Streszczenie

Obecnie wydaje się, że wszystkie choroby neurodegeneracyjne są związane z patologią i aku­mulacją białek. Białka to podstawowe składniki, zarówno strukturalne jak i funkcjonalne, każdej komórki, a ich funkcje związane są z ich składem aminokwasowym i ze strukturą przestrzenną. Prawidłowe ich funkcjonowanie jest więc konieczne dla poprawnego działania całego systemu, którym jest organizm. W przypadku zaburzeń struktury przestrzennej białek, może dochodzić do rozwoju procesów patologicznych. Akumulacja patologicznych białek jest toksyczna dla komó­rek nerwowych i jest przyczyną neurodegeneracji. Do tego typu chorób neurodegeneracyjnych zaliczamy m.in. choroby: Parkinsona, taupatie, Alzheimera, prionowe. W przypadku choroby Parkinsona toksyczny wpływ na neurony ma α-synukleina. Patologia białka tau jest swoista dla taupatii, białek prionowych dla chorób prionowych. Natomiast w przypadku choroby Alzheimera jest to β-amyloid. Wszystkie białka odpowiedzialne za proces patologiczny występują w stanie fizjologicznym w organizmie. Obszar mózgu objęty procesem chorobotwórczym oraz objawy kliniczne są charakterystyczne dla danej choroby. Szczegółowe poznanie mechanizmów powsta­wania choroby jest ważnym elementem w opracowaniu efektywnych metod leczenia.

Słowa kluczowe:choroby neurodegeneracyjne • a-synukleina • białka tau • białka prionowe • β-amyloid

Summary

All neurodegenerative diseases are related to pathology and accumulation of proteins. Proteins are basic structural and functional components of each cell and their functions are associated with their amino acid composition and spatial structure. The proper functioning of protein is necessa­ry for the proper operation of the body system. In the case of disorders of proteins’ spatial struc­ture, the development of pathological processes may occur. Accumulation of abnormal proteins is toxic to nerve cells and causes neurodegeneration. Different disorders are characterized by ab­normalities of various proteins. This type of neurodegenerative diseases includes Parkinson’s di­sease, tauopathies, Alzheimer’s disease, and prion diseases. Parkinson’s disease is characterized by toxicity of α-synuclein. The pathology of tau protein is specific for tauopathies, prion prote­in for prion diseases. In the case of Alzheimer’s disease it is β-amyloid. All proteins responsi­ble for the pathology are present in the physiological state in the organism. Damage to the area of the brain covered by the pathological process and the clinical symptoms are characteristic for a particular type of disease. Detailed knowledge of the mechanisms of the disease can be an im­portant element in the development of effective ways of treatment.

Key words:neurodegenerative diseases • a-synuclein • tau proteins • prion proteins • β-amyloid

Wykaz skrótów:

Aβ – β-amyloid; AADC – dekarboksylaza aromatycznych L-aminokwasów; AD – choroba Alzheimera; ALS – stwardnienie zanikowe boczne; AS – α-synukleina; APOE – apolipoproteina E; APP – białko prekursora β-amyloidu; BACE – γ-sekretaza; CBD – zwyrodnienie korowo-podstawne; Cdk5 – cyklinozależna kinaza; CJD – choroba Creutzfeldta-Jakoba; iCJD – jatrogenna postać choroby Creutzfeldta-Jakoba; sCJD – sporadyczna postać choroby Creutzfeldta-Jakoba; vCJD – wariant choroby Creutzfeldta-Jakoba; CNS – ośrodkowy układ nerwowy; DA – dopamina; DAT – transporter dopaminy; DLB – otępienie z ciałami Lewy’ego; DOPAC – kwas 3,4-dihydroksyoctowy; FFI – śmiertelna rodzinna bezsenność; FTD – otępienie czołowo-skroniowe; GPI – glikozylofosfatydyloinozytol; GSK3β – kinaza syntazy glikogenu 3β; GSS – choroba Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera; LB – ciała Lewy’ego; L-DOPA – L-3,4-dihydroksyfenyloalanina; MAP-tau – białko tau; MARK – kinaza regulująca powinowactwo; MBDs – domeny wiążące mikrotubule; MAS – zanik wieloukładowy; NAC – niebędący białkiem β-amyloidowy składnik blaszek starczych; NFT – splątki neurofibrylarne; PD – choroba Parkinsona; PHF – helikalnie[?] zwinięte sparowane włókienka; PNS – obwodowy system nerwowy; PrD – choroby prionowe; PRNP – gen kodujący białko prionowe; PrP^c – prawidłowe białko prionowe; PrP^Sc – patologiczne białko prionowe; PSP – postępujące porażenie nadjądrowe; S/T/Y – seryna/treonina/tyrozyna; TH – hydroksylaza tyrozynowa; TSE – pasażowalne encefalopatie gąbczaste; UPS – system ubikwityna-proteasom; VMAT2 – pęcherzykowy transporter monoamin.

Znaczenie struktury przestrzennej białek w neurodegeneracji

Białka o nieprawidłowej strukturze przestrzennej i mechanizmy zapobiegające ich gromadzeniu

Struktura przestrzenna jest swoistą cechą danego białka i determinuje jego funkcje w organizmie. Strukturę tę biał­ko uzyskuje w procesie fałdowania [14,47]. Prawidłowy przebieg procesu fałdowania wymaga przyjęcia przez białko jednej, określonej, swoistej konformacji o możli­wie najniższej energii, zapewniającej stabilność cząstecz­ki. Zwijanie łańcucha polipeptydowego zapobiega nie­korzystnym interakcjom między białkami. Dzieje się tak dzięki maskowaniu części sekwencji aminokwasowych, zdolnych do nieswoistych reakcji. Nieprawidłowy prze­bieg tego procesu prowadzi do wytworzenia zdegenero­wanych białek. Gromadzenie się takiej postaci w neuro­nach powoduje ich agregację. W konsekwencji powstają blaszki starcze, splątki neurofibrylarne, ciałka Picka, ciał­ka Lewy’ego i inne patologiczne zmiany w budowie neu­ronów [31,34,47]. Niewłaściwy przebieg procesu fałdowa­nia może być wynikiem mutacji genu kodującego białko, jego potranslacyjnej obróbki, urazu, niedokrwienia, czy stresu oksydacyjnego [14,42,47].

Każda komórka, aby prawidłowo funkcjonować musi za­wierać mechanizmy chroniące ją przed negatywnymi skut­kami powstawania oraz gromadzenia się białek o niepra­widłowej konformacji. Ważną rolę odgrywają tutaj białka opiekuńcze (chaperony) [14,18,47]. Są one pierwszymi strukturami odpowiedzialnymi za przyjęcie przez białko prawidłowej struktury przestrzennej. Chaperony wiążą się z nowo powstającym białkiem, zapobiegając błędnemu zwijaniu się łańcucha polipeptydowego. Promują tym sa­mym przyjęcie najbardziej korzystnej energetycznie, sta­bilnej struktury przestrzennej, umożliwiającej prawidło­we funkcjonowanie białka. Rola białek opiekuńczych na tym się jednak nie kończy. Biorą one również udział w: wyłapywaniu źle sfałdowanych białek, ułatwianiu ich po­nownego, poprawnego zwinięcia, translokacji nowo po­wstałych białek do miejsca ich przeznaczenia, tworzeniu oligomerów białkowych oraz obronie komórki przed na­stępstwami stresu [27,47].

Mimo obecności białek opiekuńczych, zdarzyć się może, że proces fałdowania łańcucha polipeptydowego, przebiegnie nieprawidłowo. W takim wypadku rozpoczyna swoją dzia­łalność system ubikwityna-proteasom (UPS). Ubikwityna, białko bardzo konserwatywne ewolucyjnie, występuje m.in. w cytoplazmie oraz jądrze komórkowym. Jej funkcja po­lega na rozpoznawaniu, a następnie znakowaniu zdegene­rowanych białek. Tak oznaczone białka trafiają do struk­tur, zwanych proteasomami. To właśnie w proteasomach, dzięki obecności proteaz, zachodzi właściwa degradacja łańcucha polipeptydowego. W warunkach prawidłowych, właśnie w ten sposób dochodzi do eliminacji białek z ko­mórki. Odkładanie patologicznych białek zaczyna się, gdy UPS jest zaburzony [14,47].

Agregacja patologicznych białek i ich neurotoksyczność

Patologiczne zmiany obserwowane w neuronach są wy­nikiem agregacji zdegenerowanych postaci białek. Patologiczne białka nabywają skłonności do agregacji, gdy w komórce znajduje się ich wystarczająca ilość. Taka sytuacja zdarza się, gdy system kontroli białek zawiedzie (ryc. 1). Powstają wtedy agregaty białkowe, które mogą mieć różny skład i umiejscowienie w neuronie [34,47]. Zwykle zbudowane są one ze struktur białkowych, zawiera­jących strukturę b-harmonijki, zwanych amyloidem. Ich ce­chą charakterystyczną jest oporność na działanie enzymów proteolitycznych oraz nierozpuszczalność [34,41]. Ważnym elementem podczas tworzenia agregatów białkowych jest wytworzenie jądra agregacji. Wokół zbudowanego z oligo­merów białkowych jądra agregują monomery peptydowe, w wyniku czego powstają w pierwszym rzędzie protofila­menty, a następnie coraz większe struktury włókienkowe. Cały proces, zachodzący w uporządkowany sposób, jest dla komórki niekorzystny ze względów energetycznych [14]. Skutkiem tego zjawiska jest zaburzenie funkcji komórki, co w konsekwencji prowadzi do jej śmierci [14,47]. Jak się więc wydaje, zaburzenia w procesie fałdowania oraz elimi­nacji jego produktów, mogą mieć istotne znaczenie w pato­genezie chorób neurodegeneracyjnych [14,47].

Ryc. 1. Schemat agregacji białka o nieprawidłowej strukturze

W ostatnich latach pojawiło się wiele prac wykazujących, że odpowiedzialne za neurodegenerację są nie tylko złogi białko­we [14]. Są one przypuszczalnie nieaktywne lub ich rola po­lega na izolacji zdegenerowanych białek. Zapobiega to wza­jemnemu oddziaływaniu między tymi białkami a składnikami komórki. Neurotoksyczne dla komórki mogą być z kolei, po­wstające podczas agregacji, pośrednie formy strukturalne, ta­kie jak rozpuszczalne oligomery białkowe oraz protofibryle. Prawdopodobnie zaburzają one funkcję kanałów jonowych i powodują wzrost przepuszczalności błon komórkowych oraz działają na struktury komórkowe czy też zakłócają we­wnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe. Prawidłowo funkcjo­nujący organizm w wyniku apoptozy eliminuje komórki zawierające patologiczne białka. Jest to mechanizm pozwa­lający na uśmiercenie uszkodzonej komórki bez wpływu na sąsiednie komórki oraz bez wywołania stanu zapalnego [14].

Białka odpowiedzialne za choroby neurodegeneracyjne

α-Synukleina w chorobie Parkinsona

Choroba Parkinsona (PD), to choroba neurodegeneracyj­na dotykająca 2-3% populacji po 65 roku życia, znacznie częściej występująca w postaci sporadycznej niż rodzin­nej [5,13,33,36]. Najbardziej charakterystycznymi objawa­mi klinicznymi dla tej choroby są: sztywność mięśni, bra­dykinezja, drżenie spoczynkowe oraz zaburzenia postawy ciała. Pojawienie się objawów jest wynikiem degeneracji neuronów dopaminergicznych, w części zbitej istoty czar­nej oraz neuronów monoaminergicznych w pniu mózgu [26,41,45]. W obszarach mózgu objętych procesem patolo­gicznym obserwuje się, poza utratą neuronów dopaminer­gicznych, glejozę oraz występowanie ciał Lewy’ego (LB). LB są to eozynofilne złogi obecne w cytoplazmie komó­rek nerwowych złożone głównie z a-synukleiny [33,47].

α-Synukleina (AS) jest 140-aminokwasowym białkiem występującym głównie w zakończeniach presynaptycz­nych neuronów. W stanie fizjologicznym, natywna a-sy­nukleina, jest niepofałdowana, dobrze rozpuszczalna oraz termostabilna [46]. Struktura pierwszorzędowa α-synukle­iny charakteryzuje się obecnością trzech regionów (ryc. 2):
• regionu N-końcowego (aminokwasy 1-60) zawierającego cztery 11-aminokwasowe powtórzenia, ze stałym moty­wem KTKEGV. Domena ta zaangażowana jest w wiąza­nie lipidów. W wyniku przyłączenia lipidu AS przyjmu­je, w znacznej części, konformację α-helisy, która jest niezbędna do jej prawidłowego funkcjonowania. Ponadto w obrębie domeny N-końcowej znajdują się trzy punkto­we mutacje związane z występowaniem dziedziczonego autosomalnie dominująco parkinsonizmu rodzinnego;
• regionu (aminokwasy 61-95) składającego się z silnie hydrofobowej, amyloidogennej sekwencji NAC (non­-Aβ-component of AD amyloid) oraz trzech 11-amino­kwasowych powtórzeń, ze stałym motywem KTKEGV. Prawdopodobnie to właśnie ta domena jest odpowie­dzialna za agregację α-synukleiny;
• regionu C-końcowego (aminokwasy 96-140) bogatego w prolinę, kwas asparaginowy oraz kwas glutaminowy. Region ten odgrywa ważną rolę w zapobieganiu agrega­cji włókienek AS, skutkom stresu oksydacyjnego oraz wykazuje aktywność chaperonową [6,11,16,32,46].

Ryc. 2. Struktura molekularna oraz charakterystyka funkcjonalna α-synukleiny

Pomimo dobrze poznanej budowy α-synukleiny, jej funk­cja w organizmie nie została do końca wyjaśniona. Wydaje się, że ma ona swój udział w plastyczności synaptycznej, syntezie i uwolnieniu neuroprzekaźników, regulacji trans­portu pęcherzykowego oraz w utrzymaniu homeostazy do­paminy [11,37,43]. Jaki natomiast jest jej związek z cho­robą Parkinsona?

Istnieje wyraźny związek pomiędzy występowaniem mu­tacji punktowych w N-końcowym regionie AS, a parkinso­nizmem rodzinnym. Mutacje zmiany sensu A30P, E46K, A53T, są dziedziczone autosomalnie dominująco i zawsze skutkują zmianami patologicznymi w istocie czarnej. Jest to jednak rzadko występująca postać choroby Parkinsona [39,55]. Przyczyna sporadycznego parkinsonizmu, wystę­pującego z większą częstotliwością jest niewyjaśniona. Czy są podstawy by szukać związku pomiędzy α-synukleiną, a degeneracją neuronów dopaminergicznych?

Funkcją neuronów dopaminergicznych jest synteza i uwal­nianie dopaminy. Dopamina (DA) jest neuroprzekaźni­kiem z grupy katecholamin. Jej główna rola w układzie pozapiramidowym, to kontrola ruchu, napięcia mięśni i koordynacji. Dopamina jest syntetyzowana dwuetapo­wo w cytosolu z tyrozyny. Enzymami biorącymi udział w tej rekcji są: hydroksylaza tyrozynowa (TH) i dekar­boksylaza aromatycznych L-aminokwasów (AADC). W pierwszym etapie TH przekształca tyrozynę do L-3,4-dihydroksyfenyloalaniny (L-DOPA). Następnie, w reakcji katalizowanej przez AADC, z L-DOPA powstaje dopami­na [11,49]. Zsyntetyzowana w cytosolu dopamina, przez pęcherzykowy transporter monoamin (VMAT2), jest na­tychmiast transportowana do wnętrza pęcherzyków synap­tycznych. Stąd w wyniku egzocytozy uwalniana jest do przestrzeni synaptycznej, gdzie wychwytywana jest przez transporter dopaminy (DAT). DAT transportuje DA z po­wrotem do cytosolu. Z udziałem VMAT2 jest ona ponow­nie pakowana do pęcherzyków, a następnie degradowana [10]. Degradacja dopaminy przez oksydazę monoaminową oraz dehydrogenazę aldehydową do nietoksycznego kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego (DOPAC) i nadtlenku wo­doru (H₂O₂) lub jej transport do wnętrza lizosomów rów­nież się zdarza, jeśli jej ilość w cytoplazmie przekracza nor­mę. W przypadku, gdy w cytoplazmie znajduje się nadmiar DA, w warunkach fizjologicznego pH oraz w obecności O₂, dochodzi do spontanicznego utleniania. Powstają wówczas toksyczne dla komórki rodniki hydroksylowe, anionorod­niki ponadtlenkowe oraz chinony. Wynika z tego, że każ­de zaburzenie homeostazy dopaminy może mieć negatyw­ny wpływ na neurony dopaminergiczne [7].

Jednym z czynników odpowiedzialnych za utrzymanie homeostazy dopaminy jest AS. Stąd wniosek, że AS ma funkcje ograniczone tylko do obszaru neuronów dopami­nergicznych, a więc jest niezbędna do ich prawidłowego funkcjonowania [49]. Jak sugerują badania, α-synukleina ma zdolność do zmniejszania stopnia ufosforylowania TH. Dzięki zmianie stopnia fosforylacji, AS może się wiązać z hydroksylazą tyrozynową, hamując w ten sposób jej ak­tywność. Wynikałoby z tego, że a-synukleina wpływa po­średnio na biosyntezę dopaminy przez regulację ekspresji aktywności TH [11,49]. AS wpływa również na pęcherzy­kowy transporter monoamin, który jest odpowiedzialny za transport dopaminy do pęcherzyków synaptycznych. We wnętrzu pęcherzyków panuje pH niższe od pH w cytoso­lu, co zapobiega utlenianiu dopaminy. W przypadku kie­dy dochodzi do nadekspresji AS, ilość VMAT2 maleje, co prowadzi do niekorzystnej akumulacji DA w cytopla­zmie [7,11]. Ma ona również swój negatywny wpływ na transporter dopaminy, odpowiedzialny za regulację stęże­nia DA w przestrzeni synaptycznej [35]. Wynika z tego, że odpowiednie stężenie a-synukleiny w istocie czarnej jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania układu ruchu. Każde zaburzenie jej stężenia wpływa niekorzystnie na neu­rony dopaminergiczne, a więc również jej agregacja [11].

W stanie fizjologicznym α-synukleina występuje w postaci niesfałdowanych monomerów lub w przypadku związania z lipidami, α-helisy. Monomery a-synukleiny, przyjmując strukturę β-kartki, stają się zdolne do agregacji. W wyniku ich agregacji powstają oligomery, tworzące następnie fibry­le, będące głównymi składnikami ciał Lewy’ego. Istnieje też przypuszczenie, że pewne produkty metabolizmu do­paminy mogą wchodzić w interakcje z AS. Co więcej, że mają one zdolność do stabilizowania włókienek α-synu­kleiny oraz hamują proces mający na celu przywrócenie jej prawidłowej struktury. Wynikałoby z tego, że nadmiar DA w cytoplazmie neuronów, sprzyja tworzeniu agrega­tów białkowych [10].

α-Synukleina to tylko jedna z przyczyn choroby Parkinsona. Istnieje wiele innych czynników, nie do końca wyjaśnio­nych, składających się na etiologię tej choroby. W pracach naukowych proponuje się wpływ zarówno środowiska, wie­ku, uwarunkowań genetycznych, jak i innych czynników. Wydaje się jednak, że najistotniejsza rola przypada wła­śnie α-synukleinie [26].

Taupatie

Taupatie to wspólna nazwa grupy chorób związanych z pa­tologią białka tau. Należą tu m.in. choroba Alzheimera (AD), postępujące porażenie nadjądrowe (PSP), zwyrod­nienie korowo-podstawne (CBD) oraz otępienie czołowo­-skroniowe (FTD) [9,20]. Charakterystyczną cechą wyżej wymienionych chorób jest neurodegeneracja swoistych ob­szarów mózgu, która związana jest z występowaniem pa­tologicznych złogów białka tau [3,44].

W przypadku AD neurodegeneracja zaczyna się w struk­turach układu limbicznego, ciele migdałowatym oraz w jądrze Meynerta. Następnie proces ten obejmuje korę mózgową i jądra podstawy. Zmiany patologiczne w tych obszarach wywołują objawy charakterystyczne dla choroby Alzheimera czyli zaburzenia pamięci, uwagi, mowy, orien­tacji wzrokowo-przestrzennej oraz praksję. Jedną z przyczyn tych zmian jest odkładanie się nieprawidłowego białka tau w postaci splątków neurofibrylarnych (NFT) lub plak neu­rotycznych [21]. Drugą z przyczyn jest agregacja β-amy­loidu, która zostanie omówiona w następnym rozdziale.

Postępujące porażenie nadjądrowe oraz zwyrodnienie ko­rowo-podstawne są to choroby wchodzące w skład tzw. ze­społu „parkinsonizm-plus”. Charakterystycznymi objawami PSP są m.in.: zaburzenie pionowych ruchów gałek ocznych (szczególnie ku dołowi), spowolnienie ruchów skokowych gałek, zaburzenia odruchów podstawnych, dodatnie objawy piramidowe, sztywność, zespół rzekomoopuszkowy, posze­rzenie układu komorowego oraz neurodegeneracja w obrę­bie pnia mózgu. Ponadto jest to szybko postępująca cho­roba doprowadzająca do śmierci już po kilku latach [54]. Natomiast w przebiegu zwyrodnienia korowo-podstawnego (CBD) obserwuje się: asymetryczny zanik korowo-podkoro­wy, osłabienie metabolizmu w obszarze czołowo-ciemienio­wo-skroniowym oraz w jądrach podstawy, objawy pozapira­midowe charakteryzujące się początkową asymetrią, uczucie „obcości kończyny” powiązane z jej apraksją, mioklonie, zaburzenia czucia. Mogą występować również, aczkolwiek rzadko, zaburzenia ruchów pionowych gałek ocznych, ze­spół rzekomoopuszkowy oraz zaburzenia funkcji podsta­wowych. Przyczyną degeneracji neuronów w PSP i CBD jest agregacja białka tau, w neuronach i komórkach gleju, w postaci splątków neurofibrylarnych. W obszarach patolo­gicznie zmienionych obserwuje się występowanie achroma­tycznych, balonowato rozdętych neuronów (komórek Picka) oraz zasadochłonne wtręty w astrogleju [24].

Choroba Picka, warianty czołowy i skroniowy otępienia czołowo-skroniowego, otępienie czołowo-skroniowe z par­kinsonizmem czy afazja pierwotnie postępująca (PPA) to przykłady chorób należących do zespołu otępień czołowo­-skroniowych. Wśród tej grupy schorzeń wyróżnia się tau­patie związane z mutacjami genu kodującego białko tau. Charakterystycznymi objawami dla tej grupy są: zanik płatów czołowych i przedniej części płatów skroniowych, zmiany w obszarze wzgórza, układu limbicznego i prąż­kowia, występowanie splątków neurofibrylarnych i ciałek Picka oraz w 25% przypadków komórek Picka. U osób chorych obserwuje się m.in. utratę świadomości osobistej i społecznej, agresywne zachowanie, okazywanie popę­du seksualnego, zaburzenia koncentracji oraz zaburzenia mowy, a w późniejszym okresie zespół pozapiramidowy z akinezją, drżenie i sztywność [38].

Poza wyżej wymienionymi przykładami do taupatii zali­czamy również otępienie z ziarnami argentofilnymi, zwy­rodnienie korowo-podstawne, encefalopatię bokserską, ze­spół Downa, zanik wieloukładowy oraz wiele innych. Ich wspólną cechą jest występowanie patologicznego zmienio­nego białka tau, które jest zdolne do agregacji. W zależno­ści od obszaru mózgu dotkniętego procesem chorobotwór­czym można wyróżnić inną taupatię [3,44].

Białko tau (MAP-tau), należące do rodziny białek zwią­zanych z mikrotubulami (MAP), zostało odkryte w 1975 roku. Jego główna rola związana jest ze składaniem i sta­bilizacją mikrotubul, co ma istotne znaczenie dla prawi­dłowego funkcjonowania cytoszkieletu. Ekspresja tego cy­toplazmatycznego białka, zachodzi głównie w komórkach nerwowych. MAP-tau jest zaangażowane w transport akso­nalny postępujący, w związku z czym to właśnie w akso­nach obserwuje się jego największą koncentrację [20,28]. Białko tau jest kodowane przez gen znajdujący się na 17 chromosomie człowieka. Składa się on z co najmniej 16 eksonów, a w wyniku jego ekspresji, w ośrodkowym sys­temie nerwowym (CNS), może powstawać nawet sześć różnych izoform MAP-tau [51]. Powstawanie izoform jest wynikiem potranskrypcyjnego alternatywnego składania eksonów 2, 3 i 10. Stosunek ilościowy izoform zmienia się podczas rozwoju. Wydaje się również, że różne neuro­ny mają inne izoformy białka tau [20]. W strukturze biał­ka tau można wyróżnić cztery regiony:
• region N-końcowy, kodowany przez eksony 1-5, przy czym eksony 2 i 3 kodują wstawki w tym regionie. W za­leżności od liczby wstawek, wyróżniamy izorformy: 0N (brak wstawek), 1N (jedna wstawka kodowana przez ekson 2), 2N (dwie wstawki kodowane przez eksony 2 i 3). Należy tu również zaznaczyć, że ekson 2 może wystę­pować samodzielnie, natomiast występowanie eksonu 3 jest uzależnione od występowania eksonu 2. Ekson 4A, którego ekspresja ograniczona jest do obwodowego sys­temu nerwowego (PNS), koduje białko zwane „big tau”, o masie ~100 kDa;
• region bogaty w prolinę, kodowany przez ekson 7 i pierw­szą połowę eksonu 9;
• region odpowiedzialny za wiązanie białka tau z mikrotu­bulami, kodowany przez eksony 9-12. Zawierają 3 lub 4 powtórzenia aminokwasowe, będące domenami wiążą­cymi mikrotubule (MBDs). Domeny te zawierają stały motyw KXGS, w którym seryna może ulegać fosfory­lacji. Liczba powtórzeń zależy od obecności 10 eksonu. Jeżeli jest on obecny, powstaje izoforma 4R, zawierają­ca cztery powtórzenia. Jeśli go brak, mamy do czynie­nia z izoformą 3R;
• region C-końcowy, kodowany przez ekson 13 [20,28].

Ważną rolę w zachowaniu prawidłowego funkcjonowania białka tau pełni stosunek izoformy 4R do 3R. Ze wzglę­du na to, że izoforma 4R w porównaniu do 3R, wykazuje większe powinowactwo do mikrotubul, zmiany stosunku 4R/3R zaburzają prawidłowe funkcjonowanie białka tau. Stąd wniosek, że rolę w neurodegeneracji może odgrywać również alternatywny splicing, od którego zależy powsta­wanie tych dwóch izoform [44].

Na stopień złożoności izoform, wpływają dodatkowo ich potranslacyjne modyfikacje. Do tych modyfikacji zaliczamy m.in: fosforylację, glikozylację, ubikwitynację, deaminację oraz oksydację [20]. W fizjologicznym stanie, wszystkie wyżej wymienione procesy mają na celu regulację zdolno­ści wiązania się białka tau do mikrotubul. Największe zna­czenie przypisuje się jednak procesowi fosforylacji [44]. Ma to związek z odkryciem, że głównym składnikiem he­likalnie zwiniętych sparowanych włókienek (PHF) jest hi­perufosforylowane MAP-tau [51].

Za stopień fosforylacji białka tau odpowiadają kinazy i fos­fatazy. Kilka z nich zostało powiązanych z zaburzoną fosfo­rylacją MAP-tau. Do grupy tych enzymów zaliczamy m.in.: kinazę regulującą powinowactwo MARK (microtubul af­finity regulating kinase), cyklinozależną kinazę 5 (Cdk5), kinazę syntazy glikogenu 3β (GSK3β) oraz fosfatazę biał­kową 2A [44]. Kinazy katalizują przyłączenie grupy fosfo­ranowej podczas reakcji estryfikacji, do jednego z trzech aminokwasów: seryny (S), treoniny (T) lub tyrozyny (Y), występujących w cząsteczce MAP-tau. W najdłuższej izo­formie białka tau, występującej w CNS, znajduje się aż 85 możliwych miejsc fosforylacji [20,28]. W chwili zaburze­nia równowagi pomiędzy kinazami, a fosfatazami docho­dzi do hiperfosforylacji MAP-tau. Nieprawidłowości te mogą być związane ze zwiększoną aktywnością kinaz lub też z obniżoną aktywnością fosfataz, odpowiedzialnych za defosforylację [51]. Wysoki stopień fosforylacji cząsteczki MAP-tau wpływa na zmniejszenie jej powinowactwa do mikrotubul, uniemożliwiając proces prawidłowego ich skła­dania. Skutkiem tego jest zaburzenie stabilności cytosz­kieletu. Ufosforylowane białko tau ma również zdolność do wiązania się z mikrotubulami, w miejscach przezna­czonych dla kinezyn, czego konsekwencją jest zaburzenie transportu aksonalnego [20,28]. Ponadto, jak zaznaczono wcześniej, hiperufosforylowane białko tau jest głównym składnikiem PHF. Natomiast agregacja PHF prowadzi do powstania splątków neurofibrylarnych (ryc. 3), charaktery­stycznych złogów białkowych m.in. dla choroby Alzheimera [28]. Należy jednak zaznaczyć, że nie są to jedyne postaci agregatów, w powstaniu których odgrywa rolę hiperufos­forylowane białko tau. Ma ono również swój udział w for­mowaniu ciałek Picka [44].

Ryc. 3. Schemat agregacji białka tau

Uważa się, że proces agregacji MAP-tau jest wieloeta­powy. W pierwszym etapie ulega procesowi fosforylacji i odłączenia od mikrotubul. Następnie hiperufosforylowane MAP-tau przemieszcza się do obszaru somatodendrytycz­nego, gdzie dochodzi jeszcze do fosforylacji oraz zmian strukturalnych. W konsekwencji prowadzi to do jego agre­gacji w postaci splątków neurofibrylarnych. Wykazano, że fosforylacja w odpowiednich miejscach (Ser396 i Ser404) jest związana ze zwiększeniem skłonności do formowania PHF. Występujące w aksonach i dendrytach agregaty biał­ka tau noszą nazwę nici neuropilowych.

Mechanizmy toksycznego wpływu agregatów białka tau na neurony nie są do końca poznane. Spekuluje się jed­nak, że nie same agregaty są toksyczne, a postaci pośred­nie prowadzące do ich powstania, takie jak np. oligome­ry. Prawdą jest jednak, że nieprawidłowe funkcjonowanie białka tau skutkuje najpierw zaburzeniami funkcji neuro­nu, a w konsekwencji jego śmiercią. W przypadku taupa­tii białko tau jest głównym, lecz prawdopodobnie nie je­dynym czynnikiem warunkującym chorobę [44].

β-Amyloid a choroba Alzheimera

Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą przyczyną de­mencji. W 2006 roku cierpiało na nią aż 26,6 mln ludzi na całym świecie. Około 15% wszystkich przypadków AD to postać rodzinna, związana z mutacjami genów APP, PSEN1 i PSEN2. Natomiast pozostałe 85% przypadków to postać sporadyczna. Do czynników ryzyka związanych z występowaniem sporadycznej postaci AD należy poli­morfizm genu APOE (apolipoproteiny E). Obecność allelu ε4 zwiększa ryzyko wystąpienia choroby trzykrotnie u he­terozygot i aż 15-krotnie u homozygot [8,38].

Dzięki szczegółowym badaniom nad AD udało się powią­zać jej patogenezę z białkiem tau i β-amyloidem (Aβ) [8]. Wydaje się, że neurodegeneracja w AD jest procesem ka­skadowym, a swoją rolę odgrywają w niej: zewnątrzko­mórkowa agregacja β-amyloidu w postaci blaszek star­czych, hiperfosforylacja i wewnątrzkomórkowa agregacja białka tau w postaci splątków neurofibrylarnych oraz stres oksydacyjny [19]. W poprzednim rozdziale omówiono rolę MAP-tau, jako jednego z czynników etiologicznych AD.

Zmiany związane z patologią β-amyloidu i jego agrega­cją dotyczą tych samych obszarów mózgu, co w przypad­ku białka tau. Aβ jest 40-42 aminokwasowym peptydem, uwalnianym z większego białka prekursora β-amyloidu (APP) [38,48]. APP jest białkiem transbłonowym, najczę­ściej występującym w jednej z trzech izoform: APP695, APP751, APP770. Powstawanie izoform o długości 695, 751 i 770 aminokwasów jest wynikiem alternatywnego splicingu genu APP. Natomiast proteoliza białka, będące­go produktem tego genu, może zachodzić jedną z dwóch alternatywnych dróg [29]. W sposób amyloidogenny, β-sekretaza (BACE) hydrolizuje łańcuch polipeptydowy APP770 po 671 aminokwasie. W rezultacie zostaje uwol­niony duży fragment rozpuszczalnego β-sAPP. Pozostały zakotwiczony w błonie peptyd o długości 99 aminokwa­sów (C99) ulega dalszej hydrolizie przez kompleks g-se­kretazy [19,29]. W prawidłowych warunkach w wyniku tego procesu powstaje głównie Aβ40 oraz w mniejszym stopniu Aβ42 [15]. W sposób nieamyloidogenny bierze udział α- i γ-sekretaza. Następstwem działania α-sekreta­zy jest uwolnienie rozpuszczalnego α-sAPP i pozostawie­nie związanego z błoną fragmentu składającego się z 83 reszt aminokwasowych (C83). C83 jest następnie podda­ny działaniu kompleksu γ-sekretazy, w wyniku czego po­wstają peptydy p3 [29]. Prawidłowo uwalnia się z komór­ki β-amyloidu 90% Aβ40, a pozostałe 10% to Aβ42. Ab40 wydaje się mieć znaczenie w późniejszych fazach choroby Alzheimera. Złożony z 42 reszt aminokwasowych β-amy­loid, jest ważnym czynnikiem w patogenezie AD. W po­równaniu z Aβ40 jest on bardziej podatny na agregację. W związku z tym to właśnie Aβ42 jest głównym składni­kiem blaszek starczych. Toksyczność złogów Aβ objawia się głównie: uszkodzeniami synapsy, zaburzeniami home­ostazy jonów wapnia, stresem oksydacyjnym oraz indukcją apoptozy [19,50]. Proces powstawania blaszek starczych schematycznie przedstawiono na ryc. 4.

Ryc. 4. Schemat powstawania blaszek starczych

Szczegółowe badania dotyczące patogenezy AD dostarcza­ją dowodów potwierdzających hipotezę kaskady amyloido­wej [19]. Według tej hipotezy zaburzenia równowagi po­między tworzeniem, a degradacją β-amyloidu są źródłem zmian patologicznych w mózgu. Wynika z tego, że pier­wotnym zdarzeniem w patogenezie AD jest odkładnie się Aβ w postaci blaszek starczych, natomiast pozostałe zmia­ny mają charakter wtórny [8].

Choroby prionowe

Choroby prionowe (PrD) czy też pasażowalne encefalopa­tie gąbczaste (TSE) znalazły się w centrum zainteresowa­nia naukowców ze względu na ryzyko przenoszenia się ich ze zwierząt na ludzi. Co ciekawe, okazało się, że czynni­kiem infekcyjnym w przypadku tych chorób są białka zwa­ne prionami. Za odkrycie tych białkowych cząstek infek­cyjnych S. Prusiner w 1997 roku otrzymał Nagrodę Nobla.

Choroby prionowe to grupa stosunkowo rzadko występu­jących, śmiertelnych chorób. Ponadto są to choroby, które możemy zaliczyć zarówno do grupy chorób neurodegene­racyjnych jak i zakaźnych [22,30]. Toczący się w obsza­rze mózgu proces chorobotwórczy objawia się pewnymi zmianami w jego strukturze, tj. utratą neuronów, powsta­waniem złogów patologicznego białka prionowego, waku­olizacją oraz proliferacją astrocytów. Wyżej wymienione zmiany skutkują powstaniem obrazu histopatologicznego przypominającego gąbkę [53]. Do PrD zaliczamy: chorobę Creutzfeldta-Jakoba (CJD), śmiertelną rodzinną bezsenność (FFI), chorobę Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera (GSS) oraz kuru. Należy jednak zaznaczyć, że spośród wymie­nionych chorób najczęściej występującą jest sporadyczna postać CJD (sCJD) [23,52].

Choroby prionowe można podzielić na sporadyczne, dzie­dziczne i nabyte. Do pierwszej grupy zaliczamy sporadycz­ną postać choroby Creutzfeldta-Jakoba. sCJD dotyczy zwy­kle osób w wieku 55-65 lat. Charakteryzuje się postępującą demencją, ataksją oraz zaburzeniami widzenia i zachowa­nia, a także objawami pozapiramidowymi i miokloniami. Wśród chorób dziedziczonych autosomalnie dominująco, związanych z mutacją w genie PRNP wyróżniamy: rodzin­ną postać CJD, śmiertelną rodzinną bezsenność oraz cho­robę Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera [22]. Z rodzinną CJD powiązano ponad 10 mutacji typu substytucji lub in­sercji w sekwencjach oktapeptydowych. Objawy w tej po­staci CJD są podobne jak w przypadku sCJD. Natomiast ro­dzinna postać CJD dotyczy zazwyczaj osób poniżej 55 roku życia, a zgon następuje od jednego roku do pięciu lat [30]. Choroba Gerstmanna-Sträusslera-Scheinkera (GSS) obja­wia się przede wszystkim postępującym zespołem móżdż­kowym. Inne objawy to m.in. demencja oraz porażenie rzekomoopuszkowe [17]. Choroba pojawia się zazwyczaj pomiędzy 50 a 60 rokiem życia i trwa 5-6 lat. Śmiertelna bezsenność rodzinna (FFI) może się zacząć rozwijać mię­dzy 20 a 60 rokiem życia. W przypadku tej choroby śmierć następuje po około 15 miesiącach [22]. Objawami charak­terystycznymi dla FFI są: zmiany rytmu dobowego, bez­senność, dysregulacja autonomicznego układu nerwowe­go, demencja oraz mioklonie [17]. Do grupy nabytych PrD zaliczamy również jatrogenną CJD (iCJD), kuru oraz wa­riant CJD (vCJD). Jatrogenna, czyli inaczej przepasażowa­na CJD jest wynikiem zarażenia prionami. Do zainfekowa­nia dochodzi najczęściej w wyniku spożycia mięsa zwierząt chorych. Objawy wynikające z postępu choroby są podobne do objawów przy sCJD [22]. Ponadto iCJD charakteryzuje się długim okresem inkubacji, od 1,5 roku do nawet 18 lat [17]. Kuru, to choroba zakaźna występująca tylko u człon­ków plemienia Fore w Papui Nowej Gwinei. Przekazywanie tej choroby w transmisji horyzontalnej miało prawdopodob­nie związek z rytuałami kanibalistycznymi. Kuru najczę­ściej dotyczyło kobiet i dzieci powyżej 4 lat. W zależno­ści od drogi zarażenia różni się okresem inkubacji, który może trwać nawet do kilkudziesięciu lat. Objawami cha­rakterystycznymi dla kuru są: zaburzenia równowagi, in­tensywne drżenie, dyzartria oraz dysfagia. Ostatnim przy­kładem choroby nabytej jest tzw. wariant CJD. vCJD jest skutkiem spożycia przez człowieka mięsa bydła chorego na bydlęcą encefalopatię gąbczastą (BSE), tzw. chorobą sza­lonych krów. W przebiegu tej choroby typowymi objawa­mi są: depresja, lęk, agresywność, zaburzenia urojeniowe, demencja, mioklonie, drżenie, objawy móżdżkowe i pira­midowe. vCJD w przeciwieństwie do sCJD dotyka zazwy­czaj osób poniżej 40 roku życia, a śmierć następuje po oko­ło 14 miesiącach [17,22,40].

Choroby prionowe są charakteryzowane przez obecność u osób chorych patologicznego białka prionowego PrPSc. Białko takie powstaje w wyniku zmian konformacyjnych fizjologicznie występującego PrP^C [23,52]. Prawidłowe białko prionowe (PrP^C), jest umiejscowione na powierzch­ni błony komórkowej i związane z nią poprzez C-końcowy fragment glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI). Jest synte­tyzowane przez komórki ssaków, ptaków, a także owadów, drożdży i grzybów nitkowych. PrP^C jest obecne głównie na neuronach mózgu i rdzenia kręgowego, w mniejszym stop­niu na komórkach gleju oraz innych komórkach poza cen­tralnym układem nerwowym, m.in. leukocytach oraz nie­dojrzałych immunocytach [52,53]. Funkcja tego białka jak dotąd nie została poznana [25]. Biosynteza PrP^C zachodzi w sposób analogiczny do innych białek. W wyniku proce­sów najpierw transkrypcji oraz translacji, a następnie mo­dyfikacji potranslacyjnych powstaje funkcjonalne, dojrzałe 208-aminokwasowe białko, które jest translokowane na po­wierzchnię komórki. PrP^C jest glikoproteiną i na N-końcu ma dołączone dwa łańcuchy oligosacharydowe [30,52]. W pra­widłowo działającej komórce białka o zaburzonej konfor­macji są degradowane przez proteinazy w lizosomach [53].

Patologiczne białko prionowe od fizjologicznego różni się strukturą drugorzędową. W pierwszym przypadku jest to β-kartka, w drugim zaś α-helisa. Ma to wpływ na strukturę przestrzenną oraz właściwości obu izoform. Nie ma nato­miast różnicy w sekwencji aminokwasowej [47]. W przy­padku PrP^Sc przewaga domen β-kartki skutkuje równole­głym ułożeniem łańcuchów aminokwasowych. Cząsteczka przyjmuje postać liniową, co sprawia, że jest ona opor­na na działanie czynników enzymatycznych i fizykoche­micznych. PrP^Sc, w przeciwieństwie do PrP^C, jest nieroz­puszczalne i częściowo oporne na działanie proteinazy K, przez co niemożliwa jest jego degradacja. Co więcej, PrP^Sc jest również odporne na działanie promieni UV, wy­sokiej temperatury oraz na standardową sterylizację [2,53]. Najważniejszą cechą PrP^Sc jest jego zdolność do agregacji.

Ma to zasadnicze znaczenie w patogenezie chorób prio­nowych. Patologiczne białko prionowe odkłada się w po­staci płytek lub włókienek amyloidowych w centralnym układzie nerwowym osób chorych. Twory te działają tok­sycznie na komórki, wewnątrz których się znajdują [53].

Choroby prionowe to choroby charakteryzujące się szybkim postępem. W przebiegu tych chorób można wyróżnić trzy fazy:
• infekcji i replikacji w obwodowym układzie nerwowym,
• neuroinwazji,
• neurodegeneracji.

W pierwszej fazie dochodzi do replikacji prionów. Proces ten zachodzi głównie w tkankach limfoidalnych, m.in. śle­dzionie i węzłach chłonnych. Następnie dochodzi do tzw. transmigracji czynnika zakaźnego z miejsc replikacji do ośrodkowego układu nerwowego. To właśnie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego dochodzi do nieodwra­calnych zmian neurodegeneracyjnych, konsekwencją cze­go jest śmierć osobnika [2]. Interesujące wydaje się to, że pojawienie się w organizmie PrP^Sc nie indukuje odpowie­dzi immunologicznej [53]. Skąd infekcyjność białek prio­nowych? Hipoteza dotycząca prionów zakłada, że zmienio­ne konformacyjnie, patologiczne białko, katalizuje reakcję przejścia fizjologicznego białka w patologiczne (ryc. 5) [4,40]. Ze względu na to, iż gen kodujący to białko (PRNP) występuje nie tylko u ludzi, ale także u wszystkich innych kręgowców, choroby prionowe mogą być przenoszone mię­dzygatunkowo [30,53]. Źródła PrD mogą być egzo- lub en­dogenne. W przypadku tych pierwszych, czynnik zakaź­ny, czyli w tym wypadku PrP^Sc, dostaje się do organizmu najczęściej drogą oralną lub poprzez transfuzje krwi. Gdy mówimy o endogennych PrD, mamy na myśli te związane z mutacjami spontanicznymi w komórkach gospodarza [53].

Ryc. 5. Schemat obrazujący hipotezę infekcyjności prionów

Inne przykłady chorób neurodegeneracyjnych

Do grupy chorób związanych z akumulacją patologicz­nych białek poza wyżej wymienionymi zalicza się jesz­cze m.in. chorobę Huntingtona (HD) i stwardnienie zani­kowe boczne (ALS) [14,41].

Choroba Huntingtona, to choroba dziedziczona autosomal­nie dominująco. Przyczyną degeneracji neuronów jest pier­wotnie mutacja w genie huntingtyny. Mutacja ta polega na zwiększeniu liczby powtórzeń CAG, kodujących glutami­nę; we fragmencie N-końcowym białka pojawia się ciąg powtórzeń glutaminy [41]. Huntingtyna w warunkach fizjo­logicznych jest białkiem obecnym w cytoplazmie nie tylko neuronów, ale także innych komórek. Białko to prawdo­podobnie bierze udział w transporcie aksonalnym, aczkol­wiek jego dokładna funkcja nie została poznana. Ekspresja patologicznej huntingtyny prowadzi do pojawienia się we­wnątrzjądrowych oraz cytoplazmatycznych wtrętów w neu­ronach, szczególnie kory mózgu [1,12].

Stwardnienie zanikowe boczne jest postępującą śmiertel­ną chorobą wywołaną przez mutację w genie kodującym dysmutazę ponadtlenkową. Proces degeneracyjny obej­muje dolne neurony motoryczne rdzenia kręgowego oraz górne neurony motoryczne kory mózgowej. W związku z tym postępujący proces patologiczny skutkuje zaburze­niami ruchowymi [14,41].

Warto podkreślić, że szczegółowe badania dotyczące me­chanizmów odpowiedzialnych za powstawanie tych chorób oraz zrozumienie toksycznego wpływu nieprawidłowych białek na neurony, może dać podstawy do opracowania efektywnych metod leczenia [47].

PIŚMIENNICTWO

[1] Agorogiannis E.I., Agorogiannis G.I., Papadimitriou A., Hadjigeorgiou G.M.: Protein missfolding in neurodegenerative diseases. Neuropathol. Appl. Neurobiol., 2004; 30: 215-224
[PubMed]  

[2] Aguzzi A., Heikenwalder M., Miele G.: Progress and problems in the biology, diagnostics, and therapeutics of prion diseases. J. Clin. Invest., 2004; 114: 153-160
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Avila J.: Tau aggregation into fibrillar polymers: taupathies. FEBS Lett., 2000; 476: 89-92
[PubMed]  

[4] Baskakov I.V., Breydo L.: Converting the prion protein: what makes the protein infectious. Biochim. Biophys. Acta, 2007; 1772: 692-703
[PubMed]  

[5] Bate C., Gentleman S., Williams A.: α-synuclein induced synapse damage is enhanced by amyloid-β_1-42. Mol. Neurodegener., 2010; 5: 55
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Binolfi A., Rodriguez E.E., Valensin D., D’Amelio N., Ippoliti E., Obal G., Duran R., Magistrato A., Pritsch O., Zweckstetter M., Valensin G., Carloni P., Quintanar L., Griesinger C., Fernández C.O.: Bioinorganic chemistry of Parkinson’s disease: structural determinants for the copper-mediated amyloid formation of alpha-synuclein. Inorg. Chem., 2010; 49: 10668-10679
[PubMed]  

[7] Bisaglia M., Mammi S., Bubacco L.: Kinetic and structural analysis of the early oxidation products of dopamine: analysis of the interactions with α-synuclein. J. Biol. Chem., 2007; 282: 15597-15605
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Blennow K., de Leon M.J., Zetterberg H.: Alzheimer’s disease. Lancet, 2006; 368: 387-403
[PubMed]  

[9] Bulic B., Pickhardt M., Mandelkow E.M., Mandelkow E.: Tau protein and tau aggregation inhibitors. Neuropharmacology, 2010; 59: 276-289
[PubMed]  

[10] Caudle W.M., Colebrooke R.E., Emson P.C., Miller G.W.: Altered vesicular dopamine storage in Parkinson’s disease: a premature demise. Trends Neurosci., 2008; 31: 303-308
[PubMed]  

[11] Cheng F., Vivacqua G., Yu S.: The role of alpha-synuclein in neurotransmission and synaptic plasticity. J. Chem. Neuroanat., 2011; 42: 242-248
[PubMed]  

[12] Davies S., Ramsden D.B.: Huntington’s disease. Mol. Pathol., 2001; 54: 409-413
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Di Monte D.A., Lavasani M., Manning-Bog A.B.: Environmental factors in Parkinson’s disease. Neurotoxicology, 2002; 23: 487-502
[PubMed]  

[14] Dziewulska D., Rafałowska J.: Rola zaburzeń przestrzennej budowy białek w patomechanizmie chorób układu pozapiramidowego. Neurol. Neurochir. Pol., 2005; 39: 397-404
[Abstract]  

[15] Findeis M.A.: The role of amyloid β peptide 42 in Alzheimer’s disease. Pharmacol. Ther., 2007; 116: 266-286
[PubMed]  

[16] Fink A.L.: The aggregation and fibrillation of α-synuclein. Acc. Chem. Res., 2006; 39: 628-634
[PubMed]  

[17] Gelpi E., Kovacs G.G.: Prion diseases: a primer for general pathologists. Diagn. Histopathol., 2011; 17: 217-224
[Abstract]  

[18] Gregersen N., Bolund L., Bross P.: Protein misfolding, aggregation, and degradation in disease. Methods Mol. Biol., 2005; 232: 3-16
[PubMed]  

[19] Hampel H., Shen Y., Walsh D.M., Aisen P., Shaw L.M., Zetterberg H., Trojanowski J.Q., Blennow K.: Biological markers of amyloid β-related mechanisms in Alzheimer’s disease. Exp. Neurol., 2010; 223: 334-346
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[20] Hernández F., Avila J.: Tauopathies. Cell. Mol. Life Sci., 2007; 64: 2219-2233
[PubMed]  

[21] Heutink P.: Untangling tau-related dementia. Hum. Mol. Genet., 2000; 9: 979-986
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Hirsch N.: Prion diseases. Anaesth. Intens. Care Med., 2010; 11: 369-371
[Abstract]  

[23] Hu W., Kieseier B., Frohman E., Eagar T.N., Rosenberg R.N., Hartung H.P., Stüve O.: Prion proteins: physiological functions and role in neurological disorders. J. Neurol. Sci., 2008; 264: 1-8
[PubMed]  

[24] Jamrozik Z., Sławek J., Budrewicz S., Janik P., Friedman A., Rudzińska M., Kuźma M., Koszewicz M., Bogucki A., Gajos A.: Zwyrodnienie korowo-podstawne – analiza kliniczna 17 chorych ze szczególnym uwzględnieniem objawów początkowych. Neurol. Neurochir. Pol., 2008; 42 (Suppl. 1): S61-S66

[25] Kaski D., Mead S.: Prion diseases. Medicine, 2009; 37: 579-581

[26] Kim S., Seo J.H., Suh Y.H.: α-synuclein, Parkinson’s disease, and Alzheimer’s disease. Parkinsonism Relat. Disord., 2004: 10 (Suppl. 1): S9-S13
[PubMed]  

[27] Longshaw V.M., Nicoll W.S., Botha M., Ludewig M.H., Shonhai A., Stephens L.L., Blatch G.L.: Getting practical with molecular chaperones. Biotechnol. Int., 2006; 18: 24-27
[Full Text PDF]  

[28] Martin L., Latypova X., Terro F.: Post-translational modifications of tau protein: implications for Alzheimer’s disease. Neurochem. Int., 2011; 58: 458-471
[PubMed]  

[29] Marzolo M.P., Bu G.: Lipoprotein receptors and cholesterol in APP trafficking and proteolytic processing, implications for Alzheimer’s disease. Semin. Cell Dev. Biol., 2009; 20: 191-200
[PubMed]  

[30] Mastrianni J.A.: Prion diseases. Clin. Neurosci. Res., 2004; 3: 469-480

[31] Miller N., Limited B.: The misfolding diseases unfold (11.01.2012)
http://www.beremans.com/pdf/The_misfolding_diseases_unfold.pdf

[32] Milowska K., Malachowska M., Gabryelak T.: PAMAM G4 dendrimers affect the aggregation of α-synuclein. Int. J. Biol. Macromol., 2011; 48: 742-746
[PubMed]  

[33] Moran L.B., Croisier E., Duke D.C., Kalaitzakis M.E., Roncaroli F., Deprez M., Dexter D.T., Pearce R.K., Graeber M.B.: Analysis of alpha-synuclein, dopamine and parkin pathways in neuropathologically confirmed parkinsonian nigra. Acta Neuropathol., 2007: 113: 253-263
[PubMed]  

[34] Nalepa I.: O wspólnych korzeniach chorób neurodegeneracyjnych (11.01.2012)
http://www.if-pan.krakow.pl/ptp/4.html

[35] Oaks A.W., Sidhu A.: Synuclein modulation of monoamine transporters. FEBS Lett., 2011; 585: 1001-1006
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Orr C.F., Rowe D.B., Halliday G.M.: An inflammatory review of Parkinson’s disease. Prog. Neurobiol., 2002; 68: 325-340
[PubMed]  

[37] Perez R.G., Hastings T.G.: Could a loss of α-synuclein function put dopaminergic neurons at risk? J. Neurochem., 2004; 89: 1318-1324
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Pokryszko-Dragan A., Zagrajek M.M., Słotwiński K.: Taupatie – choroby zwyrodnieniowe ośrodkowego układu nerwowego związane z patologią białka tau. Postępy Hig. Med. Dośw., 2005; 59: 386-391
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Polymeropoulos M.H., Lavedan C., Leroy E., Ide S.E., Dehejia A., Dutra A., Pike B., Root H., Rubenstein J., Boyer R., Stenroos E.S., Chandrasekharappa S., Athanassiadou A., Papapetropoulos T., Johnson W.G., Lazzarini A.M., Duvoisin R.C., Di Iorio G., Golbe L.I., Nussbaum R.L.: Mutation in the α-synuclein gene identified in families with Parkinson’s disease. Science, 1997: 276: 2045-2047
[PubMed]  

[40] Riesner D.: Molecular basis of prion diseases. J. Neurovirol., 2002; 8 (Suppl. 2): 8-20
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[41] Ross C.A., Poirier M.A.: Protein aggregation and neurodegenerative disease. Nat. Med., 2004; 10 (Suppl.): S10-S17
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Sokołowska D., Wendorff J.: Rola wolnych rodników w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych. Studia Medyczne, 2009; 16: 49-54
[Abstract]  

[43] Solecka J., Adamczyk A., Strosznajder J.B.: Alpha-synuclein in physiology and pathology of the brain. Postępy Biol. Kom., 2005; 2: 343-357

[44] Spires-Jones T.L., Stoothoff W.H., de Calignon A., Jones P.B., Hyman B.T.: Tau pathophysiology in neurodegeneration: a tangled issue. Trends Neurosci., 2009; 32: 150-159
[PubMed]  

[45] Sulzer D.: Multiple hit hypotheses for dopamine neuron loss in Parkinson’s disease. Trends Neurosci., 2007; 30: 244-250
[PubMed]  

[46] Tashiro M., Kojima M., Kihara H., Kasai K., Kamiyoshihara T., Uéda K., Shimotakahara S.: Characterization of fibrillation process of α-synuclein at the initial stage. Biochem. Bioph. Res. Commun., 2008; 369: 910-914
[PubMed]  

[47] Taylor J.P., Hardy J., Fischbeck K.H.: Toxic proteins in neurodegenerative disease. Science, 2002; 296: 1991-1995
[PubMed]  

[48] Turner P.R., O’Connor K., Tate W.P., Abraham W.C.: Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory. Prog. Neurobiol., 2003; 70: 1-32
[PubMed]  

[49] Venda L.L., Cragg S.J., Buchman V.L., Wade-Martins R.: α-Synuclein and dopamine at the crossroads of Parkinson’s disease. Trends Neurosci., 2010; 33: 559-568
[PubMed]  

[50] Verdile G., Fuller S., Atwood C.S., Laws S.M., Gandy S.E., Martins R.N.: The role of beta amyloid in Alzheimer’s disease: still a cause of everything or the only one who got caught? Pharmacol. Res., 2004; 50: 397-409
[PubMed]  

[51] Wang J.Z., Liu F.: Microtubule-associated protein tau in development, degeneration and protection of neurons. Prog. Neurobiol., 2008; 85: 148-175
[PubMed]  

[52] Westergard L., Christensen H.M., Harris D.A.: The cellular prion protein (PrP^C): it’s physiological function and role in disease. Biochim. Biophys. Acta, 2007; 1772: 629-644
[PubMed]  

[53] Wierzbicka A., Deptuła W.: Rola układu odpornościowego w patogenezie chorób prionowych. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 166-173
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Wierzbiński P., Szpilewska M., Gmiński B., Kuśmierek M., Florkowski A., Gałecki P.: Zespół depresyjny jako objaw postępującego porażenia nadjądrowego. Opis przypadku 3-10. Psych. Psychoter., 2010; 6: 3-10
[Full Text HTML]  

[55] Zarranz J.J., Alegre J., Gómez-Esteban J.C., Lezcano E., Ros R., Ampuero I., Vidal L., Hoenicka J., Rodriguez O., Atarés B., Llorens V., Gomez Tortosa E., del Ser T., Munoz D.G., de Yebenes J.G.: The new mutation, E46K, of α-synuclein causes Parkinson and Lewy body dementia. Ann. Neurol., 2004; 55: 164-173
[PubMed]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu