Streszczenie

Grelina została odkryta w 1999 r. jako endogenny ligand receptora hormonu uwalniającego hor­mon wzrostu (GHS-R). Około 60-70% greliny występującej we krwi jest uwalniana z komórek okładzinowych (tzw. X/A-like cells) trzonu i dna żołądka. Grelina działa poprzez swoiste recep­tory umiejscowione m.in. w podwzgórzu, przysadce mózgowej, trzustce, nerkach, mięśniu ser­cowym, naczyniach krwionośnych, tkance tłuszczowej, jajnikach i łożysku. Grelina jest bezpo­średnio związana z kontrolą równowagi energetycznej przez pobudzanie apetytu, zwiększanie pobierania pokarmu i inicjowanie przyjmowania posiłków, a także przez oszczędzanie zgroma­dzonej tkanki tłuszczowej. Ponadto grelina zwiększa wydzielanie kwasu solnego i uwalnianie gastryny, reguluje aktywność motoryczną przewodu pokarmowego, a także działa ochronnie na błonę śluzową żołądka i jelit. Oprócz działania na przewód pokarmowy, grelina wpływa również na układ krążenia, metabolizm kości, wydzielanie insuliny, funkcje gonad, układ odpornościowy, wykazuje działanie przeciwzapalne czy hamuje apoptozę kardiomiocytów i komórek śródbłon­ka. Stężenie greliny w osoczu zależy od stanu odżywienia oraz od stylu życia. W pracy przedsta­wiono najważniejsze funkcje greliny w organizmie.

Słowa kluczowe:grelina • kontrola równowagi energetycznej • Helicobacter pylori • wydzielanie insuliny • otyłość • metabolizm kości

Summary

Ghrelin was discovered in 1999 as an endogenous ligand of the growth hormone secretagogue re­ceptor (GHS-R). About 60-70% of ghrelin in the blood is released from oxyntic cells (X/A-like cells) of the stomach body and fundus. Ghrelin acts via interactions with specific receptors lo­cated, for example, in the hypothalamus, pituitary gland, pancreas, kidneys, myocardium, blood vessels, adipose tissue, ovaries and placenta. Ghrelin is directly related to the control of energy balance through appetite stimulation, food intake increase and meal initiation as well as reduction of adipose tissue utilization. Moreover, ghrelin increases hydrochloric acid secretion and gastrin release, controls gastric motility, and also protects the mucous membrane of the stomach and in­testine. Besides its effects on the gastrointestinal tract, ghrelin influences the cardiovascular sys­tem, bone metabolism, insulin secretion, gonad function and the immune system. It exerts an­ti-inflammatory effects and inhibits apoptosis of cardiomyocytes and endothelium. The plasma ghrelin level depends on the nutrition level and lifestyle factors. This article describes the most important functions of ghrelin in the organism.

Key words:ghrelin • control of energy balance • Helicobacter pylori • insulin secretion • obesity • bone metabolism

Wprowadzenie

W 1999 r. grupa japońskich badaczy w trakcie poszuki­wań liganda receptora dla hormonu uwalniającego hor­mon wzrostu (growth hormone secretagogues-receptor – GHS-R) zidentyfikowała hormon peptydowy o struktu­rze podobnej do motyliny – grelinę [5,18]. Grelina zwięk­sza uwalnianie hormonu wzrostu (growth hormone – GH) działając na przysadkę mózgową bezpośrednio i pośrednio, synergistycznie z somatoliberyną. Dodatni wpływ greli­ny na ekspresję czynnika transkrypcyjnego Pit1, który jest transkrybowany w przednim płacie przysadki mózgowej prowadzi do ekspresji genu kodującego GH w komórkach somatotropowych [24]. Grelina jest jedynym hormonem obwodowym pobudzającym apetyt i pobieranie pokarmu przez stymulację komórek wydzielających neuropeptyd Y (neuropeptide Y – NPY) i białko z rodziny Agouti (Agouti-related protein – AgRP) w jądrze łukowatym podwzgórza oraz hamowanie anoreksygennego działania melanokorty­ny [5]. Odkryty w 1996 r. receptor greliny (GHS-R) ma sie­dem domen przezbłonowych i należy do rodziny recepto­rów sprzężonych z białkiem G. Gen kodujący ten receptor jest umiejscowiony na chromosomie 3 (3q26.2). W wyniku alternatywnego składania (splicing) powstają dwie posta­ci GHS-R: GHS-R1a – właściwy receptor greliny złożo­ny z 366 aminokwasów oraz GHS-R1b – 289-aminokwa­sowy receptor, o którym nie wiadomo, czy istnieje in vivo. Receptory greliny zlokalizowano m.in. w podwzgórzu, przysadce mózgowej, trzustce, nerkach, tkance tłuszczo­wej, jajnikach, mięśniu sercowym i naczyniach krwiono­śnych [29,39]. Spowodowało to, że stała się ona przed­miotem licznych badań zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.

Powstawanie i budowa greliny

Cząsteczka greliny składa się z 28 aminokwasów i powstaje z 117-aminokwasowego prekursora – preprogreliny [5,9]. Prekursor greliny jest kodowany przez gen ghrl, które­go obecność stwierdzono u wszystkich kręgowców. U lu­dzi gen ghrl jest umiejscowiony na chromosomie trzecim w rejonie 3p25-26 i składa się z 5 eksonów i 4 intronów. Proteoliza preprogreliny prowadzi do powstania 23-ami­nokwasowej sekwencji sygnałowej i 94-aminokwasowej progreliny. Następnie prohormon ulega modyfikacji przez O-acetylotransferazę greliny (GOAT), która przyłącza gru­pę oktanylową do seryny w pozycji trzeciej łańcucha pep­tydowego. Po modyfikacji następuje enzymatyczne cięcie prohormonu przez proteazę PC1/3 w pozycji Arg²⁸/Ala²⁹ do 28-aminokwasowej N-końcowej cząsteczki biologicz­nie aktywnej greliny [5,19,24].

Wyróżniono co najmniej dwie postaci molekularne greli­ny: acylowaną grelinę, która ma przyłączoną grupę okta­nylową do seryny w pozycji trzeciej łańcucha peptydowe­go oraz desacylowaną grelinę, która stanowi prawie 80% całkowitej greliny krążącej w osoczu [1]. Inną izoformą gre­liny jest des-Gln¹⁴grelina, której prekursorem jest 117-ami­nokwasowa prepro-des-Gln¹⁴grelina [14]. Des-Gln¹⁴grelina powstaje jako produkt alternatywnego splicingu genu gre­liny i charakteryzuje się delecją aminokwasu glutaminy w pozycji 14 łańcucha polipeptydowego. Postać ta jest również acylowaną resztą kwasu n-oktanoilowgo i – tak jak grelina – działa przez receptor GHS-R, czego następ­stwem jest napływ jonów wapnia do komórek, zwiększe­nie ekspresji genów GHS-R w komórkach żołądka i stę­żenia GH w surowicy [14].

Acylowana grelina jest uwalniana głównie przez entero­endokrynne komórki X/A w żołądku, a w mniejszych ilo­ściach z jelit, podwzgórza, przysadki mózgowej i innych tkanek. Receptory GHS-Rs występują w ośrodkowym ukła­dzie nerwowym (podwzgórze, przysadka mózgowa, pień mózgu), a także w miokardium, przewodzie pokarmowym, tkance tłuszczowej, wątrobie, nerkach, łożysku i limfocy­tach T. Poza tym że acylowana izoforma greliny jest li­gandem receptora hormonu uwalniającego GH, utrzymu­je dodatni bilans energetyczny przez pobudzenie apetytu i nasilenie pobierania pokarmu oraz oszczędzanie zuży­cia tkanki tłuszczowej [7]. Grelina zwiększa wydzielanie kwasu solnego i uwalnianie gastryny, reguluje aktywność motoryczną przewodu pokarmowego, zwiększając ruchy perystaltyczne żołądka i jelit w okresie trawiennym i mię­dzytrawiennym, pośrednio poprzez udział włókien nerwu błędnego oraz bezpośrednio przez swoiste receptory w żo­łądku [9,28]. Ponadto grelina przyspiesza opróżnianie żo­łądka, przygotowując go na ponowne przyjęcie pokarmu. Zaobserwowano, że po wagotonii wykonanej u pacjentów otyłych następowała zmiana w ich zachowaniach związa­nych z pobieraniem pokarmu, wcześniej odczuwali sy­tość i brak głodu, a następstwem tego była trwała redukcja masy ciała. Podobne wyniki uzyskano w badaniach prze­prowadzonych na gryzoniach [28]. Dane te dowodzą, że zablokowanie w żołądku włókien nerwu błędnego, które są odpowiedzialne za tzw. fazę nerwową wydzielania soku żołądkowego i pełnią główną rolę w regulowaniu łaknie­nia, znosi indukowane przez grelinę pobieranie pokarmu.

Desacylowana grelina jest również biologicznie aktyw­ną cząsteczką, która in vivo pobudza adipogenezę bezpo­średnio w szpiku kostnym badanych szczurów [28]. Efekt ten jest wywierany przez receptory inne niż GHS-R1a. Niektóre badania wykazują, że desacylowana grelina wy­wołuje ujemny bilans energetyczny, gdyż hormon ten po­woduje redukcję masy ciała przez zmniejszenie przyjmowa­nia pokarmów i opóźnianie opróżniania żołądka u myszy. Najnowsze badania potwierdziły, że obie postaci greli­ny wykazują podobną, ale niezależną od GHS-R aktyw­ność biologiczną. Działają cytoprotekcyjnie na hodowlę kardiomiocytów i komórek endotelium, hamując proli­ferację komórek ludzkiego raka piersi czy raka prostaty, zmniejszają uwalnianie glicerolu z komórek tłuszczowych najądrzy szczurów [28].

Niedawno zidentyfikowano komórki epsilon (ε) wysepek Langerhansa trzustki, które wytwarzają grelinę [13,19]. Zarówno grelina jak i receptor GHS-R1a oraz mRNA tego receptora wykryto w wysepkach trzustkowych u lu­dzi i u zwierząt. Badania te dowodzą, że poznane posta­ci greliny uczestniczą w homeostazie glukozy i wpływają na wydzielanie insuliny [13,24]. U ludzi podanie dużych ilości acylowanej greliny powoduje szybki wzrost stężenia glukozy i insuliny. U zdrowych ludzi, fizjologiczny wzrost osoczowego stężenia greliny nie zmieniał stężeń krążącej glukozy, insuliny, peptydu C i glukagonu. Podanie dużej dawki desacylowanej greliny nie wpływało na wydziela­nie insuliny. Zaobserwowano, że przy jednoczesnym poda­niu obu postaci greliny desacylowana grelina zapobiegała wzrostowi stężeń glukozy i insuliny indukowanym przez acylowaną grelinę. Poza tym podanie obu izoform zna­cząco poprawia wrażliwość tkanek na insulinę, co stwa­rza nowe możliwości terapeutyczne dla zespołu metabo­licznego, w którym jest zakłócona wrażliwość na insulinę. Obecnie wiadomo, że komórki ε wysepek trzustkowych w dużej liczbie występują podczas życia płodowego i we wczesnym okresie ciąży, natomiast po urodzeniu ich licz­ba zmniejsza się [13].

Uwalnianie greliny

Około 60-70% greliny występującej we krwi jest uwalnia­na z komórek okładzinowych (tzw. X/A-like cells) trzonu i dna żołądka ściśle połączonych z siecią naczyń włosowa­tych [18]. Grelina nie jest wydzielana do światła przewodu pokarmowego. Mniejsze ilości greliny są syntetyzowane także w okolicy jądra łukowatego podwzgórza, przysad­ce mózgowej, jelitach, komórkach układu immunologicz­nego, płucach, nerkach, korze nadnerczy, gonadach, łoży­sku, kardiomiocytach i trzustce. Ponadto obecność greliny wykazano w tkankach zmienionych nowotworowo, m.in. w gruczolakach przysadki, guzach neuroendokrynnych, rakach tarczycy (np. rak rdzeniasty tarczycy), guzach en­dokrynnych trzustki czy guzach płuc.

Analizując dane literaturowe można wnioskować, że na wy­dzielanie greliny wpływają czynniki związane ze stylem życia [1]. Okazuje się, że stężenie greliny – które wzra­sta w trakcie i po zakończeniu diety redukującej masę cia­ła – stymuluje apetyt i ochotę na przyjmowanie pokarmu, co może się przyczyniać do odzyskiwania utraconej masy ciała. W badaniu na szczurach wykazano, że wstrzyknię­cie greliny do komór mózgowych (w zależności od dawki) wywoływało stres i zachowania podobne do lęku, a stres zarówno u ludzi, jak i u zwierząt stymulował wydzielanie greliny. Jak wiadomo stres zwiększa pobieranie pokarmu, dlatego zwiększone uwalnianie greliny może być jednym z mechanizmów, który zwiększa łaknienie i przyjmowanie pożywienia, a także może blokować działania mające na celu utrzymanie masy ciała po odchudzaniu [1]. Dożylna iniekcja syntetycznej ludzkiej greliny, zarówno u zwierząt jak i u ludzi, powodowała wzrost stężenia ACTH i korty­zolu. Rouach i wsp. [33] wykazali, że wśród pacjentów, u których wywołano stres w warunkach laboratoryjnych, wzrastało nie tylko stężenie kortyzolu, hormonu stre­su, ale również stężenie greliny. W tym samym badaniu stwierdzono, że wydzielanie greliny i nasilenie apetytu zależało od różnic osobniczych. Uważa się, że acylowana grelina jest mocniejszym stymulatorem apetytu niż postać desacylowana, która z kolei może wpływać na zmniejsze­nie zachowań związanych z odżywianiem. Naukowcy su­gerują, że blokowanie enzymu O-acetylotransferazy gre­liny, zapobiegające acetylacji prohormonu, spowoduje zmniejszenie apetytu, co mogłoby pomóc w leczeniu oty­łości i zapobiegałoby efektowi jo jo po zakończeniu diety redukującej masę ciała [1,46]. W dotychczasowych bada­niach mierzono głównie stężenie całkowitej greliny krążą­cej w surowicy. Jak wiadomo acylowana grelina stanowi zaledwie 10-20%, dlatego obecnie badacze kładą nacisk na różnicowanie postaci acylowanej i desacylowanej greliny.

Stężenie greliny w krwiobiegu zależy od stanu odżywie­nia [8,9,43,47]. Grelina razem z innymi peptydami, tj. NPY, AgRP, OXA, OXB, reguluje przyjmowanie pokar­mu [42,47]. Głód powoduje, że stężenie greliny w osoczu jest duże, najwyższe stężenia obserwuje się tuż przed po­siłkiem, a w ciągu 90 min po posiłku jej stężenie obniża się [8,39,43]. Stężenie greliny spada głównie w odpowiedzi na węglowodany, następnie na białko i tłuszcz [9,28,45]. Stężenie greliny krążącej w ustroju zwiększa się u osób bę­dących na diecie niskokalorycznej, u cierpiących na cho­roby nowotworowe, anoreksję, bulimię i inne schorzenia, które powodują wyniszczenie organizmu [39].

Grelina w krótkim czasie zwiększa apetyt i w dłuższym okresie powoduje wzrost masy ciała [7]. Podwyższone stę­żenia greliny występują w zespole Pradera-Williego, który charakteryzuje się uwarunkowanym genetycznie niekon­trolowanym, nadmiernym apetytem i otyłością [1,5,12,19]. Ciekawym odkryciem jest oddziaływanie greliny na tzw. ośrodek nagrody w mózgu. Grelina zwiększa stężenie en­dogennych kannabinoidów w podwzgórzu, a one najpraw­dopodobniej powodują wzrost jej stężenia. Kannabinoidy działając przez receptory kannabinoidowe CB1 i CB2 – umiejscowione m.in. w ośrodkowym układzie nerwowym, przysadce, tkance tłuszczowej, przewodzie pokarmowym – wywołują dobre samopoczucie, spożywane pokarmy koja­rzą się z czymś przyjemnym. U osób otyłych zaobserwo­wano nadmierną aktywność systemu endokannabinoidów zarówno w mózgu, jak i w innych tkanach [11]. W innych badaniach wykazano, że w czasie spożywania pokarmu stężenie endokannabinoidów było najniższe (przy jedno­czesnym najwyższym stężeniu leptyny, a najniższym gre­liny), a w okresie głodu ich stężenie było najwyższe – przy najniższym stężeniu leptyny i najwyższym greliny [17].

Kolejnymi czynnikami wpływającymi na zmiany stężenia greliny są aktywność fizyczna oraz odpoczynek nocny [1]. Zaobserwowano, że czas trwania treningów nie wpływa na stężenie całkowitej greliny w osoczu. Broom i wsp. [3] odkryli, że bieganie na bieżni przez godzinę obniżało stę­żenie acylowanej greliny na co najmniej 9 godzin po tre­ningu. Marzullo i wsp. [21] wykazali, że intensywne ćwi­czenia (np. aerobik) obniżały stężenie acylowanej greliny, niezmieniając całkowitego stężenia greliny. Wyniki badań nad wpływem długotrwałego wysiłku fizycznego wskazują, że wraz ze spadkiem wskaźnika masy ciała (body mass in­dex – BMI) i zawartości odsetka tkanki tłuszczowej, zwięk­sza się stężenie całkowitej i desacylowanej greliny, a stę­żenie postaci acylowanej nie ulega zmianie Sugeruje się, że stosowanie samej diety wywołuje wzrost stężenia acy­lowanej izoformy hormonu głodu, co kompensacyjnie na­sila apetyt i pobieranie pokarmów. Połączenie diety i wy­siłku fizycznego przynosi lepsze efekty w kontroli masy ciała, ponieważ stężenie acylowanej greliny pozostaje na stałym poziomie i zapobiega nadmiernemu objadaniu się. Badacze są zgodni, że ludzie pozbawieni snu mają podwyż­szone stężenia greliny, większy apetyt i wyższe wartości wskaźnika BMI. Bezsenność lub skrócenie czasu snu po­woduje pobieranie większej ilości pokarmu w ciągu dnia, głównie produktów wysokokalorycznych w postaci prze­kąsek między głównymi posiłkami [1,35]. Wykazano, że poprawa jakości snu u osób cierpiących na obturacyjny bezdech nocny (obstructive sleep apnoea – OSA) powo­dowało zmniejszenie stężenia acylowanej greliny. Badana grupa osób z OSA miała wyższy wskaźnik BMI i wyższe stężenie greliny w osoczu w porównaniu do grupy osób zdrowych [40]. Dokładne poznanie mechanizmów regu­lujących zachowania związane z odżywianiem oraz kory­gowanie złych nawyków poprzez zmianę stylu życia może być alternatywną metodą walki z otyłością w porównaniu z inwazyjnymi i obciążonymi powikłaniami metod chirur­gicznych czy niebezpiecznych dla zdrowia drastycznych diet redukujących masę ciała.

Grelina i układ sercowo-naczyniowy

Receptory wiążące grelinę i inne związki pobudzające wy­dzielanie hormonu wzrostu (growth hormone secretagogu­es – GHSs) występują również w układzie sercowo-naczy­niowym [24]. GH uwolniony pod wpływem greliny działa na serce bezpośrednio lub pośrednio powodując zwiększe­nie stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-1 (insulin-like growth factor). Następstwem działania gre­liny na układ krążenia jest wzrost frakcji wyrzutowej, co zwiększa wydolność mięśnia sercowego. Grelina hamu­je apoptozę kardiomiocytów i komórek śródbłonka przez aktywację sygnału zewnątrzkomórkowego regulowanego przez kinazę ERK1/2 i PI3K-AKT oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi bez jednoczesnego wzrostu tętna i nieza­leżnie od funkcji nerek. Grelina powoduje wzrost stężenia tlenku azotu w komórkach śródbłonka przez co m.in. re­guluje napięcie naczyń krwionośnych i ciśnienie tętnicze krwi, hamuje agregację płytek krwi i leukocytów w obwo­dowym układzie nerwowym działa jak neuroprzekaźnik i wpływa na motorykę przewodu pokarmowego.

Grelina i infekcja Helicobacter pylori

Interesującym jest, że na wydzielanie greliny mają wpływ niektóre czynniki środowiskowe. Infekcja Helicobacter pylori powoduje spadek stężenia greliny w surowicy krwi [15,27,34]. Badania prowadzone od czasu zidentyfikowania Helicobacter pylori potwierdzają, że jest to jeden z czyn­ników biorących udział w etiopatogenezie choroby wrzo­dowej żołądka i dwunastnicy oraz rozwoju raka żołądka. Cechą charakterystyczną tej Gram-ujemnej, spiralnej bak­terii jest zdolność wytwarzania ureazy, która umożliwia jej przebywanie w kwaśnym środowisku żołądka. Ureaza ka­talizuje rozkład mocznika do amoniaku i dwutlenku węgla. Nagromadzony amoniak alkalizuje środowisko powodując neutralizację soku żołądkowego. Amoniak nie wpływa na metabolizm bakterii, ale w sposób bezpośredni lub pośred­ni indukuje uszkodzenia komórek nabłonkowych żołądka, hamuje syntezę DNA i proliferację tych komórek. W śro­dowisku wodnym amoniak dysocjuje uwalniając nieszko­dliwy jon amonowy i jony wodorotlenowe działające tok­sycznie na komórki. Obecność Helicobacter pylori oraz aktywność ureazy powodują aktywację komórek układu immunologicznego gospodarza, m.in. neutrofilów. W wyni­ku uruchomienia tlenowych mechanizmów zabijania drob­noustrojów powstaje nadtlenek wodoru, który utlenia jony chlorowe, a te reagują z amoniakiem uwalnianym po hy­drolizie mocznika przez ureazę i tworzy się cytotoksycz­na monochloramina. Monochloramina działa mutagennie na DNA komórek, co może wyjaśniać rozwój raka żołądka u osób z przewlekłą infekcją Helicobacter pylori. Ureaza może aktywować również monocyty, makrofagi, limfocy­ty, komórki NK i eozynofile. Wynikiem uruchomienia re­akcji przeciwzapalnej jest wydzielanie cytokin, wolnych rodników tlenowych i innych mediatorów zapalenia, które nasilają i podtrzymują procesy uszkadzania komórek na­błonka żołądkowego.

Prawie 60-70% greliny występującej we krwi jest uwal­niana z komórek okładzinowych (tzw. X/A cells) trzonu i dna żołądka ściśle połączonych z siecią naczyń włoso­watych [18]. Grelina reguluje równowagę energetyczną or­ganizmu, pobudza łaknienie, zwiększa wydzielanie kwasu żołądkowego, przyspiesza opróżnianie żołądka przez ak­tywację nerwu błędnego [10]. Grelina zwiększając miej­scowy przepływ krwi i wydzielanie prostaglandyn działa ochronnie na błonę śluzową żołądka i jelit [25].

W ostatnich latach zaczęto prowadzić badania próbujące wyjaśnić zależność między kolonizacją błony śluzowej żołądka przez Helicobacter pylori, a stężeniem greliny w surowicy krwi [2,20]. Wyniki tych badań nie są jednoznaczne. Roper i wsp. [32] wykazali, że obecność Helicobacter pylori w błonie śluzowej żołądka nie wpływa istotnie statystycznie na stężenie greliny w surowicy krwi, soku żołądkowym i bioptatach komórek dna żołądka. W badaniach Cindoruka i wsp. [6] również stwierdzono, że zakażenie Helicobacter pylori nie wpływa na stężenie greliny w surowicy krwi. Jun i wsp. [16] badali 63 chorych na przewlekłe zapalenie żołądka, których podzielono na grupę chorych zakażonych Helicobacter pylori i grupę chorych bez infekcji. W obu grupach oznaczano stężenie greliny i leptyny w surowicy oraz ekspresję genów dla tych hormonów w pobranych wycinkach błony śluzowej jelita. Wykazano, że w grupie pacjentów z infekcją Helicobacter pylori stężenia greliny w surowicy są niższe, a leptyny wyższe w porównaniu do grupy chorych bez infekcji Helicobacter pylori. Stwierdzono też, że liczba kopii mRNA dla genu greliny w błonie śluzowej żołądka jest niższa u pacjentów z infekcją Helicobacter pylori niż u chorych bez zakażenia, jednak różnice te były nieistotne statystycznie. W przypadku leptyny wykazano znamiennie wyższą liczbę kopii mRNA dla jej genu w bioptatach błony śluzowej żołądka w grupie pacjentów z infekcją Helicobacter pylori. Wyniki tych badań sugerują, że zakażenie Helicobacter pylori oraz objawy żołądkowo-jelitowe mogą być powiązane z ekspresją genów greliny i leptyny w błonie śluzowej żołądka [16].

Badania Liewa i wsp. [20] wykazały, że infekcja Helicobacter pylori powoduje zmniejszenie liczby komó­rek X/A żołądka wytwarzających grelinę, ponieważ bakte­ria obecna w błonie śluzowej żołądka indukuje aktywację neutrofilów, rozwój reakcji zapalnej, która przechodzi w przewlekły stan zapalny. W konsekwencji dochodzi do uszkodzenia komórek i atrofii gruczołów w trzonie żo­łądka, co może tłumaczyć niższe stężenie greliny w suro­wicy. Natomiast w grupie pacjentów otyłych zakażonych Helicobacter pylori badania nie wykazały dodatniej kore­lacji między występowaniem infekcji Helicobacter pylori, a liczbą komórek X/A żołądka wytwarzających grelinę [20].

U chorych, którzy zostali poddani eradykacji Helicobacter pylori zaobserwowano wzrost stężenia greliny w osoczu spowodowany zwiększeniem uwalniania jej z komórek X/A żołądka. Efektem było polepszenie stanu odżywienia i wzrost masy ciała tych pacjentów [25,26]. Dane te su­gerują, że kolonizacja błony śluzowej przez Helicobacter pylori ma wpływ na ekspresję hormonów regulujących masę ciała i pobieranie pokarmu.

Ponadto niektóre badania wskazują związek między stę­żeniem greliny w osoczu a stopniem atrofii błony śluzo­wej żołądka u chorych z infekcją Helicobacter pylori. Wielu autorów [27,37,41] wykazało w swoich badaniach, że im większy był stopień atrofii błony śluzowej żołąd­ka u chorych z przewlekłym zapaleniem żołądka i infek­cją Helicobacter pylori tym niższe były stężenia greliny w ich osoczu.

Aktualne dane wykazują, że stężenia greliny zmienia­ją się w przebiegu wielu chorób przewodu pokarmowe­go [22]. Grelina oraz jej receptor zostały wykryte m.in. w nowotworach przewodu pokarmowego. Ekspresję greli­ny i GHS-R wykryto w dobrze zróżnicowanym rakowiaku żołądka. W neuroendokrynnych nowotworach jelit stwier­dzono ekspresję greliny i niską ekspresję jej receptora. Wykazano, że wysoka ekspresja greliny i GHS-R wystę­puje w raku żołądka i raku jelita grubego. W przypadku raka żołądka stężenie greliny zmienia się w zależności od stopnia zaawansowania choroby nowotworowej, np. w ba­daniu Ji i wsp. stwierdzono istotne statystycznie niższe stę­żenia greliny w grupie osób z rakiem wysoko zróżnicowa­nym w porównaniu do grupy chorych na raka w stadium nisko zróżnicowanym. W badaniach in vivo w grupie cho­rych na raka jelita grubego wykazano znamiennie niższe stężenie greliny we krwi w porównaniu z grupą kontrol­ną [24]. Analizując zależność między ekspresją recepto­ra GHS-R a stopniem zaawansowania procesu nowotwo­rowego, wykazano wyższą ekspresję receptora w dobrze zróżnicowanym raku w porównaniu z rakiem niezróżnico­wanym. W celu sklasyfikowania pacjentów w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego nowotworu użyto skali TNM. TNM (T – tumor – wielkość guza pierwotne­go, N – nodules – przerzuty w węzłach chłonnych, M – metastases – przerzuty odległe) jest systemem, który słu­ży m.in. do określenia metod leczenia dla poszczególnych typów i lokalizacji nowotworów oraz rokowania. W kla­syfikacji TNM wczesne stadia raka żołądka lub raka jeli­ta grubego (I-II) charakteryzowały się wyższą ekspresją greliny w porównaniu do późniejszych stadiów choroby (III-IV), kiedy następował spadek ekspresji.

Grelina i funkcje gonad

Sugeruje się, że grelina wpływa również na funkcje go­nad i jest czynnikiem integrującym kontrolę bilansu energetycznego i rozród [29]. Ekspresję receptora GHS-R1a wykazano w komórkach pęcherzyka jajnikowego, ciałka żółtego i w łożysku [5,24,31]. Badania dotyczące funkcji hormonu wykazały hamujący wpływ na sekrecję testosteronu in vitro, modulujący wpływ na proliferacje komórek Leydiga in vivo, a także ekspresję genów kodu­jących czynniki istotne w różnicowaniu komórek pnia. Ponadto stwierdzono działanie poza gonadalne greliny, zahamowanie sekrecji LH in vivo oraz spadek odpowiedzi na GnRH. Stężenie mRNA greliny jest zależne od fazy cyklu i jest najwyższe w fazie lutealnej [29]. Niektóre badania [38] wykazują bezpośredni wpływ greliny na komórki pęcherzyka jajnikowego świni. Stwierdzono, że grelina jest hormonem wydzielanym przez pęche­rzyk oraz wykazano ekspresję funkcjonalnego recepto­ra GHS-R1a w komórkach pęcherzyka jajnikowego [29]. Ponadto zaobserwowano bezpośredni wpływ greliny na regulację funkcji komórek pęcherzyka poprzez modulu­jący wpływ na proces steroidogenezy. Mitogenne i anty­apoptotyczne działanie greliny w komórkach pęcherzyka jajnikowego jest wynikiem aktywacji kinazy fosfatydy­loinozytolu (IP3) i kinaz ERK 1 i 2 [30]. Stwierdzono też, że lokalna sekrecja greliny koreluje z GH, który stymuluje sekrecję greliny, a ta z kolei wpływa na se­krecję GH nie wpływając jednak na stężenie tego hor­monu w pęcherzyku jajnikowym (autokrynną regulację obu tych hormonów). Wykazano również brak interak­cji greliny z GH w regulacji funkcji komórek pęcherzy­ka. Wskazuje się niezależne mechanizmy działania obu tych hormonów [29].

Grelina i obrót kostny

Grelina jest również jednym z czynników uczestniczących w metabolizmie kości [23]. Bezpośrednie działanie gre­liny na chondrocyty polega najprawdopodobniej na sty­mulowaniu wytwarzania cAMP w chondrocytach, co jest związane ze zwiększeniem syntezy proteoglikanów i kwa­su hialuronowego. Caminos i wsp. [4] wykazali, ze greli­na może pobudzać wytwarzanie cAMP, a także znamien­nie zwiększa ekspresję genu siarczanu chondroityny typu IV. Na uwagę zasługuje to, że grelina może hamować ab­sorpcję kwasów tłuszczowych w chondrocytach. Kwasy tłuszczowe są prekursorem eikozanoidów uczestniczą­cych w patogenezie wielu chorób zapalnych, dlatego na­suwa się hipoteza, że zastosowanie greliny jako inhibi­tora syntezy prostaglandyn i/lub leukotrienów może być wykorzystane w leczeniu przewlekłych chorób zapalnych kości, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy ar­tretyzm. Pośrednie działanie greliny na metabolizm kości jest związane z uwalnianiem GH, wpływem na oś pod­wzgórze-przysadka-nadnercza i działanie kortykotropowe oraz na wydzielanie cytokin. Wykazano, że grelina dzia­łając poprzez receptory GHS-R obecne na ludzkich lim­focytach T i monocytach hamuje ekspresję cytokin pro­zapalnych: IL-1β, IL6, TNF-α. Przeciwzapalne działanie greliny stwarza możliwość wykorzystania jej w leczeniu różnych dolegliwości i chorób, m.in. reumatoidalnego za­palenia stawów czy artretyzmu. W badaniach hodowli ko­mórek HUVEC zaobserwowano, że acylowana grelina ha­muje podstawowe i indukowane przez TNF-α uwalnianie IL-8 i MCP-I, blokuje aktywację czynnika NF-κB, zapo­biega przyleganiu mononuklearów krwi obwodowej do śródbłonka naczyniowego [23].

Podsumowanie

Grelina jest hormonem – istotnym regulatorem gospodar­ki energetycznej organizmu. Wyniki wielu badań z róż­nych dziedzin medycyny, prowadzonych od czasu odkry­cia greliny, ciągle odkrywają jej nowe oblicza. Grelina uczestniczy w wielu procesach biologicznych wpływa­jąc na czynność nie tylko przewodu pokarmowego, ale również układu endokrynologicznego, immunologicz­nego, na procesy wzrastania i dojrzewania. Dokładne poznanie mechanizmów działania greliny i czynników wpływających na jej uwalnianie może stworzyć nowe możliwości w leczeniu np. otyłości czy chorób zapal­nych. Dlatego konieczne są dalsze badania stężeń gre­liny, zarówno w stanach fizjologicznych, jak i w róż­nych chorobach.

PIŚMIENNICTWO

[1] Adams C.E., Greenway F.L., Brantley P.J.: Lifestyle factors and ghrelin: critical review and implications for weight loss maintenance. Obes. Rev. (w druku)
[PubMed]  

[2] Blaser M.J., Atherton J.C.: Helicobacter pylori persistence: biology and disease. J. Clin. Invest., 2004; 113: 321-333
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Broom D.R., Stensel D.J., Bishop N.C., Burns S.F., Miyasashita M.: Exercise-induced suppression of acylated ghrelin in humans. Appl. Physiol., 2007; 102: 2165-2171
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Caminos J.E., Gualillo O., Lago F., Otero M., Blanco M., Gallego R., Garcia-Caballero T., Goldring M.B., Casanueva F.F., Gomez-Reino J.J., Dieguez C.: The endogenous growth hormone secretagogue (ghrelin) is synthesized and secreted by chondrocytes. Endocrinology, 2005; 146: 1285-1292
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Castaneda T.R., Tong J., Datta R., Culler M., Tschöp M.H.: Ghrelin in the regulation of body weight and metabolism. Frontiers in Neuroendocrinol., 2010; 31: 44-60
[PubMed]  

[6] Cindoruk M., Yetkin I., Deger S.M., Karakan T., Kan E., Unal S.: Influence of Helicobacter pylori on plasma ghrelin in patients without atrophic gastritis. World J. Gastroenterol., 2007; 13: 1595-1598
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Cummings D.E.: Ghrelin and the short-time- and long-term regulation of appetite and body weight. Physiol. Behav., 2006; 89: 71-84
[PubMed]  

[8] Cummings D.E., Purnell J.Q., Frayo R.S., Schmidova K., Wisse B.E., Weigle D.S.: A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes., 2001; 50: 1714-1719
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Delzenne N., Blundell J., Brouns F., Cunningham K., De Graaf K., Erkner A., Lluch A., Mars M., Peters H.P., Westerterp-Plantenga M.: Gastrointestinal targets of appetite regulation in humans. Obes. Rev., 2010; 11: 234-250
[PubMed]  

[10] Dornonville de la Cour C., Lindström E., Norlén P., Hakanson R.: Ghrelin stimulates gastric emptying but is without effect on acid secretion and gastric endocrine cells. Regul. Pept., 2004; 120: 23-32
[PubMed]  

[11] Engeli S., Bohnke J., Feldpausch M., Gorzelniak K., Janke J., Bátkai S., Pacher P., Harvey-White J., Luft F.C., Sharma A.M., Jordan J.: Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes, 2005; 54: 2838-2843
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Goldstone A.P., Thomas E.L., Brynes A.E., Gastroman G., Edwards R., Ghatei M.A., Frost G., Holland A.J., Grossman A.B., Korbonits M., Bloom S.R., Bell J.D.: Elevated fasting plasma ghrelin in Prader-Willi Syndrome adults is not soldey explained by their reduced visceral adiposity and insulin resistance. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 1718-1726
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Granata R., Baragli A., Settanni F., Scarlatti F., Ghigo E.: Unraveling the role of the ghrelin gene peptides in the endocrine pancreas. J. Mol. Endocrinol., 2010; 45: 107-118
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Hosoda H., Kojima M., Matsuo H., Kangawa K.: Purification and characterization of rat des-Gln14-ghrelin, a second endogenous ligand for the growth hormone secretaagogue receptor. J. Biol. Chem., 2000; 275: 21995-22000
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Isomoto H., Nakazato M., Ueno H., Date Y., Nishi Y., Mukae H., Mizuta Y., Ohtsuru A., Yamashita S., Kohno S.: Low plasma ghrelin levels in patients with Helicobacter pylori-associated gastritis. Am. J. Med., 2004; 117: 429-432
[PubMed]  

[16] Jun D.W., Lee O.Y., Lee Y.Y., Choi H.S., Kim T.H., Yoon B.C.: Correlation between gastrointestinal symptoms and gastric leptin and ghrelin expression in patients with gastritis. Dig. Dis. Sci., 2007; 52: 2866-2872
[PubMed]  

[17] Kirkham T.C., Williams C.M., Fezza F., Di Marzo V.: Endocannabinoid levels in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by 2-arachidonoyl glycerol. Br. J. Pharmacol., 2002; 136: 550-557
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Kojima M., Hosoda H., Date Y., Nakazato M., Matsuo H., Kangawa K.: Ghrelin is growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature, 1999; 402: 656-660
[PubMed]  

[19] Kojima M., Kangawa K.: Ghrelin: more than endogenous growth hormone secretagogue. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2010; 1200: 140-148
[PubMed]  

[20] Liew P.L., Lee Y.C., Chen W.Y.: Gastric ghrelin expression associated with Helicobacter pylori infection and chronic gastritis in obese patients. Obes. Surg., 2006; 16: 612-619
[PubMed]  

[21] Marzullo P., Salvadori A., Brunani A., Verti B., Walker G.E., Fanari P., Tovaglieri I., de Medici C.D., Liuzzi A.: Acylated ghrelin decreases during acute exercise in the lean and obese state. Clin. Endocrinol., 2008; 69: 970-971
[PubMed]  

[22] Murawska S., Czerwionka-Szaflarska M.: Meaning of ghrelin and leptin in gastrointestinal tract diseases. Pol. Merkur. Lek., 2010; 28: 75-78
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[23] Nikolopoulos D., Theocharis S., Kouraklis G.: Ghrelin, another factor affecting bone metabolism. Med. Sci. Monit., 2010; 16: 147-162
[PubMed]  

[24] Nikolopoulos D., Theocharis S., Kouraklis G.: Ghrelin: A potential therapeutic target for cancer. Regul. Pept., 2010; 163: 7-17
[PubMed]  

[25] Osawa H.: Ghrelin and Helicobacter pylori infection. World J. Gastroenterol., 2008; 14: 6327-6333
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Osawa H., Kita H., Ohnishi H., Nakazato M., Date Y., Bowlus C.L., Ishino Y., Watanabe E., Shiiya T., Ueno H., Hoshino H., Satoh K., Sugano K.: Changes in plasma ghrelin levels, gastric ghrelin production, and body weight after Helicobacter pylori cure. J. Gastroenterol., 2006; 41: 954-961
[PubMed]  

[27] Osawa H., Nakazato M., Date Y., Kita H., Ohnishi H., Ueno H., Shiiya T., Satoh K., Ishino Y., Sugano K.: Impaired production of gastric ghrelin in chronic gastritis associated with Helicobacter pylori. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90: 10-16
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Perboni S., Inui A.: Appetite and gastrointestinal motility: Role of ghrelin-family peptides. Clin. Nutr., 2010; 29: 227-234
[PubMed]  

[29] Rak A., Gregoraszczuk E.: Ghrelin levels in prepubertal pig ovarian follicles. Acta Vet. Hung., 2009; 57: 109-113
[PubMed]  

[30] Rak A., Gregoraszczuk E.: Modulatory effect of ghrelin in prepubertal porcine ovarian follicles. J. Physiol. Pharmacol., 2009; 59: 781-793
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[31] Rak A., Szczepankiewicz D., Gregoraszczuk E.: Expression of ghrelin receptor, GHSR-1a, and its functional role in the porcine ovarian follicles. Growth Horm. IGF Res., 2009; 19: 68-76
[PubMed]  

[32] Roper J., Francois F., Shue P.L., Mourad M.S., Pei Z., Olivares de Perez A.Z., Perez-Perez G.I., Tseng C.H., Blaser M.J.: Leptin and ghrelin in relation to Helicobacter pylori status in adult males. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008; 93: 2350-2357
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[33] Rouach V., Bloch M., Rosenberg N., Gilad S., Limor R., Stern N., Greenman Y.: The acute ghrelin response to a psychological stress challenge does not predict the post-stress urge to eat. Psychoneuroendocrinology, 2007; 32: 693-702
[PubMed]  

[34] Salles N., Menard A., Georges A., Salzmann M., de Ledinghen V., de Mascarel A., Emeriau J.P., Lamouliatte H., Megraud F.: Effects of Helicobacter pylori infection on gut appetite peptide (leptin, ghrelin) expression in elderly inpatients. J. Gerontol. A Biol. Med. Sci., 2006; 61: 1144-1150
[PubMed]  

[35] Schmid S.M., Hallschmid M., Jauch-Chara K., Born J., Schultes B.: A single night of sleep deprivation increases ghrelin levels and feelings of hunger in normal-weight healthy men. J. Sleep. Res., 2008; 17: 331-334
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Shimada M., Date Y., Mondal M.S., Toshinai K., Shimbara T., Fukunaga K., Murakami N., Miyazato M., Kangawa K., Yoshimatsu H., Matsuo H., Nakazato M.: Somatostatin suppresses ghrelin secretion from the rat stomach. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 302: 520-525
[PubMed]  

[37] Shiotani A., Miyanishi T., Uedo N., Iishi H.: Helicobacter pylori infection is associated with reduced circulating ghrelin levels independent of body mass index. Helicobacter, 2005; 10: 373-378
[PubMed]  

[38] Sirotkin A.V., Meszarosova M.: Comparison of effects of leptin and ghrelin on porcine ovarian granulose cells. Domest. Anim. Endocrinol., 2010; 39: 1-9
[PubMed]  

[39] Suzuki K., Simpson K.A., Minnion J.S., Shillito J.C., Bloom S.R.: The role of gut hormones and the hypothalamus in appetite regulation. Endocr. J., 2010; 57: 359-372
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[40] Takahashi K., Chin K., Akamizu T., Morita S., Sumi K., Oga T., Matsumoto H., Niimi A., Tsuboi T., Fukuhara S., Kangawa H., Mishima M.: Acylated ghrelin level in patients with OSA before and after nasal CPAP treatment. Respirology, 2008; 13: 810-816
[PubMed]  

[41] Tatsuguchi A., Miyake K., Gudis K., Futagami S., Tsukui T., Wada K., Kishida T., Fukuda Y., Sugisaki Y., Sakamoto C.: Effect of Helicobacter pylori infection on ghrelin expression in human gastric mucosa. Am. J. Gastroenterol., 2004; 99: 2121-2127
[PubMed]  

[42] Toshinai K., Date Y., Murakami N., Shimada M., Mondal M.S., Shimbara T., Guan J.L., Wang Q.P., Funahashi H., Sakurai T., Shioda S., Matsukura S., Kangawa K., Nakazato M.: Ghrelin-induced food intake is mediated via the orexin pathway. Endocrinology, 2003; 144: 1506-1512
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Toshinai K., Mondal M.S., Nakazato M., Date Y., Murakami N., Kojima M., Kangawa K., Matsukura S.: Upregulation of ghrelin expression in the stomach upon fasting, insulin-induced hypoglycemia, and leptin administration. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001; 281: 1220-1225
[PubMed]  

[44] Toshinai K., Yamaguchi H., Sun Y., Smith R.G., Yamanaka A., Sakurai T., Date Y., Mondal M.S., Shimbara T., Kawagoe T., Murakami N., Miyazato M., Kangawa K., Nakazato M.: Des-acyl ghrelin induces food intake by a mechanism independent of the growth hormone secretagogue receptor. Endocrinology, 2006; 147: 2306-2314
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Weigle D.S., Cummings D.E., Newby P.D., Breen P.A., Frayo R.S., Matthys C.C., Callahan H.S., Purnell J.Q.: Roles of leptin and ghrelin in the loss of body weight caused by a low fat, high carbohydrate diet. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 1577-1586
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Yang J., Zhao T., Goldstein J.L., Brown M.S.: Inhibition of ghrelin O-acyltransferase (GOAT) by octanoylated pentapeptides. Proc. Natl. Acad. Sci., 2008; 10750-10755
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Zizzari P., Longchamps R., Epelbaum J., Bluet-Pajot M.T.: Obestatin partially affects ghrelin stimulation of food intake and growth hormone secretion in rodents. Endocrinology, 2007; 148: 1648-1653
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu