Abstrakt

Polimorfizm genu PDCD1 białka PD-1 (the programmed cell death 1, kodowane przez PDCD1) jest istotnie powiązany z częstszym występowaniem chorób autoimmunizacyjnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) oraz toczeń rumieniowaty układowy (TRU), co może wskazywać na udział białka PD-1 w ich patogenezie. Zidentyfikowano ponad 30 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) dla ludzkiego genu PDCD1. W niektórych grupach etnicznych wykazano związek między występowaniem SNP w genie PDCD1 a większym ryzykiem rozwoju chorób autoimmunizacyjnych. RZS i TRU to przewlekłe układowe choroby tkanki łącznej o podłożu autoimmunizacyjnym. RZS jest postacią przewlekłego, postępującego zapalenia stawów stosunkowo często występującą u dorosłych. TRU charakteryzuje przewlekły proces zapalny w wielu tkankach i narządach, prowadzący do rozwoju wieloobjawowego zespołu chorobowego. Patogeneza chorób autoimmunizacyjnych nie została jeszcze dokładnie poznana. Przeważa pogląd, że czynniki genetyczne, zaburzenia immunologiczne oraz czynniki środowiskowe odgrywają decydującą rolę w ich powstawaniu. W TRU za rozwój choroby odpowiadają złożone zaburzenia układu odpornościowego, a w RZS aktywowane limfocyty T wytwarzają cytokiny, interleukinę 2 (IL-2) i interferon-γ (IFN-γ), które pobudzają makrofagi i monocyty. Główna rola PD-1 polega na hamowaniu proliferacji limfocytów T i wytwarzaniu IL-2, IL-10 oraz IFN-γ, a także na hamowaniu aktywacji autoreaktywnych limfocytów. Ze względu na szeroki zakres dystrybucji ligandów PD-1 w organizmie, biologiczne znaczenie białka odnosi się niemal do wszystkich aspektów odpowiedzi immunologicznej, włączając autoimmunologię, immunologię guzów, zapaleń, transplantacji i alergii. Obecnie można zaobserwować wzrost zainteresowania znaczeniem białka PD-1 w utrzymaniu równowagi immunologicznej oraz jego rolą w rozwoju chorób autoimmunizacyjnych. W pracy podsumowano wybrane, dostępne w piśmiennictwie wyniki badań nad PD-1 przeprowadzone u chorych na RZS oraz na TRU.

Wstęp

Choroby autoimmunizacyjne to przewlekłe schorzenia stosunkowo często obserwowane w populacji ogólnej – około 4-7% [41,18]. Występują częściej u kobiet i osób starszych. Obejmują szeroką grupę chorób zarówno swoistych narządowo (autoimmunologiczne zapalenie tarczycy typu Hashimoto, choroba Gravesa-Basedowa, Addisona, zanikowe zapalenie żołądka, cukrzyca typu 1, stwardnienie rozsiane, choroba trzewna) oraz rzadziej występujących narządowo nieswoistych: toczeń rumieniowaty układowy (TRU), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), twardzina układowa, zapalenie skórno-mięśniowe, mieszana choroba tkanki łącznej, zespół Sjögrena.

Mechanizmy powstawania oraz rozwoju chorób autoimmunizacyjnych są częściowo poznane. Predyspozycje genetyczne, czynniki immunologiczne, środowiskowe, hormonalne mogą odgrywać dużą rolę w patogenezie chorób autoimmunizacyjnych. Podejmowane są próby ich definiowania jako zespołów klinicznych wywołanych aktywacją limfocytów T i/lub B; przy czym należy wykluczyć tło infekcyjne. Uważa się, że zaburzenia aktywacji limfocytów inicjują załamanie tolerancji układu immunologicznego, co powoduje rozwój chorób autoimmunizacyjnych. Wydaje się, że aktywacja limfocytów T jest podstawowym etapem w patogenezie chorób autoimmunizacyjnych.

Toczeń rumieniowaty układowy

Toczeń rumieniowaty układowy jest przewlekłą chorobą autoimmunizacyjną, charakteryzującą się zajęciem wielu narządów i obecnością w surowicy autoprzeciwciał. Choroba przebiega z okresami remisji i zaostrzeń, prowadząc do zwiększonej chorobowości oraz śmiertelności. Szczyt zachorowań występuje w wieku 16–55 lat. Kobiety chorują 6-10-krotnie częściej niż mężczyźni. Początek TRU może być skąpoobjawowy, z dominującą przewagą objawów ogólnych. W późniejszym okresie choroba charakteryzuje się różnorodnością objawów klinicznych. Przyczyny TRU wciąż nie są w pełni wyjaśnione. W mechanizmach powstawania choroby brane są pod uwagę czynniki genetyczne i środowiskowe, które mogą być odpowiedzialne za złożone zjawiska immunologiczne [1]. Również czynniki hormonalne mogą odgrywać rolę w etiologii TRU; zachorowania częściej odnotowywane są u kobiet w wieku rozrodczym.

Na skutek osłabienia supresyjnej funkcji limfocytów T oraz utraty tolerancji na własne antygeny, dochodzi do wytwarzania autoprzeciwciał, tworzących kompleksy immunologiczne odkładające się w różnych narządach i wywołujących reakcję zapalną. Patogeneza TRU łączy w sobie nieprawidłowe mechanizmy odpowiedzi wrodzonej i nabytej. Elementy odpowiedzi immunologicznej, w tym mechanizmy komórkowe i humoralne, współdziałają ze sobą przy zaburzonych mechanizmach hamujących. Istotną rolę w przełamaniu tolerancji immunologicznej (tolerance bypass) odgrywają genetycznie uwarunkowane niedobory białek układu odpornościowego, niedostateczna sprawność usuwania z ustroju antygenów oraz reakcje krzyżowe przeciwciał z autoantygenami. Znane jest zjawisko nadreaktywności limfocytów B z następowym nadmiernym poliklonalnym wytwarzaniem autoprzeciwciał o dużej swoistości. Prawdopodobnie wzrost syntezy immunoglobulin G (IgG) u chorych z TRU może być wynikiem zaburzonej odpowiedzi nieprawidłowo funkcjonujących limfocytów B na skutek interakcji z pomocniczymi limfocytami T (T helper, Th).

Występujące na powierzchni aktywowanych limfocytów B, immunoreceptory kostymulacji (białka sygnału dodatkowego): CD80 i CD86 (cluster of differentiation 80, B7-1 i cluster of differentiation 86, B7-2) wiążą się z receptorami CD28 (cluster of differentiation 28) na limfocytach T. CD80 preferencyjnie stymuluje limfocyty pomocnicze Th1 (wytwarzające IL-2 i interferon), natomiast CD86 limfocyty Th2 (wytwarzające IL-4 i IL-10) [23]. Na limfocytach B chorych na TRU wykazano wzmożoną ekspresję CD86 nie tylko w okresie aktywności choroby, ale także w okresie remisji [5]. Wynik ten w powiązaniu z wykryciem wysokich stężeń IL-10 w surowicach chorych korelujących z aktywnością choroby wskazuje na szczególne znaczenie interakcji limfocytów B i Th2 w patogenezie TRU i przesunięciem równowagi stosunku limfocytów Th1:Th2 w kierunku Th2 [34].

W ostatnich latach zwraca się uwagę na rolę angiogenezy i waskulogenezy oraz ich zaburzeń w patogenezie TRU. Uszkodzenie naczyń ujawnia się klinicznie obecnością objawów skórnych, nerkowych, sercowo-naczyniowych, mózgowo-naczyniowych oraz żołądkowo-jelitowych. W surowicy krwi chorych na TRU, oprócz typowych markerowych przeciwciał przeciwjądrowych, można stwierdzić również obecność wielu różnych innych autoprzeciwciał np. antyfosfolipidowych, przeciwko białku ostrej fazy – CRP oraz przeciwko komórkom środbłonka naczyniowego (AECA – antiendothelial cell antibodies).

Reumatoidalne zapalenie stawów

RZS jest przewlekłą chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunizacyjnym. Charakteryzuje się występowaniem: nieswoistego zapalenia symetrycznych stawów, zmian pozastawowych oraz powikłań układowych. Wraz z postępem choroby dochodzi do nieodwracalnej destrukcji w obrębie stawów oraz znacznego ograniczenia funkcji narządu ruchu, co prowadzi do niepełnosprawności i inwalidztwa. Przewidywana długość życia jest istotnie skrócona. Częstość występowania RZS w różnych populacjach wynosi 0,2-5,3%. Choroba może wystąpić w różnym wieku, jednak najczęściej pojawia się w czwartej i piątej dekadzie życia. Kobiety chorują trzy razy częściej na RZS niż mężczyźni. Głównym objawem choroby jest ból, obrzęk oraz sztywność poranna symetrycznych stawów rąk i stóp. Najczęściej jako pierwsze procesem zapalnym zajęte są stawy: międzypaliczkowe bliższe, śródręczno-paliczkowe oraz śródstopno-paliczkowe. W późniejszym okresie choroby może dojść do zajęcia wszystkich stawów obwodowych, w tym także dużych stawów: biodrowych, barkowych, łokciowych oraz szyjnego odcinka kręgosłupa.

Etiologia RZS nie jest w pełni poznana; przeważa pogląd, że czynniki genetyczne, zaburzenia immunologiczne oraz czynniki środowiskowe odgrywają decydującą rolę w powstawaniu tej choroby. Uważa się, że również czynniki hormonalne, palenie papierosów oraz stres mogą wpływać na rozwój choroby. Udział czynników genetycznych jest ściśle powiązany z rozwojem RZS – głównie obecność DRB1. U krewnych pierwszego stopnia chorych na RZS występuje cztery razy większe ryzyko zachorowania na RZS niż populacja ogólna.

Początek RZS prawdopodobnie jest związany z odpowiedzią immunologiczną limfocytów T na antygen egzogenny lub autoantygen u osoby genetycznie predysponowanej. Nadmierna reaktywność limfocytów T klinicznie jest ujawniana przez uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. W błonie maziowej dochodzi do powstania nacieku zapalnego z limfocytów T CD4+ , limfocytów B oraz plazmocytów, natomiast w płynie stawowym są obecne cytokiny prozapalne. Aktywowane limfocyty T występują także w krwi obwodowej, przechodzą ekspansję klonalną, są hamowane przez proces apoptozy. Aktywowane limfocyty T wytwarzają cytokiny IL-2, IFN-γ, które pobudzają makrofagi i monocyty. Główną rolę w patomechanizmie RZS odgrywa czynnik martwicy guza (TNF-α, tumor necrosis factor) oraz interleukina 1β (IL-1β). Pod wpływem cytokin i czynników wzrostu uwalnianych przez aktywowane monocyty i makrofagi, dochodzi do pobudzenia fibroblastów i komórek śródbłonka, a następnie do angiogenezy i aktywacji osteoklastów. Cytokiny prozapalne oddziałują na metabolizm tkanki kostnej i chrzęstnej; pobudzają synowiocyty do wydzielania kolagenazy czy elastazy.

Aktywacja limfocytów T-sygnał pierwotny i wtórny

Początek odpowiedzi immunologicznej odnosi się do interakcji między komórką prezentującą antygen (makrofag, limfocyt B i komórka dendrytyczna) a limfocytem CD4+ za pośrednictwem związanych z błoną komórkową białek kodowanych przez geny głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC, HLA). Cząsteczki HLA kontrolują liczbę autoreaktywnych komórek T docierających na obwód, różnicując w procesie delecji klonalnej tymocyty wędrujące między korą i rdzeniem grasicy. Sygnał pierwotny odnosi się tylko do oddziaływania typu HLA/antygen/TCR (receptor komórek T, T cell receptor), co może skutkować m.in. tym, że komórki T nie wydzielają IL-2 i IFN-γ, osiągają stan anergii i nie odpowiadają na bodźce różnicujące. Sygnał pierwotny jest niewystarczający do proliferacji limfocytów T.

Do prawidłowej aktywacji limfocytów T nie tylko niezbędne jest związanie obcego peptydu przez układ HLA/TCR, ale również udział kostymulatorów odpowiadających za powstanie dodatkowego, wtórnego sygnału do aktywacji. Sygnał dodatkowy przyczynia się do wzmożonego wydzielania cytokin, m.in.: IL-2 (proliferacja limfocytów T), IL-10 (różnicowaniu komórek B), czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), TNF-α, IFN-γ. Ponadto wtórny sygnał indukuje ekspresję białka bcl-xL (B-cell lymphoma-extra large), które zapobiega apoptozie i wpływa na przeżywalność komórek. W aktywacji limfocytów T biorą udział również inne cytokiny: IL-1 i IFN-α wytwarzane przez komórki prezentujące antygen. Skutkiem oddziaływania cząsteczek kostymulujących, otoczonych wieńcem białek adhezyjnych, określanym mianem synapsy immunologicznej, jest utrwalenie kontaktu z receptorem TCR i umożliwienie transmisji sygnału [13].

Najlepiej poznane układy biorące udział w przekazywaniu sygnału kostymulującego to: B7 i CD28/CTLA4 (cytotoxic T-cell antygen 4)/ICOS (inducible co-stimulator). Dotychczas uważano, że jedną z najważniejszych cząsteczek kostymulujących w błonie limfocytów T jest CD28. Jednak u myszy typu knock out pozbawionych CD28 stwierdzono obecność odpowiedzi na antygen, co może przemawiać za występowaniem innych sygnałów biorących udział w aktywacji limfocytów T. Sugeruje się, że białko PD-1 reguluje odpowiedź immunologiczną w szerszym zakresie, w porównaniu z innymi członkami rodziny CD28.

Białko PD-1

Jedną z cząsteczek biorących udział w kostymulacji jest białko PD-1. Gen PDCD1 znajduje się na długim ramieniu chromosomu 2q37 [10,39] i koduje białko PD-1, które nie wiąże ligandów B7. Zidentyfikowano ponad 30 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) dla ludzkiego genu PD-1. Polimorfizm genu PD-1 jest znacząco powiązany z częstszym występowaniem chorób autoimmunizacyjnych, co może sugerować udział białka PD-1 w patogenezie tych chorób [9]. Nadal trwają badania w wielu ośrodkach nad ustaleniem genów odpowiadających za kodowanie cząsteczek uczestniczących w aktywacji limfocytów. Ustalenie predyspozycji genetycznej do ekspresji patologicznego fenotypu może być przydatne w terapii chorób autoimmunizacyjnych.

Białko PD-1 należy do nadrodziny immunoreceptorów CD28/CTLA4. Jest to białko o masie cząsteczkowej 50-55 kDa, należy do białek przezbłonowych typu I, zawiera pozakomórkowe domeny IgC i IgV (mającą 21-33% wspólnych sekwencji z CTLA-4, CD28, ICOS). W części cytoplazmatycznej łańcucha PD-1 zawiera motyw ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) – element charakterystyczny dla receptorów związanych z hamowaniem przekazywania sygnału, a także motyw ITSM (immunoreceptor tyrosine- -based switch motif)) [11,16,27,32,40]. Białko PD-1 ma monomeryczną budowę, w jego strukturze nie występują mostki dwusiarczkowe [2]. PD-1 przeważnie występuje w znacznych ilościach na powierzchni komórek hemopoetycznych. Ekspresja PD-1 jest silnie indukowana na powierzchni aktywowanych limfocytów T i B na obwodzie oraz w tymocytach podlegających B-selekcji. PD-1 wiążąc się ze swoimi ligandami PDL-L1 lub PD-L2, hamuje TCR-zależną proliferację limfocytów przez hamowanie cyklu komórkowego, a nie w wyniku apoptozy [35] oraz wytwarzanie cytokin przez aktywowane wcześniej limfocyty [15,3,19]. Działanie białka PD-1 jest w wielu aspektach podobne do działania CTLA-4 powodującego redukcję poziomu aktywacji limfocytów T. Główna rola PD-1 polega na hamowaniu proliferacji limfocytów T i hamowaniu wytwarzania: IL-2, IL-10, IFN-γ, a tak- że na hamowaniu aktywacji autoreaktywnych limfocytów [24,44]. Ze względu na szeroki zakres dystrybucji ligandów w organizmie, biologiczne znaczenie białka odnosi się prawie do wszystkich aspektów odpowiedzi immunologicznej włączając: autoimmunologię oraz immunologię guzów, zapaleń, transplantacji i alergii [33].

PD-1 a T

Białko PD-1 zostało po raz pierwszy wyizolowane przez Ishida i Honjo w 1992 r. [16]. Nishimura i wsp. zaobserwowali, że brak PD-1 u myszy szczepu C57BL/6 wywołał rozwój glomerulopatii toczniowej, a także postępujące zapalenie stawów [16,31]. Wzrosło zainteresowanie znaczeniem białka PD-1 w utrzymaniu równowagi immunologicznej oraz jego rolą w rozwoju chorób autoimmunizacyjnych. W wielu pracach opisano badanie polimorfizmu genu PD-1 w celu wyjaśnienia patogenezy chorób autoimmunizacyjnych, takich jak: RZS, TRU, nefropatia toczniowa, cukrzyca typu 1, zapalenia naczyń, spondyloartropatie zapalne oraz stwardnienie rozsiane (postać progresywna) [30]. Prokunina pierwszy raz opisała związek między występowaniem SNP w pozycji PD-1.3 na intronie 4 (rs 11568821, G/A) dla genu PD-1 a rozwojem TRU wśród Europejczyków i Meksykan, lecz nie zaobserwowała tej zależności u Afroamerykanów. Uważała, że allel A w pozycji PD-1.3 zakłóca wiązanie czynnika transkrypcyjnego RUNX-1 (runt-related transcription factor 1) z enhancerem, co zaburza ekspresję genu [36]. W populacji hiszpańskiej wykazano znacząco rzadsze występowanie allelu A w pozycji PD-1.3 wśród chorych na TRU w porównaniu z grupą kontrolną [8]. Związek między występowaniem polimorfizmu PD-1.3 a rozwojem TRU potwierdzono na grupie 289 chorych [4]. PD-1.9 T na eksonie 5 wykazuje związek ze spondyloartropatiami seronegatywnymi [25].

Rozważano zastosowanie białka PD-1 oraz szlaku PD-1/ PD-L1 w terapii chorób autoimmunizacyjnych. Ding podawał dożylnie (i.v.) myszom z TRU, PD-L1 w rekombinowanym adenowirusie (Ad. PD-L1), co zapobiegało częściowo rozwojowi postaci nerkowej TRU (rzadsza proteinuria, redukcja przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA (anti-double-stranded DNA, anty-dsDNA) IgG w surowicy, mniej zmian patologicznych w biopsji nerek). Obserwowano synergistyczny skutek działania Ad. PD-L1 z blokującymi przeciwciałami ICOS-L w supresji TRU. Wykryto znacznie zwiększoną ekspresję PD-L1 na komórkach śródbłonka kanalików nerkowych proksymalnych po podaniu Ad. PD-L1 i.v. Stwierdzono ochronne działanie Ad.PD-L1 w hamowaniu autoreaktywnych limfocytów T w narządzie docelowym [7]. Mostowska wykazała istnienie związku między polimorfizmem 7209 C/T umiejscowionym na intronie 4 genu PD-1 a ryzykiem rozwoju TRU w polskiej populacji, a więc potwierdziła wcześniejsze badania przeprowadzone w tajwańskiej populacji [29,48].

Rolę szlaku PD-1/PD-L1 w chorobach autoimmunizacyjnych zbadano na doświadczalnych modelach zwierzęcych uwzględniając: TRU, RZS, autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego, autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia, enteropatię. Stwierdzono, że szlak PD-1/PD-L1 ulega nadekspresji w zapaleniu błony maziowej w przebiegu RZS. Zaobserwowano, że indukowane kolagenem II zapalenie stawów (collagen II-induced arthritis: CIA) u myszy jest hamowane dootrzewnowo podanym PD- L1Ig; co zostało potwierdzone histopatologicznie [12,38,46]. Udowodniono, że nadmierna stymulacja antygenem u myszy prowadzi do rozwoju komórek T CD4, które mogą generować różne autoprzeciwciała, w tym identyczne z obserwowanymi w TRU. Zaobserwowano, że powstawaniu nowej populacji komórek T efektorowych towarzyszy ekspresja PD-1, jak również zwiększone wytwarzanie IL-2 i IL-6 [28].

Do badań nad PD-1 i jego ligandami w toczniowym zapaleniu nerek wykorzystano myszy NZB/W F1. Podanie anty- -PD-1 zmniejszyło liczbę komórek T CD4+ , PD-1+ w nerce myszy i znacznie zmniejszyło śmiertelność. Jednak blokowanie PD-L1, stosując przeciwciała anty-PD-L1 prowadziło do zwiększenia liczby limfocytów T CD4+ ,PD-1+ w nerkach, zwiększenia stężenia IFN-γ, IL-10 i anty-dsDNA w surowicy, przyspieszyło zapalenie nerek i zwiększało śmiertelność [20].

PD-1 a R

Tokuhiro i wsp. opisali zależność między częstością występowania nosicielstwa polimorfizmu PDCD-1 w obrębie miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego RUNX-1 w intronie 6, a rozwojem RZS [43]. Prokunina i wsp. wykazali związek między częstością występowania polimorfizmu w pozycji PD-1.3, a występowaniem RZS w szwedzkiej populacji wśród pacjentów z nieobecnym czynnikiem reumatoidalnym oraz nieobecnym wspólnym epitopem [37].

Kong i wsp. przedstawili badania, z których wynika, że obecność SNP w pozycji PD-1.3 nie wykazuje związku zarówno z grupą pacjentów z RZS, jak i grupą kontrolną Chiń- czyków z Hong Kongu [22]. Stwierdzono natomiast związek między występowaniem polimorfizmu (C/T) w pozycji PD- 1.5 na eksonie 5 (rs 2227981), a rozwojem RZS wśród Chiń- czyków z Tajwanu [26]. Kong i wsp. stwierdzili, że odsetek nosicieli genotypu AA w pozycji -531 PD-1.1 promotora genu PD-1 jest powiązany z występowaniem RZS w badanej grupie chorych. Wykazali także, że haplotypy zawierające allel G PD-1.1 oraz allel T PD1.5 są czynnikami ryzyka dla RZS wśród Chińczyków z Hong Kongu [22]. Iwamoto nie wykazał związku między występowaniem polimorfizmu (PD-1.1, PD-1.3, PD-1.5) a występowaniem RZS w populacji japońskiej. Również analiza haplotypu nie potwierdziła związku między PD-1 a RZS [17]. Prawdopodobne przyczyny różnic w wynikach badań w poszczególnych ośrodkach mogą wynikać z odrębności etnicznych w różnych populacjach (polimorfizm występujący wśród Szwedów nie jest obecny wśród Japończyków) oraz liczebności grup pacjentów (Lin: 84 chorych i 135 osób w grupie kontrolnej, Kong:180 chorych i 647 w grupie kontrolnej, Iwamoto:1504 chorych oraz 449 w grupie kontrolnej).

Zwiększoną ekspresję PD-1 stwierdzono na limfocytach T z płynu stawowego w RZS, a także na limfocytach T pobranych ze ślinianek w  zespole Sjögrena [6,14,21]. Wan stwierdził obecność rozpuszczalnego PD-1 zarówno w surowicy, jak i w płynie stawowym u pacjentów z RZS. Stwierdził również, że stężenie rozpuszczalnego PD-1 w surowicy (lecz nie w płynie stawowym) pozytywnie koreluje z ilością czynnika reumatoidalnego (rheumatoid factor, RF) w surowicy oraz TNF-α w płynie stawowym.

Sądzi, że rozpuszczalny PD-1 funkcjonalnie blokuje regulatorowy efekt błonowego wiązania PD-1 na aktywowanych limfocytach T, przez co osłabia szlak PD-1 i powoduje pogorszenie choroby [45]. W 2011 r. potwierdzono związek między polimorfizmem PD-1.1A w pozycji -538 w regionie promotora genu PD-1, a występowaniem RZS u irańskich pacjentów [42]. W badaniach immunologicznych u pacjentów ze świeżo rozpoznanym RZS stwierdzono wysoki odsetek aktywowanych limfocytów B w surowicy krwi. Wykazano korelację między liczbą limfocytów B CD95+ a częstotliwością występowania ekspresji PD-1+ na limfocytach Tfh (T follicular helper cell). Stwierdzono także, w następstwie miesięcznego leczenia farmakologicznego (10 mg Methotrexat na tydzień, 20 mg Leflunomid na dobę lub 60 mg Tripterygium wilfordi)) znaczący spadek liczby limfocytów B CD86+ oraz PD-1+ limfocytów Tfh u chorych na RZS, u których zastosowane leczenie przyniosło zadawalające wyniki [47].

Podsumowanie

Dalsze badania dotyczące PD-1 u chorych na RZS oraz na TRU powinny określić zależności między występowaniem chorób autoimmunizacyjnych a polimorfizmem w obrę- bie genu białka PD-1 oraz określić ewentualne różnice w przebiegu chorób, związane z polimorfizmem genu kodującego białko PD-1. Umożliwi to opracowanie schematów postępowania diagnostycznego i prognostycznego oraz wyjaśni udział PD-1 w procesie autoimmunizacji. Nowe terapie w chorobach autoimmunizacyjnych będą oparte o modulowanie szlaku PD1/PD-L1. Możliwe, że badania immunologiczne pozwolą na ustalenie biomarkerów skutecznej terapii RZS oraz TRU.

Przypisy

• 1. Adhami E.: Calculating the etiology of systemic lupus erythematosus.Med. Hypotheses, 2004; 62: 237-246
  Google Scholar
• 2. Agata Y., Kawasaki A., Nishimura H., Ishida Y., Tsubata T., YagitaH., Honjo T.: Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulatedmouse T and B lymphocytes. Int. Immunol., 1996; 8: 765-772
  Google Scholar
• 3. Bennett F., Luxenberg D., Ling V., Wang I.M., Marquette K., LoweD., Khan N., Veldman G., Jacobs K.A., Valge-Archer V.E., Collins M.,Carreno B.M.: Program death-1 engagement upon TCR activationhas distinct effects on costimulation and cytokine-driven proliferation:attenuation of ICOS, IL-4, and IL-21, but not CD28, IL-7, andIL-15 responses. J. Immunol., 2003; 170: 711-718
  Google Scholar
• 4. Bertsias G.K., Nakou M., Choulaki C., Raptopoulou A., PapadimitrakiE., Goulielmos G., Kritikos H., Sidiropoulos P., Tzardi M., KardassisD., Mamalaki C., Boumpas D.T.: Genetic, immunologic, and immunohistochemicalanalysis of the programmed death 1/programmeddeath ligand 1 pathway in human systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum., 2009; 60: 207-218
  Google Scholar
• 5. Bijl M., Horst G., Limburg P.C., Kallenberg C.G.: Expression ofcostimulatory molecules on peripheral blood lymphocytes of patientswith systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis., 2001;60: 523-526
  Google Scholar
• 6. Bolstad A.I., Eiken H.G., Rosenlund B., Alarcón-Riquelme M.E.,Jonsson R.: Increased salivary gland tissue expression of Fas, Fasligand, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, and programmedcell death 1 in primary Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum.,2003; 48: 174-185
  Google Scholar
• 7. Ding H., Wu X., Wu J., Yagita H., He Y., Zhang J., Ren J., Gao W.:Delivering PD-1 inhibitory signal concomitant with blocking ICOSco-stimulation suppresses lupus-like syndrome in autoimmune BXSBmice. Clin. Immunol., 2006; 118: 258-267
  Google Scholar
• 8. Ferreiros-Vidal I., Gomez-Reino J.J., Barros F., Carracedo A., CarreiraP., Gonzalez-Escribano F., Liz M., Martin J., Ordi J., Vicario J.L.,Gonzalez A.: Association of PDCD1 with susceptibility to systemiclupus erythematosus: evidence of population-specific effects. ArthritisRheum., 2004; 50: 2590-2597
  Google Scholar
• 9. Fife B.T., Pauken K.E.: The role of the PD-1 pathway in autoimmunityand peripheral tolerance. Ann. NY Acad. Sci., 2011; 1217: 45-59
  Google Scholar
• 10. Finger L.R., Pu J., Wasserman R., Vibhakar R., Louie E., HardyR.R., Burrows P.D., Billips L.G.: The human PD-1 gene: complete cDNA,genomic organization, and developmentally regulated expressionin B cell progenitors. Gene, 1997; 197: 177-187
  Google Scholar
• 11. Freeman G.J., Long A.J., Iwai Y., Bourque K., Chernova T., NishimuraH., Fitz L.J., Malenkovich N., Okazaki T., Byrne M.C., HortonH.F., Fouser L., Carter L., Ling V., Bowman M.R., Carreno B.M., CollinsM., Wood C.R., Honjo T.: Engagement of the PD-1 immunoinhibitoryreceptor by a novel B7 family member leads to negative regulationof lymphocyte activation. J. Exp. Med., 2000; 192: 1027-1034
  Google Scholar
• 12. Gianchecchi E., Delfino D.V., Fierabracci A.: Recent insights intothe role of the PD-1/PD-L1 pathway in immunological tolerance andautoimmunity. Autoimmun. Rev., 2013; 12: 1091-1100
  Google Scholar
• 13. Grakoui A., Bromley S.K., Sumen C., Davis M.M., Shaw A.S., AllenP.M., Dustin M.L.: The immunological synapse: a molecular machinecontroling T cel activation. Science, 1999; 285: 221-227
  Google Scholar
• 14. Hatachi S., Iwai Y., Kawano S., Morinobu S., Kobayashi M., KoshibaM., Saura R., Kurosaka M., Honjo T., Kumagai S.: CD4+PD-1+T cellsaccumulate as unique anergic cells in rheumatoid arthritis synovialfluid. J. Rheumatol., 2003; 30: 1410-1419
  Google Scholar
• 15. Ishida M., Iwai Y., Tanaka Y., Okazaki T., Freeman G.J., MinatoN., Honjo T.: Differential expression of PD-L1 and PD-L2, ligands foran inhibitory receptor PD-1, in the cells of lymphohematopoietictissues. Immunol. Lett., 2002; 84: 57-62
  Google Scholar
• 16. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T.,: Induced expressionof PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily,upon programmed cell death. EMBO J., 1992; 11: 3887-3895
  Google Scholar
• 17. Iwamoto T., Ikari K., Inoue E., Toyama Y., Hara M., YamanakaH., Tomatsu T., Momohara S., Kamatani N.: Failure to confirm associationbetween PDCD1 polymorphisms and rheumatoid arthritis ina Japanese population. J. Hum. Genet., 2007; 52: 557-560
  Google Scholar
• 18. Jacobson D.L., Gange S.J., Rose N.R., Graham N.M.: Epidemiologyand estimated population burden of selected autoimmune diseases inthe United States. Clin. Immunol. Immunopathol., 1997; 84: 223-243
  Google Scholar
• 19. Kasagi S., Kawano S., Kumagai S.: PD-1 and autoimmunity. Crit.Rev. Immunol., 2011; 31: 265-295
  Google Scholar
• 20. Kasagi S., Kawano S., Okazaki T., Honjo T., Morinobu A., HatachiS., Shimatani K., Tanaka Y., Minato N., Kumagai S.: Anti-programmedcell death 1 antibody reduces CD4+PD-1+ T cells and relievesthe lupus-like nephritis of NZB/W F1 mice. J. Immunol., 2010; 184:2337-2347
  Google Scholar
• 21. Kobayashi M., Kawano S., Hatachi S., Kurimoto C., Okazaki T.,Iwai Y., Honjo T., Tanaka Y., Minato N., Komori T., Maeda S., KumagaiS.: Enhanced expression of programmed death-1 (PD-1)/PD-L1in salivary glands of patients with Sjögren’s syndrome. J. Rheumatol.,2005; 32: 2156-2163
  Google Scholar
• 22. Kong E.K., Prokunina-Olsson L., Wong W.H., Lau C.S., Chan T.M.,Alarcón-Riquelme M., Lau Y.L.: A new haplotype of PDCD1 is associatedwith rheumatoid arthritis in Hong Kong Chinese. ArthritisRheum., 2005; 52: 1058-1062
  Google Scholar
• 23. Kuchroo V.K., Das M.P., Brown J.A., Ranger A.M., Zamvil S.S.,Sobel R.A., Weiner H.L., Nabavi N., Glimcher L.H.: B7-1 and B7-2costimulatory molecules activate differentially the Th1/Th2 developmentalpathways: application to autoimmune disease therapy.Cell, 1995; 80: 707-718
  Google Scholar
• 24. Latchman Y., Wood C.R., Chernova T., Chaudhary D., Borde M.,Chernova I., Iwai Y., Long A.J., Brown J.A., Nunes R., Greenfield E.A.,Bourque K., Boussiotis V.A., Carter L.L., Carreno B.M. i wsp.: PD-L2is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat. Immunol.,2001; 2: 261-268
  Google Scholar
• 25. Lee S.H., Lee Y.A., Woo D.H., Song R., Park E.K., Ryu M.H., KimY.H., Kim K.S., Hong S.J., Yoo M.C., Yang H.I.: Association of the programmedcell death 1 (PDCD1) gene polymorphism with ankylosingspondylitis in the Korean population. Arthritis Res. Ther., 2006; 8:R163
  Google Scholar
• 26. Lin S.C., Yen J.H., Tsai J.J., Tsai W.C., Ou T.T., Liu H.W., Chen C.J.:Association of a programmed death 1 gene polymorphism with thedevelopment of rheumatoid arthritis, but not systemic lupus erythematosus.Arthritis Rheum., 2004; 50: 770-775
  Google Scholar
• 27. Long E.O.: Regulation of immune responses through inhibitoryreceptors. Annu. Rev. Immunol., 1999; 17: 875-904
  Google Scholar
• 28. Miyazaki Y., Tsumiyama K., Yamane T., Ito M., Shiozawa S.:Expansion of PD-1-positive effector CD4 T cells in an experimentalmodel of SLE: contribution to the self-organized criticality theory.Kobe J. Med. Sci., 2013; 59: E64-E71
  Google Scholar
• 29. Mostowska M., Wudarski M., Chwalińska-Sadowska H., Jagodziń-ski P.P.: The programmed cell death 1 gene 7209 C>T polymorphismis associated with the risk of systemic lupus erythematosus in thePolish population. Clin. Exp. Rheumatol., 2008; 26: 457-460
  Google Scholar
• 30. Nielsen C., Hansen D., Husby S., Jacobsen B.B., Lillevang S.T.: Associationof a putative regulatory polymorphism in the PD-1 genewith susceptibility to type 1 diabetes. Tissue Antigens, 2003; 62:492-497
  Google Scholar
• 31. Nishimura H., Nose M., Hiai H., Minato N., Honjo T.: Developmentof lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity,1999; 11: 141-151
  Google Scholar
• 32. Okazaki T., Honjo T.: PD-1 and PD-1 ligands: from discovery toclinical application. Int. Immunol., 2007; 19: 813-824
  Google Scholar
• 33. Okazaki T., Honjo T.: The PD-1 – PD-L pathway in immunologicaltolerance. Trends Immunol., 2006; 27: 195-201
  Google Scholar
• 34. Park Y.B., Lee S.K., Kim D.S., Lee J., Lee C.H., Song C.H.: Elevatedinterleukin-10 levels correlated with disease activity in systemiclupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol., 1998; 16: 283-288
  Google Scholar
• 35. Paterson D.J., Jefferies W.A., Green J.R., Brandon M.R., CorthesyP., Puklavec M., Williams A.F.: Antigens of activated rat T lymphocytesincluding a molecule of 50,000 Mr detected only on CD positiveT blasts. Mol. Immunol., 1987; 24: 1281-1290
  Google Scholar
• 36. Prokunina L., Castillejo-López C., Oberg F., Gunnarsson I., BergL., Magnusson V., Brookes A.J., Tentler D., Kristjansdóttir H., GröndalG., Bolstad A.I., Svenungsson E., Lundberg I., Sturfelt G., JönssenA. i wsp.: A regulatory polymorphism in PDCD1 is associated withsusceptibility to systemic lupus erythematosus in humans. Nat.Genet., 2002; 32: 666-669
  Google Scholar
• 37. Prokunina L., Padyukov L., Bennet A., de Faire U., Wiman B., PrinceJ., Alfredsson L., Klareskog L., Alarcón-Riquelme M.: Associationof the PD-1.3A allele of the PDCD1 gene in patients with rheumatoidarthritis negative for rheumatoid factor and the shared epitope.Arthritis Rheum., 2004; 50: 1770-1773
  Google Scholar
• 38. Raptopoulou A.P., Bertsias G., Makrygiannakis D., Verginis P.,Kritikos I.,Tzardi M., Klareskog L., Catrina A.I., Sidiropoulos P., BoumpasD.T.: The programmed death 1/programmed death ligand 1inhibitory pathway is up-regulated in rheumatoid synovium andregulates peripheral T cell responses in human and murine arthritis.Arthritis Rheum., 2010; 62: 1870-1880
  Google Scholar
• 39. Shinohara T., Taniwaki M., Ishida Y., Kawaichi M., Honjo T.:Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene(PDCD1). Genomics, 1994; 23: 704-706
  Google Scholar
• 40. Sidorenko S.P., Clark E.A.: The dual-function CD150 receptorsubfamily: the viral attraction. Nat. Immunol., 2003; 4: 19-24
  Google Scholar
• 41. Sinha A.A. Lopez M.T., McDevitt H.O.: Autoimmune diseases: thefailure of self tolerance. Science, 1990; 248: 1380-1388
  Google Scholar
• 42. Tahoori M.T., Pourfathollah A.A., Akhlaghi M., DaneshmandiS., Nicknam M.H., Soleimanifar N.: Association of programmed celldeath-1 (PDCD-1) gene polymorphisms with rheumatoid arthritis inIranian patients. Clin. Exp. Rheumatol., 2011; 29: 763-767
  Google Scholar
• 43. Tokuhiro S., Yamada R., Chang X., Suzuki A., Kochi Y., SawadaT., Suzuki M., Nagasaki M., Ohtsuki M., Ono M., Furukawa H., NagashimaM., Yoshino S., Mabuchi A., Sekine A. i wsp.: An intronic SNPin a RUNX1 binding site of SLC22A4, encoding an organic cationtransporter, is associated with rheumatoid arthritis. Nat. Genet.,2003; 35: 341-348
  Google Scholar
• 44. Vibhakar R., Juan G., Traganos F., Darzynkiewicz Z., Finger L.R.:Activation-induced expression of human programmed death-1 genein T-lymphocytes. Exp. Cell Res., 1997; 232: 25-28
  Google Scholar
• 45. Wan B., Nie H., Liu A., Feng G., He D., Xu R., Zhang Q., Dong C.,Zhang J.Z.: Aberrant regulation of synovial T cell activation by solublecostimulatory molecules in rheumatoid arthritis. J. Immunol.,2006; 177: 8844-8850
  Google Scholar
• 46. Wang G., Hu P., Yang J., Shen G., Wu X.: The effects of PDL-Igon collagen-induced arthritis. Rheumatol. Int., 2011; 31: 513-519
  Google Scholar
• 47. Wang J., Shan Y., Jiang Z., Feng J., Li C., Ma L., Jiang Y.: High frequenciesof activated B cells and T follicular helper cells are correlatedwith disease activity in patients with new-onset rheumatoidarthritis. Clin. Exp. Immunol., 2013; 174: 212-220
  Google Scholar
• 48. Wang S.C., Chen Y.J., Ou T.T., Wu C.C., Tsai W.C., Liu H.W., Yen J.H.:Programmed death-1 gene polymorphisms in patients with systemiclupus erythematosus in Taiwan. J. Clin. Immunol., 2006; 26: 506-511
  Google Scholar

Pełna treść artykułu