Abstrakt

Naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (vascular endothelial growth factor – VEGF) jest wytwarzany przez różne rodzaje komórek i odgrywa główną rolę w angiogenezie zarówno fizjologicznej, jak i patologicznej. VEGF jest silnym czynnikiem mitotycznym i chemotaktycznym dla komórek śródbłonka, co stymuluje tworzenie nowych naczyń, a ponadto zwiększa przepuszczalność już istniejących naczyń krwionośnych, co wpływa na rozwój i podtrzymywanie zapalenia. Pod tym ostatnim względem jego aktywność jest 50 000 razy większa od histaminy. VEGF ułatwia tworzenie obrzęku i przechodzenie leukocytów z krwiobiegu do miejsc toczącego się zapalenia. Działanie VEGF jest również istotne dla przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej. Ważne znaczenie ma również w regulacji odpowiedzi immunologicznej, przez co odgrywa istotną rolę w zjawiskach z autoagresji i reakcjach z nadwrażliwości typu natychmiastowego i opóźnionego. Wskazuje się na jego rolę w patogenezie chorób o podłożu immunologicznym i zapalnym, w tym w alergii, astmie i różnych chorobach skóry.

Naczyniowo- śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF) i jego receptory VEGF

Wiadomości ogólne

W 1983 roku Senger i wsp. opisali czynnik zwiększający przepuszczalność naczyń (vascular permeability factor – VPF) [87]. Natomiast naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (vascular endothelial growth factor – VEGF) został odkryty przez Ferrara i Henzel w 1989 roku [25]. W kolejnych badaniach udowodniono, że VPF i VEGF to ten sam czynnik, który aktywuje komórki śródbłonka naczyń przez stymulację ich migracji, proliferacji, dojrzewania oraz hamowanie apoptozy [24,26,69,88]. Ponadto reguluje proces uwalniania metabolitów powstałych w tym komórkach (egzocytozę) [62]. Główne działanie VEGF polega na stymulacji tworzenia naczyń oraz zwiększaniu ich przepuszczalności. Z tego względu czynnik ten odgrywa główną rolę w regulacji zarówno fizjologicznej, jak i patologicznej angiogenezy w przebiegu procesów nowotworowych i zapalnych [21], przez to jest potencjalnym celem w terapiach tych chorób [88,91,98]. Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko VEGF znalazły zastosowane w leczeniu nowotworów oraz retinopatii cukrzycowej [72,74].

VEGF jest cytokiną, która bardzo zwiększa przepuszczalność śródbłonka naczyń krwionośnych. Pod tym względem jej aktywność jest 50 000 razy większa od histaminy [86]. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych pod jej wpływem jest słabo poznany. Rozluźnienie połączeń międzykomórkowych przez VEGF powoduje fenestrację komórek śródbłonka naczyniowego i jego zwiększoną przepuszczalność. Główny wpływ na śródbłonek jest wywierany poprzez receptor typu 2 (VEGF-R2) w wyniku czego dochodzi do fosforylacji kadheryny, co powoduje otwieranie się połączeń międzykomórkowych [22,78,100]. W tym procesie biorą udział reaktywne formy tlenu (reactive oxygen species – ROS), które powstają w wyniku aktywacji VEGF-R2 i stymulują fosforylację kadheryny [113]. Ponadto VEGF przez pobudzenie śródbłonkowej syntetazy tlenku azotu (NO) (endothelial nitric-oxide synthase – eNOS) stymuluje komórki śródbłonka do wytwarzania NO, który odgrywa istotną rolę w regulacji napięcia i przepuszczalności ściany naczyń [38,56,83]. Udowodniono również, że NO stymuluje syntezę VEGF przez komórki mięśni gładkich naczyń [47], co zamyka pętlę sprzężenia zwrotnego tego układu. Oprócz syntetazy NO (NOS – nitric oxide synthase) w tym procesie znaczenie ma aktywacja dwóch innych kaskad sygnałowych: kinazy 3-fosfoinozytolu oraz kinazy proteinowej aktywowanej mitogenem [56]. VEGF może także zwiększać przepuszczalność śródbłonka naczyń poprzez stymulację syntezy i uwalnianie czynnika aktywującego płytki krwi (platelets activating factor – PAF) [4,7,94].

Rodzina cytokin VEGF

W skład rodziny VEGF wchodzą glikoproteiny: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, łożyskowy czynnik wzrostu (placenta growth factor – PlGF), które regulują procesy związane z proliferacją naczyń krwionośnych i chłonnych oraz przepuszczalnością ich ścian [24,26,45]. Cytokiny te powstają z udziałem różnych genów. Poza tym różnią się stopniem ekspresji w zależności od typu komórki, powinowactwem do receptorów oraz aktywnością biologiczną. VEGF jest najlepiej poznaną cytokiną o budowie dimerycznej i masie cząsteczkowej 34-42 kDa, której gen znajduje się na chromosomie 6 w locus p21.3. W wyniku alternatywnego składania genu (tzw. splicing) powstają różne izoformy VEGF, w tym VEGF 121, 145, 148, 165, 189, 206 (oznaczone przez podanie liczby aminokwasów), które różnią się mię- dzy sobą zarówno składem aminokwasów, jak i właściwościami biologicznymi i biochemicznymi, w tym powinowactwem do heparyny. VEGF189 i VEGF206 wykazują największe powinowactwo do heparyn i występują w postaci związanej na powierzchni komórek. Natomiast izoformy krótsze wykazują mniejszą zdolność wiązania heparyny przez co większą biodostępność i aktywność biologiczną. VEGF165 jest główną izoformą zarówno pod względem występowania, jak i aktywności; jej stężenie może być oceniane we krwi metodami immunoenzymatycznymi [24,25,26,69,88,91].

Wiele czynników reguluje syntezę VEGF w różnych typach komórek. Najsilniejszym z bodźców jest niedotlenienie, które stymuluje syntezę VEGF za pośrednictwem czynnika transkrypcyjnego indukowanego hipoksją (hypoxia inducible factor – HIF-1a) [28,29]. Poza tym czynniki wzrostu, prozapalne cytokiny, hormony mogą pobudzać ekspresję VEGF [21,24,30,80]. Liczne typy komórek są zdolne do uwalniania VEGF, w tym komórki nowotworowe [21,88], płytki krwi [46,54], neutrofile [46,54,97], eozynofile [23,39], komórki śródbłonka [64], monocyty/makrofagi [16,35,52,64], fibroblasty [103,105,106], limfocyty T [44,67], keratynocyty [19,30,32,103,104,110], nabłonek dróg oddechowych [57], mastocyty [1,11,34,112], bazofile [17], komórki mięśni gładkich naczyń [47] i komórki dendrytyczne [77].

Receptory dla VEGF

VEGF działa za pośrednictwem swoistych receptorów: 1) typu 1 – VEGF-R1 (fms like tyrosine kinase-1), 2) typu 2 – VEGF-R2 (fetal liver kinase-1; u myszy) i (kinase domain region; u ludzi), 3) typu 3 – VEGF-R3 (fetal liver kinase- 4) należących do grupy receptorów związanych z kinazą tyrozynową [88,90,107]. Receptory VEGF zbudowane są z trzech domen: 1) zewnątrzkomórkowej, odpowiedzialnej za wiązanie liganda, 2) przezbłonowej, 3) wewnątrzkomórkowej zawierającej kinazę tyrozynową oraz fragment C-końcowy, tzw. obszar autofosforylacji. Ich aktywacja wiąże się z dimeryzacją czego konsekwencją jest zmiana konformacji receptorów, a następnie procesem autofosforylacji, co prowadzi do aktywacji wielu wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów. Wśród nich dominuje szlak zależny od aktywacji fosfolipazy C typu γ w wyniku czego powstaje 1,2-diacylglicerol, który jest aktywatorem – kinazy białkowej C oraz szlak inozytolo- -(1,4,5)-trifosforanu [69,90,98].

VEGF wykazuje powinowactwo do VEGF-R1 [92] i VEGF- -R2 [101], poznanych po raz pierwszy na komórkach śródbłonka naczyń [89,98]. Oba typy receptorów pośredniczą w tworzeniu naczyń, zarówno w procesie angiogenezy – tworzenie naczyń na bazie już istniejących, jak i w waskulogenezie – tworzenie naczyń de novo w oparciu o komórki macierzyste w okresie płodowym, gdzie VEGF pełni funkcję nadrzędnego stymulatora tych procesów [28,40]. Ponadto w wielu różnych procesach nowotworach obserwuje się zwiększoną ekspresję tych receptorów, które pośredniczą w patologicznej angiogenezie [6,27,91,96,98]. Jakkolwiek VEGF wykazuje większe powinowactwo do VEGF-R1 niż VEGF-R2, to jednak po związaniu z tym drugim receptorem fosforylacja kinazy tyrozynowej jest bardziej nasilona niż po aktywacji VEGF-R1. VEGF-R2 jest głównym receptorem, poprzez który działa ta cytokina [85].

Funkcja VEGF-R1 w procesie angiogenezy jest mniej poznana. Uważa się, że przede wszystkim moduluje on aktywność VEGF-R2. VEGF-R1 może stanowić rodzaj „receptora-pułapki”, który wiąże VEGF i tym samym ogranicza jego stymulujące działanie na VEGF-R2 pełniąc funkcję naturalnego antagonisty [28]. Receptor VEGF typu 1 występuje nie tylko na komórkach śródbłonka naczyń, ale również na monocytach/makrofagach [16,99] i eozynofilach [23], gdzie odpowiedzialny jest za migrację tych komórek. Ponadto receptor ten reguluje uwalnianie czynnika tkankowego z monocytów [28] oraz eozynofilowego białka kationowego (eosinophil cationic protein – ECP) z eozynofili [23]. VEGF-R3 występuje na śródbłonku naczyń limfatycznych, jego ligandami są VEGF-C i VEGF-D. Receptor ten ma podstawowe znaczenie w procesie limfoangiogenezy (tworzenie naczyń limfatycznych) [73,90]. Ekspresję tego receptora wykazano również na monocytach/makrofagach blaszek miażdżycowych, gdzie bierze udział w regulacji apoptozy tych komórek [3,84].

Receptory VEGF występują zarówno w postaci błonowej, jak i rozpuszczalnej, które powstają w wyniku proteolitycznego odszczepienia (shedding; zrzucanie) i alternatywnego splicingu matrycowego kwasu rybonukleinowego (matrix ribonucleic acid – mRNA). Rozpuszczalne postaci receptorów VEGF-R1 i VEGF-R2 (soluble forms of VEGF-R1,-R2 – sVEGF-R1 i sVEGF-R2) uczestniczą w regulacji aktywności VEGF [41,79]. sVEGF-R1 nie powstaje w wyniku proteolizy, ale w wyniku alternatywnego splicingu mRNA i jest uwalniany przez monocyty i komórki śródbłonka naczyń [14,84]. sVEGF-R1 wykazuje bardzo duże powinowactwo do VEGF i może pełnić funkcję jego naturalnego antagonisty. Odbywa się to na dwa sposoby: 1) poprzez wiązanie VEGF, co blokuje jej dostęp do swoistych receptorów błonowych oraz 2) poprzez tworzenie heterodimerów z receptorami VEGF-R1 i VEGF-R2 [40,41]. VEGF jest obecny we krwi krążącej w postaci aktywnej oraz nieaktywnej związanej z sVEGF-R1. W warunkach in vitro sVEGF-R1 może prawie całkowicie (w 82%) blokować proliferację i migrację komórek śródbłonka indukowaną VEGF [79].

Natomiast działanie sVEGF-R2 jest słabo poznane, w warunkach in vitro zależy od wiązania z heparyną i występuje dopiero przy dużych stężeniach [14,79,84]. sVEGF-R2 nie hamuje aktywności mitogennej VEGF i tylko częściowo stymulowaną nim migrację komórek śródbłonka [79].

VEGF jako wielofunkcyjna cytokina – rola w odpowiedzi immunologicznej i procesach zapalnych

Powszechnie znane jest ważne znaczenie VEGF w angiogenezie związanej z procesami nowotworowymi, natomiast jego rola w odpowiedzi immunologicznej i procesach zapalnych jest słabiej poznana. Zarówno proces zapalny, jak i reakcje immunologiczne sprzyjają ekspresji VEGF i jego receptorów. Podczas odpowiedzi zapalnej może dojść do szybkiego uwolnienia VEGF z płytek krwi i granulocytów, a proces ten może przebiegać niezależnie od zjawiska hipoksji [54]. Poza tym spadek prężności tlenu, reaktywne formy tlenu (reactive oxygen species – ROS) [13], cytokiny, w tym interleukiny 1a, 6, 17 (IL-1a, IL- 6, IL-17), transformujący czynnik wzrostu (transforming growth factor – TGF-α) [10,32,81,82], prostaglandyna E2 [31,106], histamina [31], bradykinina [15] i wiele innych czynników mogą stymulować uwalnianie VEGF z różnych typów komórek w miejscu odczynu zapalnego. Co ciekawe, antagoniści receptorów leukotrienowych zmniejszają przepuszczalność śródbłonka naczyń i obrzęk poprzez redukcję ekspresji VEGF, co sugeruje udział tych receptorów w regulacji syntezy VEGF [58]. Hormon uwalniający kortykotropinę (corticotropin-releasing hormone – CRH) wydzielany pod wpływem stresu selektywnie stymuluje uwalnianie VEGF z mastocytów, co może odgrywać istotną rolę w chorobach zapalnych, w których czynnikiem nasilającym objawy jest stres [12].

Dzięki swoim właściwościom VEGF aktywnie uczestniczy w ostrych i przewlekłych procesach zapalnych. VEGF jest silnym czynnikiem mitotycznym i chemotaktycznym dla komórek śródbłonka, co stymuluje tworzenie nowych naczyń, jednak zwiększa przepuszczalność już istniejących naczyń krwionośnych. VEGF ze względu na zwiększanie przepuszczalności naczyń ułatwia tworzenie obrzęku i przechodzenie komórek z krwiobiegu do miejsc toczącego się zapalenia. Dlatego też VEGF jest istotnym czynnikiem inicjującym powstanie odczynu zapalnego i odgrywa rolę jako prozapalna cytokina w ostrych procesach zapalnych [2,75,102,114]. Z kolei jego udział w angiogenezie i przebudowie macierzy zewnątrzkomórkowej stanowi dodatkowy element, który wpływa na rozwój i podtrzymywanie przewlekłych odczynów zapalnych [97].

Jego działanie biologiczne jest różnorodne i nie ogranicza się do komórek śródbłonka. VEGF jest chemoatraktantem dla leukocytów, stymuluje syntezę metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (matrix metalloproteinase – MMP) i ekspresję cząsteczek adhezyjnych, reguluje funkcje limfocytów oraz komórek dendrytycznych. W związku z czym VEGF może być zaangażowany w różne procesy zapalne, w tym związane ze zjawiskami autoagresji [33,60,112] oraz nadwrażliwością typu alergicznego [57,71]. VEGF uczestniczy w przebudowie macierzy zewnątrzkomórkowej poprzez indukcję ekspresji MMP, m.in. stymuluje ekspresję MMP-9, która odgrywa istotną rolę w rozwoju i  podtrzymywaniu procesu zapalnego w  astmie oskrzelowej [59]. Co ciekawe, u chorych na atopowe zapalenie skóry stwierdzono istotnie wyższe stężenie MMP-9 w osoczu w porównaniu z osobami zdrowymi, co sugeruje jej udział w patogenezie atopowego zapalenia skóry [20].

Podczas ostrej i przewlekłej odpowiedzi zapalnej VEGF stymuluje migrację leukocytów, w tym neutrofili, monocytów i eozynofili z udziałem swoistych receptorów oraz przez zwiększanie ekspresji cząsteczek adhezyjnych [51,116]. VEGF poprzez aktywację czynnika jądrowego kappa B stymuluje ekspresję międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1 (intercellular adhesion molecule – ICAM- 1), cząsteczki adhezji do śródbłonka naczyń 1 (vascular cell adhesion molecule – VCAM-1) oraz E-selektyny – cząsteczki adhezyjnej odgrywającej główną rolę w migracji leukocytów, w tym eozynofili do miejsc odczynu zapalnego [51]. Co ciekawe, komórki śródbłonka naczyniowego w zmianach skórnych u chorych na atopowe zapalenie skóry wykazują zwiększoną ekspresję tych cząsteczek adhezyjnych [108]. Ponadto VEGF pobudza ekspresję białka chemotaktycznego monocytów 1 (monocyte chemoattractant protein – MCP-1) na komórkach śródbłonka [75], z kolei MCP-1 może zwrotnie wzmagać ekspresję VEGF [37], co zamyka pętlę sprzężenia zwrotnego dodatniego tego układu. VEGF stymuluje również ekspresję czynnika tkankowego w komórkach śródbłonka naczyń i monocytach [16,63], co wskazuje zarówno na jego działanie prozapalne, jak i prozakrzepowe.

Interesujące jest immunomodulujące działanie VEGF, które może mieć znaczenie w chorobach o podłożu immunologicznym, w tym alergicznych. Wykazano, iż ligand CD40 (CD40L) stymuluje ekspresję VEGF w komórkach śródbłonka naczyń [64], monocytach/makrofagach [64,66] i fibroblastach [66], co sugeruje udział komórek uwalniających CD40L, w tym płytek krwi (bogate źródło CD40L) [36] w stymulacji ekspresji tej cytokiny poprzez układ receptora CD40 i jego liganda (CD40-CD40L). Zatem układ CD40-CD40L może stanowić istotne ogniwo łączące odpowiedź immunologiczną i proces angiogenezy [64,76]. Udowodniono, że VEGF może regulować funkcje komórek immunokompetentnych. Limfocyty T uwalniają VEGF po stymulacji swoistym antygenem, IL-2 i hipoksją [67]. Ponadto hipoksja nasila ekspresję receptora VEGF-R2 na powierzchni limfocytów T, co sugeruje udział VEGF w regulacji funkcji limfocytów z udziałem tego receptora. VEGF stymuluje wydzielanie IFN-γ i hamuje wydzielanie IL-10 przez te komórki [67]. Również za pośrednictwem VEGF-R2 hamuje dojrzewanie i różnicowanie komórek dendrytycznych [65].

Wykazano, że niektóre warianty polimorficzne genu VEGF-R2 związane są z predyspozycją do rozwoju atopii [71]. Mastocyty wytwarzają i uwalniają VEGF, także po stymulacji FcεRI (receptor o wysokim powinowactwie do immunoglobuliny E – IgE) na swojej powierzchni [5]. Uwalniany z mastocytów VEGF ułatwia przenikanie IgE przez ściany naczynia do przestrzeni pozanaczyniowej [68]. VEGF jest również uwalniany przez bazofile, a także stymuluje chemotaksję tych komórek [17]. Udowodniono, iż histamina zwiększa wytwarzanie VEGF prawdopodobnie za pośrednictwem receptora histaminowego typu 2 [31]. VEGF jest wytwarzany przez komórki nabłonka dróg oddechowych oraz przez limfocyty pomocnicze typu 2 (T helper – Th2), na których również stwierdzono obecność receptorów VEGF [57,61]. Ponadto eozynofile aktywowane przez IL-5 i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów GM-CSF stanowią istotne źródło tej cytokiny [39]. Co ciekawe, VEGF z udziałem receptora VEGF-R1 na powierzchni eozynofili może regulować funkcje tych komórek poprzez stymulację ich migracji oraz uwalniania ECP [23]. Stężenie VEGF w indukowanej plwocinie jest podwyższone u chorych na astmę oskrzelową w okresie zaostrzenia objawów i obniża się w okresie stabilnym choroby, co wskazuje na udział tej cytokiny w czasie nasilania się procesu zapalnego [2]. VEGF ma również znaczenie w remodelingu w astmie oskrzelowej, m.in. poprzez stymulację procesu angiogenezy [42,43,93].

Podkreśla się znaczenie VEGF w regulacji przepuszczalności naczyń i procesu angiogenezy w skórze, co sugeruje jego udział w patomechanizmie chorób skóry. Najliczniejsze komórki skóry – keratynocyty i fibroblasty wykazują ekspresję VEGF-A,-B,-C,-D, która wzrasta po stymulacji prozapalnymi cytokinami, w tym czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) [103,104]. VEGF podany doskórnie zwiększa przepuszczalność śródbłonka naczyń, co stanowi główny etap w rozwoju odpowiedzi zapalnej i procesie tworzenia naczyń [7,94]. U myszy transgenicznych o zwiększonej ekspresji VEGF w skórze stwierdzono wzmożone gromadzenie się mastocytów [18].

VEGF może odgrywać istotną rolę w reakcjach nadwrażliwości typu opóźnionego w skórze [9,55]. Alergeny kontaktowe oraz czynniki drażniące stymulują uwalnianie VEGF przez keratynocyty, który zwiększa przepuszczalność śródbłonka naczyń, co jest istotnym elementem w patomechanizmie wyprysku kontaktowego [70,109]. Wykazano zwiększoną ekspresję VEGF w keratynocytach i komórkach jednojądrzastych oraz jego receptorów VEGF-R1 i VEGF-R2 na śródbłonku naczyń w zmianach skórnych o charakterze wyprysku [9]. Ponadto obserwowano gromadzenie się włóknika w tych zmianach, co może wskazywać na zwiększoną przepuszczalność naczyń mikrokrążenia dla fibrynogenu jako skutek działania VEGF [9]. Badania na modelu zwierzęcym wykazały, że VEGF przez zwiększanie przepuszczalności śródbłonka i rekrutację komórek zapalnych może stanowić istotny czynnik w przewlekłych procesach zapalnych skóry związanych z nadwrażliwością typu opóźnionego [55]. Obserwacje te sugerują związek VEGF z rozwojem zmian o charakterze nadwrażliwości typu komórkowego w atopowym zapaleniu skóry. Co ciekawe Zhang i wsp. wykazali zwiększone wytwarzanie VEGF w warstwie rogowej naskórka chorych na atopowe zapalenie skóry [115]. W naszych badaniach obserwowaliśmy wzrost stężenia VEGF w osoczu chorych na atopowe zapalenie skóry, co może potwierdzać wzmożoną aktywność płytek krwi w chorobach alergicznych [48,49,50,53].

VEGF ma również znaczenie w patomechanizmie innych chorób zapalnych skóry, takich jak łuszczyca [111], trą- dzik różowaty [95], choroby pęcherzowe, opryszczkowe zapalenie skóry i rumień wielopostaciowy [8]. W  podsumowaniu, powszechnie znane jest znaczenie VEGF w  angiogenezie, remodelingu oraz zwiększaniu przepuszczalności śródbłonka naczyń, natomiast jego rola w innych procesach jest słabiej poznana. Coraz więcej danych wskazuje na istotne znaczenie VEGF w regulacji zapalenia i reakcji z nadwrażliwości, takich jak zjawiska z autoagresji i alergia oraz w patogenezie różnych chorób o podłożu immunologicznym i zapalnym, w tym w alergii, astmie oskrzelowej, łuszczycy.

Przypisy

• 1. Abdel-Majid R.M., Marshall J.S.: Prostaglandin E2 induces degranulation-independentproduction of vascular endothelial growth factorby human mast cells. J. Immunol., 2004; 172: 1227-1236 2 Abdel-Rahman A.M., el-Sahrigy S.A., Bakr S.I.: A comparativestudy of two angiogenic factors: vascular endothelial growth factorand angiogenin in induced sputum from asthmatic children inacute attack. Chest, 2006; 129: 266-271
  Google Scholar
• 2. J. Cell Sci., 2003; 116: 665-674
  Google Scholar
• 3. Barleon B., Reusch P., Totzke F., Herzog C., Keck C., Martiny-BaronG., Marmé D.: Soluble VEGFR-1 secreted by endothelial cells andmonocytes is present in human serum and plasma from healthydonors. Angiogenesis, 2001; 4: 143-154
  Google Scholar
• 4. Bernatchez P.N., Winstead M.V., Dennis E.A., Sirois M.G.: VEGFstimulation of endothelial cell PAF synthesis is mediated by groupV 14 kDa secretory phospholipase A2. Br. J. Pharmacol., 2001; 134:197-205
  Google Scholar
• 5. Boesiger J., Tsai M., Maurer M., Yamaguchi M., Brown L.F., ClaffeyK.P., Dvorak H.F., Galli S.J.: Mast cells can secrete vascular permeabilityfactor/vascular endothelial cell growth factor and exhibit enhanced release after immunoglobulin E-dependent upregulationof Fcε receptor I expression. J. Exp. Med., 1998; 188: 1135-1145
  Google Scholar
• 6. Boocock C.A., Charnock-Jones D.S., Sharkey A.M., McLaren J.,Barker P.J., Wright K.A., Twentyman P.R., Smith S.K.: Expression ofvascular endothelial growth factor and its receptors flt and KDR inovarian carcinoma. J. Natl. Cancer Inst., 1995; 87: 506-516
  Google Scholar
• 7. Brkovic A., Sirois M.G.: Vascular permeability induced by VEGFfamily members in vivo: role of endogenous PAF and NO synthesis.J. Cell. Biochem., 2007; 100: 727-737
  Google Scholar
• 8. Brown L.F., Harrist T.J., Yeo K.T., Stahle-Bäckdahl M., JackmanR.W., Berse B., Tognazzi K., Dvorak H.F., Detmar M.: Increased expressionof vascular permeability factor (vascular endothelial growthfactor) in bullous pemphigoid, dermatitis herpetiformis, and erythemamultiforme. J. Invest. Dermatol., 1995; 104: 744-749
  Google Scholar
• 9. Brown L.F., Olbricht S.M., Berse B., Jackman R.W., Matsueda G.,Tognazzi K.A., Manseau E.J., Dvorak H.F., Van de Water L.: Overexpressionof vascular permeability factor (VPF/VEGF) and its endothelialcell receptors in delayed hypersensitivity skin reactions. J.Immunol., 1995; 154: 2801-2807
  Google Scholar
• 10. Caine G.J., Lip G.Y., Stonelake P.S., Ryan P., Blann A.D.: Plateletactivation, coagulation and angiogenesis in breast and prostate carcinoma.Thromb. Haemost., 2004; 92: 185-190
  Google Scholar
• 11. Cao J., Cetrulo C.L., Theoharides T.C.: Corticotropin-releasinghormone induces vascular endothelial growth factor releasefrom human mast cells via the cAMP/protein kinase A/p38 mitogen-activatedprotein kinase pathway. Mol. Pharmacol., 2006;69: 998-1006
  Google Scholar
• 12. Cao J., Papadopoulou N., Kempuraj D., Boucher W.S., SugimotoK., Cetrulo C.L., Theoharides T.C.: Human mast cells express corticotropin-releasinghormone (CRH) receptors and CRH leads to selectivesecretion of vascular endothelial growth factor. J. Immunol.,2005; 174: 7665-7675
  Google Scholar
• 13. Cho M., Hunt T.K., Hussain M.Z.: Hydrogen peroxide stimulatesmacrophage vascular endothelial growth factor release. Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2001; 280: H2357-H2363
  Google Scholar
• 14. Clauss M.: Molecular biology of the VEGF and the VEGF receptorfamily. Semin. Thromb. Hemost., 2000; 26: 561-569
  Google Scholar
• 15. Colman R.W.: Regulation of angiogenesis by the kallikrein-kininsystem. Curr. Pharm. Des., 2006; 12: 2599-2607
  Google Scholar
• 16. Cuadrado M.J., Buendia P., Velasco F., Aguirre M.A., BarbarrojaN., Torres L.A., Khamashta M., López-Pedrera C.: Vascular endothelialgrowth factor expression in monocytes from patients with primaryantiphospholipid syndrome. J. Thromb. Haemost., 2006; 4: 2461-2469
  Google Scholar
• 17. de Paulis A., Prevete N., Fiorentino I., Rossi F.W., Staibano S.,Montuori N., Ragno P., Longobardi A., Liccardo B., Genovese A., RibattiD., Walls A.F., Marone G.: Expression and functions of the vascularendothelial growth factors and their receptors in human basophils.J. Immunol., 2006; 177: 7322-7331
  Google Scholar
• 18. Detmar M., Brown L.F., Schön M.P., Elicker B.M., Velasco P., RichardL., Fukumura D., Monsky W., Claffey K.P., Jain R.K.: Increased microvasculardensity and enhanced leukocyte rolling and adhesion inthe skin of VEGF transgenic mice. J. Invest. Dermatol., 1998; 111: 1-6
  Google Scholar
• 19. Detmar M., Yeo K.T., Nagy J.A., Van de Water L., Brown L.F.,Berse B., Elicker B.M., Ledbetter S., Dvorak H.F.: Keratinocyte-derivedvascular permeability factor (vascular endothelial growth factor)is a potent mitogen for dermal microvascular endothelial cells. J.Invest. Dermatol., 1995; 105: 44-50
  Google Scholar
• 20. Devillers A.C., van Toorenenbergen A.W., Klein-HeerenbrinkG.J., Muldert P.G., Oranje A.P.: Elevated levels of plasma matrix metalloproteinase-9in patients with atopic dermatitis: a pilot study.Clin. Exp. Dermatol., 2007; 32: 311-313
  Google Scholar
• 21. Dvorak H.F., Detmar M., Claffey K.P., Nagy J.A., van de WaterL., Senger D.R.: Vascular permeability factor/vascular endothelialgrowth factor: an important mediator of angiogenesis in malignancyand inflammation. Int. Arch. Allergy Immunol., 1995; 107: 233-235
  Google Scholar
• 22. Esser S., Lampugnani M.G., Corada M., Dejana E., Risau W.: Vascularendothelial growth factor induces VE-cadherin tyrosine phosphorylationin endothelial cells. J. Cell Sci., 1998; 111: 1853-1865
  Google Scholar
• 23. Feistritzer C., Kaneider N.C., Sturn D.H., Mosheimer B.A., KählerC.M., Wiedermann C.J.: Expression and function of the vascular endothelialgrowth factor receptor FLT-1 in human eosinophils. Am.J. Respir. Cell Mol. Biol., 2004; 30: 729-735
  Google Scholar
• 24. Ferrara N., Davis-Smyth T.: The biology of vascular endothelialgrowth factor. Endocr. Rev., 1997; 18: 4-25
  Google Scholar
• 25. Ferrara N., Henzel W.J.: Pituitary follicular cells secrete a novelheparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells.Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989; 161: 851-858
  Google Scholar
• 26. Ferrara N., Keyt B.: Vascular endothelial growth factor: basicbiology and clinical implications. EXS, 1997; 79: 209-232
  Google Scholar
• 27. Fink K., Boratyński J.: Rola metaloproteinaz w modyfikacji macierzyzewnątrzkomórkowej w nowotworowym wzroście inwazyjnym,w przerzutowaniu i w angiogenezie. Postępy Hig. Med. Dośw.,2012; 66: 609-628
  Google Scholar
• 28. Fong G.H., Rossant J., Gertenstein M., Breitman M.L.: Role of theFlt-1 receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascularendothelium. Nature, 1995; 376: 66-70
  Google Scholar
• 29. Forsythe J.A., Jiang B.H., Iyer N.V., Agani F., Leung S.W., KoosR.D., Semenza G.L.: Activation of vascular endothelial growth factorgene transcription by hypoxia-inducible factor 1. Mol. Cell. Biol.,1996; 16: 4604-4613
  Google Scholar
• 30. Frank S., Hübner G., Breier G., Longaker M.T., Greenhalgh D.G.,Werner S.: Regulation of vascular endothelial growth factor expressionin cultured keratinocytes. Implications for normal and impairedwound healing. J. Biol. Chem., 1995; 270: 12607-12613
  Google Scholar
• 31. Ghosh A.K.: Regulation by prostaglandin E2 and histamine ofangiogenesis in inflammatory granulation tissue. Yakugaku Zasshi,2003; 123: 295-303
  Google Scholar
• 32. Gille J., Swerlick R.A., Caughman S.W.: Transforming growthfactor-α-induced transcriptional activation of the vascular permeabilityfactor (VPF/VEGF) gene requires AP-2-dependent DNA bindingand transactivation. EMBO J., 1997; 16: 750-759
  Google Scholar
• 33. Griga T., Gutzeit A., Sommerkamp C., May B.: Increased productionof vascular endothelial growth factor by peripheral bloodmononuclear cells in patients with inflammatory bowel disease. Eur.J. Gastroenterol. Hepatol., 1999; 11: 175-179
  Google Scholar
• 34. Grützkau A., Krüger-Krasagakes S., Baumeister H., SchwarzC., Kögel H., Welker P., Lippert U., Henz B.M., Möller A.: Synthesis,storage, and release of vascular endothelial growth factor/vascularpermeability factor (VEGF/VPF) by human mast cells: implicationsfor the biological significance of VEGF206. Mol. Biol. Cell,1998; 9: 875-884
  Google Scholar
• 35. Harmey J.H., Dimitriadis E., Kay E., Redmond H.P., BouchierHayesD.: Regulation of macrophage production of vascular endothelialgrowth factor (VEGF) by hypoxia and transforming growthfactor β-1. Ann. Surg. Oncol., 1998; 5: 271-278
  Google Scholar
• 36. Henn V., Slupsky J.R., Gräfe M., Anagnostopoulos I., Förster R.,Müller-Berghaus G., Kroczek R.A.: CD40 ligand on activated plateletstriggers an inflammatory reaction of endothelial cells. Nature,1998; 391: 591-594
  Google Scholar
• 37. Hong K.H., Ryu J., Han K.H.: Monocyte chemoattractant protein-1-induced angiogenesis is mediated by vascular endothelial growthfactor-A. Blood, 2005; 105: 1405-1407
  Google Scholar
• 38. Hood J.D., Meininger C.J., Ziche M., Granger H.J.: VEGF upregulatesecNOS message, protein, and NO production in human endothelialcells. Am. J. Physiol., 1998; 274: H1054-H1058
  Google Scholar
• 39. Horiuchi T., Weller P.F.: Expression of vascular endothelialgrowth factor by human eosinophils: upregulation by granulocytemacrophage colony-stimulating factor and interleukin-5. Am. J.Respir. Cell Mol. Biol., 1997; 17: 70-77
  Google Scholar
• 40. Hornig C., Barleon B., Ahmad S., Vuorela P., Ahmed A., WeichH.A.: Release and complex formation of soluble VEGFR-1 from endothelialcells and biological fluids. Lab. Invest., 2000; 80: 443-454
  Google Scholar
• 41. Hornig C., Behn T., Bartsch W., Yayon A., Weich H.A.: Detectionand quantification of complexed and free soluble human vascularendothelial growth factor receptor-1 (sVEGFR-1) by ELISA. J. Immunol.Methods, 1999; 226: 169-177
  Google Scholar
• 42. Hoshino M., Nakamura Y., Hamid Q.A.: Gene expression of vascularendothelial growth factor and its receptors and angiogenesisin bronchial asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 2001; 107: 1034-1038
  Google Scholar
• 43. Hoshino M., Takahashi M., Aoike N.: Expression of vascular endothelialgrowth factor, basic fibroblast growth factor, and angiogeninimmunoreactivity in asthmatic airways and its relationship toangiogenesis. J. Allergy Clin. Immunol., 2001; 107: 295-301
  Google Scholar
• 44. Iijima K., Yoshikawa N., Nakamura H.: Activation-induced expressionof vascular permeability factor by human peripheral T cells:a non-radioisotopic semiquantitative reverse transcription-polymerasechain reaction assay. J. Immunol. Methods, 1996; 196: 199-209
  Google Scholar
• 45. Iruela-Arispe M.L., Dvorak H.F.: Angiogenesis: a dynamic balanceof stimulators and inhibitors. Thromb. Haemost., 1997; 78: 672-677
  Google Scholar
• 46. Jelkmann W.: Pitfalls in the measurement of circulating vascularendothelial growth factor. Clin. Chem., 2001; 47: 617-623
  Google Scholar
• 47. Jozkowicz A., Cooke J.P., Guevara I., Huk I., Funovics P., PachingerO., Weidinger F., Dulak J.: Genetic augmentation of nitric oxide synthaseincreases the vascular generation of VEGF. Cardiovasc. Res.,2001; 51: 773-783
  Google Scholar
• 48. Kasperska-Zajac A., Nowakowski M., Rogala B.: Enhanced plateletactivation in patients with atopic eczema/dermatitis syndrome.Inflammation, 2004; 28: 299-302
  Google Scholar
• 49. Kasperska-Zajac A., Rogala B.: Markers of platelet activation inplasma of patients suffering from persistent allergic rhinitis withor without asthma symptoms. Clin. Exp. Allergy, 2005; 35: 1462-1465
  Google Scholar
• 50. Kasperska-Zajac A., Rogala B.: Platelet function in anaphylaxis.J. Investig. Allergol. Clin. Immunol., 2006; 16: 1-4
  Google Scholar
• 51. Kim I., Moon S.O., Kim S.H., Kim H.J., Koh Y.S., Koh G.Y.: Vascularendothelial growth factor expression of intercellular adhesionmolecule 1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1),and E-selectin through nuclear factor-κB activation in endothelialcells. J. Biol. Chem., 2001; 276: 7614-7620
  Google Scholar
• 52. Kiriakidis S., Andreakos E., Monaco C., Foxwell B., FeldmannM., Paleolog E.: VEGF expression in human macrophages is NF-κBdependent:studies using adenoviruses expressing the endogenousNF-κB inhibitor IκBα and a kinase-defective form of the IκB kinase
  Google Scholar
• 53. Koczy-Baron E., Jochem J., Kasperska-Zajac A.: Increased plasmaconcentration of vascular endothelial growth factor in patients withatopic dermatitis and its relation to disease severity and plateletactivation. Inflamm. Res., 2012; 61: 1405-1409
  Google Scholar
• 54. Koehne P., Willam C., Strauss E., Schindler R., Eckardt K.U., BührerC.: Lack of hypoxic stimulation of VEGF secretion from neutrophilsand platelets. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2000; 279:H817-H824
  Google Scholar
• 55. Kunstfeld R., Hirakawa S., Hong Y.K., Schacht V., Lange-AsschenfeldtB., Velasco P., Lin C., Fiebiger E., Wei X., Wu Y., Hicklin D.,Bohlen P., Detmar M.: Induction of cutaneous delayed-type hypersensitivityreactions in VEGF-A transgenic mice results in chronicskin inflammation associated with persistent lymphatic hyperplasia.Blood, 2004; 104: 1048-1057
  Google Scholar
• 56. Lal B.K., Varma S., Pappas P.J., Hobson R.W. 2nd, Durán W.N.: VEGFincreases permeability of the endothelial cell monolayer by activationof PKB/akt, endothelial nitric-oxide synthase, and MAP kinasepathways. Microvasc. Res., 2001; 62: 252-262
  Google Scholar
• 57. Lee C.G., Link H., Baluk P., Homer R.J., Chapoval S., Bhandari V.,Kang M.J., Cohn L., Kim Y.K., McDonald D.M., Elias J.A.: Vascular endothelialgrowth factor (VEGF) induces remodeling and enhancesTH2-mediated sensitization and inflammation in the lung. Nat. Med.,2004; 10: 1095-1103
  Google Scholar
• 58. Lee K.S., Kim S.R., Park H.S., Jin G.Y., Lee Y.C.: Cysteinyl leukotrienereceptor antagonist regulates vascular permeability by reducingvascular endothelial growth factor expression. J. Allergy Clin.Immunol., 2004; 114: 1093-1099
  Google Scholar
• 59. Lee K.S., Min K.H., Kim S.R., Park S.J., Park H.S., Jin G.Y., LeeY.C.: Vascular endothelial growth factor modulates matrix metalloproteinase-9expression in asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med.,2006; 174: 161-170
  Google Scholar
• 60. Maeno N., Takei S., Imanaka H., Takasaki I., Kitajima I., MaruyamaI., Matsuo K., Miyata K.: Increased circulating vascular endothelialgrowth factor is correlated with disease activity in polyarticularjuvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1999; 26: 2244-2248
  Google Scholar
• 61. Makinde T., Murphy R.F., Agrawal D.K.: Immunomodulatory roleof vascular endothelial growth factor and angiopoietin-1 in airwayremodeling. Curr. Mol. Med., 2006; 6: 831-841
  Google Scholar
• 62. Matsushita K., Yamakuchi M., Morrell C.N., Ozaki M., O’RourkeB., Irani K., Lowenstein C.J.: Vascular endothelial growth factor regulationof Weibel-Palade-body exocytosis. Blood, 2005; 105: 207-214
  Google Scholar
• 63. Mechtcheriakova D., Wlachos A., Holzmüller H., Binder B.R.,Hofer E.: Vascular endothelial cell growth factor-induced tissuefactor expression in endothelial cells is mediated by EGR-1. Blood,1999; 93: 3811-3823
  Google Scholar
• 64. Melter M., Reinders M.E., Sho M., Pal S., Geehan C., Denton M.D.,Mukhopadhyay D., Briscoe D.M.: Ligation of CD40 induces the expressionof vascular endothelial growth factor by endothelial cellsand monocytes and promotes angiogenesis in vivo. Blood, 2000; 96:3801-3808
  Google Scholar
• 65. Mimura K., Kono K., Takahashi A., Kawaguchi Y., Fujii H.: Vascularendothelial growth factor inhibits the function of human maturedendritic cells mediated by VEGF receptor-2. Cancer Immunol. Immunother.,2007; 56: 761-770
  Google Scholar
• 66. Monaco C., Andreakos E., Kiriakidis S., Feldmann M., Paleolog E.:T-cell-mediated signalling in immune, inflammatory and angiogenicprocesses: the cascade of events leading to inflammatory diseases.Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, 2004; 3: 35-42
  Google Scholar
• 67. Mor F., Quintana F.J., Cohen I.R.: Angiogenesis-inflammationcross-talk: vascular endothelial growth factor is secreted by activatedT cells and induces Th1 polarization. J. Immunol., 2004; 172:4618-4623
  Google Scholar
• 68. Nakasone T., Hanashiro K., Nakamura M., Sunakawa H., KosugiT.: Mast cell-derived VEGF enhances the passage of IgE FE-3 throughthe rat aortic endothelial cell monolayer. Int. Arch. Allergy Immunol.,2002; 129: 76-85
  Google Scholar
• 69. Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z.: Vascularendothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J., 1999;13: 9-22
  Google Scholar
• 70. Palacio S., Schmitt D., Viac J.: Contact allergens and sodium laurylsulphate upregulate vascular endothelial growth factor in normalkeratinocytes. Br. J. Dermatol., 1997; 137: 540-544
  Google Scholar
• 71. Park H.W., Lee J.E., Shin E.S., Lee J.Y., Bahn J.W., Oh H.B., Oh S.Y.,Cho S.H., Moon H.B., Min K.U., Elias J.A., Kim Y.Y., Kim Y.K.: Associationbetween genetic variations of vascular endothelial growth factorreceptor 2 and atopy in the Korean population. J. Allergy Clin.Immunol., 2006; 117: 774-779
  Google Scholar
• 72. Powroźnik B., Kubowicz P., Pękala E.: Przeciwciała monoklonalnew terapii celowanej. Postępy Hig. Med. Dośw., 2012; 66: 663-673
  Google Scholar
• 73. Ratajska A., Jankowska-Steifer E., Czarnowska E., Flaht A., Radomska-LeśniewskaD.: Morfogeneza, budowa i właściwości naczyńlimfatycznych. Postępy Hig. Med. Dośw., 2012; 66: 901-912
  Google Scholar
• 74. Regulska K., Stanisz B., Regulski M.: Indywidualizacja terapiiprzeciwnowotworowej; molekularne uwarunkowania mechanizmówdziałania nowoczesnych leków onkologicznych. Postępy Hig. Med.Dośw., 2012; 66: 855-867
  Google Scholar
• 75. Reinders M.E., Sho M., Izawa A., Wang P., Mukhopadhyay D.,Koss K.E., Geehan C.S., Luster A.D., Sayegh M.H., Briscoe D.M.: Proinflammatoryfunctions of vascular endothelial growth factor inalloimmunity. J. Clin. Invest., 2003; 112: 1655-1665
  Google Scholar
• 76. Reinders M.E., Sho M., Robertson S.W., Geehan C.S., BriscoeD.M.: Proangiogenic function of CD40 ligand-CD40 interactions. J.Immunol., 2003; 171: 1534-1541
  Google Scholar
• 77. Riboldi E., Musso T., Moroni E., Urbinati C., Bernasconi S., RusnatiM., Adorini L., Presta M., Sozzani S.: Cutting edge: proangiogenicproperties of alternatively activated dendritic cells. J. Immunol.,2005; 175: 2788-2792
  Google Scholar
• 78. Roberts W.G., Palade G.E.: Increased microvascular permeabilityand endothelial fenestration induced by vascular endothelial growthfactor. J. Cell Sci., 1995; 108: 2369-2379
  Google Scholar
• 79. Roeckl W., Hecht D., Sztajer H., Waltenberger J., Yayon A., WeichH.A.: Differential binding characteristics and cellular inhibitionby soluble VEGF receptors 1 and 2. Exp. Cell Res., 1998; 241: 161-170
  Google Scholar
• 80. Ruohola J.K., Valve E.M., Karkkainen M.J., Joukov V., Alitalo K.,Härkönen P.L.: Vascular endothelial growth factors are differentiallyregulated by steroid hormones and antiestrogens in breast cancercells. Mol. Cell. Endocrinol., 1999; 149: 29-40
  Google Scholar
• 81. Ryu S., Lee J.H., Kim S.I.: IL-17 increased the production of vascularendothelial growth factor in rheumatoid arthritis synoviocytes.Clin. Rheumatol., 2006; 25: 16-20
  Google Scholar
• 82. Salven P., Hattori K., Heissig B., Rafii S.: Interleukin-1α (IL-1α)promotes angiogenesis in vivo via VEGFR-2 pathway by inducinginflammatory cell VEGF synthesis and secretion. FASEB J., 2002;16: 1471-1473
  Google Scholar
• 83. Scalia R., Booth G., Lefer D.J.: Vascular endothelial growth factorattenuates leukocyte-endothelium interaction during acute endothelialdysfunction: essential role of endothelium-derived nitricoxide. FASEB J., 1999; 13: 1039-1046
  Google Scholar
• 84. Schmeisser A., Christoph M., Augstein A., Marquetant R., KasperM., Braun-Dullaeus R.C., Strasser R.H.: Apoptosis of human macrophagesby Flt-4 signaling: implications for atherosclerotic plaquepathology. Cardiovasc. Res., 2006; 71: 774-784
  Google Scholar
• 85. Seetharam L., Gotoh N., Maru Y., Neufeld G., Yamaguchi S.,Shibuya M.: A unique signal transduction from FLT tyrosine kinase,a receptor for vascular endothelial growth factor VEGF. Oncogene,1995; 10: 135-147
  Google Scholar
• 86. Senger D.R., Connolly D.T., Van de Water L., Feder J., Dvorak H.F.: Purificationand NH2-terminal amino acid sequence of guinea pig tumorsecretedvascular permeability factor. Cancer Res., 1990; 50: 1774-1778
  Google Scholar
• 87. Senger D.R, Galli S.J., Dvorak A.M., Perruzzi C.A., Harvey V.S.,Dvorak H.F.: Tumor cells secrete a vascular permeability factor thatpromotes accumulation of ascites fluid. Science, 1983; 219: 983-985
  Google Scholar
• 88. Senger D.R., Van de Water L., Brown L.F., Nagy J.A., Yeo K.T.,Yeo T.K., Berse B., Jackman R.W., Dvorak A.M., Dvorak H.F.: Vascularpermeability factor (VPF, VEGF) in tumor biology. Cancer MetastasisRev., 1993; 12: 303-324
  Google Scholar
• 89. Shibuya M.: Structure and dual function of vascular endothelialgrowth factor receptor-1 (Flt-1). Int. J. Biochem. Cell Biol., 2001;33: 409-420
  Google Scholar
• 90. Shibuya M.: Structure and function of VEGF/VEGF-receptorsystem involved in angiogenesis. Cell Struct. Funct., 2001; 26: 25-35
  Google Scholar
• 91. Shibuya M.: Vascular endothelial growth factor (VEGF)-Receptor2:its biological functions, major signaling pathway, and specificligand VEGF-E. Endothelium, 2006; 13: 63-69
  Google Scholar
• 92. Shibuya M., Yamaguchi S., Yamane A., Ikeda T., Tojo A., MatsushimeH., Sato M.: Nucleotide sequence and expression of a novelhuman receptor-type tyrosine kinase gene (flt) closely related to thefms family. Oncogene, 1990; 5: 519-524
  Google Scholar
• 93. Simcock D.E., Kanabar V., Clarke G.W., O’Connor B.J., Lee T.H.,Hirst S.J.: Proangiogenic activity in bronchoalveolar lavage fluidfrom patients with asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007; 176:146-153
  Google Scholar
• 94. Sirois M.G., Edelman E.R.: VEGF effect on vascular permeabilityis mediated by synthesis of platelet-activating factor. Am. J. Physiol.,1997; 272: H2746-H2756
  Google Scholar
• 95. Smith J.R., Lanier V.B., Braziel R.M., Falkenhagen K.M., WhiteC., Rosenbaum J.T.: Expression of vascular endothelial growth factorand its receptors in rosacea. Br. J. Ophthalmol., 2007; 91: 226-229
  Google Scholar
• 96. Szala S., Jarosz M.: Nowotworowe naczynia krwionośne. PostępyHig. Med. Dośw., 2011; 65: 437-446
  Google Scholar
• 97. Taichman N.S., Young S., Cruchley A.T., Taylor P., Paleolog E.:Human neutrophils secrete vascular endothelial growth factor. J.Leukoc. Biol., 1997; 62: 397-400
  Google Scholar
• 98. Takahashi H., Shibuya M.: The vascular endothelial growth factor(VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiologicaland pathological conditions. Clin. Sci., 2005; 109: 227-241
  Google Scholar
• 99. Tchaikovski V., Fellbrich G., Waltenberger J.: The molecular basisof VEGFR-1 signal transduction pathways in primary human monocytes.Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2008; 28: 322-328
  Google Scholar
• 100. Telo P., Breviario F., Huber P., Panzeri C., Dejana E.: Identificationof a novel cadherin (vascular endothelial cadherin-2) locatedat intercellular junctions in endothelial cells. J. Biol. Chem., 1998;273: 17565-17572
  Google Scholar
• 101. Terman B.I., Dougher-Vermazen M., Carrion M.E., DimitrovD., Armellino D.C., Gospodarowicz D., Böhlen P.: Identification ofthe KDR tyrosine kinase as a receptor for vascular endothelial cellgrowth factor. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1992; 187: 1579-1586
  Google Scholar
• 102. Topaloglu R., Sungur A., Baskin E., Besbas N., Saatci U., BakkalogluA.: Vascular endothelial growth factor in Henoch-Schonleinpurpura. J. Rheumatol., 2001; 28: 2269-2273
  Google Scholar
• 103. Trompezinski S., Berthier-Vergnes O., Denis A., Schmitt D., ViacJ.: Comparative expression of vascular endothelial growth factorfamily members, VEGF-B, -C and -D, by normal human keratinocytesand fibroblasts. Exp. Dermatol., 2004; 13: 98-105
  Google Scholar
• 104. Trompezinski S., Denis A., Schmitt D., Viac J.: Comparative effectsof polyphenols from green tea (EGCG) and soybean (genistein)on VEGF and IL-8 release from normal human keratinocytes stimulatedwith the proinflammatory cytokine TNFα. Arch. Dermatol.Res., 2003; 295: 112-116
  Google Scholar
• 105. Trompezinski S., Denis A., Vinche A., Schmitt D., Viac J.: IL-4 andinterferon-γ differentially modulate vascular endothelial growthfactor release from normal human keratinocytes and fibroblasts.Exp. Dermatol., 2002; 11: 224-231
  Google Scholar
• 106. Trompezinski S., Pernet I., Schmitt D., Viac J.: UV radiationand prostaglandin E2 up-regulate vascular endothelial growth factor(VEGF) in cultured human fibroblasts. Inflamm. Res., 2001; 50:422-427
  Google Scholar
• 107. Underiner T.L., Ruggeri B., Gingrich D.E.: Development of vascularendothelial growth factor receptor (VEGFR) kinase inhibitorsas anti-angiogenic agents in cancer therapy. Curr. Med. Chem.,2004; 11: 731-745
  Google Scholar
• 108. Wakita H., Sakamoto T., Tokura Y., Takigawa M.: E-selectin andvascular cell adhesion molecule-1 as critical adhesion molecules forinfiltration of T lymphocytes and eosinophils in atopic dermatitis.J. Cutan. Pathol., 1994; 21: 33-39
  Google Scholar
• 109. Watanabe H., Mamelak A.J., Wang B., Howell B.G., Freed I., EscheC., Nakayama M., Nagasaki G., Hicklin D.J., Kerbel R.S., Sauder D.N.: Anti-vascularendothelial growth factor receptor-2 (Flk-1/KDR) antibodysuppresses contact hypersensitivity. Exp. Dermatol., 2004; 13: 671-681
  Google Scholar
• 110. Weninger W., Rendl M., Mildner M., Tschachler E.: Retinoidsdownregulate vascular endothelial growth factor/vascular permeabilityfactor production by normal human keratinocytes. J. Invest.Dermatol., 1998; 111: 907-911
  Google Scholar
• 111. Xia Y.P., Li B., Hylton D., Detmar M., Yancopoulos G.D., RudgeJ.S.: Transgenic delivery of VEGF to mouse skin leads to an inflammatorycondition resembling human psoriasis. Blood, 2003; 102: 161-168
  Google Scholar
• 112. Yamada T., Sawatsubashi M., Yakushiji H., Itoh Y., Edakuni G.,Mori M., Robert L., Miyazaki K.: Localization of vascular endothelialgrowth factor in synovial membrane mast cells: examinationwith „multi-labelling subtraction immunostaining”. Virchows Arch.,1998; 433: 567-570
  Google Scholar
• 113. Yamaoka-Tojo M., Tojo T, Kim H.W., Hilenski L., Patrushev N.A.,Zhang L., Fukai T., Ushio-Fukai M.: IQGAP1 mediates VE-cadherinbasedcell-cell contacts and VEGF signaling at adherence junctionslinked to angiogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006; 26:1991-1997
  Google Scholar
• 114. Yano K., Liaw P.C., Mullington J.M., Shih S.C., Okada H., BodyakN., Kang P.M., Toltl L., Belikoff B., Buras J., Simms B.T., Mizgerd J.P.,Carmeliet P., Karumanchi S.A., Aird W.C.: Vascular endothelialgrowth factor is an important determinant of sepsis morbidity andmortality. J. Exp. Med., 2006; 203: 1447-1458
  Google Scholar
• 115. Zhang Y., Matsuo H., Morita E.: Increased production of vascularendothelial growth factor in the lesions of atopic dermatitis.Arch. Dermatol. Res., 2006; 297: 425-429
  Google Scholar
• 116. Zittermann S.I., Issekutz A.C.: Endothelial growth factors VEGFand bFGF differentially enhance monocyte and neutrophil recruitmentto inflammation. J. Leukoc. Biol., 2006; 80: 247-257
  Google Scholar

Pełna treść artykułu