Streszczenie

Leptyna jest białkiem wydzielanym głównie przez tkankę tłuszczową, a jej stężenie we krwi jest ściśle związane z ilością zapasów energetycznych zgromadzonych w adipocytach. Jako hormon leptyna ma niezwykle szeroki zakres działania. Białko to bezpośrednio lub za pośrednictwem układu współczulnego bierze udział w regulacji metabolizmu energetycznego. Leptyna hamu­je biosyntezę triacylogliceroli w wątrobie i tkance tłuszczowej, a także w mięśniach szkieleto­wych, obniżając tym samym ilość odkładanych w nich lipidów. W adipocytach leptyna zmniejsza ekspresję genów kodujących syntazę kwasów tłuszczowych (FAS) i karboksylazę acetylo-CoA (ACC) – główne enzymy szlaku biosyntezy kwasów tłuszczowych. Zwiększa z kolei ekspresję genu kodującego lipazę zależną od hormonów (HSL), co stymuluje hydrolizę triacylogliceroli w tkance tłuszczowej. Ponadto leptyna wzmaga utlenianie kwasów tłuszczowych w adipocytach, mięśniach szkieletowych oraz w mięśniu sercowym, wywołując wzrost ekspresji genów kodu­jących podstawowe dla tego procesu enzymy, palmitoilotransferazę karnitynową 1 (CPT1) i de­hydrogenazę acylo-CoA o średniej długości łańcucha (MCAD). Wykazano również, że hormon ten zwiększa wrażliwość tkanek na insulinę i poprawia tolerancję glukozy – pod wpływem lep­tyny wzrasta transport glukozy do komórek oraz intensywność glikolizy.
Wiadomo, że leptyna bierze udział w długoterminowej regulacji pobierania pokarmu, jednak coraz więcej badań wskazuje, że ma ona również wpływ na przemiany substratów energetycz­nych w tkankach obwodowych. Leptyna może zatem kontrolować homeostazę energetyczną or­ganizmu wywołując zmiany metabolizmu lipidów i węglowodanów, przede wszystkim w tkance tłuszczowej i w mięśniach.

Słowa kluczowe:leptyna • otyłość • lipogeneza • lipoliza • metabolizm glukozy

Summary

Leptin is a hormone secreted primarily by adipose tissue and its blood levels depend on the amo­unt of fat stored in adipocytes. Leptin has a wide range of physiological effects. Acting directly or through the sympathetic nervous system it participates in the regulation of energy metabolism. Leptin inhibits synthesis of triacylglycerols in the liver, adipose tissue and skeletal muscles, thus reducing the intracellular lipid content in these tissues. In adipocytes, leptin down-regulates the expression of genes encoding fatty acid synthase (FAS) and acetyl-CoA carboxylase (ACC), the major enzymes of fatty acid synthesis, while it up-regulates the expression of the hormone-sen­sitive lipase (HSL) encoding gene, thus stimulating hydrolysis of triacylglycerols in adipose tis­sue. Moreover, leptin enhances fatty acid oxidation in adipocytes, and skeletal and cardiac musc­le by increasing the expression of genes encoding key enzymes involved in this process, carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1) and medium chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD). It has also been demonstrated that this hormone improves insulin sensitivity and glucose tolerance by sti­mulating glucose transport and metabolism in many tissues.
It is known that leptin is involved in the long-term regulation of food intake. However, incre­asing evidence suggests that it may also influence energy substrate utilization in peripheral tis­sues. Therefore, leptin can effectively control whole-body energy homeostasis by altering lipid and carbohydrate metabolism, especially in adipose tissue and muscles.

Key words:leptin • obesity • lipogenesis • lipolysis • glucose metabolism

Wykaz skrótów:

ACC – karboksylaza acetylo-CoA (acetyl-CoA carboxylase); ACL – liaza ATP-cytrynianowa (ATP citrate lyase); ACO – oksydaza acylo-CoA (acyl-CoA oxidase); AMPK – kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMP-activated protein kinase); AGRP – białko z rodziny agouti (agouti-related protein); ATGL – swoista dla adipocytów lipaza triacyloglicerolowa (adipose triglyceride lipase); BAT – brunatna tkanka tłuszczowa (brown adipose tissue); cAMP – cykliczny adenozynomonofosforan (cyclic adenosine monophosphate); CNS – ośrodkowy układ nerwowy (central nervous system); CPT1 – palmitoilotransferaza karnitynowa 1 (carnitine palmitoyltransferase 1); CREB – białko wiążące się z elementem odpowiedzi na cAMP (cAMP-response element binding protein); CRH – hormon uwalniający kortykotropinę, kortykoliberyna (corticotropin releasing hormone); ERK – kinaza regulowana przez sygnał zewnątrzkomórkowy (extracellular signal-regulated kinase); FAS – syntaza kwasów tłuszczowych (fatty acid synthase); GLUT4 – transporter glukozy 4 (glucose transporter type 4); HSL – lipaza zależna od hormonów (hormone-sensitive lipase); IRS – substrat receptora insuliny (insulin receptor substrate); JAK2 – kinaza Janusa 2 (Janus kinase 2); JNK – N-końcowa kinaza c-Jun (c-Jun N-terminal kinase); LEPR – receptor leptyny (leptin receptor); LPL – lipaza lipoproteinowa (lipoprotein lipase); LXR – wątrobowy receptor X (liver X receptor); MAPK – kinaza białkowa aktywowana przez mitogeny (mitogen-activated protein kinase); MCAD – dehydrogenaza acylo-CoA o średniej długości łańcucha (medium chain acyl-CoA dehydrogenase); NO – tlenek azotu (nitric oxide); NPY – neuropeptyd Y (neuropeptide Y); PDE3B – fosfodiesteraza 3B (phosphodiesterase 3B); PGC1α – koaktywator PPARγ 1α (PPARγ coactivator 1α); PI3K – 3-kinaza fosfatydyloinozytolowa (phosphatidylinositol 3-kinase); PKA – kinaza białkowa A (protein kinase A); PKB/Akt – kinaza białkowa B/Akt (protein kinase B/Akt); POMC – proopiomelanokortyna (proopiomelanocortin); PPAR – receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (peroxisome proliferator-activated receptor); PTP1B – białkowa fosfataza tyrozynowa 1B (protein tyrosine phosphatase 1B); SCD1 – desaturaza stearoilo-CoA 1 (stearoyl-CoA desaturase 1); SOCS3 – supresor sygnalizacji cytokin 3 (suppressor of cytokine signalling 3); SREBP – białko wiążące się z elementem odpowiedzi na sterole (sterol regulatory element binding protein); STAT – przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji (signal transducer and activator of transcription); WAT – biała tkanka tłuszczowa (white adipose tissue).

Wstęp

Leptyna (gr. leptos: drobny, szczupły) – jedno z waż­niejszych białek wydzielanych przez adipocyty – została odkryta w 1994 roku [66]. U ssaków leptyna powstaje głównie w dojrzałych komórkach białej tkanki tłuszczo­wej (WAT), a jej biosynteza i wydzielanie zależy od masy WAT i odzwierciedla zawartość zasobów energetycznych w tej tkance [65]. Leptyna jest uwalniana w niewielkich ilościach także przez inne narządy i tkanki, np. łożysko, mózg, żołądek i gruczoł mlekowy [27]. Wyjątkowo u pta­ków głównym miejscem biosyntezy tego białka jest wą­troba [28]. Występowanie leptyny potwierdzono także u gadów i ryb [22,42]. Leptyna odgrywa ważną rolę w re­gulacji metabolizmu energetycznego organizmu – jako białkowy czynnik anoreksygenny bierze udział w długo­terminowej regulacji pobierania pokarmu; ponadto, dzia­łając bezpośrednio lub za pośrednictwem układu współ­czulnego, wpływa na przemiany lipidów i węglowodanów w różnych tkankach obwodowych [4,24].

Biosynteza leptyny

Leptyna syntetyzowana w tkance tłuszczowej człowieka i gryzoni jest zbudowana ze 167 aminokwasów, po odcięciu sekwencji sygnałowej liczącej 21 aminokwasów wydzie­lana jest poza komórkę jako białko o masie około 16 kDa [66]. Głównymi czynnikami wpływającymi na stężenie leptyny we krwi są masa tkanki tłuszczowej i wielkość adipocytów – oba te parametry są dodatnio skorelowane z biosyntezą leptyny w tkance tłuszczowej i stężeniem tej adipokiny w krążeniu [26,33,65]. U osobników otyłych ob­serwuje się podwyższone stężenie leptyny w osoczu, któ­re spada po zastosowaniu diety redukcyjnej i obniżeniu masy ciała [25,27]. Zależny od wielkości adipocytów mo­lekularny mechanizm regulacji ekspresji genu kodującego leptynę (u człowieka – LEP, u gryzoni – Lep) nie został jeszcze poznany. Le Lay i wsp. [34] wysunęli hipotezę, że rolę wskaźnika wielkości komórki regulującego biosynte­zę leptyny w adipocytach może pełnić wewnątrzkomórko­we stężenie cholesterolu. Ten mechanizm regulacji mógł­by tłumaczyć niższy poziom ekspresji genu Lep w małych komórkach. Jednak obecnie uważa się, że biosynteza lep­tyny w tkance tłuszczowej jest regulowana głównie przez insulinę, która indukuje transkrypcję genu Lep oraz wpły­wa na tempo translacji [33,47]. Wzrost ekspresji genu ko­dującego leptynę niezależnie od insuliny wywołuje także glukoza oraz glukokortykosteroidy [33,39,56]. W inkubo­wanych skrawkach tkanki tłuszczowej człowieka działa­nie insuliny i glukokortykosteroidów jest addytywne lub synergistyczne, w zależności od miejsca pobrania tkanki tłuszczowej [33]. Pod kontrolą insuliny jest nie tylko bio­synteza leptyny, lecz również jej uwalnianie przez komórki tkanki tłuszczowej – leptyna jest gromadzona w adipocy­tach, a następnie pod wpływem insuliny może być wydzie­lana poza komórkę [7,33]. Przeciwne działanie wykazują glukagon i katecholaminy, które poprzez wzrost stężenia cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w adipo­cytach zmniejszają ilość mRNA leptyny oraz biosyntezę i wydzielanie tego białka [56]. Ekspresja genu Lep w tkan­ce tłuszczowej ulega także zmianom pod wpływem diety – rośnie po spożyciu pokarmu i obniża się w czasie jego ogra­niczonej podaży, pociągając za sobą odpowiednie zmiany stężenia leptyny we krwi [25,26,30]. W regulacji ekspre­sji genu kodującego leptynę w tkance tłuszczowej biorą również udział jądrowe receptory aktywowane przez pro­liferatory peroksysomów (PPAR) i wątrobowy receptor X (LXR) – aktywacja tych receptorów prowadzi do represji genu Lep [14,29,58]. Ponadto ekspresja genu kodującego leptynę w brunatnej tkance tłuszczowej (BAT) i, w mniej­szym stopniu, w WAT pozostaje pod kontrolą współczul­nego układu nerwowego [16]. W zwierzęcych modelach doświadczalnych aktywacja współczulnego układu nerwo­wego pod wpływem niskiej temperatury obniża biosynte­zę leptyny w obu tych tkankach tłuszczowych.

Ścieżki sygnałowe leptyny

Leptyna może bezpośrednio wpływać na funkcje komó­rek poprzez receptor zlokalizowany w błonie komórko­wej. Receptor leptyny (LEPR) zaliczany jest do rodziny receptorów cytokin klasy I [59]. Jak dotąd poznano pięć izoform tego receptora – LEPRa-e – różniących się se­kwencją aminokwasów w domenie wewnątrzkomórkowej [17,59]. Domena zewnątrzkomórkowa wszystkich postaci LEPR jest taka sama. Ponadto wszystkie izoformy, oprócz LEPRe, mają również domenę przezbłonową, kotwiczącą cząsteczkę receptora w błonie komórkowej [17]. LEPRe natomiast funkcjonuje we krwi jako receptor rozpuszczal­ny. Spośród wszystkich izoform receptora leptyny najistot­niejsza jest tzw. długa postać tego receptora, LEPRb, ma­jąca zdolność aktywacji ścieżki sygnałowej JAK–>STAT, głównej drogi przekazywania sygnału leptyny wewnątrz komórki [4,21]. Brak tej postaci receptora skutkuje otyło­ścią u myszy db/db i szczurów fa/fa [12,46].

W ścieżce sygnałowej JAK–>STAT przekazywanie sy­gnału odbywa się za pośrednictwem kinazy tyrozynowej Janusa 2 (JAK2) oraz cytosolowego przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji – STAT3 (ryc. 1) [21,24,50]. Po przyłączeniu cząsteczki leptyny receptor aktywuje zwią­zaną z nim kinazę JAK2, która ulega autofosforylacji oraz fosforyluje reszty tyrozynowe w cząsteczce receptora. Do ufosforylowanego receptora przyłącza się białko SH2B1, które działa jako naturalne wzmocnienie sygnału leptyny. Delecja w genie kodującym białko SH2B1 prowadzi do oporności na leptynę, hiperfagii i otyłości [49]. Z ufosfo­rylowaną domeną wewnątrzkomórkową receptora lepty­ny oddziałują również białka STAT, które po aktywacji, tzn. fosforylacji przez JAK2, tworzą dimery i przemiesz­czają się do jądra komórkowego, gdzie wiążą się z regio­nami promotorowymi w DNA inicjując transkrypcję do­celowych genów [4,13].

Ryc. 1. Główne ścieżki sygnałowe leptyny biorące udział w regulacji metabolizmu węglowodanów i lipidów

Ścieżka sygnałowa zawierająca STAT3 uczestniczy w utrzy­mywaniu homeostazy energetycznej organizmu – regu­lacji pobierania pokarmu, masy ciała oraz wrażliwości tkanek na insulinę i leptynę [13,24]. U myszy z delecją STAT3 w podwzgórzu obserwuje się otyłość i związa­ne z nią objawy zespołu metabolicznego [13]. Leptyna może stymulować fosforylację także innych białek z ro­dziny STAT, np. STAT5 [19]. Bardzo ważną drogą sygna­łową leptyny, zwłaszcza w podwzgórzu, jest ścieżka 3-ki­naza fosfatydyloinozytolowa (PI3K)–>kinaza białkowa B/Akt (PKB/Akt)–>fosfodiesteraza 3B (PDE3B), współ­działająca z JAK2–>STAT3 oraz z układem współczul­nym (ryc. 1) [8,24,67]. Zaobserwowano, że w otyłości wywołanej dietą u myszy spadek wrażliwości neuronów na leptynę może wynikać z zablokowania ścieżki sygna­łowej z udziałem PI3K w podwzgórzu [37]. Ponadto za­hamowanie aktywności PDE3B w podwzgórzu szczurów prowadzi do obniżenia stężenia cAMP i niweluje anorek­sygenne działanie leptyny, co skutkuje wzmożonym pobie­raniem pokarmu [67]. Innym szlakiem sygnałowym akty­wowanym przez leptynę jest Ras–>Raf–>MAPK (ryc. 1), którego komponentami są kinazy regulowane przez sygnał zewnątrzkomórkowy (ERK), należące do rodziny kinaz ak­tywowanych przez mitogeny (MAPK) [4]. Pod wpływem leptyny fosforylowana jest również kinaza p38 MAPK oraz N-końcowa kinaza c-Jun (JNK) [54]. Leptyna aktywu­jąc ścieżkę sygnałową, w której uczestniczy STAT3, NO i p38 MAPK stymuluje utlenianie kwasów tłuszczowych w mięśniu sercowym [53]. Z ostatnich badań wynika, że również w izolowanych komórkach mięśni szkieletowych leptyna działając przez krótkie postaci receptora, LEPRa i c, pobudza ścieżkę z udziałem p38 MAPK i STAT3, co prowadzi do nasilenia β-oksydacji [2]. Negatywnymi re­gulatorami ścieżki sygnałowej leptyny związanej z akty­wacją długiej postaci receptora są supresor sygnalizacji cytokin 3 (SOCS3) i fosfataza tyrozynowa 1B (PTP1B) [4,6]. Ekspresja genu kodującego SOCS3 jest indukowa­na pod wpływem leptyny [10]. SOCS3 hamuje fosforyla­cję reszt tyrozynowych w cząsteczce receptora leptyny, działając jako element sprzężenia zwrotnego [6]. Z kolei PTP1B zmniejsza poziom ufosforylowania JAK2 i bloku­je indukowaną przez leptynę transkrypcję genu kodujące­go SOCS3 [64]. Ścieżki sygnałowe leptyny są na wielu poziomach powiązane ze ścieżkami sygnałowymi insuli­ny. Zaobserwowano, że pod wpływem leptyny dochodzi do fosforylacji substratów receptora insuliny (IRS), które mogą być celem działania kinaz JAK [9]. Długa postać re­ceptora aktywowana przez leptynę pełni funkcje regulato­rowe również w stosunku do innych cząsteczek będących składnikami ścieżek sygnałowych insuliny, takich jak kina­zy ERK, Akt, AMPK i PI3K, co potwierdza tezę o krzyżo­waniu się szlaków sygnałowych leptyny i insuliny w kon­troli metabolizmu energetycznego [24,35,50].

Wydzielana do krwi leptyna dociera z krążeniem do mózgu i wiąże się ze swoimi receptorami w podwzgórzu, gdzie pod jej wpływem dochodzi m.in. do represji genów kodujących neuropeptyd Y (NPY) i białko z rodziny agouti (AGRP) oraz do indukcji genów kodujących proopiomelanokortynę (POMC) i kortykoliberynę (CRH) [4]. Prowadzi to do obni­żenia łaknienia i zmniejszenia spożycia pokarmu, a także do obniżenia masy tkanki tłuszczowej i zwiększenia ilości wy­datkowanej energii – skutkiem tych zmian jest spadek masy ciała [4,24]. Poza podwzgórzem receptor leptyny występuje również w wielu innych tkankach [2,27]. Ostatnio wykaza­no, że ekspresja genu kodującego ten receptor w mięśniach szkieletowych jest większa niż w pozostałych tkankach ob­wodowych, co wskazuje, że mięśnie mogą być głównym ce­lem bezpośredniego działania leptyny [2]. Z kolei obecność receptora leptyny w błonie komórkowej adipocytów pozwa­la na auto- i parakrynne działanie tego hormonu [7]. Dzięki powszechnemu występowaniu receptora leptyny w różnych typach komórek leptyna uczestniczy w regulacji wielu funk­cji organizmu, m.in. wpływa na działanie układu immunolo­gicznego, krwionośnego i rozrodczego [20,27,36].

Wpływ leptyny na lipogenezę

Lipogeneza – proces biosyntezy triacylogliceroli – za­chodzi przede wszystkim w wątrobie i tkance tłuszczo­wej. Intensywność lipogenezy zależy od stanu odżywie­nia organizmu oraz od stężenia glukozy i insuliny we krwi – głodzenie, które wiąże się ze spadkiem stężenia glukozy i insuliny w krążeniu, prowadzi do obniżenia ekspresji ge­nów i aktywności enzymów lipogennych [26,48]. Leptyna zmniejsza biosyntezę triacylogliceroli w wątrobie i tkan­ce tłuszczowej [15,40,61,63]. Podawanie leptyny myszom prowadzi do obniżenia lipogenezy i zawartości triacylogli­ceroli w wątrobie oraz obniżenia stężenia triacylogliceroli we krwi [31,61]. Hamujący wpływ leptyny na lipogenezę wykazano także w izolowanych ludzkich i szczurzych adi­pocytach [15,40,63]. Działając bezpośrednio na adipocy­ty leptyna obniża ekspresję genów kodujących główne en­zymy szlaku biosyntezy kwasów tłuszczowych – syntazę kwasów tłuszczowych (FAS) i karboksylazę acetylo-CoA (ACC) [44,62]. FAS jest najważniejszym enzymem lipo­gennym, natomiast ACC dostarcza malonylo-CoA – pod­stawowy substrat lipogenezy. Spadek aktywności obu tych enzymów oznacza zahamowanie biosyntezy kwasów tłusz­czowych de novo, a obniżenie stężenia malonylo-CoA sprzyja intensyfikacji utleniania kwasów tłuszczowych. Leptyna hamuje syntezę triacylogliceroli również w mię­śniach szkieletowych, obniżając tym samym ilość gro­madzonych w nich lipidów [31,61]. W komórkach tkanki tłuszczowej, wątrobie i w mięśniach szkieletowych leptyna aktywuje AMPK, co prowadzi do spadku biosyntezy kwa­sów tłuszczowych i triacylogliceroli [31,35,61].

Z najnowszych badań wynika, że w hamowaniu lipogene­zy w WAT przez leptynę może brać udział układ współ­czulny. Podanie leptyny do podstawno-przyśrodkowej części podwzgórza wywołuje represję genów kodujących SREBP-1 i PPARγ w trzewnej tkance tłuszczowej szczu­rów [8]. Spadek ekspresji wymienionych genów jest wy­wołany działaniem współczulnego układu nerwowego, po­nieważ nie obserwuje się takich zmian po chirurgicznym odnerwieniu tkanki tłuszczowej, ani po farmakologicznej sympatektomii [8]. SREBP-1 jest najważniejszym czynni­kiem transkrypcyjnym regulującym ekspresję genów enzy­mów lipogennych w WAT [48]; z kolei PPARγ jest głównym czynnikiem adipogennym, który w dojrzałych adipocytach bierze udział w regulacji lipogenezy [26]. Wywołane przez leptynę obniżenie ekspresji SREBP-1 i PPARγ w tkance tłuszczowej prowadzi do represji genów kodujących enzy­my zaangażowane w biosyntezę kwasów tłuszczowych de novo: FAS, ACC, liazę ATP-cytrynianową (ACL) i desatura­zę stearoilo-CoA 1 (SCD1) [8,44]. Podanie leptyny prowa­dzi również do obniżenia ekspresji genu kodującego lipazę lipoproteinową (LPL) w WAT i do zahamowania pobiera­nia wolnych kwasów tłuszczowych przez tkankę tłuszczo­wą [8]. Leptyna wywołuje więc zmniejszenie ilości kwa­sów tłuszczowych dostępnych do syntezy triacylogliceroli w WAT. Działając za pośrednictwem układu współczulne­go leptyna obniża także stężenie anandamidu w trzewnej tkance tłuszczowej [8]. Anandamid należy do endokanna­binoidów zwiększających lipogenezę, zatem spadek jego stężenia może prowadzić do osłabienia lipogenezy w WAT.

Wpływ leptyny na lipolizę

Leptyna podawana dootrzewnowo lub podskórnie prowa­dzi do znacznego obniżenia masy tkanki tłuszczowej u my­szy i szczurów [51,52]. U badanych zwierząt obserwuje się wywołany przez leptynę spadek wielkości adipocytów bez zmiany ich liczby i kurczenie się wewnątrzkomórkowych kropli lipidowych [51,52]. Triacyloglicerole zgromadzone w kroplach lipidowych adipocytów ulegają hydrolizie do wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu w procesie zwa­nym lipolizą, nasilającym się podczas wysiłku lub obniżo­nej podaży pokarmu. W lipolizie uczestniczą głównie dwie lipazy: swoista dla adipocytów lipaza triacyloglicerolowa (ATGL) i lipaza zależna od hormonów (HSL); ATGL odpo­wiada za hydrolizę triacylogliceroli, natomiast HSL hydro­lizuje przede wszystkim diacyloglicerole [32]. Wykazano, że po dożylnym podaniu leptyny u szczurów dochodzi do wzrostu aktywności nerwów współczulnych w WAT, cze­mu towarzyszy zwiększone uwalnianie kwasów tłuszczo­wych i glicerolu przez tę tkankę [55]. Z nowszych badań wynika, że leptyna podana do podstawno-przyśrodkowej części podwzgórza wywołuje, za pośrednictwem układu współczulnego, wzrost aktywności HSL w WAT szczurów, co prowadzi do nasilenia lipolizy [8]. Poprzez aktywację odpowiednich neuronów podwzgórza leptyna może również zwiększać uwalnianie katecholamin, adrenaliny i noradre­naliny, które działając na receptory β-adrenergiczne w adi­pocytach powodują wzrost fosforylacji czynnika transkryp­cyjnego wiążącego się z elementem odpowiedzi na cAMP (CREB), regulującego ekspresję genów związanych z hy­drolizą triacylogliceroli i utlenianiem kwasów tłuszczo­wych [44]. Stymulacja lipolizy w WAT może być także skutkiem bezpośredniego działania leptyny na adipocyty, przy czym wpływ tego hormonu zależy od rodzaju tkanki tłuszczowej – tkanka podskórna jest bardziej wrażliwa na leptynę niż trzewna [11,18,40,63]. Leptyna wzmaga lipo­lizę w komórkach tkanki tłuszczowej znosząc hamujący wpływ adenozyny i zwiększając aktywność kinazy biał­kowej A (PKA) [18,40]. Odbywa się to głównie na dro­dze auto- lub parakrynnej, której niezbędnym elementem jest długa izoforma błonowego receptora leptyny, LEPRb – u szczurów fa/fa oraz u myszy db/db, u których receptor błonowy jest nieaktywny, leptyna nie wpływa na lipolizę [18,62]. Wykazano również, że zahamowanie ścieżki sy­gnałowej z udziałem STAT3 znosi indukujący wpływ lep­tyny na lipolizę w adipocytach [11].

Łącznie bezpośrednie i pośrednie działanie leptyny na komórki tkanki tłuszczowej prowadzi do wzrostu stopnia ufosforylowania i aktywacji czynników transkrypcyjnych STAT3 i CREB oraz do zależnego od nich wzrostu ekspre­sji genów kodujących enzymy odpowiedzialne za lipoli­zę, np. HSL i spadku ekspresji genów kodujących enzymy lipogenne, ACC i FAS [44,52]. Ponadto przez zwiększe­nie aktywności PKA, kinazy fosforylującej HSL, leptyna może wywoływać wzrost aktywności enzymatycznej tej lipazy i w efekcie – nasilenie lipolizy. Kwasy tłuszczowe uwolnione z triacylogliceroli podczas lipolizy mogą być utleniane w adipocytach w procesie β-oksydacji aktywo­wanym przez leptynę [62].

Rola leptyny w regulacji utleniania kwasów tłuszczowych

Podskórne podawanie leptyny myszom prowadzi do obni­żenia masy tkanki tłuszczowej, któremu towarzyszy wzrost liczby i wielkości mitochondriów w WAT [52]. Oznacza to, że pod wpływem leptyny w tkance tłuszczowej może dochodzić do zwiększonego utleniania substratów ener­getycznych. Wykazano, że leptyna stymuluje β-oksydację kwasów tłuszczowych w izolowanych szczurzych adipocy­tach [63]. Działając bezpośrednio na komórki tkanki tłusz­czowej leptyna wywołuje wzrost ekspresji genów kodują­cych oksydazę acylo-CoA (ACO) i palmitoilotransferazę karnitynową 1 (CPT1), główne enzymy odpowiedzialne za utlenianie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych oraz PPARα – czynnika transkrypcyjnego regulującego ekspre­sję genów kodujących ACO i CPT1 [62].

W mięśniach szkieletowych leptyna zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych działając zarówno bezpośrednio, jak i za pośrednictwem układu współczulnego. Wzmożoną pod wpływem leptyny β-oksydację obserwowano w mięśniach szkieletowych myszy ob/ob, myszy z cukrzycą i szczurów spożywających dietę wysokotłuszczową [41,60,61]. Z badań przeprowadzonych in vitro wynika, że leptyna stymuluje utle­nianie kwasów tłuszczowych w miocytach poprzez indukcję genów kodujących dehydrogenazę acylo-CoA o średniej dłu­gości łańcucha (MCAD) i CPT1 [1]. Ponadto pod wpływem leptyny dochodzi do wzrostu aktywności AMPK w mięśniach – wynika to zarówno z bezpośredniego działania leptyny na mięśnie, jak i z działania za pośrednictwem współczulnego układu nerwowego [31,38,50,61]. Aktywacja AMPK pro­wadzi do fosforylacji i obniżenia aktywności ACC, spadku stężenia malonylo-CoA i odblokowania aktywności CPT1 – enzymu regulującego transport długołańcuchowych kwa­sów tłuszczowych do mitochondriów – skutkuje to wzrostem intensywności utleniania kwasów tłuszczowych [10,50,61]. W mięśniach szkieletowych leptyna wywołuje również wzrost ekspresji genu kodującego główny regulator biogenezy mito­chondriów, PGC1a, który indukuje ekspresję genów zwią­zanych z fosforylacją oksydacyjną [50]. Zaobserwowano po­nadto, że leptyna zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych izolowanych od osób szczupłych, ale nie od otyłych, co wskazuje na występowanie leptynoopor­ności tkanek obwodowych u osób z otyłością [57].

Leptyna może stymulować utlenianie kwasów tłuszczowych również w mięśniu sercowym, jednak mechanizm jej dzia­łania pozostaje niewyjaśniony. W mysich kardiomiocytach pod wpływem leptyny obserwuje się aktywację AMPK oraz fosforylację i inaktywację ACC [43]. Skutkiem tych zmian powinien być spadek stężenia malonylo-CoA i ak­tywacja CPT1 w kardiomiocytach. Jednak w modelu per­fundowanego serca leptyna zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych bez wzrostu aktywności AMPK i zmian stę­żenia malonylo-CoA oraz bez wzrostu aktywności CPT1 [3,53]. Wydaje się, że wpływ leptyny na β-oksydację może być dodatkowo modyfikowany przez dietę, ponie­waż u myszy karmionych paszą bogatą w tłuszcze doko­morowe podawanie leptyny obniżyło utlenianie kwasów tłuszczowych w mięśniu sercowym, nie wywołując przy tym zmian w ufosforylowaniu AMPK i ACC, ale podno­sząc stężenie malonylo-CoA [24]. Natomiast u myszy kar­mionych paszą wysokowęglowodanową nie zaobserwowa­no żadnych zmian w metabolizmie lipidów.

Leptyna w regulacji metabolizmu glukozy

Leptyna poza wieloma innymi funkcjami uczestniczy w re­gulacji wrażliwości tkanek na insulinę, czego przykładem może być spadek oporności na insulinę po podaniu lepty­ny pacjentom z lipodystrofią oraz wywołana przez leptynę poprawa tolerancji glukozy u szczurów i myszy z cukrzycą [31,45,50,61]. W wyniku działania leptyny dochodzi do za­hamowania glukoneogenezy wątrobowej i obniżenia stęże­nia glukozy we krwi [31,61]. Dokomorowe lub dożylne po­danie leptyny myszom stymuluje pobieranie glukozy przez mięśnie szkieletowe – leptyna działa tu za pośrednictwem ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ w odnerwio­nym mięśniu nie obserwuje się zwiększonego pobierania glukozy [23]. Po dokomorowym podaniu leptyny w mię­śniach szkieletowych szczurów wzrasta m.in. stymulowa­na przez insulinę fosforylacja kinazy białkowej B/Akt [50]. Ufosforylowana kinaza Akt jest, oprócz kinazy PI3K, waż­nym elementem wewnątrzkomórkowej ścieżki sygnałowej prowadzącej do przemieszczania się transporterów gluko­zy GLUT4 do błony komórkowej, co może stanowić me­chanizm wzmożonego pod wpływem leptyny pobierania glukozy przez mięśnie szkieletowe. W badaniach in vitro wykazano, że leptyna działając bezpośrednio na miocyty C₂C₁₂ również aktywuje PI3K i zwiększa pobieranie gluko­zy przez te komórki [5]. Ponadto leptyna aktywuje AMPK w mięśniach szkieletowych [31,61]. Aktywowana przez lep­tynę AMPK może zwiększać transport glukozy do komó­rek mięśniowych niezależnie od ścieżki z udziałem PI3K i PKB/Akt – dzięki indukcji ekspresji genu kodującego GLUT4 i stymulacji przenoszenia tych transporterów do błony komórkowej [35]. Zwiększonemu napływowi glu­kozy do komórek mięśniowych towarzyszy gromadzenie glikogenu – wykazano, że leptyna wzmaga syntezę gliko­genu w mięśniach szkieletowych szczurów i myszy oraz w miocytach C₂C₁₂ [5,10,23]. Leptyna nie ma natomiast wpływu na pobieranie glukozy i syntezę glikogenu w my­sich kardiomiocytach [43]. Z kolei w izolowanych szczu­rzych adipocytach leptyna zmniejsza stymulowane przez insulinę pobieranie glukozy i obniża aktywność głównego enzymu odpowiedzialnego za syntezę glikogenu – synta­zy glikogenowej [40]. Podobne działanie leptyny zaobser­wowano w wątrobie, gdzie hormon ten obniża zawartość glikogenu [23].

Wpływ leptyny na glikolizę nie został w pełni poznany. Wiadomo, że leptyna podana dokomorowo lub dożylnie myszom zwiększa intensywność glikolizy w całym orga­nizmie [23]; również u myszy karmionych dietą wysoko­węglowodanową dokomorowe podawanie leptyny wywo­ływało wzrost utleniania glukozy w mięśniu sercowym, czemu towarzyszył wzrost stopnia ufosforylowania JAK2 i PKB/Akt [24]. Jednak w mysich kardiomiocytach pod­danych działaniu leptyny in vitro nie doszło do zmian w utlenianiu glukozy [43]. Sugeruje to, że leptyna regu­luje glikolizę w tkankach obwodowych za pośrednictwem ośrodkowego układu nerwowego.

Podsumowanie

Wyniki wielu badań wskazują, że leptyna oprócz kontroli pobierania pokarmu uczestniczy również w regulacji prze­mian substratów energetycznych – lipidów i węglowodanów. Hormon ten wpływa na metabolizm lipidów w tkankach obwodowych działając przez ośrodkowy układ nerwowy, a także bezpośrednio na tkanki. W obu przypadkach pod wpływem leptyny dochodzi do represji genów enzymów li­pogennych i wzrostu ekspresji genów kodujących enzymy, które biorą udział w lipolizie i utlenianiu kwasów tłusz­czowych. Skutkiem tych zmian jest obniżenie biosyntezy triacylogliceroli i stymulacja ich hydrolizy oraz zwięk­szenie β-oksydacji kwasów tłuszczowych w tkankach ob­wodowych (ryc. 2). Leptyna poprawia również tolerancję glukozy i wrażliwość tkanek na insulinę. W tym wypadku działanie leptyny polega przede wszystkim na zwiększa­niu pobierania glukozy przez komórki wielu tkanek oraz na aktywacji utleniania glukozy (ryc. 3).

Ryc. 2. Wpływ leptyny na metabolizm lipidów w tkance tłuszczowej

Ryc. 3. Wpływ leptyny na metabolizm glukozy w mięśniach szkieletowych

Wymienione mechanizmy regulacyjne odgrywają istot­ną rolę w zależnym od leptyny utrzymywaniu masy ciała i homeostazy energetycznej organizmu.

PIŚMIENNICTWO

[1] Akasaka Y., Tsunoda M., Ide T., Murakami K.: Chronic leptin treatment stimulates lipid oxidation in immortalized and primary mouse skeletal muscle cells. Biochim. Biophys. Acta, 2009; 1791: 103-109
[PubMed]  

[2] Akasaka Y., Tsunoda M., Ogata T., Ide T., Murakami K.: Direct evidence for leptin-induced lipid oxidation independent of long-form leptin receptor. Biochim. Biophys. Acta, 2010; 1801: 1115-1122
[PubMed]  

[3] Atkinson L.L., Fischer M.A., Lopaschuk G.D.: Leptin activates cardiac fatty acid oxidation independent of changes in the AMP-activated protein kinase-acetyl-CoA carboxylase-malonyl-CoA axis. J. Biol. Chem., 2002; 277: 29424-29430
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Belgardt B.F., Brüning J.C.: CNS leptin and insulin action in the control of energy homeostasis. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2010; 1212: 97-113
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Berti L., Kellerer M., Capp E., Häring H.U.: Leptin stimulates glucose transport and glycogen synthesis in C₂C₁₂ myotubes: evidence for a P13-kinase mediated effect. Diabetologia, 1997; 40: 606-609
[PubMed]  

[6] Bjorbaek C., Lavery H.J., Bates S.H., Olson R.K., Davis S.M., Flier J.S., Myers M.G. Jr.: SOCS3 mediates feedback inhibition of the leptin receptor via Tyr985. J. Biol. Chem., 2000; 275: 40649-40657
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Bornstein S.R., Abu-Asab M., Glasow A., Päth G., Hauner H., Tsokos M., Chrousos G.P., Scherbaum W.A.: Immunohistochemical and ultrastructural localization of leptin and leptin receptor in human white adipose tissue and differentiating human adipose cells in primary culture. Diabetes, 2000; 49: 532-538
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[8] Buettner C., Muse E.D., Cheng A., Chen L., Scherer T., Pocai A., Su K., Cheng B., Li X., Harvey-White J., Schwartz G.J., Kunos G., Rossetti L.: Leptin controls adipose tissue lipogenesis via central, STAT3-independent mechanisms. Nat. Med., 2008; 14: 667-675
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[9] Burgos-Ramos E., Chowen J.A., Arilla-Ferreiro E., Canelles S., Argente J., Barrios V.: Chronic central leptin infusion modifies the response to acute central insulin injection by reducing the interaction of the insulin receptor with IRS2 and increasing its association with SOCS3. J. Neurochem., 2011; 117: 175-185
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[10] Ceddia R.B.: Direct metabolic regulation in skeletal muscle and fat tissue by leptin: implications for glucose and fatty acids homeostasis. Int. J. Obes., 2005; 29: 1175-1183
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Cernkovich E.R., Deng J., Bond M.C., Combs T.P., Harp J.B.: Adipose-specific disruption of signal transducer and activator of transcription 3 increases body weight and adiposity. Endocrinology, 2008; 149: 1581-1590
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Cohen P., Zhao C., Cai X., Montez J.M., Rohani S.C., Feinstein P., Mombaerts P., Friedman J.M.: Selective deletion of leptin receptor in neurons leads to obesity. J. Clin. Invest., 2001; 108: 1113-1121
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[13] Cui Y., Huang L., Elefteriou F., Yang G., Shelton J.M., Giles J.E., Oz O.K., Pourbahrami T., Lu C.Y., Richardson J.A., Karsenty G., Li C.: Essential role of STAT3 in body weight and glucose homeostasis. Mol. Cell. Biol., 2004; 24: 258-269
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] De Vos P., Lefebvre A.M., Miller S.G., Guerre-Millo M., Wong K., Saladin R., Hamann L.G., Staels B., Briggs M.R., Auwerx J.: Thiazolidinediones repress ob gene expression in rodents via activation of peroxisome proliferator-activated receptor γ. J. Clin. Invest., 1996; 98: 1004-1009
[PubMed]  

[15] Elimam A., Kamel A., Marcus C.: In vitro effects of leptin on human adipocyte metabolism. Horm. Res., 2002; 58: 88-93
[PubMed]  

[16] Evans B.A., Agar L., Summers R.J.: The role of the sympathetic nervous system in the regulation of leptin synthesis in C57BL/6 mice. FEBS Lett., 1999; 444: 149-154
[PubMed]  

[17] Fei H., Okano H.J., Li C., Lee G.H., Zhao C., Darnell R., Friedman J.M.: Anatomic localization of alternatively spliced leptin receptors (Ob-R) in mouse brain and other tissues. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997; 94: 7001-7005
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Frühbeck G., Gomez-Ambrosi J.: Depot-specific differences in the lipolytic effect of leptin on isolated white adipocytes. Med. Sci. Monit., 2002; 8: BR47-BR55
[PubMed]  

[19] Gong Y., Ishida-Takahashi R., Villanueva E.C., Fingar D.C., Münzberg H., Myers M.G. Jr.: The long form of the leptin receptor regulates STAT5 and ribosomal protein S6 via alternate mechanisms. J. Biol. Chem., 2007; 282: 31019-31027
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[20] Iikuni N., Lam Q.L., Lu L., Matarese G., La Cava A.: Leptin and inflammation. Curr. Immunol. Rev., 2008; 4: 70-79
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[21] Jiang L., Li Z., Rui L.: Leptin stimulates both JAK2-dependent and JAK2-independent signaling pathways. J. Biol. Chem., 2008; 283: 28066-28073
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Johnson R.M., Johnson T.M., Londraville R.L.: Evidence for leptin expression in fishes. J. Exp. Zool., 2000; 286: 718-724
[PubMed]  

[23] Kamohara S., Burcelin R., Halaas J.L., Friedman J.M., Charron M.J.: Acute stimulation of glucose metabolism in mice by leptin treatment. Nature, 1997; 389: 374-377
[PubMed]  

[24] Keung W., Cadete V.J., Palaniyappan A., Jablonski A., Fischer M., Lopaschuk G.D.: Intracerebroventricular leptin administration differentially alters cardiac energy metabolism in mice fed a low-fat and high-fat diet. J. Cardiovasc. Pharmacol., 2011; 57: 103-113
[PubMed]  

[25] Klimcakova E., Kovacikova M., Stich V., Langin D.: Adipokines and dietary interventions in human obesity. Obes. Rev., 2010; 11: 446-456
[PubMed]  

[26] Kochan Z.: Regulacja wydzielniczej i metabolicznej funkcji tkanki tłuszczowej podczas wielokrotnego głodzenia i karmienia. Rozprawa habilitacyjna. Ann. Acad. Med. Gedan., 2009; 39 (Supl. 6): 1-108
[Full Text PDF]  

[27] Kochan Z., Karbowska J.: Wydzielnicza funkcja tkanki tłuszczowej. Post. Biochem., 2004; 50: 256-271
[PubMed]  

[28] Kochan Z., Karbowska J., Meissner W.: Leptin is synthesized in the liver and adipose tissue of the dunlin (Calidris alpina). Gen. Comp. Endocrinol., 2006; 148: 336-339
[PubMed]  

[29] Kochan Z., Karbowska J., Swierczynski J.: Effect of clofibrate on malic enzyme and leptin mRNAs level in rat brown and white adipose tissue. Horm. Metab. Res., 1999; 31: 538-542
[PubMed]  

[30] Kochan Z., Karbowska J., Swierczynski J.: The effects of weight cycling on serum leptin levels and lipogenic enzyme activities in adipose tissue. J. Physiol. Pharmacol., 2006; 57 (Suppl. 6): 115-127
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[31] Kusakabe T., Tanioka H., Ebihara K., Hirata M., Miyamoto L., Miyanaga F., Hige H., Aotani D., Fujisawa T., Masuzaki H., Hosoda K., Nakao K.: Beneficial effects of leptin on glycaemic and lipid control in a mouse model of type 2 diabetes with increased adiposity induced by streptozotocin and a high-fat diet. Diabetologia, 2009; 52: 675-683
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Lafontan M., Langin D.: Lipolysis and lipid mobilization in human adipose tissue. Prog. Lipid Res., 2009; 48: 275-297
[PubMed]  

[33] Lee M.J., Wang Y., Ricci M.R., Sullivan S., Russell C.D., Fried S.K.: Acute and chronic regulation of leptin synthesis, storage, and secretion by insulin and dexamethasone in human adipose tissue. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2007; 292: E858-E864
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Le Lay S., Krief S., Farnier C., Lefrere I., Le Liepvre X., Bazin R., Ferré P., Dugail I.: Cholesterol, a cell size-dependent signal that regulates glucose metabolism and gene expression in adipocytes. J. Biol. Chem., 2001; 276: 16904-16910
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Lim C.T., Kola B., Korbonits M.: AMPK as a mediator of hormonal signalling. J. Mol. Endocrinol., 2010; 44: 87-97
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Martos-Moreno G.A., Chowen J.A., Argente J.: Metabolic signals in human puberty: effects of over and undernutrition. Mol. Cell. Endocrinol., 2010; 324: 70-81
[PubMed]  

[37] Metlakunta A.S., Sahu M., Sahu A.: Hypothalamic phosphatidylinositol 3-kinase pathway of leptin signaling is impaired during the development of diet-induced obesity in FVB/N mice. Endocrinology, 2008; 149: 1121-1128
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Minokoshi Y., Alquier T., Furukawa N., Kim Y.B., Lee A., Xue B., Mu J., Foufelle F., Ferré P., Birnbaum M.J., Stuck B.J., Kahn B.B.: AMP-kinase regulates food intake by responding to hormonal and nutrient signals in the hypothalamus. Nature, 2004; 428: 569-574
[PubMed]  

[39] Mueller W.M., Gregoire F.M., Stanhope K.L., Mobbs C.V., Mizuno T.M., Warden C.H., Stern J.S., Havel P.J.: Evidence that glucose metabolism regulates leptin secretion from cultured rat adipocytes. Endocrinology, 1998; 139: 551-558
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Müller G., Ertl J., Gerl M., Preibisch G.: Leptin impairs metabolic actions of insulin in isolated rat adipocytes. J. Biol. Chem., 1997; 272: 10585-10593
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Muoio D.M., Dohm G.L., Tapscott E.B., Coleman R.A.: Leptin opposes insulin’s effects on fatty acid partitioning in muscles isolated from obese ob/ob mice. Am. J. Physiol., 1999; 276: E913- E921
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Niewiarowski P.H., Balk M.L., Londraville R.L.: Phenotypic effects of leptin in an ectotherm: a new tool to study the evolution of life histories and endothermy? J. Exp. Biol., 2000; 203: 295-300
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[43] Palanivel R., Eguchi M., Shuralyova I., Coe I., Sweeney G.: Distinct effects of short- and long-term leptin treatment on glucose and fatty acid uptake and metabolism in HL-1 cardiomyocytes. Metabolism, 2006; 55: 1067-1075
[PubMed]  

[44] Park B.H., Wang M.Y., Lee Y., Yu X., Ravazzola M., Orci L., Unger R.H.: Combined leptin actions on adipose tissue and hypothalamus are required to deplete adipocyte fat in lean rats: implications for obesity treatment. J. Biol. Chem., 2006; 281: 40283-40291
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Petersen K.F., Oral E.A., Dufour S., Befroy D., Ariyan C., Yu C., Cline G.W., DePaoli A.M., Taylor S.I., Gorden P., Shulman G.I.: Leptin reverses insulin resistance and hepatic steatosis in patients with severe lipodystrophy. J. Clin. Invest., 2002; 109: 1345-1350
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[46] Phillips M.S., Liu Q., Hammond H.A., Dugan V., Hey P.J., Caskey C.J., Hess J.F.: Leptin receptor missense mutation in the fatty Zucker rat. Nat. Genet., 1996; 13: 18-19
[PubMed]  

[47] Pratley R.E., Ren K., Milner M.R., Sell S.M.: Insulin increases leptin mRNA expression in abdominal subcutaneous adipose tissue in humans. Mol. Genet. Metab., 2000; 70: 19-26
[PubMed]  

[48] Raghow R., Yellaturu C., Deng X., Park E.A., Elam M.B.: SREBPs: the crossroads of physiological and pathological lipid homeostasis. Trends Endocrinol. Metab., 2008; 19: 65-73
[PubMed]  

[49] Ren D., Zhou Y., Morris D., Li M., Li Z., Rui L.: Neuronal SH2B1 is essential for controlling energy and glucose homeostasis. J. Clin. Invest., 2007; 117: 397-406
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[50] Roman E.A., Reis D., Romanatto T., Maimoni D., Ferreira E.A., Santos G.A., Torsoni A.S., Velloso L.A., Torsoni M.A.: Central leptin action improves skeletal muscle AKT, AMPK, and PGC1α activation by hypothalamic PI3K-dependent mechanism. Mol. Cell. Endocrinol., 2010; 314: 62-69
[PubMed]  

[51] Rooks C.R., Penn D.M., Kelso E., Bowers R.R., Bartness T.J., Harris R.B.: Sympathetic denervation does not prevent a reduction in fat pad size of rats or mice treated with peripherally administered leptin. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2005; 289: R92-R102
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Sarmiento U., Benson B., Kaufman S., Ross L., Qi M., Scully S., DiPalma C.: Morphologic and molecular changes induced by recombinant human leptin in the white and brown adipose tissues of C57BL/6 mice. Lab. Invest., 1997; 77: 243-256
[PubMed]  

[53] Sharma V., Mustafa S., Patel N., Wambolt R., Allard M.F., McNeill J.H.: Stimulation of cardiac fatty acid oxidation by leptin is mediated by a nitric oxide-p38 MAPK-dependent mechanism. Eur. J. Pharmacol., 2009; 617: 113-117
[PubMed]  

[54] Shen J., Sakaida I., Uchida K., Terai S., Okita K.: Leptin enhances TNF-α production via p38 and JNK MAPK in LPS-stimulated Kupffer cells. Life Sci., 2005; 77: 1502-1515
[PubMed]  

[55] Shen J., Tanida M., Niijima A., Nagai K.: In vivo effects of leptin on autonomic nerve activity and lipolysis in rats. Neurosci. Lett., 2007; 416: 193-197
[PubMed]  

[56] Slieker L.J., Sloop K.W., Surface P.L., Kriauciunas A., LaQuier F., Manetta J., Bue-Valleskey J., Stephens T.W.: Regulation of expression of ob mRNA and protein by glucocorticoids and cAMP. J. Biol. Chem., 1996; 271: 5301-5304
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Steinberg G.R., McAinch A.J., Chen M.B., O’Brien P.E., Dixon J.B., Cameron-Smith D., Kemp B.E.: The suppressor of cytokine signaling 3 inhibits leptin activation of AMP-kinase in cultured skeletal muscle of obese humans. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006; 91: 3592-3597
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Stulnig T.M., Steffensen K.R., Gao H., Reimers M., Dahlman-Wright K., Schuster G.U., Gustafsson J.A.: Novel roles of liver X receptors exposed by gene expression profiling in liver and adipose tissue. Mol. Pharmacol., 2002; 62: 1299-1305
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Tartaglia L.A., Dembski M., Weng X., Deng N., Culpepper J., Devos R., Richards G.J., Campfield L.A., Clark F.T., Deeds J., Muir C., Sanker S., Moriarty A., Moore K.J., Smutko J.S., Mays G.G., Wool E.A., Monroe C.A., Tepper R.I.: Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R. Cell, 1995; 83: 1263-1271
[PubMed]  

[60] Todd M.K., Yaspelkis B.B. 3^rd, Turcotte L.P.: Short-term leptin treatment increases fatty acids uptake and oxidation in muscle of high fat-fed rats. Metabolism, 2005; 54: 1218-1224
[PubMed]  

[61] Toyoshima Y., Gavrilova O., Yakar S., Jou W., Pack S., Asghar Z., Wheeler M.B., LeRoith D.: Leptin improves insulin resistance and hyperglycemia in a mouse model of type 2 diabetes. Endocrinology, 2005; 146: 4024-4035
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Wang M.Y., Lee Y., Unger R.H.: Novel form of lipolysis induced by leptin. J. Biol. Chem., 1999; 274: 17541-17544
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] William W.N. Jr., Ceddia R.B., Curi R.: Leptin controls the fate of fatty acids in isolated rat white adipocytes. J. Endocrinol., 2002; 175: 735-744
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[64] Zabolotny J.M., Bence-Hanulec K.K., Stricker-Krongrad A., Haj F., Wang Y., Minokoshi Y., Kim Y.B., Elmquist J.K., Tartaglia L.A., Kahn B.B., Neel B.G.: PTP1B regulates leptin signal transduction in vivo. Dev. Cell, 2002; 2: 489-495
[PubMed]  

[65] Zhang Y., Guo K.Y., Diaz P.A., Heo M., Leibel R.L.: Determinants of leptin gene expression in fat depots of lean mice. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 2002; 282: R226-R234
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Zhang Y., Proenca R., Maffei M., Barone M., Leopold L., Friedman J.M.: Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature, 1994; 372: 425-432
[PubMed]  

[67] Zhao A.Z., Huan J.N., Gupta S., Pal R., Sahu A.: A phosphatidylinositol 3-kinase phosphodiesterase 3B-cyclic AMP pathway in hypothalamic action of leptin on feeding. Nat. Neurosci., 2002; 5: 727-728
[PubMed]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu