Rola genów kodujących immunoglobulinopodobne receptory komórek cytotoksycznych (KIR) oraz ich ligandy w podatności i przebiegu zakażenia HIV
Olga Błachowicz 1 , Katarzyna Zwolińska 1Abstrakt
Komórki NK stanowią element nieswoistej odpowiedzi przeciwwirusowej, a ich aktywność jest regulowana przez sygnały wysyłane przez receptory na ich powierzchni. Należą do nich receptory immunoglobulinopodobne (KIR, killer cell immunoglobulin-like receptors), które z ligandami (HLA klasy I) determinują jakość i intensywność odpowiedzi. Kodujące je geny są wyjątkowo polimorficzne, co znajduje odzwierciedlenie w modulacji aktywności komórek. Ich stymulacja, zwłaszcza w pierwszych fazach infekcji może ograniczać transmisję HIV lub spowalniać progresję zakażenia. Duże zróżnicowanie genów KIR/HLA, dające większe możliwości regulacji komórek NK, pozwala na zachowanie równowagi między ich aktywacją w celu eliminacji wirusa i hamowaniem ich działania. Istotna jest regulacja aktywności komórek NK, zachodząca za pośrednictwem produktów genów KIR3DL1/3DS1 i HLA-B Bw4 (zwłaszcza Bw4-80I). Poza niektórymi wyjątkami, powoduje obniżenie podatności na zakażenie oraz kontrolę wiremii HIV i spowolnienie utraty limfocytów T CD4+. Niedopasowanie KIR/HLA między partnerami seksualnymi utrudnia transmisję wirusa, dzięki skutecznej odpowiedzi limfocytów NK przeciwko zakażonym komórkom seropozytywnego partnera. Obecność hamujących KIR, w przypadku braku ich ligandów, wiąże się z niższym progiem aktywacji komórek NK, co obniża ryzyko zakażenia. Występowanie receptora hamującego, o słabym powinowactwie do liganda (KIR2DL3+HLA-C1), wiąże się z mniejszą podatnością, a skuteczne hamowanie (KIR2DL2+HLA-C1) wywołuje wzrost podatności na zakażenie HIV. Przewaga aktywujących KIR, zwłaszcza w obecności ich ligandów, wiąże się z wyższym potencjałem cytolitycznym limfocytów NK, tym samym obniżając ryzyko zakażenia HIV. Jeśli wirus nie zostanie wyeliminowany na wczesnym etapie – zbytnia aktywacja komórek NK jest niekorzystna, w związku z nadmiernym pobudzeniem układu immunologicznego.
Wstęp
Obrona organizmu przed zakażeniami wirusowymi odbywa się w pierwszej kolejności dzięki barierom anatomicznym i chemicznym oraz komponentom nieswoistej odpowiedzi immunologicznej. Następnie są uruchamiane mechanizmy odpowiedzi swoistej. Komórki NK stanowią składową odpowiedzi nieswoistej i mają szczególne znaczenie w początkowych stadiach zakażeń wirusowych. Dzięki współpracy z komórkami dendrytycznymi i zdolności wytwarzania cytokin są określane ogniwami łączącymi dwa główne typy odpowiedzi odpornościowej. Funkcja efektorowa komórek NK rozwija się bardzo szybko dzięki ich zdolności do spontanicznej cytotoksyczności wobec zakażonych komórek, bez konieczności wstępnej aktywacji. Rola komórek NK polega także na ochronie organizmu przed zakażeniami pasożytniczymi, bakteryjnymi oraz na usuwaniu komórek zmienionych nowotworowo i komórek hematopoetycznych z ekspresją allogennych MHC (główny układ zgodno- ści tkankowej, major histocompatibility complex) oraz utrzymaniu ciąży [13]. Działanie cytotoksyczne komó- rek NK może się odbywać bezpośrednio lub pośrednio. Bezpośrednia cytotoksyczność polega na uwalnianiu ziarnistości zawierających granzymy, perforynę i granulizynę, co doprowadza do lizy komórek docelowych lub przez oddziaływanie z receptorami śmierci na ich powierzchni. Cytotoksyczność pośrednia zachodzi z udziałem cytokin wydzielanych przez komórki NK, tj. TNF-α, IFN-γ, IL-3, IL-10, IL-13, GM-CSF [65]. Komórki NK stymulując wytwarzanie chemokin, oddziałują na komórki prezentujące antygen (APC, antigen presenting cells), są zdolne do pobudzenia komórek dendrytycznych i limfocytów T regulatorowych, a wydzielany przez nie interferon przyczynia się do rozwoju swoistej odpowiedzi T-komórkowej [61].
Właściwości komórek NK są regulowane przez przeciwstawne sygnały – hamujące lub aktywujące, pochodzące od receptorów obecnych na ich powierzchni, przy czym dopiero wypadkowa tych sygnałów decyduje o ostatecznych funkcjach efektorowych komó- rek [14]. Zalicza się do nich m.in. receptory lektynowe występujące jedynie u gryzoni – Ly-49, lektynowe receptory CD94/NKG2 i NKG2D ekspresjonowane u ludzi i gryzoni, receptory naturalnej cytotoksyczno- ści (NCR) i najlepiej opisane hamujące lub aktywujące receptory KIR (killer cell immunoglobulin-like receptors) obecne nie tylko na komórkach NK, ale także na limfocytach Tc (cytotoksycznych, CD8+ ) i niektórych limfocytach Tm (komórkach pamięci) [30,59,98]. Podczas infekcji wirusowych wyraźnie widoczne jest wzajemne uzupełnianie się działania komórek NK i limfocytów T. Funkcja efektorowa limfocytów Tc jest pobudzana przez cząsteczki MHC klasy I prezentujące peptydy wirusowe lub inne obce białka. Podczas zaka- żeń wirusowych może dochodzić do obniżenia ekspresji niektórych cząsteczek MHC klasy I na powierzchni zainfekowanych komórek, w wyniku czego stają się niewidoczne dla limfocytów T. Cząsteczki MHC klasy I są ligandami dla receptorów komórek NK. Obniżenie ich ekspresji na komórkach zainfekowanych sprawia, że stają się celem aktywności cytotoksycznej komó- rek NK, ze względu na brak hamowania ich działań za pośrednictwem interakcji receptor hamujący-ligand. W tej sytuacji, limfocyty NK eliminują komórki o statusie MHC-ujemnym. Ta ogólna koncepcja funkcjonowania komórek NK, opisana po raz pierwszy przez K. Kärrego w 1985 r. określana jest w literaturze mianem „missing self ” [56]. W ramach ochrony organizmu przed autoimmunoagresją, komórki NK przechodzą licencjonowanie, które polega na aktywowaniu kolejnych genów KIR, aż nabędą odpowiednią liczbę receptorów hamujących i tolerują komórki organizmu macierzystego.
Regulacja aktywności komórek NK, związana z genetycznym repertuarem receptorów KIR jest bardzo istotna i jest często podejmowanym tematem w związku z infekcjami wirusowymi. Badania dotyczące znaczenia genów KIR w podatności i przebiegu zakażeń wirusowych skupiają się przede wszystkim na HIV [66,101,110], wirusach zapalenia wątroby typu B (HBV) [29,55,80] i C (HCV) [57,60,74,91] oraz wirusach z rodziny Herpesviridae [23,24,87]. Pojawiają się również doniesienia o zaangażowaniu KIR w przebieg zakażeń wirusem grypy [6] i wirusami gorączek krwotocznych, takimi jak ebola [106], denga [12] lub chikungunya [85]. Wyniki tych badań są dosyć różnorodne, niejednoznaczne i zróżnicowane w zależności od lokalizacji geograficznej analizowanej populacji.
Charakterystyka komórek NK
Komórki NK są bardzo istotną frakcją komórek cytotoksycznych i obejmują 5-15% wszystkich limfocytów we krwi obwodowej człowieka [39,92]. Do różnicowania komórek NK nie jest potrzebna rearanżacja genów,
nie zachodzi też mitotyczny podział komórek swoistych dla danego antygenu, tak jak w przypadku limfocytów B i T, chociaż pochodzą one z tej samej komórki progenitorowej [13,95]. Na różnicowanie się komórek NK i nabywanie przez nie aktywności cytotoksycznej mają wpływ cytokiny: IL-15, IL-4, a także ligand Flt3 (fms- -related tyrosine kinase 3 ligand). Komórki NK stanowią największy odsetek populacji limfocytów w wątrobie (około 50%), gdzie przedostają się po pewnym czasie krążenia we krwi przez oddziaływanie ich receptorów z ligandami na komórkach śródbłonka [90]. Znajdują się także w szpiku kostnym, jamie otrzewnej, węzłach chłonnych, płucach, śledzionie, grasicy czy macicy [34]. Komórki NK rezydują także w błonach śluzowych, m.in. układu pokarmowego i rozrodczego, tworząc pierwszą linię obrony organizmu przed patogenami. Obserwuje się tam głównie subpopulacje wytwarzające interferon [42,46,75].
Około 70% komórek NK ma cechy fenotypowe LGL (dużych ziarnistych limfocytów, large granular limphocytes) [25,73,95]. Profil fenotypowy komórek NK to: CD2+/-, CD3- , CD14- CD19- , CD16+/-, CD56+ [13,45,73,92]. Wśród ludzkich komórek NK można wyróżnić 2 subpopulacje, różniące się profilem aktywności – NK1 i NK2. Klasyfikacja bazuje na poziomie ekspresji antygenu CD56 (N-CAM – izoforma cząsteczki adhezji komórek nerwowych) i na obecności lub braku cząsteczki CD16 (receptor dla fragmentu Fc IgG -FcγRIII). Te dwa markery różnicowania komórkowego najczęściej ulegają ekspresji jednocześnie, co sprawia że 90% wszystkich komórek NK we krwi obwodowej jest CD56dimCD16+ . Są to komórkiNK1, charakteryzujące się wysoką cytotoksycznością i umiarkowanym wytwarzaniem cytokin. Pozostałe 10% to komórki o funkcji regulatorowej, niedojrzałe funkcjonalnie CD56brightCD16- (NK2). Są znacznie mniej cytotoksyczne (nie wytwarzają perforyny), natomiast wytwarzają znaczne ilości cytokin (IFN-γ, TNF, IL-10, IL-13, GM-CSF) [25,45,65]. Aktywacja tych komórek IL-2 sprawia, że mogą wykazywać cytotoksyczność większą niż CD56dimCD16+ , wytwarzać duże ilości wspomnianych cytokin oraz stymulować własności cytolityczne CD56dimCD16+ [25,45]. Odwrotne proporcje obu subpopulacji komórek NK obserwuje się w drugorzędowych narządach limfatycznych zdrowych osób, odpowiednio 90% CD56bright i 10% CD56dim [2]. Istnieje także populacja CD56- CD16+ , lecz nie wykazuje cech cytolitycznych, a wytwarzanie cytokin jest zmniejszone (komórki anergiczne) [65]. Poza cytokinami, komórki NK są zdolne do wytwarzania β-chemokin (m.in. CCL3, CCL4, CCL5) [93]. Rekrutacja komórek NK do miejsca infekcji odbywa się z udziałem chemokin. Mogą być również stymulowane przez interferony: IFN-α, IFN-β, IFN-γ oraz interleukiny: IL-2, -12, -15, -18 i -21 [45].
Immunoglobulinopodobne receptory komórek NK (KIR)
KIR to białka kodowane przez 16 genów ułożonych tandemowo na chromosomie 19 (19q13.4). Siedem z nich koduje receptory aktywujące (aKIR, activating KIR) –KIR2DS1, 2DS2, 2DS3, 2DS4, 2DS5A/2DS5B i 3DS1, osiem koduje receptory hamujące (iKIR, inhibitory KIR) – KIR2DL1, 2DL2, 2DL3, 2DL5A/2DL5B, 3DL1, 3DL2 i 3DL3, natomiast produkt genu KIR2DL4 wykazuje podwójną aktywność [36]. KIR2 i KIR3 różni liczba domen w budowie fragmentu pozakomórkowego receptora (odpowiednio 2 lub 3 domeny). Odmienna budowa receptorów ściśle koreluje z pełnioną przez nie funkcją, zatem przyjęto ich podział ze względu na długość ogona cytoplazmatycznego. Receptory hamujące KIR2DL i KIR3DL mają długi (L-long) fragment cytoplazmatyczny, a receptory aktywujące KIR2DS i KIR3DS krótki (S-short) fragment cytoplazmatyczny [59,68]. Krótki fragment cytoplazmatyczny receptorów aktywujących, po utworzeniu kompleksu np. z białkami błonowymi adapterowymi, tj. homodimery DAP12 (zawierające motyw ITAM), przewodzi sygnał aktywujący cytotoksyczność i wytwarzanie cytokin przez komórki NK [59]. Cytotoksyczność komórkowa zachodzi również zależnie od przeciwciał przez działanie cząsteczki CD16 (liganda dla receptora z motywem ITAM – Fc3RIy). Dochodzi wówczas do aktywacji kinaz tyrozynowych oraz fosfolipazy C i wyzwolenia funkcji efektorowej komórki NK. W chwili związania przez KIR odpowiedniego liganda (HLA klasy I, human leukocyte antigens class I) prezentowanego przez komórkę docelową, aktywność zostaje zahamowana. Wówczas długi fragment cytoplazmatyczny receptorów hamujących z motywem ITIM (tyrozyna-x-x-leucyna) przekazuje informację powodującą inhibicję aktywności komórek NK, przez aktywację fosfataz tyrozynowych SHP-1 i prawdopodobnie SHP-2. Fosforylacja tyrozyn na powierzchni komórek blokuje ich cytotoksyczność i zdolność wytwarzania cytokin [13,25,92].
Z powodu dużego podobieństwa sekwencji cDNA genów KIR uznano, że sekwencje różniące się ponad 2% to różne geny, a allele różni mniej niż 2% sekwencji [59,105]. Zgodnie z tą regułą pary KIR2DL2/2DL3, 3DL1/3DS1 oraz 2DS3/2DS5 to allele [52,65]. Spośród 16 genów KIR, 11 to geny wykazujące polimorfizm haplotypowy. Polimorfizm objawia się tym samym na poziomie haplotypów, u różnych osób występuje odmienna liczba (7-12) i rodzaje genów [52]. Geny KIR2DL4, 3DL3, 3DL2 i pseudogen KIR3DP1, poza nielicznymi wyjątkami, zawsze znajdują się w genomie [45,76,77]. Ważną cechą genów KIR jest duża nierównowaga sprzężeń (LD, linkage disequilibrium), co przekłada się na istnienie haplotypów o silnie sprzężonych wersjach allelicznych. Przykładowo, w populacji kaukaskiej gen KIR2DL2 zazwyczaj segreguje wraz z genem KIR2DS2 [36]. Prawdopodobieństwo obecności takiego samego repertuaru KIR u niespokrewnionych osób wynosi mniej niż 1% [30,59]. Do tej pory zidentyfikowano 601 alleli, ponad 50 haplotypów oraz 398 genotypów KIR [36,99]. Dwie główne grupy haplotypów, wyróżniane na podstawie obecności genów kodujących aktywujące KIR, to haplotypy A i B [31]. Osoby z haplogrupy A nie posiadają w genomie fragmentu o wielkości 24 kpz, obejmującego geny KIR2DL2, 2DL5, 3DS1, 2DS1, 2DS2, 2DS3, 2DS5, w związku z czym występuje w nim tylko jeden gen kodujący receptor aktywujący – KIR2DS4 [35]. Często występuje on w postaci zmutowanej (KIR2DS4del), gdzie w związku z delecją 22 par zasad w eksonie 5, przesunię- ciem ramki odczytu i przedwczesnym kodonem STOP następuje utrata domeny transmembranowej, a receptor funkcjonuje w postaci rozpuszczalnej. Wolny receptor może wówczas wiązać ligand, ale nie przekazuje sygnału [59]. Około 80% osób rasy kaukaskiej posiada tę delecję [45,92,110]. Haplotypy grupy B to (oprócz KIR hamujących) różne kombinacje następujących genów aktywujących: KIR2DS1, 2DS2, 2DS3, 2DS4, 2DS5, 3DS1 [31,59]. Zróżnicowanie haplotypów powstaje m.in. przez rekombinacje w regionie między KIR3DP1 a KIR2DL4. Wyróżnia się cztery haplotypy, tzw. centroi telomeryczne. Haplotyp centromeryczny A (cA; 3DL3- 2DL3-2DP1-2DL1-3DP1) charakteryzuje obecność KIR2DL3, przy braku KIR2DS2 i KIR2DL2. W haplotypie centromerycznym B (cB; 3DL3-2DS2-2DL2-2DL5B-2DS3C/2DS5C 2DP1-2DL1-3DP1) występują geny KIR2DS2 i KIR2DL2, natomiast brak KIR2DL3 [52]. W obu tych haplotypach może znaleźć się KIR2DL1, ale jego produkty, w zależ- ności od umiejscowienia genu charakteryzują się różną siłą wiązania liganda HLA-C2 (ligand jest mocniej wiązany przez produkt genu KIR2DL1, należącego do cA) [44]. Obecność genów KIR3DL1 i KIR2DS4 charakteryzuje haplotyp telomeryczny A (tA; 2DL4-3DL1- 2DS4-3DL2), natomiast w haplotypie telomerycznym B znajdują się geny KIR3DS1 i KIR2DS1 (tB; 2DL4-3DS1- 2DL5A-2DS3T/2DS5T-2DS1-3DL2) [52]. Dana osoba może posiadać 2 kopie haplotypu A (genotyp AA), B (genotyp BB) lub po jednej kopii A i B (genotypy AB). Dwa ostatnie genotypy określa się mianem Bx. Różnice w repertuarze genów KIR mogą generować odmienną odpowiedź immunologiczną ekspresjonujących je komórek. Znajduje to odzwierciedlenie w skuteczno- ści walki z zakażeniami wirusowymi, zapadalności na nowotwory i skłonności do chorób autoimmunologicznych.
Przyjmuje się, że posiadanie danego genu KIR gwarantuje jego ekspresję przynajmniej na niektórych komórkach NK [32], przy czym czynniki kontrolujące i regulujące ekspresję nie są dobrze poznane [30,59]. Pod uwagę bierze się metylację wysp CpG w okolicach startu transkrypcji, czego wynikiem jest hamowanie ekspresji, natomiast nieznane są czynniki determinujące demetylację [30,59,94]. Wyklucza się cytokiny jako regulatory poziomu ekspresji KIR [30,59]. Dwie osoby posiadające taki sam układ genów KIR, wykazują inną ich ekspresję na powierzchni komórek NK. Przykładowo, jedna kopia allelu KIR3DS1 warunkuje to, że 20-50% komórek prezentuje ten receptor na swojej powierzchni [82,84], a KIR2DS3 pojawia się na powierzchni rzadko, gdyż jego produkt może być przetrzymywany wewnątrzkomórkowo [104]. W wyniku duplikacji jedna osoba może mieć trzy, a nawet cztery kopie niektórych genów KIR, co znajduje odzwierciedlenie w poziomie ekspresji [30,52,78,107]. Geny KIR są wysoce polimorficzne (bogatsze zróżnicowanie charakteryzuje jedynie geny HLA), dotyczy to zarówno polimorfizmu haplotypowego, insercyjno- -delecyjnego, jak i mutacji pojedynczych nukleotydów (SNP, single nucleotide polymorphism). Złożony, niewyjaśniony sposób regulacji ekspresji sprawia, że nawet osoby o podobnym zestawie genów KIR mogą róż- nić się podatnością na zakażenia oraz nieswoistą odpowiedzią przeciwwirusową komórek NK. Ma to również związek z polimorfizmem genów kodujących ich ligandy (HLA) [109].
Ligandy receptorów KIR (HLA klasy I)
KIR rozwinęły się stosunkowo szybko w toku ewolucji i niezależnie u różnych gatunków ssaków naczelnych, wykazując koewolucję z HLA [2]. Cząsteczki HLA klasy I biorą udział w odporności przeciwwirusowej, ponieważ prezentują antygeny patogenów wewnątrzkomórkowych (m.in. wirusów). HLA klasy II prezentują antygeny zewnątrzkomórkowych patogenów limfocytom Th, które wytwarzają cytokiny, pobudzając tym samym tworzenie przeciwciał przez limfocyty B. Wśród HLA klasy I wyróżnia się HLA-A, HLA-B i HLA-C [108]. HLA-B zawierają 2 warianty epitopów: Bw4 obecny w 1/3 cząsteczek HLA-B i w niektórych HLA-A oraz Bw6 występujący w 2/3 cząsteczek HLAB. Epitopy te różnią się 5 aminokwasami w pozycjach 77, 80-83 [11,81]. Epitop Bw4 ma 2 podtypy: 80I i 80T, odpowiednio z izoleucyną i treoniną w pozycji 80 [66]. Aminokwas w tej pozycji, znajdujący się w helisie α-1 odgrywa najważniejszą rolę w interakcji ligand-receptor [15]. Cząsteczki HLA-C występują w 2 allotypach: C1-80N, gdzie w pozycji 80 obecna jest asparagina i C2-80K z lizyną w pozycji 80 [10,15,66]. Receptory dwudomenowe KIR2DL2, 2DS2 i 2DL3 rozpoznają czą- steczki HLA-C1, a receptory KIR2DL1 i 2DS1 cząsteczki HLA-C2. 2DS4 wiąże HLA-A*11, niektóre HLA-C1 i -C2. Receptory trójdomenowe rozpoznają cząsteczki HLA-A i HLA-B. KIR3DL1 wiąże HLA-B Bw4 (przy czym większe hamowanie aktywności zaobserwowano w obecności HLA-B Bw4-80I niż przy HLA-B Bw4-80T), a KIR3DL2 – HLA-A-3 i HLA-A11 [50]. Domeny pozakomórkowe KIR3DL1 i KIR3DS1 są homologiczne w 97%, co może wskazywać na możliwość wiązania przez nie tych samych ligandów, jednak nie jest to jeszcze rozstrzygnięte [11,79]. Poznane dotychczas ligandy HLA i odpowiadające im receptory KIR przedstawiono w tabeli 1.
Związek genów KIR i ich ligandów HLA z zakażeniem HIV
Ludzki wirus nabytego niedoboru odporności (HIV, human immunodeficiency virus) należy do rodziny Retroviridae i rodzaju Lentivirus [26]. Zakażenie HIV cechuje stopniowe obniżanie liczby limfocytów T CD4+ , co jest równoznaczne z wyniszczeniem układu odpornościowego gospodarza i zwiększeniem zapadalności na zakażenia oportunistyczne, np. bakteryjne i grzybicze (Pneumocystis jiroveci) zapalenia płuc, salmonellozę, kandydozy, a także na niektóre nowotwory. AIDS (zespół nabytego niedoboru odporności, acquired immunodeficiency syndrome) wywoływany przez HIV doprowadza do degeneracji ośrodkowego układu nerwowego i śmierci chorego. Rola czynników genetycznych związana z wejściem wirusa do komórek gospodarza w podatności na zakażenie HIV jest dość dobrze poznana. Przykładem jest mutacja genu kodującego koreceptor CCR5 dla HIV – CCR5-Δ32, która w układzie homozygotycznym prawie w 100% chroni przed zakażeniem szczepami M-tropowymi R5 [7,111,112]. Wciąż brakuje spójnych danych dotyczących wpływu czynników genetycznych na odpowiedź immunologiczną podczas zakażenia HIV. Wiadomo, że podczas przebiegu infekcji stosunek subpopulacji komórek NK jest zmienny. W początkowej fazie infekcji dominują komórki NK1, a wraz z rozwojem zakażenia pojawia się więcej komórek NK2, które są mniej funkcjonalne i mają więcej receptorów hamujących [65]. Stwierdza się większą cytotoksyczność komórek NK u osób eksponowanych na HIV, niezakażonych (exposed uninfected – EU) w porównaniu do grup osób seropozytywnych [31,49,51,93].
Źródła literaturowe sugerują korzystny wpływ posiadania przewagi KIR aktywujących (aKIR), chroniący przed zakażeniem HIV w przypadku ekspozycji, zwłaszcza, kiedy receptorom aktywującym towarzyszą również ich ligandy, co podnosi potencjał cytolityczny komó- rek NK [9,89,93,103]. Jednak podkreśla się znaczenie receptorów hamujących (iKIR) przy licencjonowaniu komórek NK, selekcji odpowiednio ukierunkowanych klonów i przy utrzymywaniu niepobudzonych komórek NK w stanie gotowości do czasu pojawienia się czynnika inicjującego cytotoksyczność, aby mogły wówczas efektywniej zareagować [49]. Na ogół komórki NK są zdominowane przez sygnały hamujące, a przy zaistnieniu stymulującego czynnika, uaktywniają się sygnały powodujące niszczenie zainfekowanych komórek docelowych [101]. Nie poznano jeszcze wszystkich ligandów aktywujących KIR (tab. 1). Przypuszcza się, że receptory aktywujące mogą mieć słabsze powinowactwo do ligandów w porównaniu do receptorów hamujących [70]. W ten sposób sieć KIR jest dostosowana do monitorowania zmian we własnych antygenach, ekspresjonowanych na powierzchni komórek organizmu. Aktywujące i/lub hamujące KIR ze słabym powinowactwem do liganda mają korzystny wpływ na przeciwdziałanie infekcjom wirusowym, ale są zwią- zane z większą podatnością na choroby autoimmunologiczne i niektóre nowotwory [2]. Można to tłumaczyć tym, że komórki NK z ekspresją receptorów aktywują- cych mają niższy próg aktywacji od komórek NK ekspresjonujących tylko hamujące KIR, pozwalając im szybko i agresywnie reagować podczas infekcji czy stanu zapalnego. Jednak trwałe pobudzenie komórek NK pogłębia uszkodzenia wywołane autoimmunoagresją, a utrzymujący się stan zapalny może sprzyjać nowotworzeniu [2]. W badaniach partnerów różniących się statusem serologicznym wykazano niedopasowanie KIR/HLA, jako czynnik ograniczający transmisję HIV [51]. W przypadku ekspozycji drogą seksualną dochodzi do przekazania wirusa nie tylko w postaci wolnych wirionów, ale także zakażonych komórek, obecnych w nasieniu i wydzielinach dróg rodnych. Jeśli komórki osoby zakażonej nie niosą na powierzchni odpowiednich HLA, będących ligandami hamujących KIR obecnych na limfocytach NK osoby eksponowanej, wówczas, zgodnie z koncepcją „missing self ” stają się komórkami docelowymi dla komórek NK i zostają wyeliminowane [51].
W studium przypadku seronegatywnego partnera pacjentki zakażonej HIV, posiadał on, oprócz ochronnej mutacji CCR5-Δ32 w układzie homozygotycznym, więcej aktywujących KIR w porównaniu do zakażonej partnerki, będącej heterozygotą CCR5+/Δ32 [111]. Zaobserwowano jednak dużą częstość genów receptorów hamujących u wielokrotnie eksponowanych, niezakażonych kobiet, lecz korelowało to z brakiem obecności ich ligandów. Mechanizm oporności eksponowanych kobiet na HIV może tkwić w łatwiejszym pobudzeniu receptorów aktywujących przez mniejszą inhibicję receptorów hamują- cych [49].
HIV wpływa na dystrybucję HLA, zatrzymując cząsteczki HLA-A i B wewnątrzkomórkowo. Pozostawia natomiast na powierzchni ligandy dla receptorów hamujących (HLA-C i E), co powoduje ograniczenie aktywności komó- rek NK [22,65]. Posiadanie rzadko występujących alleli HLA gwarantuje powolniejszą progresję zakażenia HIV. W zakażeniu tym najistotniejsze okazują się cząsteczki HLA-B. Im większy polimorfizm tych cząsteczek, tym wolniej postępuje zakażenie, ponieważ mogą prezentować większy zakres antygenów wirusowych i dłużej opierać się zmutowanym postaciom wirusa [20]. Róż- nice w osiąganych rezultatach mogą mieć związek także z modulacją odpowiedzi przez konkretny peptyd wirusa wiązany przez cząsteczki MHC [79].
W tabelach 2, 3 i 4 podsumowano dotychczasowe dane literaturowe, dotyczące wpływu obecności genów KIR (tab. 2), ich ligandów HLA (tab. 3) oraz kombinacji KIR- -ligand HLA (tab. 4) na podatność i przebieg zakażenia HIV (zebrane informacje dotyczą HIV-1).
KIR3DL1/3DS1 i HLA-B Bw4
Martin i wsp. jako pierwsi wskazali rolę receptorów KIR w zakażeniu HIV, stwierdzając związek między posiadaniem genu KIR3DS1, a szybszą progresją AIDS. Związek zmieniał się w obecności liganda HLA-B Bw4 dla odpowiadającego mu receptora hamującego KIR3DL1, gdzie zaobserwowano znaczącą ochronę przed spadkiem liczby limfocytów T CD4+ i progresją AIDS [66]. W późniejszych badaniach zespołu zaobserwowano spowolniony rozwój chorób oportunistycznych i niższy poziom wiremii spowodowany obecnością tej kombinacji genów. Ochronne działanie KIR3DS1+HLA-B Bw4, objawiający się spowolnieniem progresji zakażenia HIV tłumaczy się zwiększoną aktywacją komórek NK [86].
Wyników Martin i wsp. nie potwierdzili Gaudieri i wsp., gen KIR3DS1 nie wykazywał ochronnego dzia- łania w przeciwieństwie do pozytywnej roli poszczególnych alleli HLA-B [32]. Barbour i wsp. dowodzą, że zarówno KIR3DS1, jak i HLA-B Bw4 mogą niezależnie wpływać na infekcję HIV [10]. W badaniach Longa i wsp. komórki NK osób z przynajmniej jedną kopią KIR3DS1 wykazywały większą cytotoksyczność i wytwarzanie interferonu, niezależnie od posiadania domniemanego liganda dla KIR3DS1 – HLA-B Bw4-80I [63].
Pelak i wsp. wykazali, że im większa liczba kopii KIR3DS1 w połączeniu z HLA-B Bw4-80I tym niższa wiremia HIV [84]. Osoby z wieloma kopiami KIR3DL1 w genomie i jedną kopią KIR3DS1 (w obecności HLA-B Bw4-80I) posiadały więcej komórek NK KIR3DS1+ we krwi obwodowej i efektywniejszą odpowiedź przeciwko HIV, podczas gdy u osób posiadających wiele kopii KIR3DS1 i żadnej KIR3DL1 odpowiedź nie była tak silna [84]. Obecność genów KIR3DS1 i/lub HLA-B Bw4-80I była również rozpatrywana w kontekście podatności na zaka- żenie. Tallon i wsp. wykazali, że obecność KIR3DS1, najlepiej w układzie homozygotycznym przedłuża czas serokonwersji w przypadku ekspozycji na drodze seksualnej i dożylnego przyjmowania narkotyków, natomiast nie stwierdzili takiej zależności dla HLA-B Bw4-80I [100]. W badaniach własnych stwierdziliśmy ochronny wpływ genu KIR3DS1, obniżający ryzyko zakażenia w wyniku dożylnego przyjmowania narkotyków (IDU, intravenous drug users) [110]. W badaniach Chavana i wsp., dotyczących par, w których jeden z partnerów był zakażony HIV, stwierdzono częstsze występowanie genu KIR3DS1 u osób seronegatywnych [21]. Podobną zależność wykazał zespół Habergger de Sorrentino, przy czym ochronne właściwości KIR3DS1 zwiększała obecność allelu HLA-B Bw4 [41]. W badaniach własnych, dotyczących podatności na zakażenie na drodze seksualnej lub dożylnego przyjmowania narkotyków, stwierdzono, że ligand HLA-B Bw4 wykazywał działanie ochraniające przed zakażeniem HIV, a w przypadku epitopu Bw4-80I działanie to było zwiększone u kobiet z genem KIR3DS1 i zmniejszone niezależnie od KIR3DS1, jeśli kobiety przyjmowały dożylnie środki odurzające (badania własne, niepublikowane). Ekspozycja w wyniku dożylnego przyjęcia wirusa omija barierę błon śluzowych mającą znaczenie przy ekspozycji na drodze seksualnej czy wertykalnej. Znaczenie może mieć zróżnicowana odpowiedź przeciwko wirionom lub zakażonym komórkom pochodzącym od zainfekowanej osoby, czy też szczep wirusa (R5 lub X4).
Sprawdzano hipotezę dotyczącą ekspresji KIR3DS1 i HLA-B Bw4-80I wiązanej z opóźnianiem progresji zakażenia. Alter i wsp. wykazali, że komórki NK KIR3DS1+ preferencyjnie eliminowały zainfekowane komórki docelowe z ekspresją HLA-B Bw4-80I, co ograniczało replikację HIV [3,4]. Jednak te rezultaty nie znalazły potwierdzenia w pracach Carra i wsp. oraz Gillespie [19,33]. Pojawiają się hipotezy alternatywne uwzględniające rolę KIR3DS1 w przebiegu infekcji HIV w zależności od stadium zaka- żenia. Jeśli silnie pobudzone komórki NK w reakcji przeciwko HIV na początku zakażenia nie wyeliminują wirusa z organizmu, wówczas KIR3DS1 i przewaga aktywujących KIR (haplotyp B) działają na niekorzyść gospodarza indukując chroniczny stan zapalny, angażując komórki układu immunologicznego, które ulegają zakażeniu, co dalej pogłębia progresję choroby [42].
Badania Martin i wsp. wykazały, że układ KIR3DL1+HLA- -B*57 (z epitopem Bw4-80I) jest odpowiedzialny za spowolnienie progresji zakażenia w większym stopniu, niż KIR3DS1+HLA-B Bw4-80I [67]. Boulet i wsp. wykazali większą aktywność cytotoksyczną i wytwarzanie IFN-γ i TNF-α przez komórki NK ekspresjonujące receptor KIR3DL1 [18]. Allel KIR3DL1*004 nieulegający ekspresji na komórkach NK również został zakwalifikowany jako zaangażowany w odpowiedź przeciwko HIV, ale w obecności HLA-B Bw4 [67]. W przypadku genu KIR3DL1 wyróżnia się około 75 alleli, z czego m.in. KIR3DL1*004 jest wiązany z efektywną ochroną przed zakażeniem [47]. Przypuszcza się, że jego mechanizm oddzia- ływania z ligandem Bw4 jest podobny do występującego u pary KIR2DL4 – HLA-G, gdzie KIR2DL4 nie ulega ekspresji na powierzchni komórki – pozostaje w endosomach, używając endosomalnej ścieżki sygnałowania [88].
Guerini i wsp. zaobserwowali, że występowanie aktywującego kompleksu KIR3DL1- /3DS1+ /Bw4+ było częstsze w grupie wielokrotnie eksponowanych niezakażonych, niż w grupie zakażonych HIV, przy jednoczesnym spadku częstości hamującego układu Bw4+ /KIR3DL1+ w grupie HESN (highly exposed seronegative). Warto zaznaczyć, że tych różnic nie było wśród badanych niemających allelu HLA-B Bw4. Wyższa częstość KIR3DS1 u HESN przy jednoczesnej nieobecności KIR3DL1 tłumaczona jest zmniejszeniem hamowania na rzecz aktywacji komó- rek NK [40]. Potwierdzają to badania Ravet i wsp., którzy stwierdzili wysoką ekspresję genu KIR3DS1 w grupie eksponowanych niezakażonych z kombinacją KIR3DL1/3DS1, przy jednoczesnym obniżeniu ekspresji KIR3DL1 [89].
Jiang i wsp. stwierdzili ochronę przed zakażeniem KIR3DS1/3DL1+Bw4-80I, w związku z częstszym występowaniem tej kombinacji u LTNP (long term non-progressors). Homozygoty KIR3DL1/3DL1, przy braku Bw4-80I charakteryzował wyższy poziom wiremii i większy spadek liczby limfocytów T CD4+ [53]. Potwierdzono również, że homozygotyczność pod względem Bw6 przyczynia się do szybszej progresji HIV. Analizując znaczenie ligandów KIR w podatności na zakażenie HIV i progresji AIDS odnotowano, że geny HLA-B*27, B*51 i B*57 (niosące epitop Bw4) są związane z opóźnieniem progresji zakażenia, natomiast odwrotnie działają HLA-B*08 i B*35 (epitop Bw6). Udowodniono również związek między HLA-B*44 (Bw4), a efektywną kontrolą wiremii. Istnieje kilka teorii tłumaczących ochronny wpływ epitopu Bw4. Jedna z propozycji mówi, że peptydy wirusowe są wiązane z większym powinowactwem przez cząsteczki HLA-B Bw4 i wyzwalają silniejszą odpowiedź cytolityczną [27]. Tę hipotezę potwierdza wynik porównania HLA B*0801 (Bw6) i B*0802 (Bw4), gdzie allel z epitopem Bw4 wiązał więcej różnorodnych endogennych peptydów [8]. Przypuszcza się, że rola epitopu HLA-B Bw4 może mieć ścisły związek z blokowaniem hamowania komórek NK poprzez wiązanie się z ich hamującymi receptorami. Badania prowadzone w populacji zambijskiej, wśród osób zakażonych HIV rozwijących w krótkim czasie AIDS (RP, rapid progressors) i osób o spowolnionej progresji (SP, slow progressors) wykazały ochronny wpływ HLA-B*57 (z epitopem Bw4- -80I) przy jednoczesnej obecności KIR3DL1. Ze względu na niższą częstość aktywującego odpowiednika KIR3DS1 nie można było stwierdzić czy on również może brać udział w podobnym działaniu [64]. Gdyby udało się udowodnić wyższe powinowactwo KIR3DS1 do HLA-B Bw4, w porównaniu do 3DL1, model opierający się na korzystnym wpływie aktywacji komórek NK w walce z zakażeniem HIV zostałby potwierdzony
KIR2DL2/2DL3 oraz HLA-C1
Poza często analizowanym związkiem alleli KIR- 3DL1/3DS1 i HLA-B Bw4 z zakażeniem HIV, pod uwagę bierze się również kombinacje KIR2DL2/2DL3 z ligandem HLA-C1. Paximadis i wsp. stwierdzili związek KIR- 2DL2/2DL3 i HLA-C1 z redukcją transmisji HIV z matki na dziecko. Częstsze występowanie tych genów obserwowano u matek nietransmitujących i dzieci niezakażonych [83]. Jennes i wsp. stwierdzili częstsze występowanie KIR2DL2 (i KIR2DS2) oraz rzadsze KIR2DL3 u osób wysoce eksponowanych, niezakażonych (HESN) w porównaniu do zakażonych HIV [51]. Częstsze występowanie zarówno KIR2DL2, jak i KIR2DL3 stwierdzono w grupie eksponowanych, niezakażonych (EU). Z większym ryzykiem zakażenia wiązała się obecność KIR2DL5 i KIR2DL2, ale jedynie u kobiet [110]. Badania własne wykazały także, że posiadanie układu KIR2DL2+HLA-C1 zwiększało, a KIR2DL3+HLA-C1 zmniejszało podatność na zakażenie. Zróżnicowana siła powinowactwa receptorów KIR2DL2 i KIR2DL3 do liganda HLA-C1, gdzie KIR2DL2 wykazuje silniejsze wiązanie [28], może wpływać na podatność na zakażenie, ze względu na stopień aktywacji komórek NK.
Ciekawe wnioski wynikały z obserwacji Jennesa i wsp., którzy porównali repertuar KIR i ich ligandów oraz reaktywność komórek NK, wśród par, gdzie jeden lub oboje partnerzy byli zakażeni HIV. Okazało się, że w przypadku par, gdzie do transmisji HIV nie dochodziło, często występował układ KIR2DL1+HLA- -C2 u osoby niezakażonej, natomiast u zakażonego partnera – HLA-C1/C1. Taki układ zapewniał skuteczne usuwanie zakażonych komórek, za pośrednictwem limfocytów NK, które nie były hamowane przez KIR2DL1 (brak interakcji z HLA-C1 na komórkach zaka- żonych, w myśl hipotezy „missing self ”). Natomiast pary zakażone HIV, charakteryzowała obecność KIR- 2DL3/2DL3 u osoby, która się zakaziła oraz HLA-C1/C2 u osoby będącej źródłem wirusa. W takim wypadku aktywność cytotoksyczna komórek NK była hamowana za pośrednictwem KIR2DL3 albo KIR2DL1, wystę- pującego u większości badanych osób [49].
Soria i wsp. powiązali obecność KIR2DL3 z brakiem poprawy parametrów immunologicznych u osób poddanych cART (kombinowanej terapii antyretrowirusowej, combined antiretroviral therapy). Tłumaczy się to słabszym wiązaniem receptora KIR2DL3 do liganda i większą aktywnością cytotoksyczną komórek NK [97]. Przeciwne wnioski wysnuto na podstawie analizy tajskiej populacji eksponowanych, gdzie zakażeni HIV częściej ekspresjonowali KIR2DL3 i HLA-C1 w porównaniu do seronegatywnych. Wśród zakażonych poziom wiremii i śmiertelność były wyższe u osób z ekspresją tych genów w porównaniu do tych, którzy ich nie posiadali [72].
Geny kodujące receptory aktywujące aKIR
Pojawiają się doniesienia dotyczące innych wariantów KIR i HLA, w odniesieniu do zakażenia HIV. Wyniki badań wskazują na korelację odporności na zakażenie HIV z liczbą genów aktywujących w genomie. W badaniach Tiemessena i wsp. korzystne dla eksponowanych okazało się posiadanie genów KIR2DS2 i KIR2DS5. Ponadto osoby odporne na zakażenie cechowała duża różnorodność KIR (posiadanie 13 lub więcej genów KIR) i jednoczesna obecność co najmniej jednego allelu HLA-C1 [101]. Wyniki badań własnych wskazują na wzrost ryzyka zaka- żenia HIV podczas dożylnego przyjmowania narkotyków, w przypadku obecności w genomie KIR2DS1 [110]. Badania eksponowanych na HIV w Zambii wskazują na powiązanie ekspresji allelu KIR2DS4*001 ze zwiększoną transmisją wirusa [69]. Natomiast Aghafar i wsp. zauwa- żyli częstsze występowanie tego genu w grupie kontrolnej w porównaniu do grupy zakażonych HIV, co może sugerować ochronę przed zakażeniem [1].
Stwierdzono, że obecność genów z haplotypu B (np. KIR2DS1, KIR2DS2 i KIR2DS3) ma związek z szybszym spadkiem liczby limfocytów T CD4+ i progresją AIDS, [31]. Liczba kopii wymienionych KIR wpływała na szybkość progresji – im więcej kopii, tym zachodziła szybciej [31]. Jiang i wsp. także dowodzą znaczenia liczby kopii genów w podatności na HIV jedynie u osób z haplotypem B [52]. Badania Sorii i wsp. wykazały częstsze występowanie KIR2DS2 wśród osób nieodpowiadających na terapię cART [97].
Podsumowanie
Nie ma wątpliwości, że zwiększona aktywność komórek NK pozwala na skuteczną reakcję obronną, ograniczającą transmisję HIV lub spowalniającą progresję w kierunku AIDS. Ponieważ zaistnienie i jakość odpowiedzi przeciwwirusowej komórek NK zależą od składu i ekspresji receptorów na ich powierzchni oraz obecności lub braku odpowiednich ligandów [16,65,89,103], szczególnie ważne są badania w tym zakresie. Jednak wyniki prowadzonych eksperymentów są często rozbieżne i nie zawsze pozwalają na sformułowanie jednoznacznych wniosków. Wynika to z ogromnego zróżnicowania allelicznego zarówno genów KIR, jak i genów kodujących ich ligandy HLA, różnej liczby kopii poszczególnych genów oraz LD między niektórymi z nich, co wiąże się z występowaniem konkretnych haplotypów. Złożona regulacja ekspresji, angażująca także mechanizmy epigenetyczne sprawia, że poszczególne allele są ekspresjonowane na powierzchni jedynie pewnego procenta komórek NK, a produkty niektórych z nich nie wydostają się na powierzchnię, pozostając wewnątrzkomórkowo w endosomach (np. KIR3DL1*004) [67] bądź istnieją w postaci rozpuszczalnej (2DS4del) [59]. Stąd też do problemu zaangażowania KIR w infekcje wirusowe podchodzi się bardziej kompleksowo, analizując nie tylko związek obecności poszczególnych genów, ale także haplotypów, jak również bada się wpływ obecności genów KIR oraz ich ligandów HLA, aby mieć jak najpełniejszy obraz możliwości regulacji funkcjonowania komórek NK podczas infekcji.
Analiza wyników badań dotyczących zaangażowania KIR i ich ligandów HLA w procesy związane z transmisją HIV i stopniową degradacją układu immunologicznego wywołaną przez ten wirus, pozwala jednak na sformu- łowanie kilku wniosków i hipotez:
Różnorodność genów KIR i HLA w genomie przyczynia się do ograniczenia ryzyka transmisji HIV w czasie ekspozycji oraz do spowolnienia progresji zakażenia. Zróżnicowanie to stwarza większe możliwości regulacji komórek NK, pozwalając na zachowanie właściwej równowagi między ich aktywacją w celu eliminacji zakażonych komórek, a hamowaniem tak, aby nie indukować/ wzmacniać nadmiernie stanu zapalnego.
• Szczególnie ważna w zakażeniach HIV, wydaje się regulacja aktywności komórek NK, zachodząca za pośrednictwem produktów genów KIR3DL1/3DS1 i HLA-B Bw4 (a zwłaszcza Bw4-80I). Poza niektórymi wyjątkami, skutkuje obniżeniem podatności na zakażenie oraz kontrolą wiremii HIV i spowalnianiem utraty limfocytów T CD4+ w toku zakażenia, a co za tym idzie opóźnieniem progresji choroby
• Niedopasowanie hamujących KIR i ligandów HLA mię- dzy partnerami seksualnymi, utrudnia zakażenie, dzięki skutecznej odpowiedzi komórek NK przeciwko zakażonym HIV komórkom pochodzącym od seropozytywnego partnera, zgodnie z koncepcją „missing self”
Obecność hamujących KIR, w przypadku braku ich ligandów wiąże się z niższym progiem aktywacji komórek NK, co przekłada się na obniżenie ryzyka zakażenia w razie ekspozycji. Podobnie występowanie receptora hamującego, wykazującego słabe powinowactwo do liganda (KIR2DL3+HLA-C1), wiąże się z mniejszą podatnością, ze względu na nieefektywne hamowanie komó- rek NK, umożliwiające odpowiedź przeciwko zakażonym komórkom. Skuteczne hamowanie, widoczne w przypadku receptora KIR2DL2 z ligandem HLA-C1, powoduje wzrost podatności na zakażenie.
• Przewaga genów kodujących aktywujące receptory KIR w genomie (haplotyp B), zwłaszcza w obecności ich ligandów wiąże się z wyższym potencjałem cytolitycznym komórek NK, a tym samym obniża ryzyko zakażenia HIV. Jeśli jednak wirus nie zostanie wyeliminowany na wczesnym etapie, nadmierna aktywacja NK działa na niekorzyść organizmu. Dzieje się tak przez indukowanie stanu zapalnego, rekrutację komórek układu immunologicznego i wytwarzanei cytokin, a tym samym tworzenie warunków, w których następuje transkrypcja zintegrowanych genów HIV i jego dalsza replikacja.
Warto pamiętać, że komórki NK, wraz z ich mechanizmami regulacji, są tylko jednym z komponentów zaangażowanych w odpowiedź przeciwko HIV. Złożoność zagadnienia wynika z rozlicznych powiązań i interakcji między czynnikami gospodarza, zaangażowanymi w odpowiedź przeciwwirusową, a samym wirusem i jego strategią atakowania komórek, degradacji układu odpornościowego i unikania odpowiedzi z jego strony.
Przypisy
- 1. Aghafar M.Z., Witt C., Kamarulzaman A., Ismail R., Lederman M.M.,Rodriguez B., Senitzer D., Lee S., Price P.: Genetic variations in locirelevant to natural killer cell function are affected by ethnicity butare generally not correlated with susceptibility to HIV-1. Tissue Antigens,2012; 79: 367-371
Google Scholar - 2. Alter G., Altfeld M.: NK cells in HIV-1 infection: evidence for theirrole in the control of HIV-1 infection. J. Intern. Med., 2009; 265: 29-42
Google Scholar - 3. Alter G., Martin M.P., Teigen N., Carr W.H., Suscovich T.J., SchneidewindA., Streeck H., Waring M., Meier A., Brander C., Lifson J.D.,Allen T.M., Carrington M., Altfeld M.: Differential natural killer cellmediatedinhibition of HIV-1 replication based on distinct KIR/HLAsubtypes. J. Exp. Med., 2007; 204: 3027-3036
Google Scholar - 4. Alter G., Rihn S., Walter K., Nolting A., Martin M., Rosenberg E.S.,Miller J.S., Carrington M., Altfeld M.: HLA class I subtype-dependentexpansion of KIR3DS1+ and KIR3DL1+ NK cells during acute humanimmunodeficiency virus type 1 infection. J. Virol., 2009; 83: 6798-6805
Google Scholar - 5. Anel A., Aguiló J.I., Catalán E., Garaude J., Rathore M.G., Pardo J.,Villalba M.: Protein kinase C-θ (PKC-θ) in natural killer cell functionand anti-tumor immunity. Front. Immunol., 2012; 3: 187
Google Scholar - 6. Aranda-Romo S., Garcia-Sepulveda C.A., Comas-García A., LovatoSalasF., Salgado-Bustamante M., Gómez-Gómez A., Noyola D.E.: Killer-cellimmunoglobulin-like receptors (KIR) in severe A (H1N1) 2009influenza infections. Immunogenetics, 2012; 64: 653-662
Google Scholar - 7. Arenzana-Seisdedos F., Parmentier M.: Genetics of resistance toHIV infection: role of co-receptors and co-receptor ligands. Semin.Immunol., 2006; 18: 387-403
Google Scholar - 8. Arnett K.L., Huang W., Valiante N.M., Barber L.D., Parham P.: TheBw4/Bw6 difference between HLA-B
Google Scholar - 9. Ballan W.M., Vu B.A., Long B.R., Loo C.P., Michaëlsson J., BarbourJ.D., Lanier L.L., Wiznia A.A., Abadi J., Fennelly G.J., Rosenberg M.G.,Nixon D.F.: Natural killer cells in perinatally HIV-1-infected childrenexhibit less degranulation compared to HIV-1-exposed uninfectedchildren and their expression of KIR2DL3, NKG2C, and NKp46 correlateswith disease severity. J. Immunol., 2007; 179: 3362-3370
Google Scholar - 10. Barbour J.D., Sriram U., Caillier S.J., Levy J.A., Hecht F.M., OksenbergJ.R.: Synergy or independence? Deciphering the interaction ofHLA Class I and NK cell KIR alleles in early HIV-1 disease progression.PLoS Pathog., 2007; 3: e43
Google Scholar - 11. Bashirova A.A., Thomas R., Carrington M.: HLA/KIR restraint ofHIV: surviving the fittest. Annu. Rev. Immunol., 2011; 29: 295-317
Google Scholar - 12. Beltrame L.M., Sell A.M., Moliterno R.A., Clementino S.L., CardozoD.M., Dalalio M.M., Fonzar U.J., Visentainer J.E.: Influence of KIR genesand their HLA ligands in susceptibility to dengue in a population fromsouthern Brazil. Tissue Antigens, 2013; 82: 397-404
Google Scholar - 13. Biedroń M., Kuliczkowski K., Mazur G., Wróbel T.: Receptorykomórek NK. Adv. Clin. Exp. Med., 2003; 12: 529-535
Google Scholar - 14. Bielawska-Pohl A., Pajtasz-Piasecka E., Duś D.: Związki komórekNK z komórkami dendrytycznymi. Postępy Hig. Med. Dośw., 2013;67: 192-200
Google Scholar - 15. Bimber B., O’Connor D.H.: KIRigami: the case for studying NK cellreceptors in SIV+ macaques. Immunol. Res., 2008; 40: 235-243
Google Scholar - 16. Boudreau J.E., Mulrooney T.J., Le Luduec J.B., Barker E., Hsu K.C.:KIR3DL1 and HLA-B density and binding calibrate NK education andresponse to HIV. J. Immunol., 2016; 196: 3398-3410
Google Scholar - 17. Boulet S., Sharafi S., Simic N., Bruneau J., Routy J.P., Tsoukas C.M.,Bernard N.F.: Increased proportion of KIR3DS1 homozygotes in HIVexposeduninfected individuals. AIDS, 2008; 22: 595-599
Google Scholar - 18. Boulet S., Song R., Kamya P., Bruneau J., Shoukry N.H., TsoukasC.M., Bernard N.F.: HIV protective KIR3DL1 and HLA-B genotypes influenceNK cell function following stimulation with HLA-devoid cells.J. Immunol. 2010; 184: 2057-2064
Google Scholar - 19. Carr W.H., Rosen D.B., Arase H., Nixon D.F., Michaelsson J., LanierL.L.: Cutting edge: KIR3DS1, a gene implicated in resistance to progressionto AIDS, encodes a DAP12-associated receptor expressed on NKcells that triggers NK cell activation. J. Immunol., 2007; 178: 647-651
Google Scholar - 20. Carrington M., O’Brien S.J.: The influence of HLA genotype onAIDS. Annu. Rev. Med., 2003; 54: 535-551
Google Scholar - 21. Chavan V.R., Chaudhari D., Ahir S., Ansari Z., Mehta P., ManiaPramanikJ.: Variations in KIR genes: a study in HIV-1 serodiscordantcouples. BioMed Res. Int., 2014; 2014: 891402
Google Scholar - 22. Cohen M.S., Chen Y.Q., McCauley M., Gamble T., Hosseinipour M.C.,Kumarasamy N., Hakim J.G., Kumwenda J., Grinsztejn B., Pilotto J.H.,Godbole S.V., Mehendale S., Chariyalertsak S., Santos B.R., Mayer K.H.i wsp.: Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy.N. Engl. J. Med., 2011; 365: 493-505
Google Scholar - 23. Di Bona D., Scafidi V., Plaia A., Colomba C., Nuzzo D., Occhino C.,Tuttolomondo A., Giammanco G., De Grazia S., Montalto G., Duro G.,Cippitelli M., Caruso C.: HLA and killer cell immunoglobulin-like receptorsinfluence the natural course of CMV infection. J. Infect. Dis.,2014; 210: 1083-1089
Google Scholar - 24. Estefanía E., Gómez-Lozano N., Portero F., de Pablo R., Solís R.,Sepúlveda S., Vaquero M., González M.A., Suárez E., Roustán G., VilchesC.: Influence of KIR gene diversity on the course of HSV-1 infection:resistance to the disease is associated with the absence of KIR2DL2and KIR2DS2. Tissue Antigens, 2007; 70: 34-41
Google Scholar - 25. Fadda L., Alter G.: KIR/HLA: genetic clues for a role of NK cells inthe control of HIV. Adv. Exp. Med. Biol., 2011; 780: 27-36
Google Scholar - 26. Fauquet C.M., Mayo M.A., Maniloff J., Desselberger U., Ball L.A.:Virus Taxonomy. Classification and Nomenclature of Viruses. EightReport of the International Committee on Taxonomy of Viruses. ElsevierInc., London, 2005
Google Scholar - 27. Flores-Villanueva P.O., Yunis E.J., Delgado J.C., Vittinghoff E., BuchbinderS., Leung J.Y., Uglialoro A.M., Clavijo O.P., Rosenberg E.S.,Kalams S.A., Braun J.D., Boswell S.L., Walker B.D., Goldfeld A.E.: Controlof HIV-1 viremia and protection from AIDS are associated withHLA-Bw4 homozygosity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001; 98: 5140-5145
Google Scholar - 28. Frazier W.R., Steiner N., Hou L., Dakshanamurthy S., Hurley C.K.:Allelic variation in KIR2DL3 generates a KIR2DL2-like receptor with increasedbinding to its HLA-C ligand. J. Immunol., 2013; 190: 6198-6208
Google Scholar - 29. Gao X., Jiao Y., Wang L., Liu X., Sun W., Cui B., Chen Z., Zhao Y.:Inhibitory KIR and specific HLA-C gene combinations confer susceptibilityto or protection against chronic hepatitis B. Clin. Immunol.,2010; 137: 139-146
Google Scholar - 30. Gardiner C.M.: Killer cell immunoglobulin-like receptors on NKcells: the how, where and why. Int. J. Immunogenet., 2008; 35: 1-8
Google Scholar - 31. Gaudieri S., DeSantis D., McKinnon E., Moore C., Nolan D., WittC.S., Mallal S.A., Christiansen F.T.: Killer immunoglobulin-like receptorsand HLA act both independently and synergistically to modifyHIV disease progression. Genes Immun., 2005; 6: 683-690
Google Scholar - 32. Gaudieri S., Nolan D., McKinnon E., Witt C.S., Mallal S., ChristiansenF.T.: Associations between KIR epitope combinations expressedby HLA-B/-C haplotypes found in an HIV-1 infected study populationmay influence NK mediated immune responses. Mol. Immunol.2005; 42: 557-560
Google Scholar - 33. Gillespie G.M., Bashirova A., Dong T., McVicar D.W., Rowland-JonesS.L., Carrington M.: Lack of KIR3DS1 binding to MHC class I Bw4 tetramersin complex with CD8+ T cell epitopes. AIDS Res. Hum. Retroviruses,2007; 23: 451-455
Google Scholar - 34. Gonzaga R., Matzinger P., Perez-Diez A.: Resident peritoneal NKcells. J. Immunol., 2011; 187: 6235-6242
Google Scholar - 35. González-Galarza F.F., Christmas S., Middleton D., Jones A.R.: Allelefrequency net: a database and online repository for immune genefrequencies in worldwide populations. Nucleic Acids Res., 2011; 39:D913-D919
Google Scholar - 36. González-Galarza F.F., Takeshita L.Y., Santos E.J., Kempson F., MaiaM.H., da Silva A.L., Teles e Silva A.L., Ghattaoraya G.S., Alfirevic A., JonesA.R., Middleton D.: Allele frequency net 2015 update: new featuresfor HLA epitopes, KIR and disease and HLA adverse drug reactionassociations. Nucleic Acids Res., 2015; 43: D784-D788
Google Scholar - 37. Gooneratne S.L., Center R.J., Kent S.J., Parsons M.S.: Functionaladvantage of educated KIR2DL1+ natural killer cells for anti-HIV-1 antibody-dependentactivation. Clin. Exp. Immunol., 2016; 184: 101-109
Google Scholar - 38. Gooneratne S.L., Richard J., Lee W.S., Finzi A., Kent S.J., ParsonsM.S.: Slaying the Trojan Horse: natural killer cells exhibit robust anti–HIV-1 antibody-dependent activation and cytolysis against allogeneicT cells. J. Virol., 2015; 89: 97-109
Google Scholar - 39. Guerini F.R., Clerici M.: NK cells in human disease: an evolvingstory. Clin. Immunol., 2012; 143: 203-206
Google Scholar - 40. Guerini F.R., Lo Caputo S., Gori A., Bandera A., Mazzotta F., UgliettiA., Zanzottera M., Maserati R., Clerici M.: Under representation of theinhibitory KIR3DL1 molecule and the KIR3DL1+/BW4+ complex in HIVexposed seronegative individuals. J. Infect. Dis., 2011; 203: 1235-1239
Google Scholar - 41. Habegger de Sorrentino A., Sinchi J.L., Marinic K., López R., IliovichE.: KIR-HLA-A and B alleles of the Bw4 epitope against HIV infectionin discordant heterosexual couples in Chaco Argentina. Immunology,2013; 140: 273-279
Google Scholar - 42. Hens J., Jennes W., Kestens L.: The role of NK cells in HIV-1 protection:autologous, allogeneic or both? AIDS Res. Ther., 2016; 13: 15
Google Scholar - 43. Hernández-Ramírez D., Esparza-Pérez M.A., Ramirez-GarcialunaJ.L., Arguello J.R., Mandeville P.B., Noyola D.E., García-Sepúlveda C.A.:Association of KIR3DL1/S1 and HLA-Bw4 with CD4 T cell counts inHIV-infected Mexican mestizos. Immunogenetics, 2015; 67: 413-424
Google Scholar - 44. Hilton H.G., Guethlein L.A., Goyos A., Nemat-Gorgani N., BushnellD.A., Norman P.J., Parham P.: Polymorphic HLA-C receptors balancethe functional characteristics of KIR haplotypes. J. Immunol., 2015;195: 3160-3170
Google Scholar - 45. Iannello A., Debbeche O., Samarani S., Ahmad A.: Antiviral NK cellresponses in HIV infection: I. NK cell receptor genes as determinants ofHIV resistance and progression to AIDS. J. Leukoc. Biol., 2008; 84: 1-26
Google Scholar - 46. Ivanova D., Krempels R., Ryfe J., Weitzman K., Stephenson D., GigleyJ.P.: NK cells in mucosal defense against infection. Biomed Res.Int., 2014; 2014: 413982
Google Scholar - 47. Ivarsson M.A., Michaëlsson J., Fauriat C.: Activating killer cell Ig–like receptors in health and disease. Front. Immunol., 2014; 5: 184
Google Scholar - 48. Jamil K.M., Khakoo S.I.: KIR/HLA interactions and pathogen immunity.J. Biomed. Biotechnol., 2011; 2011: 298348
Google Scholar - 49. Jennes W., Verheyden S., Demanet C., Adjé-Touré C.A., VuylstekeB., Nkengasong J.N., Kestens L.: Cutting edge: resistance to HIV-1infection among African female sex workers is associated with inhibitoryKIR in the absence of their HLA ligands. J. Immunol., 2006;177: 6588-6592
Google Scholar - 50. Jennes W., Verheyden S., Demanet C., Menten J., Vuylsteke B.,Nkengasong J.N., Kestens L.: Low CD4+ T cell counts among AfricanHIV-1 infected subjects with group B KIR haplotypes in the absenceof specific inhibitory KIR ligands. PLoS One, 2011; 6: e17043
Google Scholar - 51. Jennes W., Verheyden S., Mertens J.W., Camara M., Seydi M., Diey T.N., Mboup S., Demanet C., Kestens L.: Inhibitory KIR/HLA incompatibilitybetween sexual partners confers protection against HIV-1transmission. Blood, 2013; 121: 1157-1164
Google Scholar - 52. Jiang W., Johnson C., Jayaraman J., Simecek N., Noble J., MoffattM.F., Cookson W.O., Trowsdale J., Traherne J.A.: Copy number variationleads to considerable diversity for B but not A haplotypes of thehuman KIR genes encoding NK cell receptors. Genome Res., 2012;22: 1845-1854
Google Scholar - 53. Jiang Y., Chen O., Cui C., Zhao B., Han X., Zhang Z., Liu J., Xu J., HuQ., Liao C., Shang H.: KIR3DS1/L1 and HLA-Bw4-80I are associated withHIV disease progression among HIV typical progressors and long-termnonprogressors. BMC Infect. Dis., 2013; 13: 405
Google Scholar - 54. Jost S., Altfeld M.: Evasion from NK cell-mediated immune responsesby HIV-1. Microbes Infect. Inst. Pasteur, 2012; 14: 904-915
Google Scholar - 55. Kalyanaraman N., Thayumanavan L., Jayalakshmi M.: KIR: HLAassociation with clinical manifestations of HBV infection in Madurai,south India. J. Genet., 2016; 95: 13-19
Google Scholar - 56. Kärre K.: Role of target histocompatibility antigens in regulationof natural killer activity: a reevaluation and a hypothesis. W: Mechanismsof Cytotoxicity by Natural Killer Cells. red.: Herberman R.B.,Callewaert D. Acad. Press, London, 1985, 81-92 57 Khakoo S.I., Thio C.L., Martin M.P., Brooks C.R., Gao X., AstemborskiJ., Cheng J., Goedert J.J., Vlahov D., Hilgartner M., Cox S., LittleA.M., Alexander G.J., Cramp M.E., O’Brien S.J. i wsp.: HLA and NK cellinhibitory receptor genes in resolving hepatitis C virus infection.Science, 2004; 305: 872-874
Google Scholar - 57. supertypealleles influences the progression of HIV-1 infection in a Zambianpopulation. Hum. Immunol., 2005; 66: 285-289
Google Scholar - 58. Körner C., Granoff M.E., Amero M.A., Sirignano M.N., Vaidya S.A.,Jost S., Allen T.M., Rosenberg E.S., Altfeld M.: Increased frequencyand function of KIR2DL1-3+ NK cells in primary HIV-1 infection aredetermined by HLA-C group haplotypes. Eur. J. Immunol., 2014; 44:2938-2948
Google Scholar - 59. Kuśnierczyk P.: Sensing the self: structure, genetics, biologicalfunction and possible disease associations of KIR genes and molecules.W: Leading-Edge Immunology Research, red.:Veskler B.A., NovaScience Publishers, New York, 2006, 95-125
Google Scholar - 60. Kuśnierczyk P., Mozer-Lisewska I., Zwolińska K., Kowala-PiaskowskaA.E., Bura M., Bereszyńska I., Pauli A., Żeromski J.: Contributionof genes for killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR) to thesusceptibility to chronic hepatitis C virus infection and to viremia.Hum. Immunol., 2015; 76: 102-108
Google Scholar - 61. Lee S.H., Biron C.A.: Here today – not gone tomorrow: roles foractivating receptors in sustaining NK cells during viral infections. Eur.J. Immunol., 2010; 40: 923-932
Google Scholar - 62. Locatelli F., Pende D., Mingari M.C., Bertaina A., Falco M., MorettaA., Moretta L.: Cellular and molecular basis of haploidenticalhematopoietic stem cell transplantation in the successful treatmentof high-risk leukemias: role of alloreactive NK cells. Front. Immunol.,2013; 4: 15
Google Scholar - 63. Long B.R., Ndhlovu L.C., Oksenberg J.R., Lanier L.L., Hecht F.M.,Nixon D.F., Barbour J.D.: Conferral of enhanced natural killer cell functionby KIR3DS1 in early human immunodeficiency virus type 1 infection.J. Virol., 2008; 82: 4785-4792
Google Scholar - 64. López-Vázquez A., Miña-Blanco A., Martínez-Borra J., Njobvu P.D.,Suárez-Alvarez B., Blanco-Gelaz M.A., González S., Rodrigo L., López–Larrea C.: Interaction between KIR3DL1 and HLA-B
Google Scholar - 65. Martin M.P., Carrington M.: Immunogenetics of HIV disease. Immunol.Rev., 2013; 254: 245-264
Google Scholar - 66. Martin M.P., Gao X., Lee J.H., Nelson G.W., Detels R., Goedert J.J.,Buchbinder S., Hoots K., Vlahov D., Trowsdale J., Wilson M., O’BrienS.J., Carrington M.: Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-Bdelays the progression to AIDS. Nat. Genet., 2002; 31: 429-434
Google Scholar - 67. Martin M.P., Qi Y., Gao X., Yamada E., Martin J.N., Pereyra F., ColomboS., Brown E.E., Shupert W.L., Phair J., Goedert J.J., Buchbinder S.,Kirk G.D., Telenti A., Connors M. i wsp.: Innate partnership of HLA-Band KIR3DL1 subtypes against HIV-1. Nat. Genet., 2007; 39: 733-740
Google Scholar - 68. Mazurek-Mochol M., Majorczyk E., Banach J., Dembowska E., PawlikA., Kuśnierczyk P.: Are KIR genes associated with clinical parametersin the course of periodontitis? Postępy Hig. Med. Dośw., 2014;68: 1145-1151
Google Scholar - 69. Merino A., Malhotra R., Morton M., Mulenga J., Allen S., HunterE., Tang J., Kaslow R.A.: Impact of a functional KIR2DS4 allele on heterosexualHIV-1 transmission among discordant Zambian couples.J. Infect. Dis., 2011; 203: 487-495
Google Scholar - 70. Moesta A.K., Parham P.: Diverse functionality among human NKcell receptors for the C1 epitope of HLA-C: KIR2DS2, KIR2DL2, andKIR2DL3. Front. Immunol., 2012; 3: 336
Google Scholar - 71. Montoya C.J., Velilla P.A., Chougnet C., Landay A.L., Rugeles M.T.:Increased IFN-g production by NK and CD3+/CD56+ cells in sexuallyHIV-1-exposed but uninfected individuals. Clin. Immunol., 2006;120: 138-146
Google Scholar - 72. Mori M., Wichukchinda N., Miyahara R., Rojanawiwat A., PathipvanichP., Tsuchiya N., Miura T., Yasunami M., Ariyoshi K., SawanpanyalertP.: The effect of KIR2D-HLA-C receptor-ligand interactionson clinical outcome in a HIV-1 CRF01_AE-infected Thai population.AIDS, 2015; 29: 1607-1615
Google Scholar - 73. Morice W.G.: The immunophenotypic attributes of NK cells andNK-cell lineage lymphoproliferative disorders. Am. J. Clin. Pathol.,2007; 127: 881-886
Google Scholar - 74. Mozer-Lisewska I., Zwolińska K., Kowala-Piaskowska A.E., BuraM., Rozpłochowski B., Pauli A., Żeromski J., Piasecki E., KuśnierczykP.: Genetic (KIR, HLA-C) and some clinical parameters influencingthe level of liver enzymes and early virologic response in patientswith chronic hepatitis C. Arch. Immunol. Ther. Exp., 2016; 64: 65-73
Google Scholar - 75. Nguyen P.V., Kafka J.K., Ferreira V.H., Roth K., Kaushic C.: Innateand adaptive immune responses in male and female reproductivetracts in homeostasis and following HIV infection. Cell. Mol. Immunol.,2014; 11: 410-427
Google Scholar - 76. Niepiekło-Miniewska W., Zuk N., Dubis J., Kurpisz M., Senitzer D.,Havrylyuk A., Grendziak R., Witkiewicz W., Chopyak V., Kuśnierczyk P.:Two new cases of KIR3DP1, KIR2DL4-negative genotypes, one of whichis also lacking KIR3DL2. Arch. Immunol. Ther. Exp., 2014; 62: 423-429
Google Scholar - 77. Nowak I., Barcz E., Majorczyk E., Malinowski A., Wilczyński J.R., BanasikM., Motak-Pochrzęst H., Kuśnierczyk P.: Genetic polymorphismof KIR2DL4 in the Polish population. Tissue Antigens, 2015; 85: 450-457
Google Scholar - 78. O’Connor G.M., Guinan K.J., Cunningham R.T., Middleton D., ParhamP., Gardiner C.M.: Functional polymorphism of the KIR3DL1/S1receptor on human NK cells. J. Immunol., 2007; 178: 235-241
Google Scholar - 79. O’Connor G.M., Vivian J.P., Gostick E., Pymm P., Lafont B.A., PriceD.A., Rossjohn J., Brooks A.G., McVicar D.W.: Peptide-dependentrecognition of HLA-B57:01 by KIR3DS1. J. Virol., 2015; 89: 5213-5221
Google Scholar - 80. Pan N., Qiu J., Sun H., Miao F., Shi Q., Xu J., Jiang W., Jin H., Xie W.,He Y., Zhang J.: Combination of human leukocyte antigen and killercell immunoglobulin-like receptor genetic background influences theonset age of hepatocellular carcinoma in male patients with hepatitisB virus infection. Clin. Dev. Immunol., 2013; 2013: 874514
Google Scholar - 81. Parham P., Abi-Rached L., Matevosyan L., Moesta A.K., NormanP.J., Older Aguilar A.M., Guethlein L.A.: Primate-specific regulation ofnatural killer cells. J. Med. Primatol., 2010; 39: 194-212
Google Scholar - 82. Pascal V., Yamada E., Martin M.P., Alter G., Altfeld M., MetcalfJ.A., Baseler M.W., Adelsberger J.W., Carrington M., Anderson S.K.,McVicar D.W.: Detection of KIR3DS1 on the cell surface of peripheralblood NK cells facilitates identification of a novel null allele and assessmentof KIR3DS1 expression during HIV-1 infection. J. Immunol.,2007; 179: 1625-1633
Google Scholar - 83. Paximadis M., Minevich G., Winchester R., Schramm D.B., GrayG.E., Sherman G.G., Coovadia A.H., Kuhn L., Tiemessen C.T.: KIR-HLAand maternal-infant HIV-1 transmission in Sub-Saharan Africa. PLoSOne, 2011; 6: e16541
Google Scholar - 84. Pelak K., Need A.C., Fellay J., Shianna K.V., Feng S., Urban T.J.,Ge D., De Luca A., Martinez-Picado J., Wolinsky S.M., Martinson J.J.,Jamieson B.D., Bream J.H., Martin M.P., Borrow P. i wsp.: Copy numbervariation of KIR genes influences HIV-1 control. PLoS Biol., 2011;9: e1001208
Google Scholar - 85. Petitdemange C., Becquart P., Wauquier N., Béziat V., Debré P.,Leroy E.M., Vieillard V.: Unconventional repertoire profile is imprintedduring acute Chikungunya infection for natural killer cellspolarization toward cytotoxicity. PLoS Pathog., 2011; 7: e1002268
Google Scholar - 86. Qi Y., Martin M.P., Gao X., Jacobson L., Goedert J.J., BuchbinderS., Kirk G.D., O’Brien S.J., Trowsdale J., Carrington M.: KIR/HLA pleiotropism:protection against both HIV and opportunistic infections.PLoS Pathog., 2006; 2: e79
Google Scholar - 87. Qiang Q., Zhengde X., Chunyan L., Zhizhuo H., Junmei X., JunhongA., Zheng C., Henter J.I., Kunling S.: Killer cell immunoglobulin-likereceptor gene polymorphisms predispose susceptibility toEpstein-Barr virus associated hemophagocytic lymphohistiocytosisin Chinese children. Microbiol. Immunol., 2012; 56: 378-384
Google Scholar - 88. Rajagopalan S., Long E.O.: KIR2DL4 (CD158d): an activation receptorfor HLA-G. Front. Immunol., 2012; 3: 258
Google Scholar - 89. Ravet S., Scott-Algara D., Bonnet E., Tran H.K., Tran T., NguyenN., Truong L.X., Theodorou I., Barré-Sinoussi F., Pancino G., Paul P.:Distinctive NK-cell receptor repertoires sustain high-level constitutiveNK-cell activation in HIV-exposed uninfected individuals.Blood, 2007; 109: 4296-4305
Google Scholar - 90. Rivero-Juarez A., Gonzalez R., Camacho A., Manzanares-MartinB., Caruz A., Martinez-Peinado A., Torre-Cisneros J., Pineda J.A.,Peña J., Rivero A.: Natural killer KIR3DS1 is closely associated withHCV viral clearance and sustained virological response in HIV/HCVpatients. PLoS One, 2013; 8: e61992
Google Scholar - 91. Romero V., Azocar J., Zúñiga J., Clavijo O.P., Terreros D., Gu X.,Husain Z., Chung R.T., Amos C., Yunis E.J.: Interaction of NK inhibitoryreceptor genes with HLA-C and MHC class II alleles in hepatitisC virus infection outcome. Mol. Immunol., 2008; 45: 2429-2436
Google Scholar - 92. Salim P.H., Jobim M., Jobim L.F., Xavier R.M.: Autoimmune rheumaticdiseases and their association with killer immunoglobulin-likereceptor genes. Rev. Bras. Reumatol., 2011; 51: 351-356, 362-364
Google Scholar - 93. Scott-Algara D., Truong L.X., Versmisse P., David A., Luong T.T.,Nguyen N.V., Theodorou I., Barré-Sinoussi F., Pancino G.: Cuttingedge: increased NK cell activity in HIV-1-exposed but uninfectedVietnamese intravascular drug users. J. Immunol., 2003; 171: 5663-5667
Google Scholar - 94. Single R.M., Martin M.P., Gao X., Meyer D., Yeager M., Kidd J.R.,Kidd K.K., Carrington M.: Global diversity and evidence for coevolutionof KIR and HLA. Nat. Genet., 2007; 39: 1114-1119
Google Scholar - 95. Sips M., Sciaranghella G., Diefenbach T., Dugast A.S., Berger C.T.,Liu Q., Kwon D., Ghebremichael M., Estes J.D., Carrington M., MartinJ.N., Deeks S.G., Hunt P.W., Alter G.: Altered distribution of mucosalNK cells during HIV infection. Mucosal Immunol., 2012; 5: 30-40
Google Scholar - 96. Song R., Lisovsky I., Lebouché B., Routy J.P., Bruneau J., BernardN.F.: HIV protective KIR3DL1/S1-HLA-B genotypes influence NK cellmediatedinhibition of HIV replication in autologous CD4 targets.PLoS Pathog., 2014; 10: e1003867
Google Scholar - 97. Soria A., Guerini F.R., Bandera A., Bolognesi E., Uglietti A., FuscoC., Zucchi P., Maserati R., Rizzardini G., Clerici M., Gori A.: KIR-HLAgenotypes in HIV-infected patients lacking immunological recoverydespite effective antiretroviral therapy. PLoS One, 2011; 6: e27349
Google Scholar - 98. Stephens H.A.: Immunogenetic surveillance of HIV/AIDS. Infect.Genet. Evol. J., 2012; 12: 1481-1491
Google Scholar - 99. Takeshita L.Y., Gonzalez-Galarza F.F., dos Santos E.J., Maia M.H.,Rahman M.M., Zain S.M., Middleton D., Jones A.R.: A database forcurating the associations between killer cell immunoglobulin-likereceptors and diseases in worldwide populations. Database J. Biol.Databases Curation, 2013; bat021
Google Scholar - 100. Tallon B.J., Bruneau J., Tsoukas C.M., Routy J.P., Kiani Z., TanX., Bernard N.F.: Time to seroconversion in HIV-exposed subjectscarrying protective versus non protective KIR3DS1/L1 and HLA-Bgenotypes. PLoS One, 2014; 9: e110480
Google Scholar - 101. Tiemessen C.T., Paximadis M., Minevich G., Winchester R.,Shalekoff S., Gray G.E., Sherman G.G., Coovadia A.H., Kuhn L.: Naturalkiller cell responses to HIV-1 peptides are associated with moreactivating KIR genes and HLA-C genes of the C1 allotype. J. Acquir.Immune Defic. Syndr., 2011; 57: 181-189
Google Scholar - 102. Tomescu C., Duh F.M., Hoh R., Viviani A., Harvill K., MartinM.P., Carrington M., Deeks S.G., Montaner L.J.: Impact of protectivekiller inhibitory receptor/human leukocyte antigen genotypes onnatural killer cell and T-cell function in HIV-1-infected controllers.AIDS, 2012; 26: 1869-1878
Google Scholar - 103. Tomescu C., Duh F.M., Lanier M.A., Kapalko A., Mounzer K.C.,Martin M.P., Carrington M., Metzger D.S., Montaner L.J.: Increasedplasmacytoid dendritic cell maturation and natural killer cell activationin HIV-1 exposed, uninfected intravenous drug users. AIDS,2010; 24: 2151-2160
Google Scholar - 104. VandenBussche C.J., Mulrooney T.J., Frazier W.R., DakshanamurthyS., Hurley C.K.: Dramatically reduced surface expressionof NK cell receptor KIR2DS3 is attributed to multiple residuesthroughout the molecule. Genes Immun., 2009; 10: 162-173
Google Scholar - 105. Vilches C., Parham P.: KIR: diverse, rapidly evolving receptorsof innate and adaptive immunity. Annu. Rev. Immunol., 2002;20: 217-251
Google Scholar - 106. Wauquier N., Padilla C., Becquart P., Leroy E., Vieillard V.: Associationof KIR2DS1 and KIR2DS3 with fatal outcome in Ebola virusinfection. Immunogenetics, 2010; 62: 767-771
Google Scholar - 107. Yawata M., Yawata N., Draghi M., Little A.M., Partheniou F.,Parham P.: Roles for HLA and KIR polymorphisms in natural killercell repertoire selection and modulation of effector function. J. Exp.Med., 2006; 203: 633-645
Google Scholar - 108. Zipeto D., Beretta A.: HLA-C and HIV-1: friends or foes? Retrovirology,2012; 9: 39
Google Scholar - 109. Zwolińska K.: Czynniki genetyczne związane z podatnością nazakażenie HIV oraz z progresją zakażenia. Postępy Hig. Med. Dośw.,2009; 63; 73-91
Google Scholar - 110. Zwolińska K., Błachowicz O., Tomczyk T., Knysz B., GąsiorowskiJ., Zalewska M., Orzechowska B.U., Sochocka M., Piasecki E.: Theeffects of killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR) genes onsusceptibility to HIV-1 infection in the Polish population. Immunogenetics,2016; 68: 327-337
Google Scholar - 111. Zwolińska K., Fleischer-Stępniewska K., Knysz B., BłachowiczO., Piasecki E.: Genetic diagnosis of seronegative (HIV−) partner offemale patient with AIDS in the context of HIV transmission. HIVAIDS Rev., 2016; 15: 97-100
Google Scholar - 112. Zwolińska K., Knysz B., Rybka K., Pazgan-Simon M., GąsiorowskiJ., Sobczyński M., Gładysz A., Piasecki E.: Protective effect of CCR5-Δ32against HIV infection by the heterosexual mode of transmission ina Polish population. AIDS Res. Hum. Retroviruses, 2013; 29: 54-60
Google Scholar