Abstrakt

Najnowsze badania potwierdzają związek reumatoidalnego zapalenia stawów z chorobą zapalną przyzębia. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) częściej występuje przewlekłe zapalenie przyzębia i częściej o bardziej nasilonym przebiegu. Zarówno RZS jak i choroba zapalna przyzębia wykazują podobny patomechanizm i czynniki ryzyka. Odpowiedź immunologiczna przeciwko cytrulinowanym białkom jest podstawowym elementem w patogenezie RZS, niespotykanym w innych chorobach. Porphyromonas gingivalis, główny periopatogen związany z etiologią przewlekłego zapalenia przyzębia, jako jedyna poznana dotychczas bakteria wytwarza enzym, deiminazę peptydyloargininową, który umożliwia cytrulinację białek. Ten drobnoustrój prawdopodobnie pełni istotną rolę w patogenezie RZS ze względu na zdolność do cytrulinacji białek własnych i gospodarza, co może spowodować utratę tolerancji immunologicznej. Kilka badań epidemiologicznych wskazuje również na możliwy związek choroby zapalnej przyzębia ze spondyloartropatiami.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) należy do grupy przewlekłych układowych chorób tkanki łącznej o pod- łożu autoimmunologicznym. Częstość występowania RZS wynosi 0,5-1%. Charakteryzuje się nieswoistym zapaleniem stawów, najczęściej symetrycznym, zmianami pozastawowymi z częstymi powikłaniami układowymi. W wyniku toczącego się stanu zapalnego dochodzi do destrukcji struktur stawów i nieodwracalnych deformacji, co w konsekwencji prowadzi do niepełnosprawności, kalectwa i obniżenia jakości życia chorych. Obecnie, mimo znacznego postępu jaki się dokonał w leczeniu RZS (stosowanie klasycznych leków modyfikujących przebieg choroby i leków biologicznych), tylko części chorym udaje się zahamować progresję zmian strukturalnych stawów i uzyskać remisję choroby.

Etiopatogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów

Przyczyna RZS pozostaje nieznana. Przypuszcza się, że w rozwoju choroby biorą udział czynniki genetyczne i środowiskowe. Udział czynników genetycznych w ogólnym ryzyku zachorowania na RZS wynosi około 60%, przy czym podkreśla się wpływ wielu genów. Najlepiej poznanym czynnikiem genetycznym związanym z etiologią RZS jest polimorfizm regionu HLA-DRB1 głównego układu zgodności tkankowej MHC. Różne podtypy HLA -DRB1 zawierają powtarzającą się sekwencję aminokwasów w trzecim regionie hiperzmiennym łańcucha, określaną mianem wspólnego epitopu (shared epitop – SE) [64]. Istnieje kilka teorii tłumaczących wpływ wspólnego epitopu na zwiększone ryzyko rozwoju RZS. Jedna z nich wskazuje na możliwą rolę zjawiska molekularnej mimikry – podobieństwo między wspólnym epitopem a antygenami wirusowymi lub bakteryjnymi może spowodować powstawanie nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko własnym białkom. Sugeruje się również, że jedynie cząsteczki HLA-DR zawierające wspólny epitop mogą prezentować antygeny komórkom układu immunologicznego. Co więcej badania potwierdzają, że u chorych na RZS cytrulinowane białka są prezentowane limfocytom T przez cząsteczki DRSE+ [20]. Wspólny epitop odpowiada za predyspozycję genetyczną do zachorowania na RZS w 30-50%. Do innych poznanych czynników genetycznych ryzyka rozwoju RZS zalicza się m.in. polimorfizm genu PTPN22 kodującego niereceptorowe białko fosfatazy tyrozynowej 22 (protein tyrosine phosphatase non receptor-type 22), które uczestniczy w regulacji aktywacji limfocytów T, polimorfizm genu STAT4 (signal transducer and activator of transcription 4 – przewodnik i aktywator transkrypcji 4) kodującego czynnik transkrypcyjny odgrywający istotną rolę w rozwoju odpowiedzi Th1-komórkowej oraz polimorfizm regionu genów C5/TRAF1 kodujących dwa białka: czynnik 1 związany z receptorem TNF (TNF receptor – associated factor 1 – TRAF1) i komponent 5 dopełniacza (complement component 5 – C5) [12]. W etiopatogenezie RZS mogą również być istotne geny kodujące deiminazy peptydyloargininowe (peptidylarginine deiminase – PAD) PAD 2 i PAD 4 odpowiedzialne za potranslacyjną cytrulinację białek w błonie maziowej i tworzenie autoantygenów [15,23].

Wśród czynników środowiskowych wpływających na rozwój RZS najbardziej rozpoznanym jest palenie tytoniu [28]. Badania wskazują, że osoby ze wspólnym epitopem, palące papierosy mają dodatkowo większe ryzyko rozwoju RZS [53]. Ponadto palenie tytoniu może predysponować do rozwoju bardziej agresywnej postaci choroby z wczesnym występowaniem nadżerek [60]. Badania potwierdzają również, że u palaczy tytoniu obserwuje się obecność cytrulinowanych białek w popłuczynach oskrzelowych i zwiększoną ekspresję deiminazy peptydyloargininowej typu 2 w komórkach nabłonkowych oskrzeli [35]. W związku z tym sugeruje się, że palenie papierosów przez wpływ na cytrulinację białek i tworzenie nowych antygenów może mieć znaczenie w rozwoju odpowiedzi immunologicznej u chorych predysponowanych do rozwoju RZS.

Niektórzy podkreślają również rolę zakażenia w rozwoju RZS. Wśród potencjalnych czynników infekcyjnych zwią-zanych z etiologią choroby wymienia się wirus Epsteina -Barr i bakterie (Proteus mirabilis, gatunki Mycoplasma) [17,21,27]. W ostatnich latach coraz większe zainteresowanie wzbudza Porphyromonas gingivalis, periopatogen związany z destrukcyjno-zapalną chorobą przyzębia. Przeciwciała przeciwko cytrulinowanym białkom (anticitrullinated protein antibodies – ACPA) odgrywają bardzo istotną rolę w patomechanizmie RZS. Cytrulinacja, katalizowana przez deiminazę peptydyloargininową, jest potranslacyjną modyfikacją białek, polegającą na przekształceniu dodatniej reszty argininy w obojętną cytrulinę. Przez zmniejszenie całkowitego ładunku cząsteczki cytrulinacja może się przyczyniać do zmiany struktury trzeciorzędowej i właściwości cytrulinowanych białek. Dotychczas odkryto pięć izoform deiminazy peptydyloargininowej u ludzi: PAD1, PAD2, PAD3, PAD4 i PAD6. Szczególne zainteresowanie wzbudzają PAD2 i PAD4, ulegające ekspresji w zapalnie zmienionej błonie maziowej i płynie stawowym [23,32]. Do białek ulegających cytrulinacji i przeciwko którym są wytwarzane przeciwciała w RZS należą m.in. kolagen typu II, fibrynogen/fibryna, wimentyna oraz α-enolaza. Kolagen typu II jest składnikiem chrząstki stawowej i należy do grupy potencjalnych autoantygenów w RZS. Fibrynogen, inne cytrulinowane białko związane z patogenezą RZS, należy do grupy czynników krzepnięcia krwi. Jest przekształcany w fibrynę (włóknik) w procesie krzepnięcia. Cytrulinacja fibrynogenu hamuje katalizowaną przez trombinę polimeryzację fibryny i tworzenie skrzepu [49]. Przypuszcza się, że cytrulinacja fibryny może również zaburzać proces fibrynolizy ze względu na zastąpienie reszt argininy resztami cytrulinowanymi w miejscu, w którym białko to jest rozcinane przez plazminę [65]. Zaburzenia degradacji włóknika mogą spowodować jego odkładanie się w błonie maziowej, co ma znaczenie w patogenezie RZS [67]. Wimentyna, białko cytoszkieletu wchodzące w skład filamentów pośrednich, to białko ulegające cytrulinacji. Badania wykazują, że wimentyna bierze udział w procesie apoptozy komórki, co może mieć również istotne znaczenie w patogenezie RZS [13,69]. α-Enolaza, enzym o wielorakich funkcjach, katalizuje przemianę 2-fosfoglicerynianu w fosfoenolopirogronian podczas glikolizy. Dzięki występowaniu na powierzchni komórki i zdolności wiązania plazminogenu uczestniczy także w fibrynolizie i migracji komórek zapalnych [54,68]. Obecnie wzbudza coraz większe zainteresowanie ze względu na wykrycie częściowej homologii w sekwencji aminokwasów ludzkiej α-enolazy i bakteryjnego enzymu izolowanego z periopatogenu P. gingivalis [34]. Sugeruje się również, że cytrulinacja α-enolazy, przez zmianę jej struktury i właściwości może zaburzać proces fibrynolizy i prowadzić do charakterystycznego dla RZS odkładania włóknika w błonie maziowej, podobnie jak w cytrulinacji fibryny [65].

Cytrulinacja białek jest częścią fizjologicznych procesów, takich jak reakcja zapalna czy różnicowanie się komórek naskórka [25,36]. Wzmożoną cytrulinację wykrywa się również w stwardnieniu rozsianym i chorobie Alzheimera [25]. Jednak odpowiedź immunologiczna przeciwko cytrulinowanym białkom występuje głównie w RZS. Obecnie nie jest pewne dlaczego u chorych na RZS powstają przeciwciała przeciwko cytrulinowanym białkom. Stwierdzenie obecności przeciwciał ACPA może na wiele lat wyprzedzać objawy zapalenia stawów i stanowić czynnik ryzyka rozwoju RZS. Jednocześnie ostatnie badania wykazują również patogenną rolę ACPA w rozwoju RZS. Przeciwciała ACPA pod postacią kompleksów immunologicznych mogą działać prozapalnie aktywując kaskadę dopełniacza lub pobudzając makrofagi w błonie maziowej do wytwarzania cytokin prozapalnych [16,62].

Destrukcyjno-zapalna choroba przyzębia

Płytka bakteryjna nad- i  poddziąsłowa zawierająca bakterie patogenne tkanek przyzębia jest pierwotnym czynnikiem etiologicznym zapaleń dziąseł i przyzębia. Zapalenie dziąseł jest początkową, odwracalną postacią choroby zapalnej przebiegającą bez utraty tkanek. Zapalenie dziąseł może przejść w zapalenie przyzębia, w którym dochodzi do uszkodzenia i niszczenia tkanek podporowych zęba w tym kości wyrostka zębodołowego. Początkowo w obrazie klinicznym dominuje krwawienie dziąseł związane z zapaleniem, następnie dochodzi do tworzenia kieszonek przyzębnych i ich pogłębiania w wyniku utraty przyczepu nabłonkowego i destrukcji kości. Nieleczone przewlekłe zapalenie przyzębia prowadzi do utraty zębów przez zniszczenie struktur przyzębia brzeżnego. Przejście zapalenia dziąseł w zapalenie przyzębia wiąże się ze zmianą flory bakteryjnej w biofilmie: dodatkowo oprócz bakterii Gram-dodatnich zwiększa się liczba beztlenowych bakterii Gram-ujemnych i pojawiają się periopatogeny, takie jak gatunki Prevotella intermedia i P. gingivalis [18]. Oprócz namnażania się bakterii w płytce poddziąsłowej istotne w patogenezie przewlekłego zapalenia przyzębia są również czynniki środowiskowe i genetyczne predysponujące do rozwoju tej choroby. Wśród czynników sprzyjających wymienia się palenie papierosów, cukrzycę oraz stres emocjonalny [55]. Nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna przeciwko antygenom bakterii rozwijających się w biofilmie przyczynia się do wzmożonej destrukcji kości w wyniku działania enzymów wytwarzanych przez gospodarza [58]. Najnowsze badania wskazują, że w tkankach przyzębia w przebiegu procesu zapalnego stwierdza się obecność cytrulinowanych białek [46]. Wykryto w surowicy u chorych na przewlekłe zapalenie przyzębia przeciwciała przeciwko cytrulinowanym białkom (anty-CEP-1) i ich niecytrulinowanym odpowiednikom (fibrynogren, wimentyna) [51]. Sugeruje się, że niecytrulinowane autoantygeny, takie jak fibrynogen czy wimentyna, mogą obniżyć tolerancję immunologiczną w zapaleniu przyzębia, co prowadzi do powstawania cytrulinowanych autoantygenów, przeciwko którym rozwija się odpowiedź immunologiczna w RZS [51].

Porphyromonas gingivalis

Znanych jest kilkadziesiąt gatunków bakterii wchodzą- cych w skład biofilmu związanych z infekcyjną etiopatogenezą przewlekłego zapalenia przyzębia (m.in. Prevotella intermedia, Tannerella forsythia, Treponema denticola) [45]. Jednak najlepiej poznanym periopatogenem jest bakteria P. gingivalis, beztlenowa Gram-ujemna pałeczka, która ma wiele cech decydujących o jej zjadliwości [10]. Dzięki fimbriom bakteria może się przyczepiać i wnikać do komórek nabłonka gospodarza [70]. Rzęski bakteryjne mogą pobudzać wytwarzanie cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α) i metaloproteinaz (MMP-9) przez komórki gospodarza [4]. Lipopolisacharyd, składnik zewnętrznej błony bakterii uczestniczy w mechanizmach niszczenia struktur przyzębia i pobudza reakcję zapalną [47]. Kapsuła P. gingivalis spełnia rolę ochronną; szczepy wytwarzające kapsułę są mniej podatne na fagocytozę [61]. P. gingivalis syntetyzuje różne rodzaje proteaz cysteinowych (gingipainy), które degradują składniki macierzy zewnątrzkomórkowej. Gingipainy są również odpowiedzialne za wywoływanie reakcji prozapalnej i za adhezję do komórek gospodarza [5].

Związek reumatoidalnego zapalenia stawów z chorobą zapalną przyzębia

Od kilku lat związek RZS z przewlekłą chorobą zapalną przyzębia wzbudza szczególne zainteresowanie (tabela 1, ryc. 1). Większość badań wykazuje, że wśród chorych na RZS częściej niż w zdrowej populacji stwierdza się zapalenie przyzębia, natomiast u chorych z zapaleniem przyzębia częściej rozwija się RZS [52,57]. U chorych na RZS z długotrwałym przebiegiem choroby jest obserwowany również większy stopień zaawansowania zmian zapalnych w przyzębiu: większe nasilenie krwawienia dziąseł i utrata tkanek przyzębia, w tym kości wyrostka zębodołowego [1,29]. Większa aktywność RZS wyrażona wskaźnikiem DAS28 (Disease Activity Score – DAS28) wiąże się z większą liczbą miejsc objętych zapaleniem przyzębia [33]. Ponadto stopień zaawansowania przewlekłej choroby przyzębia koreluje z obecnością czynnika reumatoidalnego (rheumatoid factor – RF) i przeciwciał przeciwko białkom cytrulinowanym [19]. W niektórych pracach nie potwierdzono zależności między RZS, a chorobą zapalną przyzębia [6]. Te rozbieżności mogą wynikać z różnic w ocenie nasilenia i rozległości choroby przyzębia, stopnia destrukcji tkanek oraz definiowaniu choroby przyzębia na podstawie różnych kryteriów [9]. Na RZS choruje więcej kobiet, a przewlekłą zapalną chorobę przyzębia obserwuje się częściej u mężczyzn, wśród palaczy papierosów dominują mężczyźni.

Zwraca się również uwagę na podobieństwa w patomechanizmie obu chorób. Zarówno w RZS jak i w przewlekłej zapalnej chorobie przyzębia odgrywają istotną rolę prozapalne cytokiny (interleukiny 1, 6, 8, 15, 17, czynnik martwicy nowotworów), białka uczestniczące w metabolizmie kości (ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika κB pobudzający aktywność osteoklastów i osteoprotegeryna hamująca aktywność osteoklastów) oraz metaloproteinazy rozkładające składniki tkanki łącznej, których wytwarzanie stymulują cytokiny [7,26].

Czynnik martwicy nowotworów (tumor necrosis factor α – TNF-α), jedna z głównych cytokin zapalnych biorących udział w etiopatogenezie RZS, jest odpowiedzialna za proliferację limfocytów T i B, wytwarzanie metaloproteinaz i prostaglandyn oraz wytwarzanie interleukiny 1. Interleukina 1 (IL-1) pobudza wydzielanie wielu cytokin oraz metaloproteinaz wywołujących destrukcję chrząstki. Leki blokujące działanie czynnika martwicy nowotworów są obecnie stosowane z powodzeniem w terapii RZS. U chorych na RZS leczonych inhibitorami TNF-α obserwuje się zmniejszenie aktywności choroby, spowolnienie progresji zmian radiologicznych i u 20-30% uzyskuje się remisję choroby. Zmniejszona miejscowa resorpcja kości może wynikać z wpływu terapii inhibitorem TNF-α na czynniki modulujące metabolizm osteoklastów – osteoprotegerynę i ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika κB (receptor activator for nuclear factor κB ligand – RANKL) – u chorych leczonych inhibitorami TNF-α wykazano w komórkach synowiocytów zwiększoną ekspresję osteoprotegeryny chroniącej przed resorpcją kości [14].

W przewlekłej zapalnej chorobie przyzębia stwierdza się również wytwarzanie prozapalnych cytokin, takich jak TNF-α i IL-1 odpowiedzialnych za podtrzymywanie stanu zapalnego i resorpcję kości [7,24]. W zapaleniu przyzębia ekspresja w tkankach przyzębia liganda RANKL jest podwyższona, a ekspresja osteoprotegeryny zmniejszona, co może tłumaczyć proces resorpcji tkanki kostnej, podobnie jak w RZS [11]. Udowodniono również, że periopatogeny, takie jak P. gingivalis zwiększają ekspresję białka RANKL [8]. Na ryzyko rozwoju obu chorób wpływa występowanie wspólnego epitopu [38]. Palenie papierosów jest znanym czynnikiem środowiskowym predysponującym do rozwoju zarówno RZS, jak i zapalnej choroby przyzębia [2,22].

Związek RZS i choroby zapalnej przyzębia może potwierdzać również to, że leczenie periodontologiczne zapalenia przyzębia u chorych na RZS zmniejsza aktywność choroby wyrażoną DAS 28, obserwuje się również spadek wskaźników zapalenia [3]. Sugeruje się, że zmniejszenie aktywności RZS można wiązać z eliminacją bakteryjnej płytki nazębnej i wyeliminowaniem patogenu potencjalnie odpowiedzialnego za zaburzenia immunologiczne. Ponadto leki biologiczne stosowane w RZS – inhibitory TNF-α – wykazują korzystny wpływ na stopień zaawansowania zmian w przewlekłym zapaleniu przyzębia [40,50]. Niektóre badania wskazują również, że antybiotyki działające na bakterie Gram-ujemne, do których należą bakterie związane z zapaleniem przyzębia, są skuteczne w terapii chorych na RZS oporne na leki modyfikujące przebieg choroby [48].

Porphyromonas gingivalis a reumatoidalne zapalenie stawów

W ostatnich latach zwrócono uwagę na możliwą rolę tej bakterii w  etiopatogenezie RZS. Niektóre doniesienia wskazują, że u chorych na RZS można wykryć w płynie stawowym DNA P. gingivalis, a w surowicy przeciwciała przeciwko tej bakterii [39,42,44]. Co więcej odpowiedź immunologiczna przeciwko P. gingivalis występuje również u osób predysponowanych genetycznie do rozwoju RZS i u których są obecne w surowicy przeciwciała przeciwko cytrulinowanym białkom i czynnik reumatoidalny [43]. Nie wykazano u tych chorych odpowiedzi immunologicznej przeciwko innym periopatogenom związanym z infekcyjną etiologią przewlekłego zapalenia przyzębia [43]. P. gingivalis, jako jedyny dotychczas poznany drobnoustrój, wytwarza deiminazę peptydylo-argininową i wpływa na cytrulinację białek, co może mieć istotne znaczenie w rozwoju odpowiedzi immunologicznej przeciwko cytrulinowanym białkom u chorych na RZS [41,66]. W przeciwieństwie do ludzkiej deiminazy peptydyloargininowej, która przekształca wyłącznie wewnętrzne reszty argininy, enzym tego periopatogenu katalizuje preferencyjnie cytrulinację C-końcowych reszt argininy [41]. P. gingivalis wytwarza również gingipainy – proteazy cysteinowe, które hydrolizują wiązania peptydowe od strony argininy i eksponują C-końcowe reszty argininy umożliwiając cytrulinację z udziałem bakteryjnej deiminazy peptydyloargininowej [66]. Dzięki tym enzymom P. gingivalis może przeprowadzać cytrulinację zarówno endogennych peptydów, jak i obcych białek. Przypuszcza się, że odmienny mechanizm cytrulinacji białek gospodarza może wywołać powstanie nowych, nieznanych antygenów i obniżyć tolerancję immunologiczną u osób predysponowanych genetycznie [66]. Początkowa odpowiedź immunologiczna może zachodzić w jamie ustnej w przebiegu infekcji P. gingivalis, a następnie ulegać wzmocnieniu w zapalnej błonie maziowej stawów, gdzie cytrulinacji mogą ulegać endogenne białka na skutek aktywności ludzkiej deiminazy peptydyloargininowej PAD2 i PAD4 [32]. W wyniku zjawiska rozprzestrzeniania się epitopów może dochodzić do podtrzymywania odpowiedzi układu odpornościowego przeciwko cytrulinowanym autoantygenom. Zwraca się uwagę również na homologię między sekwencją immunodominującego peptydu CEP-1 występującego w cytrulinowanej ludzkiej α-enolazie i α-enolazie wytwarzanej przez P. gingivalis [34]. Wskazuje się, że krzyżowa reaktywność przeciwciał wiążących się z tym epitopem może mieć znaczenie w podtrzymywaniu procesu zapalnego toczącego się w stawach [34]. Zważywszy na wcześniejsze badania potwierdzające wybiórczą aktywność bakteryjnej deiminazy wobec C-końcowych reszt argininy intrygującym wydaje się to, że enzym tego periopatogenu może ulegać autocytrulinacji [59]. Autocytrulinacja wewnętrznych reszt argininy umiejscowionych w pobliżu centrum aktywnego enzymu prawdopodobnie powoduje utratę jego funkcji [59]. Najnowsze badania wskazują, że autocytrulinowana bakteryjna deiminaza peptydyloargininowa może być nowym antygenem i powodować rozwój odpowiedzi immunologicznej, takiej samej jak przeciwko innym cytrulinowanym białkom u chorych na RZS [59]. W modelach zwierzęcych również wykazano możliwą rolę P. gingivalis w patogenezie RZS – immunizacja transgenicznych myszy bakteryjną α-enolazą powodowała immunologiczną reakcję na antygen i prowadziła do rozwoju zapalenia stawów [31]. Przeciwciała przeciwko bakteryjnej enolazie wytwarzane u immunizowanych myszy reagowały również z ludzką enolazą, co może potwierdzać hipotezę o krzyżowej reaktywności przeciwciał [31].

Spondyloartropatie zapalne

Spondyloartropatie zapalne (SpZ) to grupa przewlekłych, reumatycznych chorób, w których zapalenie obejmuje stawy krzyżowo-biodrowe, szkielet osiowy, stawy obwodowe, przyczepy ścięgniste i struktury pozastawowe, takie jak skóra, jelita, oczy, układ krążenia. Należą do tej grupy m.in. zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, łuszczycowe zapalenie stawów, reaktywne zapalenie stawów, zapalenia stawów w przebiegu zapalnych chorób jelit. Według najnowszych kryteriów klasyfikacyjnych wyróżniamy spondyloartropatie osiowe i  obwodowe. W etiopatogenezie spondyloartropatii zapalnych zwraca się uwagę na rolę antygenu HLA-B27, który występuje u 40-90% chorych. Zapalenie stawów kręgosłupa, które jest objawem wiodącym w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa i może występować również w innych spondyloartropatiach, często prowadzi do niepełnosprawności chorych. Współistniejące zmiany narządowe znacznie pogarszają rokowanie.

Spondyloartropatie zapalne i ich związek z chorobą zapalną przyzębia

Obecnie zwraca się również uwagę na możliwy związek spondyloartropatii zapalnych i przewlekłego zapalenia przyzębia. Najnowsze badania wykazują, że u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa częściej występuje choroba zapalna przyzębia, co potwierdzają również badania populacyjne prowadzone na szeroką skalę [30,56]. U chorych na łuszczycowe zapalenie stawów, stwierdza się większy stopień zaawansowania zapalenia przyzębia [63]. Co więcej u chorych z łuszczycowym zapaleniem stawów odkryto również obecność DNA P. gingivalis w płynie stawowym podobnie jak w reumatoidalnym zapaleniu stawów [44]. Potrzebne są dalsze badania, by wyjaśnić zależność między spondyloartropatiami zapalnymi, zapaleniem przyzębia i infekcją P. gingivalis.

Podsumowanie

Postęp badań nad patogenezą RZS umożliwił rozwój leków antycytokinowych, jednak nie są one skuteczne u wszystkich chorych. Liczne doniesienia potwierdzają związek RZS i choroby zapalnej przyzębia. Odkrycie deiminazy peptydyloargininowej wytwarzanej przez P. gingivalis, mającej zdolność do cytrulinacji własnych białek i białek gospodarza wskazuje na możliwą rolę tego peripatogenu w rozwoju odpowiedzi immunologicznej przeciwko cytrulinowanym białkom – jednego z głównych procesów w etiopatogenezie RZS. Sugeruje się również, że odmienny mechanizm cytrulinacji białek gospodarza przez bakteryjny enzym może spowodować utratę tolerancji immunologicznej, a następnie podtrzymywanie odpowiedzi immunologicznej i procesu zapalnego przez zjawisko rozprzestrzeniania się epitopów. Ponadto najnowsze doniesienia dotyczące P. gingivalis i PAD wskazują nowe kierunki badawcze i możliwość poszukiwania nowych celów terapeutycznych [37]. Na podstawie wyników badań można również sądzić, że współpraca reumatologa z periodontologiem będzie mieć korzystny wpływ na leczenie chorych na RZS.

Obecnie niektórzy naukowcy zwracają również uwagę na częstsze występowanie przewlekłego zapalenia przyzębia u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa lub łuszczycowe zapalenie stawów. Potrzebne są dalsze badania wyjaśniające związek spondyloartropatii zapalnych z chorobą zapalną przyzębia i potencjalnej roli periopatogenów, takich jak P. gingivalis w rozwoju tych chorób.

Przypisy

• 1. Abou-Raya A., Abou-Raya S., Abu-Elkheir H.: Periodontal diseaseand rheumatoid arthritis: Is there a link? Scand J. Rheumatol.,2005; 34: 408-410
  Google Scholar
• 2. Albandar J.M., Streckfus C.F., Adesanya M.R., Winn D.M.: Cigar,pipe, and cigarette smoking as risk factors for periodontal diseaseand tooth loss. J. Periodontol., 2000; 71: 1874-1881
  Google Scholar
• 3. Al-Katma M.K., Bissada N.F., Bordeaux J.M., Sue J., Askari A.D.:Control of periodontal infection reduces the severity of active rheumatoidarthritis. J. Clin. Rheumatol., 2007; 13: 134-137
  Google Scholar
• 4. Amano A., Nakagawa I., Okahashi N., Hamada N.: Variations ofPorphyromonas gingivalis fimbriae in relation to microbial pathogenesis.J. Periodontal Res., 2004; 39: 136-142
  Google Scholar
• 5. Andrian E., Grenier D., Rouabhia M.: In vitro models of tissuepenetration and destruction by Porphyromonas gingivalis. Infect Immun.,2004; 72: 4689-4698
  Google Scholar
• 6. Arkema E.V., Karlson E.W., Costenbader K.H.: A prospective studyof periodontal disease and risk of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol.,2010; 37: 1800-1804
  Google Scholar
• 7. Bartold P.M., Marshall R.I., Haynes D.R.: Periodontitis and rheumatoidarthritis: a review. J. Periodontol., 2005; 76: 2066-2074
  Google Scholar
• 8. Belibasakis G.N., Reddi D., Bostanci N.: Porphyromonas gingivalisinduces RANKL in T-cells. Inflammation, 2011; 34: 133-138
  Google Scholar
• 9. Bingham C.O., Moni M.: Periodontal disease and rheumatoid arthritis:the evidence accumulates for complex pathobiologic interactions.Curr. Opin. Rheumatol., 2013; 25: 345-353
  Google Scholar
• 10. Bostanci N., Belibasakis G.N.: Porphyromonas gingivalis: an invasiveand evasive opportunistic oral pathogen. FEMS Microbiol.Lett., 2012; 333: 1-9
  Google Scholar
• 11. Bostanci N., Ilgenli T., Emingil G., Afacan B., Han B., Töz H.,Berdeli A., Atilla G., McKay I.J., Hughes F.J., Belibasakis G.N.: Differentialexpression of receptor activator of nuclear factor-κB ligandand osteoprotegerin mRNA in periodontal diseases. J. PeriodontalRes., 2007; 42: 287-293
  Google Scholar
• 12. Bowes J., Barton A.: Recent advances in the genetics of RA susceptibility.Rheumatology, 2008; 47: 399-402
  Google Scholar
• 13. Byun Y., Chen F., Chang R., Trivedi M., Green K.J., Cryns V.L.:Caspase cleavage of vimentin disrupts intermediate filaments andpromotes apoptosis. Cell Death Differ., 2001; 8: 443-450
  Google Scholar
• 14. Catrina A.I., af Klint E., Ernestam S., Catrina S.B., MakrygiannakisD., Botusan I.R., Klareskog L., Ulfgren A.K.: Anti-tumor necrosisfactor therapy increases synovial osteoprotegerin expression inrheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2006; 54: 76-81
  Google Scholar
• 15. Chang X., Yamada R., Suzuki A., Sawada T., Yoshino S., TokuhiroS., Yamamoto K.: Localization of peptidylarginine deiminase 4(PADI4) and citrullinated protein in synovial tissue of rheumatoidarthritis. Rheumatology, 2005; 44: 40-50
  Google Scholar
• 16. Clavel C., Nogueira L., Laurent L., Iobagiu C., Vincent C., SebbagM., Serre G.: Induction of macrophage secretion of tumor necrosisfactor α through Fcγ receptor IIa engagement by rheumatoid arthritis-specificautoantibodies to citrullinated proteins complexedwith fibrinogen. Arthritis Rheum., 2008; 58: 678–688
  Google Scholar
• 17. Deighton C.M., Gray J., Bint A.J., Walker D.J.: Specificity of theproteus antibody response in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum.Dis., 1992; 51: 1206-1207
  Google Scholar
• 18. Detert J., Pischon N., Burmester G.R., Buttgereit F.: The associationbetween rheumatoid arthritis and periodontal disease. ArthritisRes. Ther., 2010; 12: 218-224
  Google Scholar
• 19. Dissick A., Redman R.S., Jones M., Rangan B.V., Reimold A., GriffithsG.R., Mikuls T.R., Amdur R.L., Richards J.S., Kerr G.S.: Associationof periodontitis with rheumatoid arthritis: a pilot study. J. Periodontol.,2010; 81: 223-230
  Google Scholar
• 20. Feitsma A.L., van der Voort E.I., Franken K.L., el Bannoudi H.,Elferink B.G., Drijfhout J.W., Huizinga T.W., de Vries R.R., Toes R.E.,Ioan-Facsinay A.: Identification of citrullinated vimentin peptidesas T cell epitopes in HLA-DR4-positive patients with rheumatoidarthritis. Arthritis Rheum., 2010; 62: 117-125
  Google Scholar
• 21. Ferrell P.B., Aitcheson C.T., Pearson G.R., Tan E.M.: Seroepidemiologicalstudy of relationships between Epstein-Barr virus andrheumatoid arthritis. J. Clin. Invest., 1981; 67: 681-687
  Google Scholar
• 22. Filoche S.K., Cornford E., Gaudie W., Wong M., Heasman P., ThomsonW.M.: Smoking, chronic periodontitis and smoking cessationsupport: reviewing the role of dental professionals. N. Z. Dent. J.,2010; 106: 74-77
  Google Scholar
• 23. Foulquier C., Sebbag M., Clavel C., Chapuy-Regaud S., Al BadineR., Méchin M.C., Vincent C., Nachat R., Yamada M., Takahara H.,Simon M., Guerrin M., Serre G.: Peptidyl arginine deiminase type 2(PAD-2) and PAD-4 but not PAD-1, PAD-3, and PAD-6 are expressedin rheumatoid arthritis synovium in close association with tissueinflammation. Arthritis Rheum., 2007; 56: 3541-3553
  Google Scholar
• 24. Graves D.: Cytokines that promote periodontal tissue destruction.J. Periodontol., 2008; 79: 1585-1591
  Google Scholar
• 25. Gyorgy B., Toth E., Tarcsa E., Falus A., Buzas E.I.: Citrullination:a posttranslational modification in health and disease. Int. J. Biochem.Cell Biol., 2006; 38: 1662-1677
  Google Scholar
• 26. Hernández M., Dutzan N., García-Sesnich J., Abusleme L., DezeregaA., Silva N., González F.E., Vernal R., Sorsa T., Gamonal J.: Host–pathogen interactions in progressive chronic periodontitis. J. Dent.Res., 2011; 90: 1164-1170
  Google Scholar
• 27. Horowitz S., Evinson B., Borer A., Horowitz J.: Mycoplasma fermentansin rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides.J. Rheumatol., 2000; 27: 2747-2753
  Google Scholar
• 28. Karlson E.W., Lee I.M., Cook N.R., Manson J.E., Buring J.E., HennekensC.H.: A retrospective cohort study of cigarette smoking andrisk of rheumatoid arthritis in female health professionals. ArthritisRheum., 1999; 42: 910-917
  Google Scholar
• 29. Kasser U.R., Gleissner C., Dehne F., Michel A., Willershausen–Zonnchen B., Bolten W.: Risk for periodontal disease in patients with longstanding rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1997;40: 2248-2251
  Google Scholar
• 30. Keller J.J., Kang J.H., Lin H.C.: Association between ankylosingspondylitis and chronic periodontitis: a population-based study.Arthritis Rheum., 2013; 65: 167-173
  Google Scholar
• 31. Kinloch A., Alzabin S., Brintnell W., Wilson E., Barra L., WegnerN., Bell D.A., Cairns E., Venables P.J.: Immunization with Porphyromonasgingivalis enolase induces autoimmunity to mammalianα-enolase and arthritis in DR4-IE-transgenic mice. Arthritis Rheum.,2011; 63: 3818-3823
  Google Scholar
• 32. Kinloch A., Lundberg K., Wait R., Wegner N., Lim N.H., ZendmanA.J., Saxne T., Malmström V., Venables P.J.: Synovial fluid is a site ofcitrullination of autoantigens in inflammatory arthritis. ArthritisRheum., 2008; 58: 2287-2295
  Google Scholar
• 33. Kobayashi T., Murasawa A., Komatsu Y., Yokoyama T., Ishida K.,Abe A., Yamamoto K., Yoshie H.: Serum cytokine and periodontalprofiles in relation to disease activity of rheumatoid arthritis inJapanese adults. J. Periodontol., 2010; 81: 650-657
  Google Scholar
• 34. Lundberg K., Kinloch A., Fisher B.A., Wegner N., Wait R., CharlesP., Mikuls T.R., Venables P.J.: Antibodies to citrullinated α-enolasepeptide 1 are specific for rheumatoid arthritis and cross-react withbacterial enolase. Arthritis Rheum., 2008; 58: 3009-3019
  Google Scholar
• 35. Makrygiannakis D., Hermansson M., Ulfgren A.K., Nicholas A.P.,Zendman A.J., Eklund A., Grunewald J., Skold C.M., Klareskog L., CatrinaA.I.: Smoking increases peptidylarginine deiminase 2 enzymeexpression in human lungs and increases citrullination in BAL cells.Ann. Rheum. Dis., 2008; 67: 1488-1492
  Google Scholar
• 36. Makrygiannakis D., af Klint E., Lundberg I.E., Lofberg R., UlfgrenA.K., Klareskog L., Catrina A.I.: Citrullination is an inflammation-dependentprocess. Ann. Rheum. Dis., 2006; 65: 1219-1222
  Google Scholar
• 37. Mangat P., Wegner N., Venables P.J., Potempa J.: Bacterial andhuman peptidylarginine deiminases: targets for inhibiting the autoimmuneresponse in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther.,2010; 12: 209-217
  Google Scholar
• 38. Marotte H., Farge P., Gaudin P., Alexandre C., Mougin B., MiossecP.: The association between periodontal disease and joint destructionin rheumatoid arthritis extends the link between the HLA-DRshared eptiope and severity of bone destruction. Ann. Rheum. Dis.,2006; 65: 905-909
  Google Scholar
• 39. Martinez-Martinez R.E., Abud-Mendoza C., Patiño-Marin N., RizoRodríguezJ.C., Little J.W., Loyola-Rodríguez J.P.: Detection of periodontalbacterial DNA in serum and synovial fluid in refractory rheumatoidarthritis patients. J. Clin. Periodontol., 2009; 36: 1004-1010
  Google Scholar
• 40. Mayer Y., Elimelech R., Balbir-Gurman A., Braun-Moscovici Y.,Machtei E.E.: Periodontal condition of patients with autoimmunediseases and the effect of anti-tumor necrosis factor-α therapy. J.Periodontol., 2013; 84: 136-142
  Google Scholar
• 41. McGraw W.T., Potempa J., Farley D., Travis J.: Purification, characterization,and sequence analysis of a potential virulence factorfrom Porphyromonas gingivalis, peptidylarginine deiminase. Infect.Immun., 1999; 67: 3248-3256
  Google Scholar
• 42. Mikuls T.R., Payne J.B., Reinhardt R.A., Thiele G.M., Maziarz E.,Cannella A.C., Holers V.M., Kuhn K.A., O’Dell J.R.: Antibody responsesto Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) in subjects with rheumatoidarthritis and periodontitis. Int. Immunopharmacol., 2009; 9: 38-42
  Google Scholar
• 43. Mikuls T.R., Thiele G.M., Deane K.D., Payne J.B., O’Dell J.R., YuF., Sayles H., Weisman M.H., Gregersen P.K., Buckner J.H., KeatingR.M., Derber L.A., Robinson W.H., Holers V.M., Norris J.M.: Porphyromonasgingivalis and disease-related autoantibodies in individualsat increased risk of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 2012;64: 3522-3530
  Google Scholar
• 44. Moen K., Brun J.G., Valen M., Skartveit L., Eribe E.K., Olsen I.,Jonsson R.: Synovial inflammation in active rheumatoid arthritis andpsoriatic arthritis facilitates trapping of a variety of oral bacterialDNAs. Clin. Exp. Rheumatol., 2006; 24: 656-663
  Google Scholar
• 45. Moore W.E., Moore L.V.: The bacteria of periodontal diseases.Periodontol. 2000, 1994; 5: 66-77
  Google Scholar
• 46. Nesse W., Westra J., van der Wal J.E., Abbas F., Nicholas A.P.,Vissink A., Brouwer E.: The periodontium of periodontitis patientscontains citrullinated proteins which may play a role in ACPA (anti-citrullinatedprotein antibody) formation. J. Clin. Periodontol.,2012; 39: 599-607
  Google Scholar
• 47. Nishida E., Hara Y., Kaneko T., Ikeda Y., Ukai T., Kato I.: Boneresorption and local interleukin-1α and interleukin-1β synthesisinduced by Actinobacillus actinomycetemcomitans and Porphyromonasgingivalis lipopolysaccharide. J. Periodontal. Res., 2001; 36: 1-8
  Google Scholar
• 48. Ogrendik M.: Rheumatoid arthritis is an autoimmune diseasecaused by periodontal pathogens. Int. J. Gen. Med., 2013; 6: 383-386
  Google Scholar
• 49. Okumura N., Haneishi A., Terasawa F.: Citrullinated fibrinogenshows defects in FPA and FPB release and fibrin polymerization catalyzedby thrombin. Clin. Chim. Acta, 2009; 401: 119-123
  Google Scholar
• 50. Ortiz P., Bissada N.F., Palomo L., Han Y.W., Al-Zahrani M.S., PanneerselvamA., Askari A.: Periodontal therapy reduces the severityof active rheumatoid arthritis in patients treated with or withouttumor necrosis factor inhibitors. J. Periodontol., 2009; 80: 535-540
  Google Scholar
• 51. Pablo P., Dietrich T., Chapple I.L., Milward M., Chowdhury M.,Charles P.J., Buckley C.D., Venables P.J.: The autoantibody repertoire inperiodontitis: a role in the induction of autoimmunity to citrullinatedproteins in rheumatoid arthritis? Ann. Rheum. Dis., 2014; 73: 580-586
  Google Scholar
• 52. Pablo P., Dietrich T., McAlindon T.E.: Association of periodontaldisease and tooth loss with rheumatoid arthritis in the US population.J. Rheumatol., 2008; 35: 70-76
  Google Scholar
• 53. Padyukov L, Silva C, Stolt P, Alfredsson L, Klareskog L.: A geneenvironmentinteraction between smoking and shared epitope genesin HLA-DR provides a high risk of seropositive rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum., 2004; 50: 3085-3092
  Google Scholar
• 54. Pancholi V.: Multifunctional α-enolase: its role in diseases. Cell.Mol. Life Sci., 2001; 58: 902-920
  Google Scholar
• 55. Pihlstrom B.L., Michalowicz B.S., Johnson N.W.: Periodontal diseases.Lancet, 2005; 366: 1809-1820
  Google Scholar
• 56. Pischon N., Pischon T., Gülmez E., Kröger J., Purucker P., KleberB.M., Landau H., Jost-Brinkmann P.G., Schlattmann P., Zernicke J.,Burmester G.R., Bernimoulin J.P., Buttgereit F., Detert J.: Periodontaldisease in patients with ankylosing spondylitis. Ann. Rheum.Dis., 2010; 69: 34-38
  Google Scholar
• 57. Potikuri D., Dannana K.C., Kanchinadam S., Agrawal S., KancharlaA., Rajasekhar L., Pothuraju S., Gumdal N.: Periodontal disease issignificantly higher in non-smoking treatment-naive rheumatoidarthritis patients: results from a case-control study. Ann. Rheum.Dis., 2012; 71: 1541-1544
  Google Scholar
• 58. Preshaw P.M., Seymour R.A., Heasman P.A.: Current concepts inperiodontal pathogenesis. Dent. Update, 2004; 31: 570-572, 574-578
  Google Scholar
• 59. Quirke A.M., Lugli E.B., Wegner N., Hamilton B.C., Charles P.,Chowdhury M., Ytterberg A.J., Zubarev R.A., Potempa J., CulshawS., Guo Y., Fisher B.A., Thiele G., Mikuls T.R., Venables P.J.: Heightenedimmune response to autocitrullinated Porphyromonas gingivalispeptidylarginine deiminase: a potential mechanism for breachingimmunologic tolerance in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis.,2014; 73: 263-269
  Google Scholar
• 60. Saag K.G., Cerhan J.R., Kolluri S., Ohashi K., Hunninghake G.W.,Schwartz D.A.: Cigarette smoking and rheumatoid arthritis severity.Ann. Rheum. Dis., 1997; 56: 463-469
  Google Scholar
• 61. Sundqvist G., Figdor D., Hanstrom L., Sorlin S., Sandstrom G.:Phagocytosis and virulence of different strains of Porphyromonasgingivalis. Scand. J. Dent. Res., 1991; 99: 117-129
  Google Scholar
• 62. Trouw L.A., Haisma E.M., Levarht E.W., van der Woude D., IoanFacsinayA., Daha M.R., Huizinga T.W., Toes R.E.: Anti-cyclic citrullinatedpeptide antibodies from rheumatoid arthritis patients activatecomplement via both the classical and alternative pathways.Arthritis Rheum., 2009; 60: 1923-1931
  Google Scholar
• 63. Üstün K., Sezer U., Kısacık B., Şenyurt S.Z., Özdemir E.Ç., KimyonG., Pehlivan Y., Erciyas K., Onat A.M.: Periodontal disease in patientswith psoriatic arthritis. Inflammation, 2013; 36: 665-669
  Google Scholar
• 64. Vries N., Tijssen H., van Riel P.L., van de Putte L.B.: Reshapingthe shared epitope hypothesis: HLA-associated risk for rheumatoidarthritis is encoded by amino acid substitutions at positions67-74 of the HLA-DRB1 molecule. Arthritis Rheum., 2002;46: 921-928
  Google Scholar
• 65. Wegner N., Lundberg K., Kinloch A., Fisher B., Malmström V.,Feldmann M., Venables P.J.: Autoimmunity to specific citrullinatedproteins gives the first clues to the etiology of rheumatoid arthritis.Immunol. Rev., 2010; 233: 34-54
  Google Scholar
• 66. Wegner N., Wait R., Sroka A., Eick S., Nguyen K.A., Lundberg K.,Kinloch A., Culshaw S., Potempa J., Venables P.J.: Peptidylargininedeiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogenand α-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoidarthritis. Arthritis Rheum., 2010; 62: 2662-2672
  Google Scholar
• 67. Weinberg J.B., Pippen A.M., Greenberg C.S.: Extravascular fibrinformation and dissolution in synovial tissue of patients with osteoarthritisand rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1991; 34: 996-1005
  Google Scholar
• 68. Wygrecka M., Marsh L.M., Morty R.E., Henneke I., Guenther A.,Lohmeyer J., Markart P., Preissner K.T.: Enolase-1 promotes plasminogen-mediatedrecruitment of monocytes to the acutely inflamedlung. Blood, 2009; 113: 5588-5598
  Google Scholar
• 69. Yang X., Wang J., Liu C., Grizzle W.E., Yu S., Zhang S., BarnesS., Koopman W.J., Mountz J.D., Kimberly R.P., Zhang H.G.: Cleavageof p53-vimentin complex enhances tumor necrosis factor-relatedapoptosis-inducing ligand-mediated apoptosis of rheumatoid arthritissynovial fibroblasts. Am. J. Pathol., 2005; 167: 705-719
  Google Scholar
• 70. Yilmaz O., Watanabe K., Lamont R.J.: Involvement of integrinsin fimbriae-mediated binding and invasion by Porphyromonas gingivalis.Cell. Microbiol., 2002; 4: 305-314
  Google Scholar

Pełna treść artykułu