRAF6 uniemożliwiając jego poliubikwitynację, niezbędną do dalszego przekazania sygnału. Ponieważ SHP oddziałuje z TRAF6, regulacja odpowiedzi TLR-zależnej odbywa się w tym przypadku zarówno na drodze MyD88-, jak i TRIF-zależnej [135].

W 2006 roku Wang i wsp. wykazali, że z TRAF6 oddzia­luje również β-arestyna [125], białko cytosolowe dobrze znane ze swojej roli w wygaszaniu szlaków sygnałowych zależnych od receptorów połączonych z białkami G. Białko to po stymulacji komórki wchodzi w bezpośrednią inte­rakcję z TRAF6 i, podobnie jak SHP, uniemożliwia jego autoubikwitynację.

Zarówno SHP jak i β-arestyna oddziałując z TRAF6 są zawadą steryczną dla enzymów ubikwitynujących. Innym sposobem regulacji na poziomie TRAF6 jest odłączenie reszt poliubikwityny z TRAF6, co daje podobny sku­tek jak w przypadku białek SHP i β-arestyny [30]. Do enzymów takich należą deubikwitynazy A20 i CYLD. A20 zostało początkowo zidentyfikowane jako białko wpływające na procesy śmierci komórkowej [91]. Jego rolę jako ubikwitynazy poznano w 2000 roku, kiedy Lee i wsp. powiązali aktywność tego białka z odpowiedzią odpornościową [57]. Po stymulacji komórek LPS białko A20 powoduje dysocjację białka TRAF6 od komplek­su ubikwitynującego E2, w skład którego wchodzą biał­ka Ubc13 i UbcH5c. Następnie białko A20 katalizuje przeniesienie łańcucha poliubikwitynowego z TRAF6 na białko Ubc13 kierując tym samym ostatnie do degra­dacji proteasomowej [103,127]. CYLD (cylindromato­sis) jest białkiem należącym do rodziny deubikwitynaz USP. Wykazano, że oddziałując z białkowymi wtórnymi przekaźnikami sygnału hamuje aktywację NF-κB [119] usuwając łańcuchy poliubikwitynowe z takich białek jak TRAF2, TRAF6 czy NEMO [11,53].

Kolejnymi białkami wpływającymi na ubikwitynację białek sygnałowych zaangażowanych w odpowiedź zależną od re­ceptorów Toll-podobnych są białka z rodziny SOCS (sup­pressor of cytokine signaling proteins). Pierwotnie rodzina ta wiązana była z odpowiedzią zapalną w komórkach den­drytycznych [29], jednak w 2007 roku Rothlin i wsp. ziden­tyfikowali dwa białka z tej rodziny: SOCS1 i SOCS3, jako białka blokujące indukowaną LPS ubikwitynację TRAF6 i TRAF3, co hamuje sygnał zarówno na drodze MyD88 -, jak i TRIF-zależnej [96]. Ponadto wykazano, że hamujące działanie SOCS1 i SOCS3 zależy od aktywacji recepto­rowych kinaz tyrozynowych z rodziny TAM (Tyro-3, Axl i Mer). Ligandami tych receptorów są cytokiny i chemo­kiny wyrzucane przez komórkę na skutek aktywacji re­ceptorów Toll-podobnych, takie jak IL-6 czy interferon. Sygnał pochodzący od aktywowanych receptorów TAM indukuje ekspresję genów kodujących białka SOCS, co w wyniku sprzężenia zwrotnego hamuje ekspresję genów zależną od receptorów Toll-podobnych. Dodatkowo wy­kazano, że SOCS1 zaangażowany jest w degradację Mal [71], natomiast razem z SOCS3 niekorzystnie wpływa na aktywację ścieżki JAK/STAT.

Jak już wcześniej wspomniano, aktywacja receptorów Toll­-podobnych skutkuje sekrecją cytokin i chemokin, takich jak IL-6, RANTES, TNF-α czy interferonu typu I. Wy­kazano, że poziom wydzielanych na skutek stymulacji ko­mórek LPSem cytokin zależy od białka Tollip (Toll inte­racting protein). Poziom cytokin u myszy pozbawionych genu kodującego białko Tollip był znacząco niższy w od­powiedzi na czynniki prozapalne niż u myszy typu dzi­kiego [23]. Dodatkowo nadekspresja Tollip hamuje TLR2 i TLR4-zależną aktywację NF-kB [12]. Ponadto wykaza­no, że białko to w komórkach spoczynkowych oddziału­je z kinazą białkową IRAK blokując jej autofosforylację (ryc.1). Po aktywacji komórek Tollip podlega fosforylacji przez IRAK, co najprawdopodobniej skutkuje dysocjacją kompleksu Tollip-IRAK [137] i umożliwia przekazanie sygnału na TRAF6.

W związku ze złożonością kaskad sygnałowych aktywo­wanych przez receptory Toll-podobne istnieje możliwość kompleksowej regulacji tych szlaków na wielu poziomach. Większość białek adaptorowych i kinaz białkowych za­angażowanych w przekazanie sygnału od aktywowanego receptora do jądra komórkowego może być potencjalnym celem dla przeciwzapalnych terapii celowanych. Dlatego też tak istotna jest identyfikacja biologicznych czynników regulujących odpowiedź zależną od TLR.

Regulacja ekspresji oraz umiejscowienie receptorów w komórce

Umiejscowienie w komórce receptorów rozpoznających wzorce jest jednym z najważniejszych sposobów regulacji szlaków sygnałowych. Zmiana umiejscowienia receptora w trakcie działania stymulatora zapobiega nadmiernej aktywacji układu odpornościowego. Regulacja umiejsco­wienia receptora może się odbywać na kilku poziomach, od wędrówki białka z retikulum endoplazmatycznego do błony docelowej (komórkowej lub endosomalnej) aż po usunięcie receptora z miejsca ekspozycji na ligand i jego degradację.

W komórkach spoczynkowych receptor TLR4 umiej­scowiony jest w aparacie Golgiego. Wyjątek stanowią monocyty, w których receptor ten znajduje się w błonie komórkowej. Wędrówka TLR4 z przedziału wewnątrz­komórkowego do błony komórkowej, gdzie jest ekspo­nowany do środowiska zewnątrzkomórkowego, możli­wa jest dzięki glikoproteinie MD2 [77]. Białko to jest również niezbędne do oddziaływania receptora TLR4 z LPS. Kompleks składający się z TLR4, MD2 i CD14 przemieszcza się między aparatem Golgiego a błoną ko­mórkową [56,117] do czasu związania liganda. W chwili interakcji TLR4-LPS następuje przekazanie sygnału do wewnątrz komórki w procesie zależnym od klatryny i dy­naminy, po czym cały trójbiałkowy kompleks kierowany jest do endosomu [38,115], gdzie sam receptor jest ubi­kwitynowany, a następnie ulega degradacji w proteaso­mie. Translokacja TLR4 do endosomu jest niezbędna do prawidłowego przekazania sygnału od aktywowanego receptora. Hamowanie internalizacji TLR4 co prawda nie wpływa na aktywację czynnika transkrypcyjnego NF-κB, prowadzi jednak do całkowitego zniesienia fosforylacji czynnika transkrypcyjnego IRF3, a tym samym do za­hamowania wytwarzania interferonów typu I [49]. Jest to związane z istnieniem alternatywnej, interferonowej ścieżki przekazywania sygnału od aktywowanego recep­tora TLR4, w którą zaangażowane są białka adaptorowe TRIF i TRAM. Białko TRIF w komórkach spoczynko­wych znajduje się w cytosolu [35]. Z kolei TRAM jest umiejscowione w błonie komórkowej [97], natomiast po stymulacji LPS przemieszcza się do endosomów i two­rzy kompleks z TLR4 [92]. Sugeruje to, że translokacja TLR4 do endosomu jest niezbędna do aktywacji szlaku sygnałowego receptora prowadzącego do wytwarzania interferonów typu I [49].

Za umiejscowienie powierzchniowych TLR odpowiadają m.in. swoiste białka opiekuńcze. Do takich należą gp96 oraz PRAT4A [73], przy czym gp96 związane jest z róż­nymi receptorami, natomiast PRAT4A odpowiedzialne jest za wysyłanie receptorów Toll-podobnych do ich błon docelowych.

Występujące wewnątrzkomórkowo receptory TLR, ta­kie jak TLR3, 7 i 9 w swojej sekwencji zawierają sygnały retencji, które po translacji białek odpowiedzialne są za utrzymanie tych receptorów w retikulum endoplazma­tycznym. Uważa się, że takie umiejscowienie recepto­rów zapobiega niepożądanej aktywacji TLR przez kwa­sy nukleinowe komórek gospodarza. Ponadto wykazano, że istnieje TLR-niezależny system detekcji własnego DNA pochodzącego z komórek apoptotycznych związa­ny z DN-azą II [87]. Po stymulacji wewnątrzkomórkowe receptory Toll-podobne przemieszczają się z retikulum do endosomów [46], jednak w przeciwieństwie do TLR4 translokacja ta nie jest zależna od oddziaływania receptora ze swoistym ligandem. Proces ten jest zależny od białka opiekuńczego Unc93B [50]. Oddziaływanie tego białka z domenami transmembranowymi receptorów TLR3, 7 i 9 jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania tych receptorów [9]. Jednak zależność aktywności receptorów od oddziaływania z Unc93B jest skomplikowana. Zróż­nicowane wiązanie się tego białka do receptorów TLR7 i TLR9 zwiększa aktywność TLR9 kosztem TLR7, a tym samym przesuwa równowagę odpowiedzi przeciwwiruso­wej z indukowanej przez RNA w kierunku odpowiedzi indukowanej przez DNA [26]. Dodatkowo wykazano, że nadekspresja TLR9 w komórkach HEK293 hamuje odpowieź zależną od TLR7 [123].

Skutecznym sposobem regulacji odpowiedzi TLR-za­leżnej jest degradacja receptorów uniemożliwiająca od­działywanie z ligandem. Jednym z białek odpowiedzial­nych za ten rodzaj regulacji jest Triad3A, które wiążąc się do domeny cytoplazmatycznej TLR4 i TLR9 powoduje ubikwitynację, a następnie degradację tych receptorów zależną od proteasomu. Nadekspresja Triad3A skutku­je zmniejszeniem aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-κB po stymulacji LPS i DNA zawierającym miejsca CpG [19].

MikroRNA

Jednym ze sposobów regulacji odpowiedzi odpornościowej zależnej od receptorów Toll-podobnych jest ścisła kontro­la ekspresji zarówno genów kodujących same receptory, jak i genów kodujących białka sygnałowe zaangażowane w przekazanie sygnału od aktywowanego receptora. Oprócz typowej regulacji ekspresji związanej z czynnikami trans­krypcyjnymi i zmianą topologii chromatyny istotnym czyn­nikiem wpływającym na transdukcję sygnału w komórkach są cząsteczki mikroRNA. Są to krótkie, długości około 22 par zasad, dwuniciowe cząsteczki kwasu rybonukleinowe­go, które wiążąc się do regionu 5′ UTR mRNA obniżają poziom jego translacji, a tym samym negatywnie wpływa­ją na ekspresję danego genu. Po raz pierwszy mikroRNA opisano w 1993 r. u Caenorhabditis elegans [62], jednak mechanizm wyciszania genów w pełni opisano dopiero w 1998 r. [25]. Rola mikroRNA jako regulatora odpowie­dzi odpornościowej została potwierdzona, kiedy ziden­tyfikowano cząsteczki swoiste tylko dla komórek układu odpornościowego: miRNA-142a, -181a i -223 [16]. Dotąd zidentyfikowano ponad 700 różnych mikroRNA, których sekwencje można znaleźć w bazie internetowej Sanger Rfam. Wiele z nich pełni istotną rolę w układzie odpor­nościowym [66]. miRNA-16, ulegające ekspresji w więk­szości komórek układu odpornościowego [55], oddziałuje z mRNA mającymi na końcu 3′ UTR elementy bogate w AU [44], a do takich należą mRNA kodujące cytokiny prozapalne TNF-α, IL-8 czy IL-6. miRNA-29c w hepa­tocytach interferuje z mRNA enzymu deubikwitującego A20 [122]. miRNA-223 z kolei uczestniczy w regulacji proliferacji i aktywacji neutrofilów [45]. Ekspresja genów mikroRNA zaangażowanych w regulację odpowiedzi za­leżnej od receptorów Toll-podobnych zależy od samej ak­tywacji tych receptorów: przekazanie sygnału od receptora do białek efektorowych może skutkować zarówno indukcją ekspresji genów kodujących mikroRNA (miRNA-146a, miRNA-132, miRNA-147, miRNA-346) [4,67,111], bądź obniżeniem tego poziomu (miRNA-125b [118] czy let-7i, który jest komplementarny do mRNA receptora TLR4 [17]). Z aktywnością receptorów Toll-podobnych powiązane są głównie trzy mikroRNA [95] (ryc. 2).

Ryc. 2. Udział mikroRNA w regulacji aktywacji TLR. Aktywacja NF-κB indukuje ekspresję muRNA-146a, które na zasadzie sprzężenia zwrotnego hamuje aktywność IRAK1, TRAF6 i IRF5. Z aktywacją promotorów zależnych od NF-κB wiąże się podwyższony poziom miRNA-155, którego białkami docelowymi są TAB2 i IKKε. Antyzapalna funkcja miRNA-21 związana jest z interferencją z transkryptem genu kodującego białko PDCD4, które negatywnie wpływa na poziom antyzapalnej IL-10 (wg [96] zmodyfikowana).

Cząsteczka miRNA-146 występuje w dwóch postaciach: a i b. Indukcja ekspresji miRNA-146 znajduje się pod kon­trolą promotorów aktywowanych przez NF-κB. Dodat­kowo struktura pierwszorzędowa miRNA-146a pozwala na oddziaływanie z końcem 3′ UTR mRNA kodujące­go TRAF6 i IRAK1, co wskazuje na udział tego mikro-RNA w pętli zwrotnej negatywnie regulującej odpowiedź odpornościową [111]. Zaburzenia tej modulacji związa­ne są z onkogenezą [8] oraz chorobami zapalnymi, np. reumatoidalne zapalenie stawów, w którym obserwuje się polimorfizm w regionie 3′ UTR mRNA interferującego z miRNA-146a [78]. Analiza profilu ekspresji mikroRNA u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym (sys­temic lupus erythematosus-SLE) ujawniła całkowity brak miRNA-146a w chorych tkankach [22]. Dwa lata później Tang i wsp. wykazali, że miRNA-146a interferuje z trans­kryptem genu kodującego czynnik transkrypcyjny IRF5, którego aktywacja jest związana z wytwarzaniem interfero­nów typu I zależnie od receptora TLR7. Skutkiem obniżo­nego poziomu miRNA-146a w komórkach jest nadmierne wytwarzanie interferonów typu I [114]. Sporną pozosta­je kwestia, czy podwyższony poziom interferonów typu I (zwłaszcza IFN-α) jest czynnikiem wywołującym SLE, czy też jest następstwem choroby [79]. Badania wykazały, że leczenie chorych z chronicznymi infekcjami wirusowy­mi z użyciem IFN-α skutkuje rozwojem SLE de novo [82]. Ponadto u bliskich krewnych pacjentów chorych na SLE obserwuje się podwyższony poziom IFN-α, co uważane jest za dziedziczny czynnik ryzyka sprzyjający rozwojowi choroby [80,81]. Obniżony poziom miRNA-146a oraz miRNA-145 obserwuje się również w przypadku zespo­łu mielodysplastycznego związanego z delecją chromo­somową w locus 5q [108]. Delecja ta ma charakter śród­miąższowy i skutkować może rozwojem ostrej białaczki szpikowej. Syndrom ten prowadzi najprawdopodobniej do efektu ilościowego, gdzie na skutek obniżonego pozio­mu transkryptów miRNA-146a i miRNA-145 docho­dzi do nadmiernej ekspresji genów regulowanych przez mikroRNA: TIRAP (białkowy produkt Mal) i TRAF6 (ryc. 2), a w efekcie do zaburzonej aktywacji wrodzonej odpo­wiedzi odpornościowej.

Natomiast miRNA-155 związany jest z różnicowaniem i proliferacją komórek B [21]. Ponadto po stymulacji LPS obserwuje się podwyższenie poziomu miRNA-155 w makrofagach, co sugeruje zależność ekspresji tego mi­kroRNA od promotorów aktywowanych przez NF-κB [85]. Dodatkowo miRNA-155 przypuszczalnie oddzia­łuje z mRNA kodującymi białka sygnałowe zaangażo­wane w odpowiedź zależną od TLR4, takie jak FADD czy IKKε. Ci sami autorzy wykazali, że miRNA-155 zwiększa poziom translacji mRNA kodującego TNF-α [119]. Kolejnym białkiem docelowym dla miRNA-155 jest fosfataza SHIP1 (SH2-containing inositol 5′-pho­sphatase). Silnie przeciwzapalna cytokina IL-10 ob­niża poziom indukowanego LPSem miRNA-155 za­leżnie od STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3), co skutkuje uwolnieniem transkryptu kodującego SHIP1 z kompleksu zawierającego mikro-RNA i zwiększeniem poziomu białka SHIP1 w komór­ce [72]. Po stymulacji LPS w komórce obniża się po­ziom innego mikroRNA, miRNA-125b, które oddziałuje z końcem 3’mRNA TNF-α. Ten aspekt odpowiedzi na LPS, w połączeniu z podwyższeniem poziomu ekspersji miRNA-155, niezbędny jest do prawidłowego wytwa­rzania TNF-α w komórce [119]. miRNA-155 interferuje również z transkryptem genu kodującego białko TAB2. Oddziaływanie to hamuje aktywację kinazy białkowej TAK1, a dalej czynnika transkrypcyjnego NF-κB, tym samym czyniąc to konkretne mikroRNA czynnikiem przeciwzapalnym [14]. Okazuje się, że myszy mi-RNA-155^-/- są bardziej odporne na autoimmunologiczne zapalenie mózgu niż ich odpowiedniki typu dzikiego, co związane jest z rozwojem zapalenia zależnego od ko­mórek T, bo miRNA-155 odgrywa również ważną rolę w polaryzacji komórek T_h17 [84]. Podwyższony poziom miRNA-155 obserwuje się w reumatoidalnym zapaleniu stawów [107] i mukowiscydozie [7].

Warunkiem niezbędnym do transformacji nowotworowej jest akumulacja mutacji w materiale genetycznym komór­ki. Poza tym istnieje wiele innych czynników wewnętrz­nych, takich jak produkty onkogenów czy genów supre­sorowych i zewnętrznych (środowisko tkankowe), które mogą zwiększać prawdopodobieństwo karcynogenezy. Jednym z czynników sprzyjających nowotworzeniu jest stan zapalny. Wykazano, że cytokiny prozapalne, np. IL-6 mogą indukować proliferację komórek nowotworowych w raku piersi i prostaty [99,126]. Ponadto na skutek ak­tywacji receptorów Toll-podobnych translokacji do jądra komórkowego podlega czynnik transkrypcyjny NF-κB, którego indukcja skutkuje transkrypcją genów cytokin prozapalnych. Właśnie ten czynnik transkrypcyjny uważany jest za główny w połączeniu stanu zapalne­go z onkogenezą, a jego konstytutywną aktywność ob­serwuje się w wielu rodzajach nowotworów [24,98]. miRNA-21 początkowo uważane było za mikroRNA związane wyłącznie z onkogenezą – ze względu na jego zaburzony poziom w komórkach nowotworowych [15,20], jednak niedawno powiązano tę cząsteczkę ze sta­nem zapalnym. Iliopoulos i wsp. wykazali, że przejściowy sygnał prozapalny aktywujący białkowe kinazy tyrozyno­we z rodziny Src prowadzi do aktywacji czynnika trans­krypcyjnego NF-κB, co z kolei skutkuje zmniejszeniem poziomu let-7 miRNA (grupa mikroRNA m.in. obniża­jąca ekspresję onkogenów Ras [48]) w komórce i podwyż­szoną ekspresją cytokiny IL-6. Prowadzi to do zależnej od IL-6 aktywacji czynnika transkrypcyjnego STAT3, która z kolei owocuje sprzyjającą procesowi transformacji no­wotworowej zwiększoną i długotrwałą aktywacją NF-κB [39]. Końcowym elementem tego szlaku nie jest jednak STAT3, ale miRNA-21, którego ekspresja jest induko­wana w następstwie aktywacji STAT3. miRNA-21 oraz miRNA-181b-1 interferując odpowiednio z transkryp­tami genów kodujących białka PTEN (phosphatase and tensin homolouge) i CYLD (cylindromatosis) zmniejszają poziom ich ekspresji w komórce [40]. Wykazano, że spa­dek ekspresji tych genów prowadzi do aktywacji czyn­nika transkrypcyjnego NF-κB zależnie od kinaz PI3K/Akt [43]. Indukowana w ten sposób zapętlona aktywacja czynnika NF-κB sprzyja procesowi nowotworzenia [40]. Wyłaniający się obraz miRNA-21 jako aktywatora NF-κB został zaburzony przez prace Sheedy’ego i wsp. Wy­kazano, że miRNA-21 interferuje z 3′ UTR transkryptu prozapalnego genu PDCD4 (programmed cell death 4) [68], którego białkowy produkt indukuje aktywację NF-κB jednocześnie obniżając poziom antyzapalnej IL-10 w komórce (ryc. 2). Ekspresja tego białka jest niezbędna do zależnej od LPSu i TLR4 odpowiedzi prozapalnej. Ludzkie monocyty z krwi obwodowej traktowane LPSem wykazują obniżony poziom ekspresji PDCD4, co jest uzależnione od MyD88 i NF-κB indukcji miRNA-21. Cząsteczka ta pełni funkcję molekularnego przełącznika między prozapalną aktywacją NF-κB a przeciwzapalną odpowiedzią zależną od IL-10 [102].

Farmakologiczna regulacja aktywności TLR

Badając mechanizm działania leków przeciwzapalnych od­kryto, że wynik działania tych związków jest ściśle związa­ny z ich ingerencją w szlaki sygnałowe aktywowane przez TLR. Substancje czynne o działaniu przeciwzapalnym bar­dzo często interferują z kinazą białkową TBK1 odpowie­dzialną za fosforylację IRF3 (ryc. 1). Dotychczas poznano kilka flawonoidów hamujących aktywność TBK1. Do nich należą resweratrol [133], luteolina i jej analogi strukturalne (kwercetyna, chryzyna, eriodiktiol) [58] czy gallusan epi­gallokatechiny (EGCG) [134]. Charakter antyzapalnego działania EGCG jest dwojaki: oprócz opisanego wcze­śniej hamowania aktywności TBK1 niedawno wykazano, że stymulacja komórek EGCG podwyższa poziom ekspresji Tollip [36], który hamuje aktywację czynnika transkryp­cyjnego NF-κB.

Flawopiridol jest inhibitorem rodziny kinaz zależnej od cyklin. Oprócz działania przeciwnowotworowego wyka­zano jego działanie przeciwzapalne – w komórkach RAW 264.7 poddanych działaniu flawopiridolu obserwowano znaczący spadek aktywacji NF-κB oraz MAPK zależnie od MyD88 [111].

Stosunkowo niedawno opisano mechanizm działania przeciwzapalnego związku pochodzącego z muszkato­łowca. Malabarikon C (Mal C) okazał się inhibitorem kanonicznej ścieżki aktywacji NF-κB. Przeciwzapalnie Mal C wpływa przez atenuację fosforylacji kinaz biał­kowych p38 i JNK [70].

Jednym z najważniejszych etapów w indukcji sygnału jest homo- lub heterodimeryzacja receptorów TLR. Stanowi ona podstawę do rekrutacji wewnątrzkomórkowych czą­steczek adaptorowych. Jako że jest to jeden z pierwszych etapów aktywacji receptorów TLR, warunkuje on dalsze przekazanie sygnału do wnętrza komórki. Hamowanie di­meryzacji receptorów TLR jest jednym z istotniejszych ce­lów terapeutycznych w chorobach autoimmunologicznych. Oddziaływanie między receptorami uwarunkowane jest występowaniem grup tiolowych w domenach zewnątrz­komórkowych tych receptorów, stąd związki wykazujące aktywność modyfikującą te grupy stanowić mogą poten­cjalne leki przeciwzapalne. Zidentyfikowano kilka pochod­nych tiolowych modyfikujących oligomeryzację receptorów, m.in. sulforafan [131], aldehyd cynamonowy, kurkuminę [132] czy izolikwiritigeninę [93].

Wrodzona odpowiedź odpornościowa stanowi pierw­szą linię obrony organizmów wielokomórkowych przed patogenami, a jej komponenty, takie jak receptory Toll­-podobne, są głównymi elementami warunkującymi odporność naszego organizmu. To od nich zależy in­dukcja nabytej odpowiedzi odpornościowej i skuteczne usunięcie czynnika chorobotwórczego z organizmu. Ze względu na swoją funkcję odpowiedź indukowana przez TLR jest złożona i bardzo silna, dlatego podlega ścisłej kontroli w organizmie. Stopień komplikacji odpowiedzi zależnej od TLR pozwala na jej wielopoziomową regu­lację w wielu punktach kontrolnych. Poznanie sposobów modulacji odpowiedzi przeciwzapalnej jest kluczem do lepszego zrozumienia funkcjonowania układu odpor­nościowego jako całości. Dokładny opis mechanizmów działania czynników regulujących odpowiedź induko­waną TLR pozwoli na rozwinięcie nowych, skutecznych terapii chorób autoimmunologicznych, nowotworowych czy posocznicy.

Podziękowania

Dziękujemy dr. Tomaszowi Lipińskiemu za krytyczne uwagi.

PIŚMIENNICTWO

[1] Adib-Conquy M., Adrie C., Fitting C., Gattolliat O., Beyaert R., Cavaillon J.M.: Up-regulation of MyD88s and SIGIRR, molecules inhibiting Toll-like receptor signaling, in monocytes from septic patients. Crit. Care Med., 2006; 34: 2377-2385
[PubMed]  

[2] Akira S., Uematsu S., Takeuchi O.: Pathogen recognition and innate immunity. Cell, 2006; 124: 783-801
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Alexopoulou L., Holt A.C., Medzhitov R., Flavell R.A.: Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kappaB by Toll-like receptor 3. Nature, 2001; 413: 732-738
[PubMed]  

[4] Alsaleh G., Suffert G., Semaan N., Juncker T., Frenzel L., Gottenberg J.E., Sibilia J., Pfeffer S., Wachsmann D.: Bruton’s tyrosine kinase is involved in miR-346-related regulation of IL-18 release by lipopolysaccharide-activated rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. J. Immunol., 2009; 182: 5088-5097
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Anderson K.V., Jürgens G., Nüsslein-Volhard C.: Establishment of dorsal-ventral polarity in the Drosophila embryo: genetic studies on the role of the Toll gene product. Cell, 1985; 42: 779-789
[PubMed]  

[6] Asea A., Rehli M., Kabingu E., Boch J.A., Bare O., Auron P.E., Stevenson M.A., Calderwood S.K.: Novel signal transduction pathway utilized by extracellular HSP70: role of toll-like receptor (TLR) 2 and TLR4. J. Biol. Chem., 2002; 277: 15028-15034
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Bhattacharyya S., Balakathiresan N.S., Dalgard C., Gutti U., Armistead D., Jozwik C., Srivastava M., Pollard H.B., Biswas R.: Elevated miR-155 promotes inflammation in cystic fibrosis by driving hyperexpression of interleukin-8. J. Biol. Chem., 2011; 286: 11604-11615
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Bhaumik D., Scott G.K., Schokrpur S., Patil C.K., Campisi J., Benz C.C.: Expression of microRNA-146 suppresses NF-κB activity with reduction of metastatic potential in breast cancer cells. Oncogene, 2008; 27: 5643-5647
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Brinkmann M.M., Spooner E., Hoebe K., Beutler B., Ploegh H.L., Kim Y.M.: The interaction between the ER membrane protein UNC93B and TLR3, 7, and 9 is crucial for TLR signaling. J. Cell Biol., 2007; 177: 265-275
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Brint E.K., Xu D., Liu H., Dunne A., McKenzie A.N., O’Neill L.A., Liew F.Y.: ST2 is an inhibitor of interleukin 1 receptor and Toll-like receptor 4 signaling and maintains endotoxin tolerance. Nat. Immunol., 2004; 5: 373-379
[PubMed]  

[11] Brummelkamp T.R., Nijman S.M., Dirac A.M., Bernards R.: Loss of the cylindromatosis tumour suppressor inhibits apoptosis by activating NF-κB. Nature, 2003; 424: 797-801
[PubMed]  

[12] Bulut Y., Faure E., Thomas L., Equils O., Arditi M.: Cooperation of Toll-like receptor 2 and 6 for cellular activation by soluble tuberculosis factor and Borrelia burgdorferi outer surface protein A lipoprotein: role of Toll-interacting protein and IL-1 receptor signaling molecules in Toll-like receptor 2 signaling. J. Immunol., 2001; 167: 987-994
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Burns K., Janssens S., Brissoni B., Olivos N., Beyaert R., Tschopp J.: Inhibition of interleukin 1 receptor/Toll-like receptor signaling through the alternatively spliced, short form of MyD88 is due to its failure to recruit IRAK-4. J. Exp. Med., 2003; 197: 263-268
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Ceppi M., Pereira P.M., Dunand-Sauthier I., Barras E., Reith W., Santos M.A., Pierre P.: MicroRNA-155 modulates the interleukin-1 signaling pathway in activated human monocyte-derived dendritic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 2735-2740
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Chan S.H., Wu C.W., Li A.F., Chi C.W., Lin W.C.: miR-21 microRNA expression in human gastric carcinomas and its clinical association. Anticancer Res., 2008; 28: 907-911
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[16] Chen C.Z., Li L., Lodish H.F., Bartel D.P.: MicroRNAs modulate hematopoietic lineage differentiation. Science, 2004; 303: 83-86
[PubMed]  

[17] Chen X.M., Splinter P.L., O’Hara S.P., LaRusso N.F.: A cellular micro-RNA, let-7i, regulates Toll-like receptor 4 expression and contributes to cholangiocyte immune responses against Cryptosporidium parvum infection. J. Biol. Chem., 2007; 282: 28929-28938
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Chuang T., Ulevitch R.J.: Identification of hTLR10: a novel human Toll-like receptor preferentially expressed in immune cells. Biochim. Biophys. Acta, 2001; 1518: 157-161
[PubMed]  

[19] Chuang T.H., Ulevitch R.J.: Triad3A, an E3 ubiquitin-protein ligase regulating Toll-like receptors. Nat. Immunol., 2004; 5: 495-502
[PubMed]  

[20] Conti A., Aguennouz M., La Torre D., Tomasello C., Cardali S., Angileri F.F., Maio F., Cama A., Germano A., Vita G., Tomasello F.: miR-21 and 221 upregulation and miR-181b downregulation in human grade II-IV astrocytic tumors. J. Neurooncol., 2009; 93: 325-332
[PubMed]  

[21] Costinean S., Zanesi N., Pekarsky Y., Tili E., Volinia S., Heerema N., Croce C.M.: Pre-B cell proliferation and lymphoblastic leukemia/high-grade lymphoma in Eμ-miR155 transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 7024-7029
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Dai Y., Huang Y.S., Tang M., Lv T.Y., Hu C.X., Tan Y.H., Xu Z.M., Yin Y.B.: Microarray analysis of microRNA expression in peripheral blood cells of systemic lupus erythematosus patients. Lupus, 2007; 16: 939-946
[PubMed]  

[23] Didierlaurent A., Brissoni B., Velin D., Aebi N., Tardivel A., Käslin E., Sirard J.C., Angelov G., Tschopp J., Burns K.: Tollip regulates proinflammatory responses to interleukin-1 and lipopolysaccharide. Mol. Cell. Biol., 2006; 26: 735-742
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] DiDonato J.A., Mercurio F., Karin M.: NF-κB and the link between inflammation and cancer. Immunol. Rev., 2012; 246: 379-400
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Fire A., Xu S., Montgomery M.K., Kostas S.A., Driver S.E., Mello C.C.: Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature, 1998; 391: 806-811
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Fukui R., Saitoh S., Matsumoto F., Kozuka-Hata H., Oyama M., Tabeta K., Beutler B., Miyake K.: Unc93B1 biases Toll-like receptor responses to nucleic acid in dendritic cells toward DNA- but against RNA-sensing. J. Exp. Med., 2009; 206: 1339-1350
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Gazzinelli R.T., Ropert C., Campos M.A.: Role of the Toll/interleukin-1 receptor signaling pathway in host resistance and pathogenesis during infection with protozoan parasites. Immunol. Rev., 2004; 201: 9-25
[PubMed]  

[28] Gewirtz A.T., Navas T.A., Lyons S., Godowski P.J., Madara J.L.: Cutting edge: bacterial flagellin activates basolaterally expressed TLR5 to induce epithelial proinflammatory gene expression. J. Immunol., 2001; 167: 1882-1885
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Hanada T., Kinjyo I., Inagaki-Ohara K., Yoshimura A.: Negative regulation of cytokine signaling by CIS/SOCS family proteins and their roles in inflammatory diseases. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., 2003; 149: 72-86
[PubMed]  

[30] Harhaj E.W., Dixit V.M.: Regulation of NF-κB by deubiquitinases. Immunol. Rev., 2012; 246: 107-124
[PubMed]  

[31] Hawn T.R., Verbon A., Lettinga K.D., Zhao L.P., Li S.S., Laws R.J., Skerrett S.J., Beutler B., Schroeder L., Nachman A., Ozinsky A., Smith K.D., Aderem A.: A common dominant TLR5 stop codon polymorphism abolishes flagellin signaling and is associated with susceptibility to legionnaires’ disease. J. Exp. Med., 2003; 198: 1563-1572
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Hayashi F., Smith K.D., Ozinsky A., Hawn T.R., Yi E.C., Goodlett D.R., Eng J.K., Akira S., Underhill D.M., Aderem A.: The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5. Nature, 2001; 410: 1099-1103
[PubMed]  

[33] Hedayat M., Netea M.G., Rezaei N.: Targeting of Toll-like receptors: a decade of progress in combating infectious diseases. Lancet Infect. Dis., 2011; 11: 702-712
[PubMed]  

[34] Hemmi H., Takeuchi O., Kawai T., Kaisho T., Sato S., Sanjo H., Matsumoto M., Hoshino K., Wagner H., Takeda K., Akira S.: A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA. Nature, 2000; 408: 740-745
[PubMed]  

[35] Honda K., Yanai H., Mizutani T., Negishi H., Shimada N., Suzuki N., Ohba Y., Takaoka A., Yeh W.C., Taniguchi T.: Role of a transductional-transcriptional processor complex involving MyD88 and IRF-7 in Toll-like receptor signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004; 101: 15416-15421
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Hong Byun E., Fujimura Y., Yamada K., Tachibana H.: TLR4 signaling inhibitory pathway induced by green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate through 67-kDa laminin receptor. J. Immunol., 2010; 185: 33-45
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Hoshino K., Takeuchi O., Kawai T., Sanjo H., Ogawa T., Takeda Y., Takeda K., Akira S.: Cutting edge: Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the Lps gene product. J. Immunol., 1999; 162: 3749-3752
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Husebye H., Halaas O., Stenmark H., Tunheim G., Sandanger O., Bogen B., Brech A., Latz E., Espevik T.: Endocytic pathways regulate Toll-like receptor 4 signaling and link innate and adaptive immunity. EMBO J., 2006; 25: 683-692
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Iliopoulos D., Hirsch H.A., Struhl K.: An epigenetic switch involving NF-kappaB, Lin28, Let-7 MicroRNA, and IL6 links inflammation to cell transformation. Cell, 2009; 139: 693-706
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Iliopoulos D., Jaeger S.A., Hirsch H.A., Bulyk M.L., Struhl K.: STAT3 activation of miR-21 and miR-181b-1 via PTEN and CYLD are part of the epigenetic switch linking inflammation to cancer. Mol. Cell, 2010; 39: 493-506
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Janssens S., Burns K., Vercammen E., Tschopp J., Beyaert R.: MyD88_S, a splice variant of MyD88, differentially modulates NF-κB- and AP-1-dependent gene expression. FEBS Lett., 2003; 548: 103-107
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Jeong E., Lee J.Y.: Intrinsic and extrinsic regulation of innate immune receptors. Yonsei Med. J., 2011; 52: 379-392
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Jiang R., Gu L., Findley H., Zhou M.: Loss of PTEN expression induces NF-κB via PI3K/Akt pathway involving resistance to chemotherapy in acute lymphoblastic leukemia cell lines. Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 2004; 45: 5530(Abstr.)
[Abstract]  

[44] Jing Q., Huang S., Guth S., Zarubin T., Motoyama A., Chen J., Di Padova F., Lin S.C., Gram H., Han J.: Involvement of microRNA in AU-rich element-mediated mRNA instability. Cell, 2005; 120: 623-634
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Johnnidis J.B., Harris M.H., Wheeler R.T., Stehling-Sun S., Lam M.H., Kirak O., Brummelkamp T.R., Fleming M.D., Camargo F.D.: Regulation of progenitor cell proliferation and granulocyte function by microRNA-223. Nature, 2008; 451: 1125-1129
[PubMed]  

[46] Johnsen I.B., Nguyen T.T., Ringdal M., Tryggestad A.M., Bakke O., Lien E., Espevik T., Anthonsen M.W.: Toll-like receptor 3 associates with c-Src tyrosine kinase on endosomes to initiate antiviral signaling. EMBO J., 2006; 25: 3335-3346
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Johnson G.B., Brunn G.J., Platt J.L.: Cutting edge: an endogenous pathway to systemic inflammatory response syndrome (SIRS)-like reactions through Toll-like receptor 4. J. Immunol., 2004; 172: 20-24
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Johnson S.M., Grosshans H., Shingara J., Byrom M., Jarvis R., Cheng A., Labourier E., Reinert K.L., Brown D., Slack F.J.: RAS is regulated by the let-7 microRNA family. Cell, 2005; 120: 635-647
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Kagan J.C., Su T., Horng T., Chow A., Akira S., Medzhitov R.: TRAM couples endocytosis of Toll-like receptor 4 to the induction of interferon-β. Nat. Immunol., 2008; 9: 361-368
[PubMed]  

[50] Kim Y.M., Brinkmann M.M., Paquet M.E., Ploegh H.L.: UNC93B1 delivers nucleotide-sensing toll-like receptors to endolysosomes. Nature, 2008; 452: 234-238
[PubMed]  

[51] Klonowska-Szymczyk A., Wolska A., Robak E.: TLR function in autoimmunological processes. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009; 63: 331-339
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Kobayashi M., Saitoh S., Tanimura N., Takahashi K., Kawasaki K., Nishijima M., Fujimoto Y., Fukase K., Akashi-Takamura S., Miyake K.: Regulatory roles for MD-2 and TLR4 in ligand-induced receptor clustering. J. Immunol., 2006; 176: 6211-6218
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Kovalenko A., Chable-Bessia C., Cantarella G., Israël A., Wallach D., Courtois G.: The tumour suppressor CYLD negatively regulates NF-κB signalling by deubiquitination. Nature, 2003; 424: 801-805
[PubMed]  

[54] Krug A., Luker G.D., Barchet W., Leib D.A., Akira S., Colonna M.: Herpes simplex virus type 1 activates murine natural interferon-producing cells through toll-like receptor 9. Blood, 2004; 103: 1433-1437
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Landgraf P., Rusu M., Sheridan R., Sewer A., Iovino N., Aravin A., Pfeffer S., Rice A., Kamphorst A.O., Landthaler M., Lin C., Socci N.D., Hermida L., Fulci V., Chiaretti S., Foa R., Schliwka J., Fuchs U., Novosel A., Müller R.U., Schermer B., Bissels U., Inman J., Phan Q., Chien M., Weir D.B., Choksi R., De Vita G., Frezzetti D., Trompeter H.I., Hornung V., Teng G., Hartmann G., Palkovits M., Di Lauro R., Wernet P., Macino G., Rogler C.E., Nagle J.W., Ju J., Papavasiliou F.N., Benzing T., Lichter P., Tam W., Brownstein M.J., Bosio A., Borkhardt A., Russo J.J., Sander C., Zavolan M., Tuschl T.: A mammalian microRNA expression atlas based on small RNA library sequencing. Cell, 2007; 129: 1401-1414
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Latz E., Visintin A., Lien E., Fitzgerald K.A., Monks B.G., Kurt-Jones E.A., Golenbock D.T., Espevik T.: Lipopolysaccharide rapidly traffics to and from the Golgi apparatus with the toll-like receptor 4-MD-2-CD14 complex in a process that is distinct from the initiation of signal transduction. J. Biol. Chem., 2002; 277: 47834-47843
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Lee E.G., Boone D.L., Chai S., Libby S.L., Chien M., Lodolce J.P., Ma A.: Failure to regulate TNF-induced NF-κB and cell death responses in A20-deficient mice. Science, 2000; 289: 2350-2354
[PubMed]  

[58] Lee J.K., Kim S.Y., Kim Y.S., Lee W.H., Hwang D.H., Lee J.Y.: Suppression of the TRIF-dependent signaling pathway of Toll-like receptors by luteolin. Biochem. Pharmacol., 2009; 77: 1391-1400
[PubMed]  

[59] Lee J.Y., Sohn K.H., Rhee S.H., Hwang D.: Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4. J. Biol. Chem., 2001; 276: 16683-16689
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Lee J.Y., Zhao L., Hwang D.H.: Modulation of pattern recognition receptor-mediated inflammation and risk of chronic diseases by dietary fatty acids. Nutr. Rev., 2010; 68: 38-61
[PubMed]  

[61] Lee J.Y., Zhao L., Youn H.S., Weatherill A.R., Tapping R., Feng L., Lee W.H., Fitzgerald K.A., Hwang D.H.: Saturated fatty acid activates but polyunsaturated fatty acid inhibits Toll-like receptor 2 dimerized with Toll-like receptor 6 or 1. J. Biol. Chem., 2004; 279: 16971-16979
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Lee R.C., Feinbaum R.L., Ambros V.: The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell, 1993; 75: 843-854
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[63] Lee Y.S., Chanda D., Sim J., Park Y.Y., Choi H.S.: Structure and function of the atypical orphan nuclear receptor small heterodimer partner. Int. Rev. Cytol., 2007; 261: 117-158
[PubMed]  

[64] Lemaitre B., Nicolas E., Michaut L., Reichhart J.M., Hoffmann J.A.: The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell, 1996; 86: 973-983
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Li C., Zienkiewicz J., Hawiger J.: Interactive sites in the MyD88 Toll/interleukin (IL) 1 receptor domain responsible for coupling to the IL1β signaling pathway. J. Biol. Chem., 2005; 280: 26152-26159
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Lindsay M.A.: microRNAs and the immune response. Trends Immunol., 2008; 29: 343-351
[PubMed]  

[67] Liu G., Friggeri A., Yang Y., Park Y.J., Tsuruta Y., Abraham E.: miR-147, a microRNA that is induced upon Toll-like receptor stimulation, regulates murine macrophage inflammatory responses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009; 106: 15819-15824
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Lu Z., Liu M., Stribinskis V., Klinge C.M., Ramos K.S., Colburn N.H., Li Y.: MicroRNA-21 promotes cell transformation by targeting the programmed cell death 4 gene. Oncogene, 2008; 27: 4373-4379
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] Lund J.M., Alexopoulou L., Sato A., Karow M., Adams N.C., Gale N.W., Iwasaki A., Flavell R.A.: Recognition of single-stranded RNA viruses by Toll-like receptor 7. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004; 101: 5598-5603
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Maity B., Yadav S.K., Patro B.S., Tyagi M., Bandyopadhyay S.K., Chattopadhyay S.: Molecular mechanism of the anti-inflammatory activity of a natural diarylnonanoid, malabaricone C. Free Radic. Biol. Med., 2012; 52: 1680-1691
[PubMed]  

[71] Mansell A., Smith R., Doyle S.L., Gray P., Fenner J.E., Crack P.J., Nicholson S.E., Hilton D.J., O’Neill L.A., Hertzog P.J.: Suppressor of cytokine signaling 1 negatively regulates Toll-like receptor signaling by mediating Mal degradation. Nat. Immunol., 2006; 7: 148-155
[PubMed]  

[72] McCoy C.E., Sheedy F.J., Qualls J.E., Doyle S.L., Quinn S.R., Murray P.J., O’Neill L.A.: IL-10 inhibits miR-155 induction by toll-like receptors. J. Biol. Chem., 2010; 285: 20492-20498
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[73] McGettrick A.F., O’Neill L.A.: Localisation and trafficking of Toll-like receptors: an important mode of regulation. Curr. Opin. Immunol., 2010; 22: 20-27
[PubMed]  

[74] Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C.A. Jr.: A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature, 1997; 388: 394-397
[PubMed]  

[75] Miller Y.I., Viriyakosol S., Worrall D.S., Boullier A., Butler S., Witztum J.L.: Toll-like receptor 4-dependent and -independent cytokine secretion induced by minimally oxidized low-density lipoprotein in macrophages. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25: 1213-1219
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[76] Mishra B.B., Gundra U.M., Teale J.M.: Expression and distribution of Toll-like receptors 11-13 in the brain during murine neurocysticercosis. J. Neuroinflammation, 2008; 5: 53
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Nagai Y., Akashi S., Nagafuku M., Ogata M., Iwakura Y., Akira S., Kitamura T., Kosugi A., Kimoto M., Miyake K.: Essential role of MD-2 in LPS responsiveness and TLR4 distribution. Nat. Immunol., 2002; 3: 667-672
[PubMed]  

[78] Nakasa T., Miyaki S., Okubo A., Hashimoto M., Nishida K., Ochi M., Asahara H.: Expression of microRNA-146 in rheumatoid arthritis synovial tissue. Arthritis Rheum., 2008; 58: 1284-1292
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[79] Niewold T.B.: Interferon alpha-induced lupus: proof of principle. J. Clin. Rheumatol., 2008; 14: 131-132
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[80] Niewold T.B., Adler J.E., Glenn S.B., Lehman T.J., Harley J.B., Crow M.K.: Age- and sex-related patterns of serum interferon-α activity in lupus families. Arthritis Rheum., 2008; 58: 2113-2119
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[81] Niewold T.B., Hua J., Lehman T.J., Harley J.B., Crow M.K.: High serum IFN-α activity is a heritable risk factor for systemic lupus erythematosus. Genes Immun., 2007; 8: 492-502
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[82] Niewold T.B., Swedler W.I.: Systemic lupus erythematosus arising during interferon-alpha therapy for cryoglobulinemic vasculitis associated with hepatitis C. Clin. Rheumatol., 2005; 24: 178-181
[PubMed]  

[83] Nomura N., Nagase T., Miyajima N., Sazuka T., Tanaka A., Sato S., Seki N., Kawarabayasi Y., Ishikawa K., Tabata S.: Prediction of the coding sequences of unidentified human genes. II. The coding sequences of 40 new genes (KIAA0041-KIAA0080) deduced by analysis of cDNA clones from human cell line KG-1. DNA Res., 1994; 1: 223-229
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[84] O’Connell R.M., Kahn D., Gibson W.S., Round J.L., Scholz R.L., Chaudhuri A.A., Kahn M.E., Rao D.S., Baltimore D.: MicroRNA-155 promotes autoimmune inflammation by enhancing inflammatory T cell development. Immunity, 2010; 33: 607-619
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] O’Connell R.M., Taganov K.D., Boldin M.P., Cheng G., Baltimore D.: MicroRNA-155 is induced during the macrophage inflammatory response. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 1604-1609
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[86] Ohashi K., Burkart V., Flohé S., Kolb H.: Cutting edge: heat shock protein 60 is a putative endogenous ligand of the toll-like receptor-4 complex. J. Immunol., 2000; 164: 558-561
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Okabe Y., Kawane K., Akira S., Taniguchi T., Nagata S.: Toll-like receptor-independent gene induction program activated by mammalian DNA escaped from apoptotic DNA degradation. J. Exp. Med., 2005; 202: 1333-1339
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Okamura Y., Watari M., Jerud E.S., Young D.W., Ishizaka S.T., Rose J., Chow J.C., Strauss J.F. 3^rd: The extra domain A of fibronectin activates Toll-like receptor 4. J. Biol. Chem., 2001; 276: 10229-10233
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[89] Oldenburg M., Krüger A., Ferstl R., Kaufmann A., Nees G., Sigmund A., Bathke B., Lauterbach H., Suter M., Dreher S., Koedel U., Akira S., Kawai T., Buer J., Wagner H., Bauer S., Hochrein H., Kirschning C.J.: TLR13 recognizes bacterial 23S rRNA devoid of erythromycin resistance-forming modification. Science, 2012; 337: 1111-1115
[PubMed]  

[90] O’Neill L.A., Bryant C.E., Doyle S.L.: Therapeutic targeting of Toll-like receptors for infectious and inflammatory diseases and cancer. Pharmacol. Rev., 2009; 61: 177-197
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[91] Opipari A.W. Jr., Hu H.M., Yabkowitz R., Dixit V.M.: The A20 zinc finger protein protects cells from tumor necrosis factor cytotoxicity. J. Biol. Chem., 1992; 267: 12424-12427
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[92] Palsson-McDermott E.M., Doyle S.L., McGettrick A.F., Hardy M., Husebye H., Banahan K., Gong M., Golenbock D., Espevik T., O’Neill L.A.: TAG, a splice variant of the adaptor TRAM, negatively regulates the adaptor MyD88-independent TLR4 pathway. Nat. Immunol., 2009; 10: 579-586
[PubMed]  

[93] Park S.J., Youn H.S.: Suppression of homodimerization of toll-like receptor 4 by isoliquiritigenin. Phytochemistry, 2010; 71: 1736-1740
[PubMed]  

[94] Poltorak A., He X., Smirnova I., Liu M.Y., Van Huffel C., Du X., Birdwell D., Alejos E., Silva M., Galanos C., Freudenberg M., Ricciardi-Castagnoli P., Layton B., Beutler B.: Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene. Science, 1998; 282: 2085-2088
[PubMed]  

[95] Quinn S.R., O’Neill L.A.: A trio of microRNAs that control Toll-like receptor signalling. Int. Immunol., 2011; 23: 421-425
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[96] Rothlin C.V., Ghosh S., Zuniga E.I., Oldstone M.B., Lemke G.: TAM receptors are pleiotropic inhibitors of the innate immune response. Cell, 2007; 131: 1124-1136
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[97] Rowe D.C., McGettrick A.F., Latz E., Monks B.G., Gay N.J., Yamamoto M., Akira S., O’Neill L.A., Fitzgerald K.A., Golenbock D.T.: The myristoylation of TRIF-related adaptor molecule is essential for Toll-like receptor 4 signal transduction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 6299-6304
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[98] Sakurai T., He G., Matsuzawa A., Yu G.Y., Maeda S., Hardiman G., Karin M.: Hepatocyte necrosis induced by oxidative stress and IL-1 α release mediate carcinogen-induced compensatory proliferation and liver tumorigenesis. Cancer Cell, 2008; 14: 156-165
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[99] Sasser A.K., Sullivan N.J., Studebaker A.W., Hendey L.F., Axel A.E., Hall B.M.: Interleukin-6 is a potent growth factor for ER-α-positive human breast cancer. FASEB J., 2007; 21: 3763-3770
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[100] Scheibner K.A., Lutz M.A., Boodoo S., Fenton M.J., Powell J.D., Horton M.R.: Hyaluronan fragments act as an endogenous danger signal by engaging TLR2. J. Immunol., 2006; 177: 1272-1281
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[101] Seol W., Choi H.S., Moore D.D.: An orphan nuclear hormone receptor that lacks a DNA binding domain and heterodimerizes with other receptors. Science, 1996; 272: 1336-1339
[PubMed]  

[102] Sheedy F.J., Palsson-McDermott E., Hennessy E.J., Martin C., O’Leary J.J., Ruan Q., Johnson D.S., Chen Y., O’Neill L.A.: Negative regulation of TLR4 via targeting of the proinflammatory tumor suppressor PDCD4 by the microRNA miR-21. Nat. Immunol., 2010; 11: 141-147
[PubMed]  

[103] Shembade N., Ma A., Harhaj E.W.: Inhibition of NF-κB signaling by A20 through disruption of ubiquitin enzyme complexes. Science, 2010; 327: 1135-1139
[PubMed]  

[104] Shi Z., Cai Z., Sanchez A., Zhang T., Wen S., Wang J., Yang J., Fu S., Zhang D.: A novel Toll-like receptor that recognizes vesicular stomatitis virus. J. Biol. Chem., 2011; 286: 4517-4524
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[105] Smiley S.T., King J.A., Hancock W.W.: Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll-like receptor 4. J. Immunol., 2001; 167: 2887-2894
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[106] Sochocka M.: Recognition of pathogens by innate immunity. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 676-687
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[107] Stanczyk J., Pedrioli D.M., Brentano F., Sanchez-Pernaute O., Kolling C., Gay R.E., Detmar M., Gay S., Kyburz D.: Altered expression of MicroRNA in synovial fibroblasts and synovial tissue in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2008; 58: 1001-1009
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[108] Starczynowski D.T., Kuchenbauer F., Argiropoulos B., Sung S., Morin R., Muranyi A., Hirst M., Hogge D., Marra M., Wells R.A., Buckstein R., Lam W., Humphries R.K., Karsan A.: Identification of miR-145 and miR-146a as mediators of the 5q- syndrome phenotype. Nat. Med., 2010; 16: 49-58
[PubMed]  

[109] Stewart C.R., Stuart L.M., Wilkinson K., van Gils J.M., Deng J., Halle A., Rayner K.J., Boyer L., Zhong R., Frazier W.A., Lacy-Hulbert A., El Khoury J., Golenbock D.T., Moore K.J.: CD36 ligands promote sterile inflammation through assembly of a Toll-like receptor 4 and 6 heterodimer. Nat. Immunol., 2010; 11: 155-161
[PubMed]  

[110] Tabeta K., Georgel P., Janssen E., Du X., Hoebe K., Crozat K., Mudd S., Shamel L., Sovath S., Goode J., Alexopoulou L., Flavell R.A., Beutler B.: Toll-like receptors 9 and 3 as essential components of innate immune defense against mouse cytomegalovirus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004; 101: 3516-3521
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[111] Taganov K.D., Boldin M.P., Chang K.J., Baltimore D.: NF-κB-dependent induction of microRNA miR-146, an inhibitor targeted to signaling proteins of innate immune responses. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006; 103: 12481-12486
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[112] Takeuchi O., Kawai T., Mühlradt P.F., Morr M., Radolf J.D., Zychlinsky A., Takeda K., Akira S.: Discrimination of bacterial lipoproteins by Toll-like receptor 6. Int. Immunol., 2001; 13: 933-940
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[113] Takeuchi O., Sato S., Horiuchi T., Hoshino K., Takeda K., Dong Z., Modlin R.L., Akira S.: Cutting edge: role of Toll-like receptor 1 in mediating immune response to microbial lipoproteins. J. Immunol., 2002; 169: 10-14
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[114] Tang Y., Luo X., Cui H., Ni X., Yuan M., Guo Y., Huang X., Zhou H., de Vries N., Tak P.P., Chen S., Shen N.: MicroRNA-146A contributes to abnormal activation of the type I interferon pathway in human lupus by targeting the key signaling proteins. Arthritis Rheum., 2009; 60: 1065-1075
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[115] Tanimura N., Saitoh S., Matsumoto F., Akashi-Takamura S., Miyake K.: Roles for LPS-dependent interaction and relocation of TLR4 and TRAM in TRIF-signaling. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008; 368: 94-99
[PubMed]  

[116] Termeer C., Benedix F., Sleeman J., Fieber C., Voith U., Ahrens T., Miyake K., Freudenberg M., Galanos C., Simon J.C.: Oligosaccharides of hyaluronan activate dendritic cells via toll-like receptor 4. J. Exp. Med., 2002; 195: 99-111
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[117] Thieblemont N., Wright S.D.: Transport of bacterial lipopolysaccharide to the golgi apparatus. J. Exp. Med., 1999; 190: 523-534
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[118] Tili E., Michaille J.J., Cimino A., Costinean S., Dumitru C.D., Adair B., Fabbri M., Alder H., Liu C.G., Calin G.A., Croce C.M.: Modulation of miR-155 and miR-125b levels following lipopolysaccharide/TNF-α stimulation and their possible roles in regulating the response to endotoxin shock. J. Immunol., 2007; 179: 5082-5089
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[119] Trompouki E., Hatzivassiliou E., Tsichritzis T., Farmer H., Ashworth A., Mosialos G.: CYLD is a deubiquitinating enzyme that negatively regulates NF-kappaB activation by TNFR family members. Nature, 2003; 424: 793-796
[PubMed]  

[120] Vabulas R.M., Wagner H., Schild H.: Heat shock proteins as ligands of toll-like receptors. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 2002; 270: 169-184
[PubMed]  

[121] Vogl T., Tenbrock K., Ludwig S., Leukert N., Ehrhardt C., van Zoelen M.A., Nacken W., Foell D., van der Poll T., Sorg C., Roth J.: Mrp8 and Mrp14 are endogenous activators of Toll-like receptor 4, promoting lethal, endotoxin-induced shock. Nat. Med., 2007; 13: 1042-1049
[PubMed]  

[122] Wang C.M., Wang Y., Fan C.G., Xu F.F., Sun W.S., Liu Y.G., Jia J.H.: miR-29c targets TNFAIP3, inhibits cell proliferation and induces apoptosis in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2011; 411: 586-592
[PubMed]  

[123] Wang J., Shao Y., Bennett T.A., Shankar R.A., Wightman P.D., Reddy L.G.: The functional effects of physical interactions among Toll-like receptors 7, 8, and 9. J. Biol. Chem., 2006; 281: 37427-37434
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[124] Wang T., Chuang T.H., Ronni T., Gu S., Du Y.C., Cai H., Sun H.Q., Yin H.L., Chen X.: Flightless I homolog negatively modulates the TLR pathway. J. Immunol., 2006; 176: 1355-1362
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[125] Wang Y., Tang Y., Teng L., Wu Y., Zhao X., Pei G.: Association of β-arrestin and TRAF6 negatively regulates Toll-like receptor-interleukin 1 receptor signaling. Nat. Immunol., 2006; 7: 139-147
[PubMed]  

[126] Wegiel B., Bjartell A., Culig Z., Persson J.L.: Interleukin-6 activates PI3K/Akt pathway and regulates cyclin A1 to promote prostate cancer cell survival. Int. J. Cancer, 2008; 122: 1521-1529
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[127] Wertz I.E., O’Rourke K.M., Zhou H., Eby M., Aravind L., Seshagiri S., Wu P., Wiesmann C., Baker R., Boone D.L., Ma A., Koonin E.V., Dixit V.M.: De-ubiquitination and ubiquitin ligase domains of A20 downregulate NF-κB signalling. Nature, 2004; 430: 694-699
[PubMed]  

[128] West A.P., Koblansky A.A., Ghosh S.: Recognition and signaling by toll-like receptors. Annu. Rev. Cell Dev. Biol., 2006; 22: 409-437
[PubMed]  

[129] West X.Z., Malinin N.L., Merkulova A.A., Tischenko M., Kerr B.A., Borden, E.C., Podrez E.A., Salomon R.G., Byzova T.V.: Oxidative stress induces angiogenesis by activating TLR2 with novel endogenous ligands. Nature, 2010; 467: 972-976
[PubMed]  

[130] Yarovinsky F., Zhang D., Andersen J.F., Bannenberg G.L., Serhan C.N., Hayden M.S., Hieny S., Sutterwala F.S., Flavell R.A., Ghosh S., Sher A.: TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin-like protein. Science, 2005; 308: 1626-1629
[PubMed]  

[131] Youn H.S., Kim Y.S., Park Z.Y., Kim S.Y., Choi N.Y., Joung S.M., Seo J.A., Lim K.M., Kwak M.K., Hwang D.H., Lee J.Y.: Sulforaphane suppresses oligomerization of TLR4 in a thiol-dependent manner. J. Immunol., 2010; 184: 411-419
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[132] Youn H.S., Lee J.K., Choi Y.J., Saitoh S.I., Miyake K., Hwang D.H., Lee J.Y.: Cinnamaldehyde suppresses toll-like receptor 4 activation mediated through the inhibition of receptor oligomerization. Biochem. Pharmacol., 2008; 75: 494-502
[PubMed]  

[133] Youn H.S., Lee J.Y., Fitzgerald K.A., Young H.A., Akira S., Hwang D.H.: Specific inhibition of MyD88-independent signaling pathways of TLR3 and TLR4 by resveratrol: molecular targets are TBK1 and RIP1 in TRIF complex. J. Immunol., 2005; 175: 3339-3346
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[134] Youn H.S., Lee J.Y., Saitoh S.I., Miyake K., Kang K.W., Choi Y.J., Hwang D.H.: Suppression of MyD88- and TRIF-dependent signaling pathways of Toll-like receptor by (-)-epigallocatechin-3-gallate, a polyphenol component of green tea. Biochem. Pharmacol., 2006; 72: 850-859
[PubMed]  

[135] Yuk J.M., Shin D.M., Lee H.M., Kim J.J., Kim S.W., Jin H.S., Yang C.S., Park K.A., Chanda D., Kim D.K., Huang S.M., Lee S.K., Lee C.H., Kim J.M., Song C.H., Lee S.Y., Hur G.M., Moore D.D., Choi H.S., Jo E.K.: The orphan nuclear receptor SHP acts as a negative regulator in inflammatory signaling triggered by Toll-like receptors. Nat. Immunol., 2011; 12: 742-751
[PubMed]  

[136] Zhang D., Zhang G., Hayden M.S., Greenblatt M.B., Bussey C., Flavell R.A., Ghosh S.: A toll-like receptor that prevents infection by uropathogenic bacteria. Science, 2004; 303: 1522-1526
[PubMed]  

[137] Zhang G., Ghosh S.: Negative regulation of toll-like receptor-mediated signaling by Tollip. J. Biol. Chem., 2002; 277: 7059-7065
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu