Streszczenie

Mimo braku bezpośrednich dowodów na to, iż komórki nadzoru immunologicznego chronią przed rozwojem nowotworu, pośrednie obserwacje kliniczne oraz badania doświadczalne wskazują na ich aktywność w odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko komórkom nowotworo­wym różnego pochodzenia. Niewiele wiadomo również na temat wpływu komórek tucznych podścieliska nowotworu (MC – mast cells) na aktywność komórek układu odpornościowego, tj. limfocytów T regulatorowych (CD4⁺CD25⁺Foxp³⁺), limfocytów Th17, limfocytów cytotoksycz­nych Tc1 i ich wzajemnego modulowania funkcji oraz regulację przeciwnowotworową odpowie­dzi immunologicznej. Czynniki syntetyzowane przez komórki tuczne podścieliska nowotworo­wego, m.in. histamina, COX-2, CXCL8 (IL-8), VEGF, IL-6, TNF, iNOS, MMP-8, MMP-9 mogą bezpośrednio wpływać na aktywność komórek układu odpornościowego, m.in. na subpopulacje limfocytów T (iTreg, Tc1, Th17), a tym samym regulować procesy immunologiczne zachodzące w otoczeniu guza. Jednak wpływając na procesy angiogenezy, apoptozy, cykl komórkowy, wy­dzielanie cytokin oraz ekspresję cząsteczek adhezyjnych, pośrednio mogą determinować pro­gresję procesu nowotworowego. Poznanie mechanizmów regulacyjnych zachodzących w ukła­dzie: komórka tuczna podścieliska guza nowotworowego –> komórki układu odpornościowego naciekające guz (limfocyty iTreg, Tc1, Th17) –> ekspresja czynników związanych z angioge­nezą, apoptozą, cyklem komórkowym, wydzielaniem cytokin i cząsteczek adhezyjnych, stwa­rza możliwość wpływania na proces aktywacji i regulację działania wybranych czynników anty­neoplastycznych i proneoplastycznych pojawiających się w otoczeniu nowotworu. Badania nad tymi mechanizmami mogą być początkiem nowego podejścia do walki z rozwijającą się chorobą nowotworową i szansą na wprowadzenie nowych metod terapeutycznych.W pracy przedstawio­no najnowsze wiadomości o roli komórek tucznych podścieliska nowotworowego CD117⁺ oraz czynników wydzielanych przez te komórki w aktywacji wybranych subpopulacji limfocytów T, tj. limfocytów regulatorowych iTreg (CD4⁺CD25⁺Foxp³⁺), Th17 i limfocytów cytotoksycznych Tc1 oraz wpływu komórek tucznych na stopień inwazyjności procesu nowotworowego poprzez regulację syntezy czynników wydzielanych przez badane subpopulacje limfocytów, m.in. IL-10 i TGF-β (iTreg), IL-17A i IL-6 (Th17), IFN-γ i IL-2 (Tc1).

Słowa kluczowe:komórki tuczne • limfocyty regulatorowe (CD4⁺CD25⁺Foxp³⁺) • limfocyty Th17 • limfocyty cytotoksyczne Tc1 • progresja guza

Summary

Despite the lack of direct evidence that immune surveillance cells protect against tumor develop­ment, indirect clinical observations and experimental studies indicate activity in the immune re­sponse against cancer cells of various origin. Little is known about the effects of the stromal tu­mor mast cell (MC) in the activity of immune cells, i.e. CD4⁺CD25⁺Foxp³⁺ regulatory T cells, Th17 lymphocytes, cytotoxic lymphocytes Tc1 and their mutual modulatory function and regu­lation of the antitumor immune response. Factors synthesized by stromal tumor mast cells inc­luding histamine, COX-2, CXCL8 (IL-8), VEGF, IL-6, TNF, iNOS, MMP-8, and MMP-9 may, on the one hand, directly affect the activity of T lymphocyte subpopulations, i.e. iTreg, Tc1, and Th17, and thus regulate immunological processes occurring in the vicinity of the tumor. On the other hand, through effects on angiogenesis, apoptosis, the cell cycle, secretion of cytokines and the expression of adhesion molecules, they may indirectly determine the progression of the neo­plasm. Understanding the regulatory mechanisms occurring in the system: tumor stroma mast cell –> immune cells infiltrating the tumor (iTreg, Tc1, Th17 lymphocytes) –> expression of factors involved in angiogenesis, apoptosis, the cell cycle, and secretion of cytokines and adhesion mo­lecules creates the future possibility of influencing the activation and regulation of selected pro­neoplastic and antineoplastic factors appearing in the neoplasm environment. Research on these mechanisms may be the beginning of a new approach to the fight against cancer growth and pro­vide an opportunity to introduce new methods of treatment. The aim of this study was to present the current knowledge on the role of stromal tumor CD117+ mast cells and factors secreted by these cells in the activation of T lymphocyte subpopulations, i.e. CD4⁺CD25⁺Foxp³⁺ regulatory T cells, Th17 lymphocytes, and cytotoxic lymphocytes Tc1, as well as to present their impact on the degree of tumor invasiveness by regulating the synthesis of factors secreted by the lympho­cyte subpopulations studied, e.g. IL-10 and TGF-β (iTreg), IL-17A and IL-6 (Th17), IFN-γ and IL-2 (Tc1).

Key words:mast cells • regulatory T cells (CD4⁺CD25⁺Foxp³⁺) • Th17 lymphocytes • cytotoxic lymphocytes Tc1 • tumor progression

Wykaz skrótów:

CMC – komórki tuczne w tkance łącznej (connective tissue mast cells); CTLA-4 – antygen 4 limfocytów cytotoksycznych (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CD152); DNAM-1 – cząsteczka adhezyjna leukocytów (leukocyte adhesion molecule); ECM – macierz zewnątrzkomórkowa (extracellular matrix); EMMPRIN – aktywator metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej (human tumor cell-derived collagenase stimulatory factor); GATA3 – czynnik wpływający na dojrzewanie komórek T (GATA binding protein 3); GM-CSF – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor); GRO – onkogen związany ze wzrostem (growth-related oncogene); HO-1 – oksygenaza hemowa 1 (heme oxygenase 1); IDO – 2,3-dioksygenaza indoleaminowa (indoleamine 2,3-dioxygenase); IP-10 – białko indukowane przez interferon (interferon inducible protein); LT – leukotrien (leukotriene); MBP – główne białko zasadowe eozynofilów (major basic protein); MCP – białko chemotaktyczne monocytów (monocyte chemotactic protein); MIF – czynnik hamujący migrację makrofagów (macrophage migration inhibitory factor); MMC – komórki tuczne w błonach śluzowych (mucosal mast cells); NAP – białko aktywujące neutrofile (neutrophil activating protein); NGF – czynnik wzrostu nerwów (nerve growth factor); PAF – czynnik aktywujący płytki krwi (platelet activating factor); PDGF – płytkopochodny czynnik wzrostu (platelet-derived growth factor); PF-4 – czynnik płytkowy 4 (platelet factor 4); RANTES – czynnik regulowany przez aktywację; ekspresja i wydzielanie przez prawidłowe limfocyty T (regulation on activation normal T-cells expressed and secreted); SCF – czynnik komórek macierzystych (stem cell factor); SDF – czynnik pochodzący z komórek zrębowych (stromal cell-derived factor); SP1 – fosfosfingozyna 1 (sphingosine-1-phosphate); TGF – transformujący czynnik wzrostu (transforming growth factor); TNF – czynnik martwicy nowotworu (tumor necrosis factor); VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (vascular endothelial growth factor).

Wprowadzenie

Rola komórek układu immunologicznego, m.in. ko­mórek tucznych, limfocytów regulatorowych iTreg (CD4⁺CD25⁺Foxp³⁺), limfocytów CD4⁺ Th17, limfocytów cytotoksycznych CD8⁺ (Tc1) oraz znaczenie interakcji mię­dzykomórkowych zachodzących w otoczeniu nacieku nowo­tworowego i ich wpływ na stopień inwazyjności i progresję choroby nowotworowej nie są do końca wyjaśnione. Mimo braku bezpośrednich dowodów na to, iż komórki nadzoru immunologicznego chronią przed rozwojem nowotworu, po­średnie obserwacje kliniczne oraz badania doświadczalne wskazują na ich złożoną aktywność w odpowiedzi immuno­logicznej skierowanej przeciwko komórkom nowotworowym różnego pochodzenia. Zrozumienie wielorakich interakcji zachodzących w podścielisku guza między różnymi subpo­pulacjami komórek układu odpornościowego oraz wskaza­nie dominujących mechanizmów regulacyjnych odpowiedzi immunologicznej in situ może mieć zatem istotne znaczenie w ocenie przebiegu choroby nowotworowej oraz rokowaniu. Badania dotyczące zależności i wzajemnych oddziaływań międzykomórkowych w podścielisku nacieku nowotworo­wego, a więc najbardziej inwazyjnej i najmniej zróżnico­wanej jego części, mogą pozwolić na wskazanie czynników najbardziej determinujących i regulujących wzrost, prolife­rację i inwazyjność nowotworu, a tym samym przyczynić się do postępów w szeroko pojętej immunoterapii nowotworów, stworzeniu szczepionek przeciwnowotworowych. Dokładne poznanie stanu odporności osób z chorobą nowotworową, może być także jednym z czynników prognostycznych bra­nych pod uwagę przy wyborze właściwego modelu opieki pooperacyjnej, tj. wyznaczenie właściwego zakresu kontro­lnych badań pooperacyjnych prowadzonych pod kątem wy­krycia wczesnej wznowy raka.

Należy podkreślić, że mimo ogromnej liczby opublikowa­nych prac naukowych dotyczących zjawisk i mechanizmów regulacyjnych odpowiedzi immunologicznej w przebiegu choroby nowotworowej, jedynie pojedyncze prace odnoszą się do analizy roli komórek tucznych (mastocytów) w regula­cji funkcji komórek układu odpornościowego występujących w podścielisku guza nowotworowego. Wśród tych nielicz­nych prac, w żadnej publikacji nie analizowano wzajemnych zależności w autologicznym układzie: izolowana komórka tuczna <–> limfocyty T regulatorowe CD4⁺CD25⁺Foxp³⁺, limfocyty Th17, limfocyty cytotoksycznych Tc1.

Charakterystyka komórek tucznych (mastocytów)

Mediatory preformowane i wtórne wydzielane przez ko­mórki tuczne przedstawia rycina 1.

Ryc. 1. Mediatory preformowane i wtórne wydzielane przez komórki tuczne

Regulacja dojrzewania i migracji komórek tucznych

Komórki tuczne (mastocyty) odkrył i opisał Paul Ehrlich w 1876 r., są to komórki układu odpornościowego po­wstające w szpiku kostnym z wielopotencjalnych komó­rek krwiotwórczych, skąd następnie migrują do krwi, a z krwiobiegu przechodzą do tkanek, nosząc nazwę rozproszonych gruczołów wydzielania wewnętrznego. Komórki tuczne ostatecznie różnicują się i dojrzewają głównie w tkance łącznej (connective tissue mast cells – CMC) i błonach śluzowych (mucosal mast cells – MMC), gdzie ich liczebność jest duża i względnie stała [4,35,68]. Różnicowanie mastocytów zachodzi pod wpływem oddzia­ływania czynnika komórek macierzystych (stem cell fac­tor – SCF), zwanego także czynnikiem wzrostu komórek tucznych (mast cell growth factor – MGF). Wśród komó­rek tucznych wyróżnia się mastocyty zawierające trypta­zę (tryptase containing mast cells – MCT) – występujące głównie w błonach tkankowych i pęcherzykach płucnych oraz mastocyty zawierające tryptazę i chymazę (tryptase-chymotryptase containing mast cells – MCCT) – umiej­scowione w skórze, błonie śluzowej jelit i wokół naczyń krwionośnych. Procesy migracji komórek tucznych, za­równo komórek niedojrzałych ze szpiku do krwi, jak i ko­mórek dojrzałych w obrębie tkanek są regulowane przede wszystkim przez cząsteczki adhezji międzykomórkowej, w tym integryny, które umożliwiają adhezję mastocy­tów do białek macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), tj. lamininy, fibronektyny, witronektyny i kolagenów [61]. Czynnikami chemotaktycznymi wpływającymi na mi­grację mastocytów są także CCL5 (RANTES), eotaksy­na, białko chemotaktyczne monocytów (MCP-1), czyn­nik pochodzący z komórek zrębowych (SDF1a) i białko indukowane przez interferon CXCL10 (IP-10) oraz che­mokiny CXCL8 (IL-8), onkogen związany ze wzro­stem (GRO-a) i białko aktywujące neutrofile (NAP-2) [13,17,25,26,79]. Dużą grupę czynników o działaniu che­motaktycznym na komórki tuczne stanowią cytokiny, m.in. SCF, transformujący czynnik wzrostu β (TGF-β), TNF, IL-3, -4, -6, -15 oraz czynnik wzrostu nerwów (NGF) [65,71,72,73,82]. Wpływ na fenotyp mastocytów oraz ich liczebność w tkankach mają m.in. SCF, IL-3 oraz in­terleukiny wydzielane przez limfocyty Th2 np. IL-4, -9 i -33, jak też czynnik wpływający na dojrzewanie komó­rek T (GATA3) oraz integryna a4b7 i cząsteczka adhe­zyjna MAdCAM-1 [3,19,31,85]. Aktywatorami induku­jącymi syntetyzowanie i wydzielanie mediatorów przez komórki tuczne są m.in. fosforan sfingozyny (S1P), kon­kanawalina A (CoA), metacholina, acetylocholina, głów­ne białko zasadowe eozynofilów (MBP).

Mediatory wydzielane przez komórki tuczne oraz ich rola w procesach odpornościowych

Komórki tuczne są źródłem wielu mediatorów, cytokin i chemokin, wśród których wyróżnia się:
• mediatory preformowane, magazynowane w ziarnisto­ściach zasadochłonnych MC,
• mediatory wtórne syntetyzowane przez MC w wyniku przemian fosfolipidów błonowych,
• mediatory syntetyzowane de novo po aktywacji [28,75].

Do grupy mediatorów preformowanych wydzielanych przez mastocycty należy: histamina, proteoglikany (he­paryna, siarczan chondroityny), obojętne proteazy (tryp­taza, chymaza, karboksypeptydaza), metaloproteina­zy MMP-2, MMP-3, MMP-9, peroksydaza i dysmutaza nadtlenkowa, kwaśne hydrolazy (arylosulfataza B, β-glukuronidaza, β-heksozaminidaza, β-galaktozydaza), elastaza, katepsyna G, kininogenaza. Do tej grupy zali­czane są także cytokiny, wytwarzane zarówno przez lim­focyty Th1, jak i Th2, m.in. TNF, IFN-γ, CXCL8 (IL-8), IL-3, -4, -5, -6, -10, -13, -18, TGF-β, czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), zasadowy czynnik wzro­stu fibroblastów (bFGF). Mediatorami wtórnymi synte­tyzowanymi przez komórki tuczne są leukotrieny (LTB4, LTC4), prostaglandyny (PGD₂, PGE₂), tromboksan A2, czynnik aktywujący płytki krwi (PAF). Po aktywacji ma­stocyty wytwarzają także cytokiny m.in. IL-1, -2, -3, -4, -5, -6, -9, -10, -13, -15, -16, -18 i -25 oraz TNF, IFN-γ, czynnik wzrostu nerwów (NGF), TGF-β, SCF, płytko­pochodny czynnik wzrostu (PDGF), czynnik stymulują­cy tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), a także chemokiny CCL2, CCL3 (MIP-1α) i CCL4 (MIP-2α), CCL5 (RANTES), CCL20 (MIP-3α), CXCL8 (IL-8) [5]. Ponadto komórki tuczne mogą syntetyzować i wydzielać kortykoliberynę (CRH), endotelinę 1, oste­opontynę oraz amfiregulinę [32,47,63,70,89].

Rola komórek tucznych, nie tylko jako komórek efektoro­wych np. w chorobach o podłożu alergicznym, ale także jako inicjatorów i efektorów odporności wrodzonej i na­bytej, jest bardzo złożona i związana ze współdziałaniem z innymi komórkami układu odpornościowego. Wykazano wzajemne oddziaływanie komórek tucznych oraz komó­rek dendrytycznych, limfocytów T i B [9,27,55,57,83]. Komórki DC poprzez wydzielanie IL-16, IL-18, CCL5 (RANTES) i PGF₂ wspomagają dojrzewanie i migrację mastocytów, a histamina i prostaglandyny PGE₂ i PGD₂ uwalniane przez MC, wzmagają ekspresję cząsteczek MHC klasy II i cząsteczek kostymulujących na komór­kach DC oraz pobudzają ich dojrzewanie w obecności IL-12 [9,83]. Udokumentowane jest także wzajemne od­działywanie komórek MC i limfocytów T. Z jednej strony limfocyty T mają istotne znaczenie w dojrzewaniu i de­terminowaniu funkcji mastocytów, z drugiej strony nie­zmiernie istotny jest wpływ komórek tucznych na migra­cję limfocytów T. Odbywa się to poprzez oddziaływanie za pośrednictwem wydzielanych przez MC czynników chemotaktycznych m.in. IL-16, limfotaktyny (XCL-1), CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1α) i CCL4 (MIP-2α), CCL5 (RANTES), CCL20 (MIP-3α) i CTB₄ [55]. Komórki tucz­ne mogą również wpływać na polaryzację limfocytów T poprzez receptory H1 i H2. Pobudzenie przez histaminę receptora H1 aktywuje limfocyty Th1, podczas gdy akty­wacja receptora H2 wpływa hamująco na tę subpopulację i determinuje przewagę aktywności limfocytów Th2 [27]. Komórki tuczne migrujące ze skóry do węzłów chłonnych pośrednio wpływają także na funkcje limfocytów T [19]. Mastocyty pozostają również istotnym czynnikiem regu­lującym przebieg immunologicznej odpowiedzi humo­ralnej, poprzez wpływ na dojrzewanie limfocytów B oraz syntezę immunoglobulin [57]. MC wzmagając ekspresję IL-4, -5, -6 oraz -13 aktywują dojrzewanie limfocytów B. Ponadto komórki tuczne, mając zdolność ekspresji czą­steczki CD154 (CD40L), indukują syntezę IgE w obecno­ści IL-4 lub adenozyny, oddziaływając na receptor CD40 [57]. Nie bez znaczenia pozostaje to, że komórki tuczne mogą zwiększać ekspresję różnych cząsteczek kostymu­lujących niezbędnych w wielu reakcjach odpowiedzi im­munologicznej, m.in. CD28, 4-1BB, cząsteczki adhezyj­nej leukocytów (DNAM-1), CCR1 [1].

Mastocyty są komórkami efektorowymi gospodarza w od­powiedzi immunologicznej przeciwzakaźniej, w tym prze­ciwbakteryjnej i przeciwwirusowej oraz przeciwpasożyt­niczej, odgrywają też istotną rolę w patogenezie chorób alergicznych zależnych od immunoglobulin klasy IgE [5,9,18,19,20,34,90]. Stymulowanie ludzkich mastocytów IFN-γ powoduje aktywację FcγRI, a nie FcγRIII, co suge­ruje udział tych komórek także w odpowiedzi związanej z immunoglobulinami klasy IgG [91]. Udział mastocy­tów w odporności wrodzonej związana jest przede wszyst­kim z ekspresją receptorów Toll-podobnych (TLR) na ich powierzchni, m.in. TLR2, TLR4, TLR1, TLR6, a także TLR5, TLR3 i TLR9 oraz składników dopełniacza (C3a i C5a, C1q, CR1, CR2, CR3), białek endogennych, np. en­doteliny 1 i superantygenów, np. proteiny A Staphlococcus ureus, i L Peptostreptococcus magnus [1,5,24,36,37,39,51, 52,54,59,69,74,84,93]. Ekspresja receptorów TLR na ko­mórkach tucznych jest modulowana przez różne cytoki­ny, m.in. GM-CSF, IFN-γ, białko katelicydynowe LL-37 oraz niektóre składniki bakterii [37,69,92,94]. Mastocyty dzięki obecności cząsteczek kostymulujących CD80/CD86 mogą także pełnić rolę komórek prezentujących antygen. Ponadto komórki tuczne uczestniczą w zachowaniu pra­widłowej homeostazy, mogą mieć znaczenie w przebudo­wie tkanek i gojeniu ran, w tym regeneracji nerwów, jak też przekształcaniu architektury naczyń i procesie angio­genezy [8,53,66].

Rola komórek tucznych wregulacji progresji procesu nowotworowego oraz funkcji wybranych subpopulacji limfocytówTnaciekających guz (iTreg, CD4⁺ Th17, CD8⁺ Tc1)

Udział komórek tucznych podścieliska nowotworowego w regulacji funkcji wybranych komórek układu odporno­ściowego przedstawiają rycina 2 i tabela 1.

Ryc. 2. Udział komórek tucznych podścieliska nowotworowego w regulacji funkcji wybranych komórek układu odpornościowego

Tabela 1. Udział komórek tucznych w aktywacji i hamowaniu rozwoju i progresji guza

Mimo istniejących dowodów na związek i znaczenie obec­ności nacieków okołonowotworowych z komórek zapal­nych (cytotoksyczności limfocytów Tc1, aktywności cy­tokin wydzielanych przez różne subpopulacje limfocytów T: Th1, Th2, Th17, aktywności komórek NK, cytotoksycz­ności pobudzonych makrofagów i granulocytów obojętno­chłonnych, aktywności cytokin wydzielanych przez ma­krofagi) w regulacji inicjacji, promocji i progresji procesu nowotworowego, dokładne mechanizmy regulacyjne, za pośrednictwem których komórki układu odpornościowego naciekające guz oddziałują na komórki nowotworowe nie jest do końca poznany [30,89].

W piśmiennictwie światowym z ostatnich pięciu lat, do­tyczącym omawianego tematu międzynarodowe ośrodki naukowo-badawcze podejmują wielokierunkowe badania nad znaczeniem komórek tucznych (mastocytów) podście­liska guza w regulacji funkcji innych subpopulacji komó­rek układu odpornościowego występujących w otoczeniu nacieku nowotworu [7,23,33,50,58,60,76,78]. Badacze wskazują na istotną rolę mastocytów naciekających guz w formowaniu mikrośrodowiska nowotworowego poprzez regulację zjawisk immunologicznych i promowaniu pro­liferacji, hamowaniu różnicowania i nasilenia wzrostu ko­mórek nowotworowych oraz neowaskularyzacji otoczenia guza [7,10,14,23,33,50,58,60,64,76,77,78,86,87].

Mastocyty naciekające tkanki otaczające guz ulegają ak­tywacji w wyniku czynnika komórek macierzystych SCF wytwarzanego przez komórki nacieku nowotworowe­go, oddziałującego na receptor CD117 na ich powierzch­ni [67,80,81]. Migracja komórek tucznych do podścieli­ska nowotworu oraz ich aktywacja są zależne od stężenia czynnika SCF w środowisku: małe dawki SCF oddziałują chemotaktycznie oraz pobudzają do wytwarzania MMP-9, duże dawki SCF, po związaniu z receptorem CD117, stano­wią sygnał do proliferacji i dojrzewania mastocytów oraz wydzielania mediatorów charakterystycznych dla tych ko­mórek [67,68]. Badacze wskazują na pośredni związek czynnika SCF z progresją guza nowotworowego, m.in. w rakach jelita grubego, wątroby, piersi, czerniaku, płuca i prostaty [23]. Aktywacja komórek tucznych poprzez po­budzenie receptora CD117 ma prowadzić do wzmożenia wydzielania czynników prozapalnych i immunosupresyj­nych przez komórki nacieku zapalnego oraz wzrost eks­presji czynnika jądrowego NF-κB i AP-1 w komórkach nowotworowych [23]. Ponadto aktywowane czynnikiem SCF komórki tuczne wzmagają zjawiska immunosupre­syjne w mikrośrodowisku nowotworu przez wydzielanie adenozyny i pobudzanie aktywności limfocytów regulato­rowych (iTreg), które oddziałują supresyjnie na inne subpo­pulacje limfocytów (CD4⁺ Th17, komórek NK i CD8+ Tc1) podścieliska nowotworu [23]. Badania te wskazują na zna­czącą rolę mastocytów naciekających otoczenie guza no­wotworowego jako regulatorów progresji procesu nowotwo­rowego [10,14,64,77,86,87,88]. Relacje zachodzące między komórkami nacieku zapalnego w podścielisku nowotworo­wym są również wypadkową oddziaływania różnorodnych cytokin prozapalnych, regulatorowych, immunosupresyj­nych i angiogennych, chemokin, enzymów oraz mediato­rów zapalenia na określone subpopulacje komórek ukła­du odpornościowego [2,42]. Wśród nich ważną rolę pełnią komórki tuczne mające zdolność wydzielania cytokin i in­nych czynników oddziałujących w sposób bezpośredni lub pośredni na różne subpopulacje komórek podścieliska no­wotworowego [23,38,46]. Czynniki syntetyzowane przez mastocyty m.in. histamina, tryptaza, chymaza, cyklooksy­genaza 2 (COX-2), PGE2 i LTC4, CXCL8 (IL-8), MCP-1, VEGF, IL-1, -4, -5, -6, -13, TNF, iNOS, MMP-8, MMP-9, TGF-β, β-FGF mogą wpływać na aktywność komórek układu odpornościowego m.in. subpopulacje limfocytów T, tj. iTreg, Tc1, Th17. Tym samym komórki tuczne mogą regulować procesy immunologiczne zachodzące w otocze­niu guza oraz poprzez wpływ na angiogenezę, apoptozę, cykl komórkowy, wydzielanie cytokin i ekspresję cząste­czek adhezyjnych pośrednio determinować progresję pro­cesu nowotworowego [11,12,22,23,38,46].

Udział komórek tucznych wregulacji immunologicznych zjawisk proneoplastycznych

Wielu badaczy podkreśla istotne znaczenie komórek tucz­nych w nasilaniu immunosupresji procesów immunologicz­nych in situ w przebiegu choroby nowotworowej [23,60,78]. Hamowanie odpowiedzi przeciwnowotworowej z udzia­łem komórek układu odpornościowego wynika ze zdol­ności mastocytów do wytwarzania IL-10 i TGF-β, ale także może być związana ze zjawiskiem immunotoleran­cji na antygeny guza nowotworowego w wyniku aktywa­cji limfocytów regulatorowych CD4⁺CD25⁺Foxp³⁺, przy­ciąganych do otoczenia guza przez wydzielane hemokiny, m.in. CXCL8 (IL-8), MCP-1 i aktywowanych w mechani­zmie zależnym od COX-2 oraz PGE₂ i LTC₄ [11,12,38,46]. Limfocyty iTreg przez wydzielanie IL-9 mają również zdolność aktywowania komórek tucznych w mechanizmie sprzężenia zwrotnego [23].

Zaburzenia zarówno ilościowe, jak i czynnościowe subpo­pulacji iTreg przyczyniają się do rozwoju i progresji choro­by nowotworowej [6]. Limfocyty CD4⁺CD25⁺Foxp³⁺ w cza­sie inicjacji odpowiedzi immunologicznej hamują nie tylko aktywność komórek efektorowych (limfocytów CD8⁺ Tc1, Th1, Th17, komórek NK), ale także innych komórek biorą­cych udział w tej odpowiedzi. W wyniku interakcji cząste­czek CTLA-4 (CD152) obecnych na iTreg i CD80/CD86 na DC dochodzi do aktywacji enzymu IDO, pobudzanego tak­że przez IFN-, który jest wydzielany przez limfocyty Th1. Enzym IDO degraduje tryptofan, którego brak powoduje anergię komórek efektorowych. Jeden z produktów degra­dacji tryptofanu indukuje ekspresję enzymu HO-1, który pełni także główną rolę w aktywacji supresorowej komórek iTreg. Limfocyty CD4⁺CD25⁺Foxp³⁺ działają również su­presorowo wytwarzając tlenek węgla CO, który wykazuje działanie antyproliferacyjne przez blokowanie wydziela­nia IL-2. Istotnym jest także to, że na działanie supresyj­ne limfocytów iTreg wrażliwe są bardziej limfocyty Th1 niż Th2. Limfocyty Treg mogą również hamować prolife­rację limfocytów B oraz wpływać na aktywność komórek NK [40,45]. Migracja komórek iTreg z obwodu do pod­ścieliska guza pod wpływem chemokiny CXCL8 wydzie­lanej przez komórkę tuczną, może być również dowodem na wytwarzanie swoistej antygenowo tolerancji immu­nologicznej, którą wykorzystują komórki nowotworowe. Wytwarzana przez komórki guza, ale także przez masto­cyty COX-2 oraz prostaglandyna E2 (PGE₂) mogą także nasilać bezpośrednio funkcje supresorowe komórek iTreg oraz indukować ekspresję Foxp3. Sugeruje się również, że same limfocyty iTreg wykazując ekspresję COX-2 bezpo­średnio mogą hamować odpowiedź efektorowych limfocy­tów T (Tc1), w mechanizmie zależnym od PGE₂, a więc pośrednio determinowanym przez komórki tuczne [49].

Istotne znaczenie w progresji i inwazyjności procesu no­wotworowego ma również promocja zjawiska angiogenezy, przez wydzielanie przez komórki tuczne czynnika VEGF, histaminy oraz heparyny, które aktywują migrację komó­rek endotelialnych i nasilanie zjawiska neowaskularyzacji. Nie bez znaczenia pozostaje także wydzielanie przez ma­stocyty enzymów proteolitycznych z grupy metaloproteinaz MMP-8, MMP-9 niszczących składniki macierzy zewną­trzkomórkowej i pobudzających do wzmożonego wydzie­lania czynnika SCF przez komórki guza nowotworowego [14,23,56,64,77,86,87]. Bardzo ważną rolę w agresywności nacieku nowotworowego nasilonego pod wpływem mecha­nizmów immunologicznych z udziałem komórek tucznych pełni cytokina IL-17A, wydzielana przez subpopulację Th17 [95]. IL-17, jako jeden z najbardziej istotnych czynników pro­zapalnych, pobudza inne subpopulacje komórek układu od­pornościowego do wydzielania m.in. TNF, który aktywując czynnik NF-κB i AP-1 w komórkach nowotworowych, nasi­la ich proliferację przez indukowanie ekspresji cyklin, inhi­bicję czynników proapoptotycznych oraz inwazyjność przez indukowanie wytwarzania czynnika hamującego migrację makrofagów (MIF) i aktywatora metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej (EMMPRIN) [43]. Komórki tuczne wzmagają również zjawiska immunosupresyjne w mikro­środowisku nowotworu poprzez wydzielanie adenozyny po stymulacji SCF [15,16,23,41]. Adenozyna, z jednej strony, nasila aktywność limfocytów regulatorowych (iTreg) i ha­muje wydzielanie IFN-γ i IL-2 przez komórki CD4⁺, z dru­giej strony jednak oddziałuje supresyjnie na mastocyty [23].

Udział komórek tucznych wregulacji immunologicznych zjawisk antyneoplastycznych

Mimo badań wskazujących na istotne znaczenie mediato­rów wydzielanych przez komórki tuczne w nasilaniu zja­wiska immunotolerancji na antygeny nowotworowe oraz promocji proliferacji, inwazyjności i wzrostu guza, nie­którzy naukowcy wskazują na rolę mastocytów w hamo­waniu tych zjawisk. Mechanizmy determinujące przeciw­nowotworowe działanie komórek tucznych w podścielisku guza nowotworowego mogą wynikać z generowania przez te komórki czynników aktywujących komórki efektoro­we odpowiedzi immunologicznej m.in. IL-4, TNF, IL-6 [23]. Niestety niewiele wiadomo na temat mechanizmów i wzajemnych interakcji między autologicznymi komórka­mi tucznymi i limfocytami T naciekającymi podścielisko guza nowotworowego oddziałujących za pośrednictwem wydzielanych cytokin. Generowane przez pobudzone ma­stocyty cytokiny, tj. IL-6 i TNF mogą aktywować limfo­cyty Tc1 i komórki NK, eozynofile i makrofagi w utkaniu nacieku nowotworowego. Chemokina CXCL8 (IL-8) wy­dzielana przez mastocyty, ale także przez pobudzone ma­krofagi i limfocyty T, działając chemotaktycznie na inne komórki współuczestniczące w procesach odpornościo­wych odgrywa także istotną rolę w mechanizmach immu­nologicznej odpowiedzi przeciwnowotworowej. Znaczenie subpopulacji limfocytów T CD8⁺ (Tc1) w immunologicz­nej odpowiedzi przeciwnowotworowej jest bezdyskusyjna. Cytokiny uwalniane przez limfocyty Tc1, np. IL-2, IFN-γ, TNF biorą udział w nasilaniu mechanizmów immunolo­gicznych prowadzących do niszczenia komórek nowotwo­rowych, m.in. poprzez indukcję apoptozy w mechanizmie FAS-FAS-L, a także za pośrednictwem obecnych w ziarni­stościach perforyn i granzymów z udziałem kaspaz. Rola limfocytów T CD4⁺ w reakcji immunologicznej na poja­wiające się antygeny nowotworowe, jest bardziej złożona, choć oczywistym jest, że komórki te pełnią główną rolę w inicjowaniu i podtrzymywaniu mechanizmów przeciw­nowotworowych. Brak limfocytów pomocniczych Th CD4⁺ może być przyczyną występowania anergii limfocytów T CD8⁺ lub ich nasilonego niszczenia. Komórki CD3⁺CD4⁺ są również niezbędne w powstawaniu limfocytów T CD8⁺ pamięci, podczas pierwszej swoistej odpowiedzi immu­nologicznej na pojawiające się antygeny nowotworowe. Limfocyty T CD4⁺ pełnią także istotną rolę w podtrzymy­waniu funkcji limfocytów CD8⁺ po klonalnej adoptywnej repopulacji w immunologicznej odpowiedzi przeciwnowo­tworowej [62]. Aktywność skierowana przeciw komórkom nowotworowym wymaga zatem współpracy różnych ty­pów komórek. Limfocyty Th wydzielając cytokiny wspo­magają lub aktywują kolejne subpopulacje komórek ukła­du odpornościowego: limfocyty Th2 poprzez IL-4, IL-5, IL-6 wspomagają syntezę swoistych przeciwciał przez ko­mórki plazmatyczne, limfocyty Th1 i Tc1 przez działanie IFN-γ aktywują makrofagi, tak że nabywają zdolności do niszczenia komórek nowotworowych, a przez wydziela­nie IL-2 i IFN-γ aktywują komórki NK, limfocyty Th1 mogą również bezpośrednio niszczyć komórki nowotwo­rowe (limfotoksyny LT-α, LT-β), lub hamować ich proli­ferację (interferony, limfotoksyny LT-α, LT-β). Cytokiny IL-4 i TNF wydzielane przez komórki układu odporno­ściowego, w tym komórki tuczne pościeliska guza mogą również wpływać na nasilenie zjawiska apoptozy komórek nacieku nowotworowego, aktywację limfocytów Th2 oraz limfocytów B i wytwarzanie IgE [22,29,44].

Podsumowując, odpowiedź immunologiczna w przebiegu procesu nowotworowego z udziałem mastocytów podście­liska nowotworowego CD117⁺ jest wypadkową wielokie­runkowych oddziaływań między różnymi subpopulacjami komórek układu odpornościowego i obejmuje regulację me­chanizmów zarówno pro-, jak i przeciwnowotworowych. Badania dotyczące oceny roli komórek tucznych oraz czyn­ników wydzielanych przez te komórki (COX-2, CXCL8) w aktywacji wybranych subpopulacji limfocytów T, tj. lim­focytów regulatorowych iTreg (CD4⁺CD25⁺Foxp³⁺), lim­focytów Th17 i limfocytów cytotoksycznych Tc1, mogą umożliwić zatem, nie tylko poznanie patogenezy procesów immunologicznych w przebiegu choroby nowotworowej, ale również pozwolić na wskazanie tych parametrów od­powiedzi immunologicznej, które w przyszłości mogłyby mieć zastosowanie praktyczne, m.in. w wyborze optymal­nego modelu leczenia i prognozowania przebiegu choroby.

PIŚMIENNICTWO

[1] Bachelet I., Levi-Schaffer F.: Mast cells as effector cells: a co-stimulating question. Trends Immunol., 2007; 28: 360-365
[PubMed]  

[2] Balkwill F., Charles K.A., Mantovani A.: Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease. Cancer Cell, 2005; 7: 211-217
[PubMed]  

[3] Bischoff S.C., Gebhardt T.: Role of mast cells and eosinophils in neuroimmune interactions regulating mucosal inflammation in inflammatory bowel disease. Adv. Exp. Med. Biol., 2006; 579: 177-208
[PubMed]  

[4] Brzezińska-Błaszczyk E., Misiak-Tłoczek A.: The regulation of mast cell migration. Part 2: mast cell chemoattractants. Postepy Hig. Med. Dosw., 2007; 61: 493-499
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[5] Brzezińska-Błaszczyk E., Wierzbicki M.: Mast cell Toll-like receptors (TLRs). Postepy Hig. Med. Dosw., 2010; 64: 11-21
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[6] Chorąży-Massalska M., Kontny E., Maśliński W.: Komórki regulatorowe i odpowiedź immunologiczna. Postepy Biol. Kom., 2006; 33: 771-789

[7] Conti P., Castellani M.L., Kempuraj D., Salini V., Vecchiet J., Tete S., Mastrangelo F., Perrella A., De Lutiis M.A., Tagen M., Theoharides T.C.: Role of mast cells in tumor growth. Ann. Clin. Lab. Sci., 2007; 37: 315-322
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Crivellato E., Ribatti D.: Involvement of mast cells in angiogenesis and chronic inflammation. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, 2005; 4: 9-11
[PubMed]  

[9] Cumberbatch M., Dearman R.J., Griffiths C.E., Kimber I.: Langerhans cell migration. Clin. Exp. Dermatol., 2000; 25: 413-418
[PubMed]  

[10] Dabiri S., Huntsman D., Makretsov N., Cheang M., Gilks B., Bajdik C., Gelmon K., Chia S., Hayes M.: The presence of stromal mast cells identifies a subset of invasive breast cancers with a favorable prognosis. Mod. Pathol., 2004; 17: 690-695
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Dawicki W., Jawdat D.W., Xu N., Marshall J.S.: Mast cells, histamine, and IL-6 regulate the selective influx of dendritic cell subsets into an inflamed lymph node. J. Immunol., 2010; 184: 2116-2123
[PubMed]  

[12] Dawicki W., Marshall J.S.: New and emerging roles for mast cells in host defence. Curr. Opin. Immunol., 2007; 19: 31-38
[PubMed]  

[13] de Paulis A., Annunziato F., Di Gioia L., Romagnani S., Carfora M., Beltrame C., Marone G., Romagnani P.: Expression of the chemokine receptor CCR3 on human mast cells. Int. Arch. Allergy Immunol., 2001; 124: 146-150
[PubMed]  

[14] Di Girolamo N., Indoh I., Jackson N., Wakefield D., McNeil H.P., Yan W., Geczy C., Arm J.P., Tedla N.: Human mast cell-derived gelatinase B (matrix metalloproteinase-9) is regulated by inflammatory cytokines: role in cell migration. J. Immunol., 2006; 177: 2638-2650
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Duffy S.M., Cruse G., Brightling C.E., Bradding P.: Adenosine closes the K⁺ channel KCa3.1 in human lung mast cells and inhibits their migration via the adenosine A2A receptor. Eur. J. Immunol., 2007; 37: 1653-1662
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Erdmann A.A., Gao Z.G., Jung U., Foley J., Borenstein T., Jacobson K.A., Fowler D.H.: Activation of Th1 and Tc1 cell adenosine A2A receptors directly inhibits IL-2 secretion in vitro and IL-2-driven expansion in vivo. Blood, 2005; 105: 4707-4714
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Fischer M., Juremalm M., Olsson N., Backlin C., Sundström C., Nilsson K., Enblad G., Nilsson G.: Expression of CCL5/RANTES by Hodgkin and Reed-Sternberg cells and its possible role in the recruitment of mast cells into lymphomatous tissue. Int. J. Cancer, 2003; 107: 197-201
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Galli S.J., Kalesnikoff J., Grimbaldeston M.A., Piliponsky A.M., Williams C.M., Tsai M.: Mast cells as „tunable” effector and immunoregulatory cells: recent advances. Annu. Rev. Immunol., 2005; 23: 749-786
[PubMed]  

[19] Galli S.J., Nakae S., Tsai M.: Mast cells in the development of adaptive immune responses. Nat. Immunol., 2005; 6: 135-142
[PubMed]  

[20] Gonzalez-Espinosa C., Odom S., Olivera A., Hobson J.P., Martinez M.E., Oliveira-Dos-Santos A., Barra L., Spiegel S., Penninger J.M., Rivera J.: Preferential signaling and induction of allergy-promoting lymphokines upon weak stimulation of the high affinity IgE receptor on mast cells. J. Exp. Med., 2003; 197: 1453-1465
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Grimbaldeston M.A., Nakae S., Kalesnikoff J., Tsai M., Galli S.J.: Mast cell-derived interleukin 10 limits skin pathology in contact dermatitis and chronic irradiation with ultraviolet B. Nat. Immunol., 2007; 8: 1095-1104
[PubMed]  

[22] Grizzi F., Franceschini B., Chiriva-Internati M., Liu Y., Hermonat P.L., Dioguardi N.: Mast cells and human hepatocellular carcinoma. World J. Gastroenterol., 2003; 9: 1469-1473
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[23] Huang B., Lei Z., Zhang G.M., Li D., Song C., Li B., Liu Y., Yuan Y., Unkeless J., Xiong H., Feng Z.H.: SCF-mediated mast cell infiltration and activation exacerbate the inflammation and immunosuppression in tumor microenvironment. Blood, 2008; 112: 1269-1279
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Ikeda T., Funaba M.: Altered function of murine mast cells in response to lipopolysaccharide and peptidoglycan. Immunol. Lett., 2003; 88: 21-26
[PubMed]  

[25] Inamura H., Kurosawa M., Okano A., Kayaba H., Majima M.: Expression of the interleukin-8 receptors CXCR1 and CXCR2 on cord-blood-derived cultured human mast cells. Int. Arch. Allergy Immunol., 2002; 128: 142-150
[PubMed]  

[26] Juremalm M., Olsson N., Nilsson G.: Selective CCL5/RANTES-induced mast cell migration through interactions with chemokine receptors CCR1 and CCR4. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002; 297: 480-485
[PubMed]  

[27] Jutel M., Watanabe T., Klunker S., Akdis M., Thomet O.A., Malolepszy J., Zak-Nejmark T., Koga R., Kobayashi T., Blaser K., Akdis C.A.: Histamine regulates T-cell and antibody responses by differential expression of H1 and H2 receptors. Nature, 2001; 413: 420-425
[PubMed]  

[28] Kalesnikoff J., Galli S.J.: New developments in mast cell biology. Nat. Immunol., 2008; 9: 1215-1223
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[29] Karin M.: NF-κB as a critical link between inflammation and cancer. Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 2009; 1: a000141
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Karin M., Lawrence T., Nizet V.: Innate immunity gone awry: linking microbial infections to chronic inflammation and cancer. Cell, 2006; 124: 823-835
[PubMed]  

[31] Kawakami T., Galli S.J.: Regulation of mast-cell and basophil function and survival by IgE. Nat. Rev. Immunol., 2002; 2: 773-786
[PubMed]  

[32] Kempuraj D., Papadopoulou N.G., Lytinas M., Huang M., Kandere-Grzybowska K., Madhappan B., Boucher W., Christodoulou S., Athanassiou A., Theoharides T.C.: Corticotropin-releasing hormone and its structurally related urocortin are synthesized and secreted by human mast cells. Endocrinology, 2004; 145: 43-48
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Kinet J.P.: The essential role of mast cells in orchestrating inflammation. Immunol. Rev., 2007; 217: 5-7
[PubMed]  

[34] Kobayashi T., Miura T., Haba T., Sato M., Serizawa I., Nagai H., Ishizaka K.: An essential role of mast cells in the development of airway hyperresponsiveness in a murine asthma model. J. Immunol., 2000; 164: 3855-3861
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Krishnaswamy G., Ajitawi O., Chi D.S.: The human mast cell: an overview. Methods Mol. Biol., 2006; 315: 13-34
[PubMed]  

[36] Krishnaswamy G., Kelley J., Johnson D., Youngberg G., Stone W., Huang S.K., Bieber J., Chi D.S.: The human mast cell: functions in physiology and disease. Front. Biosci., 2001; 6: D1109-D1127
[PubMed]  

[37] Kubo Y., Fukuishi N., Yoshioka M., Kawasoe Y., Iriguchi S., Imajo N., Yasui Y., Matsui N., Akagi M.: Bacterial components regulate the expression of Toll-like receptor 4 on human mast cells. Inflamm. Res., 2007; 56: 70-75
[PubMed]  

[38] Kulbe H., Thompson R., Wilson J.L., Robinson S., Hagemann T., Fatah R., Gould D., Ayhan A., Balkwill F.: The inflammatory cytokine tumor necrosis factor-α generates an autocrine tumor-promoting network in epithelial ovarian cancer cells. Cancer Res., 2007; 67: 585-592
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Kulka M., Metcalfe D.D.: TLR3 activation inhibits human mast cell attachment to fibronectin and vitronectin. Mol. Immunol., 2006; 43: 1579-1586
[PubMed]  

[40] La Cava A., Van Kaer L., Fu-Dong-Shi S.: CD4⁺CD25⁺ Tregs and NKT cells: regulators regulating regulators. Trends Immunol., 2006; 27: 322-327
[PubMed]  

[41] Lappas C.M., Rieger J.M., Linden J.: A2A adenosine receptor induction inhibits IFN-γ production in murine CD4⁺ T cells. J. Immunol., 2005; 174: 1073-1080
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Lawrence T.: Inflammation and cancer: a failure of resolution? Trends Pharmacol. Sci., 2007; 28: 162-165
[PubMed]  

[43] Lee S.H., Park H.H., Kim J.E., Kim J.A., Kim Y.H., Jun C.D., Kim S.H.: Allose gallates suppress expression of pro-inflammatory cytokines through attenuation of NF-κB in human mast cells. Planta Med., 2007; 73: 769-773
[PubMed]  

[44] Li Z., Chen L., Qin Z.: Paradoxical roles of IL-4 in tumor immunity. Cell. Mol. Immunol., 2009; 6: 415-422
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[45] Lim H.W., Hillsamer P., Banham A.H., Kim C.H.: Cutting edge: direct suppression of B cells by CD4⁺ CD25⁺ regulatory T cells. J. Immunol., 2005; 175: 4180-4183
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Lin W.W., Karin M.: A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer. J. Clin. Invest., 2007; 117: 1175-1183
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Liu Y., Yamada H., Ochi J.: Immunocytochemical studies on endothelin in mast cells and macrophages in the rat gastrointestinal tract. Histochem. Cell Biol., 1998; 109: 301-307
[PubMed]  

[48] Lu L.F., Lind E.F., Gondek D.C., Bennett K.A., Gleeson M.W., Pino-Lagos K., Scott Z.A., Coyle A.J., Reed J.L., Van Snick J., Strom T.B., Zheng X.X., Noelle R.J.: Mast cells are essential intermediaries in regulatory T-cell tolerance. Nature, 2006; 442: 997-1002
[PubMed]  

[49] Mahic M., Yaqub S., Johansson C.C., Taskén K., Aandahl E.M.: FOXP3⁺ CD4⁺CD25⁺ adaptive regulatory T cells express cyclooxygenase-2 and suppress effector T cells by a prostaglandin E₂-dependent mechanism. J. Immunol., 2006; 177: 246-254
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Maltby S., Khazaie K., McNagny K.M.: Mast cells in tumor growth: angiogenesis, tissue remodelling and immune-modulation. Biochim. Biophys. Acta, 2009; 1796: 19-26
[PubMed]  

[51] Marshall J.S.: Mast-cell responses to pathogens. Nat. Rev. Immunol., 2004; 4: 787-799
[PubMed]  

[52] Matsushima H., Yamada N., Matsue H., Shimada S.: TLR3-, TLR7-, and TLR9-mediated production of proinflammatory cytokines and chemokines from murine connective tissue type skin-derived mast cells but not from bone marrow-derived mast cells. J. Immunol., 2004; 173: 531-541
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[53] Maurer M., Theoharides T., Granstein R.D., Bischoff S.C., Bienenstock J., Henz B., Kovanen P., Piliponsky A.M., Kambe N., Vliagoftis H., Levi-Schaffer F., Metz M., Miyachi Y., Befus D., Forsythe P., Kitamura Y., Galli S.: What is the physiological function of mast cells? Exp. Dermatol., 2003; 12: 886-910
[PubMed]  

[54] McCurdy J.D., Lin T.J., Marshall J.S.: Toll-like receptor 4-mediated activation of murine mast cells. J. Leukoc. Biol., 2001; 70: 977-984
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Mekori Y.A.: The mastocyte: the „other” inflammatory cell in immunopathogenesis. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 114: 52-57
[PubMed]  

[56] Mekori Y.A., Baram D.: Heterotypic adhesion-induced mast cell activation: biologic relevance in the inflammatory context. Mol. Immunol., 2002; 38: 1363-1367
[PubMed]  

[57] Merluzzi S., Frossi B., Gri G., Parusso S., Tripodo C., Pucillo C.: Mast cells enhance proliferation of B lymphocytes and drive their differentiation toward IgA-secreting plasma cells. Blood, 2010; 115: 2810-2817
[PubMed]  

[58] Metz M., Grimbaldeston M.A., Nakae S., Piliponsky A.M., Tsai M., Galli S.J.: Mast cells in the promotion and limitation of chronic inflammation. Immunol. Rev., 2007; 217: 304-328
[PubMed]  

[59] Metz M., Maurer M.: Mast cells – key effector cells in immune responses. Trends Immunol., 2007; 28: 234-241
[PubMed]  

[60] Miettinen M., Lasota J.: KIT (CD117): a review on expression in normal and neoplastic tissues, and mutations and their clinicopathologic correlation. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol., 2005; 13: 205-220
[PubMed]  

[61] Misiak-Tłoczek A., Brzezińska-Błaszczyk E.: Regulacja migracji komórek tucznych. Część 1: Cząsteczki adhezji międzykomórkowej. Postepy Hig. Med. Dosw., 2007; 61: 485-492
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[62] Morgan R.A., Dudley M.E., Wunderlich J.R., Hughes M.S., Yang J.C., Sherry R.M., Royal R.E., Topalian S.L., Kammula U.S., Restifo N.P., Zheng Z., Nahvi A., de Vries C.R., Rogers-Freezer L.J., Mavroukakis S.A., Rosenberg S.A.: Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes. Science, 2006; 314: 126-129
[PubMed]  

[63] Nagasaka A., Matsue H., Matsushima H., Aoki R., Nakamura Y., Kambe N., Kon S., Uede T., Shimada S.: Osteopontin is produced by mast cells and affects IgE-mediated degranulation and migration of mast cells. Eur. J. Immunol., 2008; 38: 489-499
[PubMed]  

[64] Nakayama T., Yao L., Tosato G.: Mast cell-derived angiopoietin-1 plays a critical role in the growth of plasma cell tumors. J. Clin. Invest., 2004; 114: 1317-1325
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Nilsson G., Butterfield J.H., Nilsson K., Siegbahn A.: Stem cell factor is a chemotactic factor for human mast cells. J. Immunol., 1994; 153: 3717-3723
[PubMed]  

[66] Noli C., Miolo A.: The mast cell in wound healing. Vet. Dermatol., 2001; 12: 303-313
[PubMed]  

[67] Okayama Y.: Mast cell-derived cytokine expression induced via Fc receptors and Toll-like receptors. Chem. Immunol. Allergy, 2005; 87: 101-110
[PubMed]  

[68] Okayama Y., Kawakami T.: Development, migration, and survival of mast cells. Immunol. Res., 2006; 34: 97-115
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[69] Okumura S., Kashiwakura J., Tomita H., Matsumoto K., Nakajima T., Saito H., Okayama Y.: Identification of specific gene expression profiles in human mast cells mediated by Toll-like receptor 4 and FcεRI. Blood, 2003; 102: 2547-2554
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Okumura S., Sagara H., Fukuda T., Saito H., Okayama Y.: FcεRI-mediated amphiregulin production by human mast cells increases mucin gene expression in epithelial cells. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 115: 272-279
[PubMed]  

[71] Olsson N., Piek E., Sundström M., ten Dijke P., Nilsson G.: Transforming growth factor-β-mediated mast cell migration depends on mitogen-activated protein kinase activity. Cell. Signal., 2001; 13: 483-490
[PubMed]  

[72] Olsson N., Taub D.D., Nilsson G.: Regulation of mast cell migration by T_H1 and T_H2 cytokines: identification of tumour necrosis factor-α and interleukin-4 as mast cell chemotaxins. Scand. J. Immunol., 2004; 59: 267-272
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[73] Olsson N., Ulfgren A.K., Nilsson G.: Demonstration of mast cell chemotactic activity in synovial fluid from rheumatoid patients. Ann. Rheum. Dis., 2001; 60: 187-193
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[74] Piliponsky A.M., Chen C.C., Grimbaldeston M.A., Burns-Guydish S.M., Hardy J., Kalesnikoff J., Contag C.H., Tsai M., Galli S.J.: Mast cell-derived TNF can exacerbate mortality during severe bacterial infections in C57BL/6-KitW-sh/W-sh mice. Am. J. Pathol., 2010; 176: 926-938
[PubMed]  

[75] Rao K.N., Brown M.A.: Mast cells: multifaceted immune cells with diverse roles in health and disease. Ann. NY Acad. Sci., 2008; 1143: 83-104
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[76] Ribatti D., Crivellato E.: The controversial role of mast cells in tumor growth. Int. Rev. Cell Mol. Biol., 2009; 275: 89-131
[PubMed]  

[77] Ribatti D., Crivellato E., Roccaro A.M., Ria R., Vacca A.: Mast cell contribution to angiogenesis related to tumour progression. Clin. Exp. Allergy, 2004; 34: 1660-1664
[PubMed]  

[78] Rojas I.G., Spencer M.L., Martinez A., Maurelia M.A., Rudolph M.I.: Characterization of mast cell subpopulations in lip cancer. J. Oral Pathol. Med., 2005; 34: 268-273
[PubMed]  

[79] Romagnani P., De Paulis A., Beltrame C., Annunziato F., Dente V., Maggi E., Romagnani S., Marone G.: Tryptase-chymase double-positive human mast cells express the eotaxin receptor CCR3 and are attracted by CCR3-binding chemokines. Am. J. Pathol., 1999; 155: 1195-1204
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Samayawardhena L.A., Hu J., Stein P.L., Craig A.W.: Fyn kinase acts upstream of Shp2 and p38 mitogen-activated protein kinase to promote chemotaxis of mast cells towards stem cell factor. Cell. Signal., 2006; 18: 1447-1454
[PubMed]  

[81] Samayawardhena L.A., Kapur R., Craig A.W.: Involvement of Fyn kinase in Kit and integrin-mediated Rac activation, cytoskeletal reorganization, and chemotaxis of mast cells. Blood, 2007; 109: 3679-3686
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[82] Sawada J., Itakura A., Tanaka A., Furusaka T., Matsuda H.: Nerve growth factor functions as a chemoattractant for mast cells through both mitogen-activated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase signaling pathways. Blood, 2000; 95: 2052-2058
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[83] Steinman R.M., Inaba K.: Myeloid dendritic cells. J. Leukoc. Biol., 1999; 66: 205-208
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[84] Supajatura V., Ushio H., Nakao A., Akira S., Okumura K., Ra C., Ogawa H.: Differential responses of mast cell Toll-like receptors 2 and 4 in allergy and innate immunity. J. Clin. Invest., 2002; 109: 1351-1359
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] Taghon T., Yui M.A., Rothenberg E.V.: Mast cell lineage diversion of T lineage precursors by the essential T cell transcription factor GATA-3. Nat. Immunol., 2007; 8: 845-855
[PubMed]  

[86] Tataroglu C., Kargi A., Ozkal S., Esrefoglu N., Akkoclu A.: Association of macrophages, mast cells and eosinophil leukocytes with angiogenesis and tumor stage in non-small cell lung carcinomas (NSCLC). Lung Cancer, 2004; 43: 47-54
[PubMed]  

[87] Theoharides T.C., Conti P.: Mast cells: the Jekyll and Hyde of tumor growth. Trends Immunol., 2004; 25: 235-241
[PubMed]  

[88] Tlsty T.D., Coussens L.M.: Tumor stroma and regulation of cancer development. Annu. Rev. Pathol., 2006; 1: 119-150
[PubMed]  

[89] Wang S.W., Oh C.K., Cho S.H., Hu G., Martin R., Demissie-Sanders S., Li K., Moyle M., Yao Z.: Amphiregulin expression in human mast cells and its effect on the primary human lung fibroblasts. J. Allergy Clin. Immunol., 2005; 115: 287-294
[PubMed]  

[90] Williams C.M., Galli S.J.: Mast cells can amplify airway reactivity and features of chronic inflammation in an asthma model in mice. J. Exp. Med., 2000; 192: 455-462
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[91] Woolhiser M.R., Brockow K., Metcalfe D.D.: Activation of human mast cells by aggregated IgG through FcγRI: additive effects of C3a. Clin. Immunol., 2004; 110: 172-180
[PubMed]  

[92] Yang H., Wei J., Zhang H., Lin L., Zhang W., He S.: Upregulation of Toll-like receptor (TLR) expression and release of cytokines from P815 mast cells by GM-CSF. BMC Cell Biol., 2009; 10: 37
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[93] Yoshioka M., Fukuishi N., Iriguchi S., Ohsaki K., Yamanobe H., Inukai A., Kurihara D., Imajo N., Yasui Y., Matsui N., Tsujita T., Ishii A., Seya T., Takahama M., Akagi M.: Lipoteichoic acid downregulates FcεRI expression on human mast cells through Toll-like receptor 2. J. Allergy Clin. Immunol., 2007; 120: 452-461
[PubMed]  

[94] Yoshioka M., Fukuishi N., Kubo Y., Yamanobe H., Ohsaki K., Kawasoe Y., Murata M., Ishizumi A., Nishii Y., Matsui N., Akagi M.: Human cathelicidin CAP18/LL-37 changes mast cell function toward innate immunity. Biol. Pharm. Bull., 2008; 31: 212-216
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[95] Yu J.J., Gaffen S.L.: Interleukin-17: a novel inflammatory cytokine that bridges innate and adaptive immunity. Front Biosci., 2008; 13: 170-177
[PubMed]  

Autorka deklaruje brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu