Streszczenie

Otyłość jest definiowana jako nieprawidłowe lub nadmierne nagromadzenie się tkanki tłusz­czowej w organizmie i jest obecnie poważnym problemem zdrowotnym i ekonomicznym na świecie. W ciągu ostatnich dwudziestu lat nastąpił gwałtowny wzrost zachorowalności na otyłość zarówno w krajach uprzemysłowionych, jak i rozwijających się, który zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 i zespołu metabolicznego. Mimo iż dokładne patofizjologiczne mechanizmy tych chorób pozostają nieznane, badania kliniczne i epidemiologiczne wskazują na istnienie związku między podwyższonym stanem zapalnym występującym w otyłości a roz­wojem insulinooporności. Czynnikami, które łączą te dwa procesy są adipokiny wytwarzane i uwalniane przez tkankę tłuszczową, a istotną rolę w ich regulacji przypisuje się receptorom aktywowanym proliferatorami peroksysomów γ (PPARγ znanymi również jako NR1C3).
PPARγ są czynnikami transkrypcyjnymi należącymi do nadrodziny receptorów jądrowych, któ­re poprzez regulację ekspresji wielu genów zaangażowanych w proces adipogenezy, metabolizm węglowodanów i lipidów oraz syntezę adipokin uczestniczą w zaburzeniach metabolicznych, takich jak otyłość, insulinooporność, dyslipidemia oraz nadciśnienienie tętnicze.
W pracy omówiono funkcjonalny związek PPARγ z otyłością i insulinoopornością ze szczegól­nym uwzględnieniem efektywności działania syntetycznych ligandów tych receptorów na te zaburzenia metaboliczne.

Słowa kluczowe:receptor aktywowany proliferatorami peroksysomów gamma (PPARγ) • otyłość • insulinooporność • cukrzyca typu 2 • adipogeneza • tiazolidinediony (TZDs)

Summary

Obesity, defined as abnormal or excessive fat accumulation, is currently believed to be a ma­jor public health problem worldwide. Over the past 20 years, the prevalence of obesity has increased rapidly in both industrialized and developing countries, resulting in a considerably increased risk of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and metabolic syndrome. Although the exact pathophysiological mechanisms underlying these diseases remain unclear, clinical and epidemiological studies support the existence of a relationship between obesity-induced inflammation and insulin resistance linked with the development and progression of meta­bolic diseases. Adipokines, produced and released by adipose tissue, are considered as factors linking obesity-induced inflammation with insulin resistance, and their regulation through peroxisome proliferator-activated receptors γ (PPARγ also known as NR1C3) is essential in these processes.
PPARγ are transcriptional factors belonging to the ligand-activated nuclear receptor superfa­mily which directly regulate the expression of a large number of genes involved in adipocyte differentiation, lipid and carbohydrate metabolism as well as adipokine synthesis; thereby they are implicated in various metabolic disorders, including obesity, insulin resistance, dyslipidemia, and hypertension.
This review summarizes the current literature on a functional relationship of PPARγ with obesity and insulin resistance and, moreover, highlights the significance of synthetic ligands of these receptors in the mentioned metabolic disorders.

Key words:Peroxisome proliferator-activated receptors gamma (PPARγ) • obesity • insulin resistance • diabetes mellitus 2 (T2DM) • adipogenesis • thiazolidinediones (TZDs)

Wstęp

Otyłość, czyli nadmierne, patologiczne nagromadze­nie się tkanki tłuszczowej w organizmie (wskaźnik BMI>=30 kg/m²), jest uwarunkowana czynnikami meta­bolicznymi, neuroendokrynnymi, psychologicznymi oraz genetycznymi i stanowi obecnie bardzo poważny problem zdrowotny na świecie [81]. Dane statystyczne wskazują, że w 2007 r. na świecie było 523 mln osób oty­łych, a prognozy na 2015 r. przewidują ich wzrost do około 700 mln [48]. W Polsce badania przeprowadzone w latach 2002-2005 w ramach programu WOBASZ (Wie­loośrodkowe Ogólnopolskie Badania Stanu Zdrowia Lud­ności) wykazały, że 22% kobiet i 21% mężczyzn w wieku 20-74 lat było dotkniętych otyłością [9]. Nadmiar tkanki tłuszczowej, szczególnie w otyłości brzusznej, jest naj­częstszą przyczyną dyslipidemii, podwyższonego ciśnie­nia tętniczego, aktywacji procesów prozakrzepowych i prozapalnych oraz insulinooporności, która jest cechą charakterystyczną w patofizjologii cukrzycy typu 2 (T2DM).

Insulinooporność jest stanem obniżonej wrażliwości docelowych tkanek na działanie insuliny w warunkach jej prawidłowego lub podwyższonego stężenia w osoczu krwi, który powoduje zaburzenia metabolizmu węglo­wodanów, lipidów i białek. Patofizjologiczne mechani­zmy łączące otyłość z opornością tkanek na insulinę nie zostały dotychczas w pełni wyjaśnione. Zgodnie z teo­rią lipotoksyczności uważa się, że jednym z czynników prowadzącym do insulinooporności jest podwyższone stężenie wolnych kwasów tłuszczowych (free fatty acids – FFAs) w osoczu krwi wynikające z nasilonej lipolizy w adipocytach, które prowadzi do nadmiernego groma­dzenia się lipidów w mięśniach szkieletowych, wątrobie oraz komórkach β trzustki. W tych warunkach wzrasta wytwarzanie glukozy w wątrobie, a zmniejszeniu ulega efektywność transportu glukozy w mięśniach szkieleto­wych [50].

Wyniki badań ostatnich lat wskazują na związek otyłości ze stanem zapalnym prowadzącym do insulinooporności i T2DM [120]. Tkanka tłuszczowa pełni funkcję metabo­liczno-endokrynną, która przez wydzielanie aktywnych biologicznie polipeptydów, tzw. adipokin uczestni­czy w regulacji metabolizmu węglowodanów, lipidów oraz procesów krzepnięcia. Zaobserwowano, że aktyw­ność wydzielnicza tkanki tłuszczowej w otyłości ulega zmianom powodując wzrost syntezy i sekrecji adipokin uczestniczących w rozwoju insulinooporności, takich jak czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α), IL-6, lep­tyna oraz zmniejszone wydzielanie adiponektyny – adi­pokiny, która zapobiega rozwojowi insulinooporności [7,120]. Przypuszcza się, że jednym z mechanizmów łączących otyłość ze stanem zapalnym prowadzącym do rozwinięcia insulinooporności jest dysfunkcja sygnału insulinowego w docelowych komórkach. Ustalono, że podwyższone stężenie TNF-α lub FFAs prowadzi do upo­śledzonego przekazywania sygnału insulinowego wyni­kającego z osłabionego wiązania substratu insulinowego 1 (insulin receptor substrat 1 – IRS-1) z receptorem insu­linowym (insulin receptor – IR). To zaburzenie jest kon­sekwencją zahamowania prawidłowej fosforylacji reszt tyrozyny w IRS-1 i aktywacji fosforylacji reszt seryny w IRS-1 przez kinazy serynowo/treoninowe fosforylu­jące N-terminalną część białka Jun (c-Jun N-terminal kinases – JNKs) [120]. Należy zaznaczyć, że oprócz JNKs zidentyfikowano inne kinazy serynowo/treoninowe, takie jak β kinaza inhibitora jądrowego kappa (IKKβ) oraz kinazy białkowe C theta (protein kinases C q – PKC-θ), których aktywacja wpływa na rozwój insulinooporności poprzez fosforylację reszt seryny w IRS-1 i hamowanie przekazywania sygnału przez IR [7,120]. Ponadto IKKβ poprzez fosforylację inhibitora (IκB) czynnika trans­krypcyjnego kappa B (nuclear factor kappa B – NF-κB) aktywuje NF-κB i tym samym wzrosta ekspresja genów kodujących m.in. cytokiny prozapalne TNF-α i IL-6 [120].

Coraz więcej dowodów wskazuje na udział wewnątrz­komórkowego stresu związanego z retikulum endopla­zmatycznym i mitochondrium w aktywacji kinaz IKKβ oraz JNK i w konsekwencji do rozwoju insulinooporno­ści [120].

Ważną rolę w regulacji insulinooporności przypisuje się receptorom aktywowanym proliferatorami perok­sysomów (peroxisome proliferator-activated receptors – PPARs). PPARs są czynnikami transkrypcyjnymi regu­lującymi ekspresję genów, których produkty białkowe są zaangażowane w metabolizm lipidów i węglowodanów oraz powstawanie i rozwój stanu zapalnego. Dotychczas zidentyfikowano trzy izoformy PPARs, oznaczone jako α, β i γ, różniące się między sobą dystrybucją tkankową oraz funkcjami biologicznymi.

Receptory PPARα (zwane także NR1C1) występują głów­nie w brunatnej tkance tłuszczowej, wątrobie, ner­kach, sercu oraz mięśniach szkieletowych i uczestniczą zarówno w katabolizmie lipidów jak i ich przemianach wewnątrzkomórkowych oraz w utrzymaniu homeostazy energetycznej, a syntetyczne swoiste ligandy tych recep­torów, tzw. fibraty wykazują działanie hipolipidemiczne i hipoglikemiczne [63].

Receptory PPARβ (zwane także NR1C2) są obecne prawie we wszystkich tkankach organizmu ludzkiego, ale ich rola nie została dotychczas jednoznacznie zdefiniowana. Przypuszcza się, że receptory PPARß uczestniczą w regu­lacji homeostazy energetycznej, termogenezie, prolife­racji keratynocytów oraz procesie gojenia ran [127].

Receptory PPARγ (zwane także NR1C3) są najlepiej dotychczas poznanymi izoformami PPARs, które wystę­pują głównie w tkance tłuszczowej, a i ich aktywacja przez syntetyczne ligandy, tzw. tiazolidinediony (tiazolidine­diones – TZD) wywołuje plejotropowe efekty związane ze wzrostem różnicowania preadipocytów do adipocytów, poprawą magazynowania triglicerydów (triglycerides – TGs) w tkance tłuszczowej, czy zmianami w poziomach ekspresji adipokin w adipocytach [117,127].

Charakterystyka PPARγ

Budowa genu i białka

Ludzki gen PPARG jest umiejscowiony na chromoso­mie 3 w pozycji 3p25 i składa się z dziewięciu eksonów oznaczonych jako: A1, A2, B oraz 1, 2, 3, 4, 5 i 6 (ryc. 1A). W wyniku transkrypcji z różnych miejsc promotorowych oraz alternatywnego składania pierwotnego transkryptu powstają cztery izoformy PPARγ mRNA: – γ1, -γ2, – γ3 i – γ4. PPARγ1 mRNA jest kodowany przez osiem eksonów (A1, A2, 1-6), podczas gdy kolejne dwie izoformy PPARγ mRNA, tj. PPARγ2 (B, 1-6) i PPARγ3 (A2, 1-6), przez sie­dem eksonów, a PPARγ4 mRNA przez sześć eksonów (1-6) (ryc. 1B). Podczas gdy obecność PPARγ1 mRNA wykryto prawie we wszystkich tkankach, to występowanie trans­kryptów PPARγ2 i – g4 stwierdzono głównie w tkance tłuszczowej, a transkryptu PPARγ3 w białej tkance tłusz­czowej, jelicie grubym i makrofagach [23,130].

Ryc. 1. Schemat budowy genu PPARG na chromosomie 3p25 (A), czterech różnych transkryptów PPARγ (B) oraz domenowej struktury białka PPARγ z zaznaczonymi miejscami AF (C)

W wyniku procesu translacji z transkryptów PPARγ1, – γ3 oraz – γ4 powstaje cząsteczka białka PPARγ1 złożona z 477 reszt aminokwasowych natomiast z PPARγ2 mRNA – cząsteczka białka PPARγ2, która jest dłuższa od PPARγ1 o 28 (u myszy) i 30 (u człowieka) reszt aminokwasowych na N-końcu. Poziom ekspresji tych dwóch lizoform białka w tkankach jest zróżnicowany. PPARγ1 występuje w większości tkanek, podczas gdy PPARγ2 jest obecny przede wszystkim w tkance tłuszczowej, gdzie uczestni­czy w procesie adipogenezy [108,115].

Cząsteczka białka ma w swojej strukturze cztery funk­cjonalne domeny oznaczone jako: A/B, C, D oraz E/F (ryc. 1C). Domena A/B jest umiejscowiona na jego N-terminalnym końcu i zawiera region AF-1 (ligand­-independent activation function 1) odpowiedzialny za aktywację transkrypcji genów niezależną od liganda. Ponadto w domenie A/B znajduje się reszta serynowa 112, której fosforylacja przez kinazy białkowe aktywo­wane mitogenem (mitogen-activated protein kinases – MAPKs) prowadzi do zaburzeń w oddziaływaniach między regionem A/B a domeną wiążącą ligand (ligand binding domain – LBD) położoną w regionie struktural­nym E/F, co w konsekwencji zmniejsza zdolność PPARγ do wiązania ligandów [93].

Domena C, zwana również domeną wiążąca DNA (DNA binding domain – DBD), jest najbardziej konserwatywną wśród wszystkich czterech domen receptorów PPARγ, która zawiera w swojej sekwencji dwa motywy palca cyn­kowego odpowiedzialne za rozpoznanie swoistej sekwen­cji nukleotydowej PPRE (peroxisome proliferator response element) i związanie PPARγ do regionu promotorowego docelowego genu [80]. Domena D, czyli region zawia­sowy (hinge region), stanowi łącznik między domeną C a domeną E/F, który jest zaangażowany w oddziaływa­nia z koaktywatorami i korepresorami [80]. Na C-termi­nalnym końcu cząsteczki PPARγ znajduje się największa z domen zwana E/F, która zawiera w swojej strukturze dwie funkcjonalne domeny określone jako LBD i AF-2 (ligand-dependent activation function 2) – region odpo­wiedzialny za aktywację transkrypcji zależną od przyłą­czonego liganda. LBD uczestniczy w wiązaniu swoistego liganda i tym samym umożliwia białku PPARγ oddziały­wanie z sekwencją PPRE w regionie promotorowym doce­lowego genu. Co więcej, domena ta jest odpowiedzialna za dimeryzację z receptorem kwasu 9-cis-retinowego (RXR).

Z analizy krystalograficznej wynika, że domena LBD jest zbudowana z 12 struktur helikalnych oraz jednej cztero­niciowej β-kartki. Ponadto zawiera na swojej powierzchni zagłębienie o wielkości 1300-1400 A w kształcie litery Y z dominującą zawartością hydrofobowych reszt amino­kwasowych, które jest miejscem wiązania ligandów [122]. Tak szeroka przestrzeń oddziaływań reszt aminokwaso­wych z ligandem umożliwia wiązanie dużych hydrofobo­wych cząsteczek o zróżnicowanej strukturze. Ponieważ struktura kieszeni wiążącej ligandy jest podobna we wszystkich trzech izotypach PPARs, to o swoistości oddziaływań z ligandem decydują różnice w występowa­niu pojedynczych reszt aminokwasowych.

Ligandy

Aktywacja PPARγ zachodzi zarówno w obecności natu­ralnych (endogennych) jak i syntetycznych (egzogen­nych) ligandów (ryc. 2). Naturalnymi ligandami PPARγ są wielonienasycone kwasy tłuszczowe, takie jak kwas arachidonowy, linolowy i linolenowy oraz produkty ich przemian metabolicznych, np. kwas 9-hydroksyokta­dekadienowy (9-HODE), 13-(S)-hydroksyoktadekadie­nowy (13-HODE) oraz 15-(S)-hydroksyeikozatetraenowy (15-HETE). Swoistym i efektywnym endogennym ligan­dem okazała się pochodna prostaglandyny – 15-deoksy­-delta-12,14-prostaglandyna J2 (15-D12,14-PGJ2), która w warunkach in vitro indukuje proces adipogenezy w mikromolarnych stężeniach [58]. Jednak do tej pory nie udało się wykryć obecności tego związku w tkance tłuszczowej, a tym samym potwierdzić jego znaczenia w różnicowaniu adipocytów w warunkach in vivo.

Ryc. 2. Wzory chemiczne naturalnych i syntetycznych agonistów receptora PPARγ

Wśród syntetycznych ligandów PPARγ silnymi i swo­istymi agonistami okazały się związki z grupy glitazonów (TZDs). Trzy związki z grupy TZDs zarejestrowano w Sta­nach Zjednoczonych jako leki hipoglikemizujące: troglita­zon (Rezulin) w 1997 r., a pioglitazon (Actos) i rosiglitazon (Avandia) w 1999 r. (ryc. 2). Troglitazon wycofano z uży­cia ze względu na hepatotoksyczność, pioglitazon i rosi­glitazon są obecnie powszechnie stosowane w leczeniu pacjentów z T2DM zarówno w monoterapii jak i terapii skojarzonej z metforminą, pochodnymi sulfonylomocz­nika oraz insuliną. Wyniki badań klinicznych wykazały, że pioglitazon i rosiglitazon z podobną efektywnością jak metformina i pochodne sulfonylomocznika obni­żały poziom glukozy we krwi pacjentów z cukrzycą [103]. Ponadto w porównaniu do rosiglitazonu, pioglitazon był bardziej skuteczny w regulacji stężenia lipidów we krwi diabetycznych pacjentów [114]. Pioglitazon wpływał także na zmniejszenie insulinooporności przez podwyż­szenie ekspresji adiponektyny i obniżenie ekspresji TNF-α i rezystyny w adipocytach [61].

Mimo skuteczności działania pioglitazonu i rosiglita­zonu w redukcji insulinooporności, związki te wywo­łują kilka poważnych działań niepożądanych, takich jak obrzęki, retencja płynów i przyrost masy ciała.

Oprócz związków z grupy TZDs zaprojektowano wiele agonistów PPARγ typu nieglitazonowego o dużym powinowactwie do tego receptora (ryc. 2). Jednym z pierwszych takich związków była pochodna L-tyro­zyny oznaczona jako GW1929, której doustne poda­nie genetycznie otyłym szczurom Zucker zmniejszało insulinooporność przez obniżenie stężenia glukozy, glikowanej hemoglobiny (HbA1c), FFAs oraz TGs [11]. Inna pochodna tyrozyny – GW7845 hamowała rozwój miażdżycy i zmniejszała rozmiar blaszek miażdżyco­wych, w powstawaniu których sprzyja stan dyslipidemii i hiperlipidemii obserwowany często w T2DM i zespole metabolicznym [65].

W celu wyeliminowania niepożądanych działań cał­kowitych agonistów z grupy związków TZDs oraz zwiększenia skuteczności syntetycznych ligandów w uwrażliwieniu komórek na insulinę przez ich wpływ na gospodarkę węglowodanową i lipidową, zaprojekto­wano wiele ligandów o podwójnej swoistości PPARα/ PPARγ (ryc. 2), których aktywność biologiczną testo­wano zarówno in vitro jak i in vivo. Na przykład Mura­kami i wsp. wykazali, że związek KRP-297 obniżał stężenia glukozy, lipidów i insuliny we krwi diabe­tycznych szczurów z hiperglikemią, hiperlipidemią i hiperinsulinemią, a było to konsekwencją normali­zacji metabolizmu lipidów w wątrobie [75]. Shibata i wsp. stwierdzili natomiast, że związek JTT-501 zapo­biegał rozwinięciu przewlekłych komplikacji cukrzycy, takich jak cukrzycowa katarakta, neuropatia, nefropa­tia i osteopenia poprzez kontrolowanie glikemii i lipide­mii w modelu zwierzęcym z T2DM [96]. Ponadto JTT-501 charakteryzował się lepszą efektywnością w zapobiega­niu neuropatii niż troglitazon sugerując, że mógłby on być rozważany jako potencjalny terapeutyk w leczeniu przewlekłych komplikacji cukrzycy [96].

Dotychczas kilka podwójnych agonistów PPARα/PPARγ testowano w badaniach klinicznych. Wśród nich zna­lazły się m.in. muraglitazar, tezaglitazar, faraglitazar, ragaglitazar, MK-767 oraz TAK-559. Zaobserwowano, że u pacjentów z T2DM muraglitazar kontrolował glikemię poprzez obniżenie poziomów HbA1c i glukozy na czczo oraz korzystnie wpływał na ich profil lipidowy przez wzrost stężenia HDL-cholesterolu oraz redukcję stężeń TGs, apoliproteiny B (apoB) i nie HDL-cholesterolu (nie HDL-cholesterol stanowi różnicę między cholesterolem całkowitym a HDL-cholesterolem) [12]. Ponadto muragli­tazar w porównaniu z pioglitazonem okazał się bardziej skuteczny w regulacji gospodarki lipidowo-węglowoda­nowej u pacjentów z cukrzycą [54]. Pomimo skuteczno­ści muraglitazaru w zmniejszaniu insulinooporności, związek ten wywoływał niepożądane incydenty ser­cowo-naczyniowe, które zadecydowały o zaprzestaniu badań z tym związkiem w 2005 r. [76].

Badania kilku ostatnich lat wykazały, że inny podwójny agonista PPARα/PPARγ – tezaglitazar w sposób zależny od dawki podwyższał poziom HDL-cholesterolu oraz redukował poziom glukozy na czczo, TGs i LDL-chole­sterolu we krwi pacjentów z T2DM [27]. Ponadto zwią­zek ten poprawiał profile lipidowe i homeostazę glukozy u pacjentów z insulinoopornością, ale bez zdiagnozowa­nej T2DM [27]. Jednak podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu, obniżenie szybkości filtracji kłębuszkowej i przyrost masy przyczyniły się do wycofania tezaglita­zaru z dalszych badań klinicznych w 2006 r. [14].

Badania kliniczne z wykorzystaniem ragaglitazaru wyka­zały, że związek ten efektywniej od pioglitazonu wpły­wał na normalizację glikemii oraz obniżenie poziomu TGs i FFAs w osoczu krwi pacjentów z T2DM. Ponadto ragaglitazar w przeciwieństwie do pioglitazonu pod­wyższał stężenie HDL-cholesterolu i obniżał poziom apoB [89]. W 2003 r. wstrzymano prace nad ragaglitaza­rem ze względu na liczne działania niepożądane wywo­ływane przez ten związek, wśród których wymienić należy: przyrost masy, edemę, anemię oraz raka pęche­rza moczowego [14].

Badania kliniczne z wykorzystaniem pozostałych wyżej wymienionych podwójnych agonistów PPARα/PPARγ, tj. faraglitazaru, KRP-297 (MK-0767) i imiglitazaru (TAK- 559) zostały również zakończone z powodu wielu dzia­łań niepożądanych, jakie towarzyszyły ich stosowaniu [14]. Należy zaznaczyć, iż do tej pory nie udało się usta­lić mechanizmów odpowiedzialnych za występowania niepożądanych działań podwójnych agonistów PPARα/PPARγ, dlatego badania mające na celu wyjaśnienie tego zagadnienia są obecnie prowadzone niezależnie od prac nad poszukiwaniem nowych, skutecznych i bezpiecz­nych podwójnych agonistów tych receptorów.

Od czasu, kiedy zaobserwowano w modelach zwierzę­cych, że aktywacja receptora PPARβ prowadzi do wzrostu katabolizmu lipidów w mięśniach szkieletowych, sercu i tkance tłuszczowej oraz poprawy profilu lipidowego i obniżenia insulinooporności, rozpoczęto prace nad syn­tezą i funkcjonalną charakterystyką agonistów o podwój­nej swoistości PPARγ/PPARβ jako alternatywa dla agonistów PPARα/PPARγ [90]. Jednym z takich ligandów jest izomer R kwasu 3-{2-etylo-4-[3-(4-etylo-2-pirydyno- 2-yl-fenoksy)-butoksy]-fenylo}propionowego, który cha­rakteryzuje się wysokim powinowactwem zarówno do PPARγ jak i PPARß [33]. Wykazano, że związek ten ma właściwości hipoglikemizujące i w mniejszym stopniu niż rosiglitazon powoduje podwyższenie masy ciała zwie­rząt z cukrzycą [33]. Coraz większa liczba danych wska­zuje, że oprócz podwójnych agonistów PPARγ/PPARβ i PPARγ/PPARα ligandy o potrójnej swoistości PPARγ/ PPARβ/PPARα, tzw. pan-agoniści, mogą się stać potencjal­nymi terapeutykami w leczeniu insulinooporności, T2DM i metabolicznego syndromu. Kilka tego typu związków, oznaczonych jako BPR1H036, GW-625019, GW-677954 i PLX-204, jest wykorzystywanych obecnie w badaniach przedklinicznych i klinicznych [5].

W ramach poszukiwań nowych strategii leczenia insuli­nooporności i chorób metabolicznych zwrócono uwagę na selektywne modulatory PPARγ (selective PPARγ modulators – SPPARγMs), czyli związki działające prze­ciwcukrzycowo, ale bez niepożądanych działań wywoły­wanych przez TZDs [43]. Koncepcja SPPARγMs zakłada, że związanie modulatora z receptorem PPARγ powinno indukować zmiany jego konformacji prowadzące do przyłączenia tylko takiego kofaktora (korepresora lub koaktywatora), który w sposób swoistotkankowy będzie selektywnie aktywował geny mające korzystny wpływ na homeostazę glukozy, zapobiegając tym samym akty­wacji genów odpowiedzialnych za działania niepożądane (np. gromadzenie tłuszczów, edema). Jednym z selek­tywnych modulatorów PPARγ, który mógłby być w naj­bliższych latach wykorzystany w leczeniu T2DM jest metaglitazon (MBX-102) – lewoskrętny enancjomer halo­fenatu. Wykazano, że związek ten pozytywnie wpływa na kontrolę glikemiczną u pacjentów z T2DM bez niekorzyst­nych działań charakterystycznych dla TZDs [128].

Mechanizm działania PPARγ

Działanie PPARγ jest regulowane przez bezpośrednie wiązanie odpowiedniego naturalnego lub syntetycznego liganda, które mogą wzajemnie konkurować o miej­sce wiązania. Związanie liganda z PPARγ prowadzi do jego dimeryzacji z receptorem retinoidu X (retinoid X receptor – RXR) uprzednio zaktywowanym endogennym ligandem – kwasem 9-cis-retinoidowym. Utworzony heterodimer PPARγ/RXR wiąże się z DNA w miejscu roz­poznania sekwencji PPRE, która jest obecna w promo­torach wielu genów kodujących białka zaangażowane w metabolizm glukozy i lipidów (ryc.3).

Ryc. 3. Mechanizm regulacji procesu transkrypcji genów przez PPARγ. PPRE – element odpowiedzi na proliferatory peroksysomów; RXR – receptor retinoidu X

Aktywność transkrypcyjna heterodimeru PPARγ/ RXR jest regulowana przez wiązanie korepresorów lub koaktywatorów z cząsteczką PPARγ. W nieobecności liganda, korepresor, taki jak SMRT (silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptors) lub NCoR (nuclear corepressor receptor) wiąże się z PPARγ/RXR uniemożliwiając wiązanie utworzonego kompleksu z sekwencją PPRE, co w konsekwencji prowadzi do zaha­mowania ekspresji docelowych genów (ryc.3) [25]. Przy­puszcza się, że inhibitorowe działanie korepresorów wynika z ich oddziaływania z enzymami z klasy deacety­laz histonów (HDACs), które poprzez deacetylację histo­nów powodują kondensację chromatyny i tym samym hamują proces transkrypcji [25,130]. Związanie liganda z kompleksem PPARγ/RXR/korepresor powoduje uwol­nienie korepresora i przyłączenie koaktywatora zwią­zanego z enzymami z klasy acetylotransferaz histonów, które katalizując reakcje acetylacji histonów powodują rozluźnienie chromatyny, przez co DNA staje się bardziej dostępny dla czynników transkrypcyjnych, umożliwia­jąc tym samym przebieg transkrypcji docelowych genów (ryc.3) [130]. Miejsce wiązania koaktywatora pokrywa się w całości lub częściowo z miejscem wiązania korepresora. Do zidentyfikowanych koaktywatorów PPARγ należą: p300/CBP (cyclic adenosine monophosphate response­-element binding protein), PGC-1 (PPARγ coactivator-1), TRAP220 (thyroid hormone receptorassociated protein 220), PBP (PPARγ-binding protein), SRC1 (steroid recep­tor coactivator) oraz ARA70 (androgen receptor-associa­ted protein) [31,42,129]. Obecnie przedmiotem licznych badań nad zrozumieniem biologii i funkcji PPARγ jest zde­finiowanie koaktywatora/korepresora swoiście oddziału­jącego z PPARγ, który regulowałby ekspresję określonych genów w zależności od typu komórki.

PPARγ w otyłości i insulinooporności

Warianty genu PPARG

Identyfikacja wariantów genu PPARG oraz określenie ich związku z ryzykiem zachorowalności na T2DM, otyłością i markerami biochemicznymi insulinooporności stały się głównymi celami badań genetycznych i klinicznych.

Wśród wielu opisywanych polimorfizmów genu PPARG najbardziej powszechnym jest Pro12Ala, który po raz pierwszy zidentyfikowano w 1997 r. jako wynik muta­cji nonsensownej C-›G w kodonie 12 eksonu B [126]. Ustalono, że występowanie tego polimorfizmu zależy od badanej populacji: najwyższą częstością nosicielstwa wariantu Ala charakteryzuje się rasa kaukaska – 12%, a najniższą populacja chińska – 1% [116]. Ponadto wyka­zano, że nosiciele allelu Pro charakteryzują się 1,25 razy wyższym ryzykiem zachorowania na T2DM niż nosiciele wariantu Ala, co sugeruje protekcyjny efekt polimorfi­zmu Pro12Ala w rozwoju tej choroby [3]. Przypuszcza się, że efekt ten może wynikać z pozytywnego wpływu polimorfizmu Pro12Ala na insulinooporność. Stwier­dzono, że nosiciele wariantu Ala są w większym stop­niu wrażliwi na insulinę niż nosiciele allelu Pro [20,22].

Istnienie związku między nosicielami allelu Ala i zredu­kowanym ryzykiem zachorowalności na T2DM zostało także potwierdzone w ostatnio przeprowadzonej meta­analizie 60 badań [35]. Należy zaznaczyć, że w dostęp­nym piśmiennictwie istnieją doniesienia, w których nie obserwowano takiej zależności [40,91].

Dotychczasowe wyniki badań nad związkiem między polimorfizmem Pro12Ala a otyłością są niejednoznaczne. Istnieją badania, w których wykazano niższe wartości BMI u nosicieli wariantu Ala, sugerując ochronne dzia­łanie tego polimorfizmu przed otyłością [20,22]. Jednak wyniki innych badań wskazują, że polimorfizm Pro12Ala jest skorelowany wyłącznie z wartościami BMI u otyłych, a nie u szczupłych nosicieli allelu Ala [72]. Za te efekty mogą być odpowiedzialne częściowo czynniki środowi­skowe, takie jak dieta. Ustalono, że spożycie pokarmów przez homozygoty Ala/Ala, w których stosunek wielo­nienasyconych kwasów tłuszczowych do nasyconych kwasów tłuszczowych jest niski, wpływa na ich wyższe wartości BMI w porównaniu do homozygot Pro/Pro, podczas gdy sytuacja jest odwrotna po spożyciu pokar­mów o wysokiej zawartości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych [68].

W odniesieniu do związku Pro12Ala z markerami bioche­micznymi insulinooporności wykazano, że genotypowi Pro12Ala towarzyszą: podwyższone stężenia HDL-chole­sterolu [20] i leptyny [98] oraz obniżone stężenia adipo­nektyny [105] i rezystyny [40].

Kolejną powszechnie występującą mutacją w genie PPARG jest C161T (znana także jako His477His i C1431T), czyli substytucja cytozyny przez tyminę w kodonie 161 eksonu 6. U otyłych fińskich kobiet z tego typu muta­cją opisano przyrost tkanki tłuszczowej, który mógł być przyczyną podwyższonego u nich poziomu leptyny [113]. W kontekście zdefiniowania zależności między warian­tem C1431T a T2DM, liczne badania kliniczne dostar­czyły sprzecznych wyników. Przykładowo Tai i wsp. [104] wykazali związek między C1431T i zmniejszonym ryzykiem zachorowalności na T2DM w populacji Azja­tów. Jednak Costa i wsp. nie potwierdzili istnienia takiej zależności u nosicieli wariantu C1431T pochodzących z południowych Włoch [16]. Wydaje się, że powyższe rozbieżności mogą wynikać z różnic rasowych nosi­cieli polimorfizmu C1431T. Interesujących spostrzeżeń dostarczyły także badania wykazujące, iż współistnienie genotypu Pro12Ala z C1431T w PPARG nie ma żadnego protekcyjnego wpływu na rozwój T2DM [21], natomiast przyczynia się do wzrostu masy ciała [82].

Większość zidentyfikowanych mutacji genu PPARG występuje bardzo rzadko, a do najczęściej opisywanych polimorfizmów należą: Pro115Gln, Pro495Leu (znana także jako Pro467Leu), Val318Met (znana także jako Val290Met), Cys114Arg, Cys131Tyr, Cys162Trp i A-2819G.

Polimorfizm Pro115Gln powstaje w wyniku substytucji cytozyny na tyminę w eksonie 6 genu PPARG, co skut­kuje obecnością glutaminy zamiast proliny w kodonie 115. Mutacja ta występuje w domenie odpowiedzialnej za transkrypcję niezależną od liganda i powoduje wzrost intensywności procesu różnicowania się adipocytów przyczyniając się tym samym do wzrostu otyłości [83]. Dwie kolejne mutacje punktowe, tj. Pro495Leu oraz Val­318Met są umiejscowione we fragmencie genu PPARG kodującego LBD i wpływają na obniżenie zdolności transaktywacyjnych białka PPARγ w obecności liganda z grupy TZDs, co prowadzi do jego upośledzonego dzia­łania w procesie transkrypcji docelowych białek [6]. U nosicieli tych polimorfizmów stwierdzono ciężką insu­linooporność, T2DM oraz nadciśnienie tętnicze ujawnia­jące się w młodym wieku [6].

W 2006 r. zidentyfikowano mutacje Cys114Arg, Cys131Tyr i Cys162Trp w DBD białka PPARγ, których obecność skutkowała brakiem wiązania się jego zmuto­wanych postaci z DNA, a nosiciele tych mutacji charak­teryzowali się częściową lipodystrofią [2].

Jednym z ostatnio udokumentowanych polimorfizmów występującym we fragmencie regulatorowym białka PPARγ jest A-2819G, związany z T2DM i proliferatywną retinopatią u kobiet [16].

PPARγ i adipogeneza

Szczególną rolę w procesie adipogenezy przypisuje się PPARγ od kiedy zaobserwowano, że ekspresja tego recep­tora wzrasta wraz ze stopniem różnicowania się adipo­cytów [13]. Dalsze badania in vitro i in vivo na modelach mysich pozbawionych genu Pparg wykazały brak zdol­ności różnicowania się preadipocytów w dojrzałe adipo­cyty [84]. Ponadto udowodniono, że aktywacja receptora PPARγ w obecności troglitazonu promuje tworzenie młodych i drobnych adipocytów oraz apoptozę dojrza­łych i dużych komórek tłuszczowych, co sugeruje istotną rolę PPARγ w regulacji żywotności adipocytów [77].

Na poziomie molekularnym proces adipogenezy jest regulowany przez wiele różnych czynników transkryp­cyjnych, które przez wzajemne oddziaływania kontro­lują ekspresję genów zaangażowanych w metabolizm węglowodanów, lipidów oraz wytwarzanie adipokin w adipocytach. Oprócz PPARγ istotnymi czynnikami transkrypcyjnymi uczestniczącymi w regulacji adipoge­nezy są białka wiążące się z sekwencją CCAAT (CCAAT/ enhancer binding proteins) – C/EBPs (α, β i δ) oraz białka wiążące sekwencję regulatorową odpowiedzi na sterole (sterol regulatory element binding proteins) – SREBPs (ryc. 4). Podczas gdy oddziaływania między C/EBPα i PPARγ opierają się na wzajemnej stymulacji podczas trwania całego procesu adipogenezy powodu­jąc wzrost ekspresji większości genów zaangażowanych w ten proces, czynniki C/EBPβ i δ uczestniczą w pier­wotnej inicjacji transkrypcji receptora PPARγ oraz koń­cowej fazie adipogenezy. Ekspresja PPARγ jest również bezpośrednio modulowana przez czynnik transkryp­cyjny ADD1/SREBP1 (ryc. 4) [85]. Wykazano, że kinaza 4 zależna od cyklin (cyclin-dependent kinase 4 – Cdk4) stanowi niezależny czynnik aktywujący receptor PPARγ w późnej fazie adipogenezy. Przypuszcza się, że Cdk4 inaktywuje korepressory PPARγ bądź alternatywnie aktywuje koaktywatory PPARγ poprzez ich fosforylację, utrzymując tym samym aktywność transkrypcyjną tego receptora (ryc. 4) [1].

Ryc. 4. Funkcjonalny związek między PPARγ a C/EBPs, ADD1/SREBP1 i Cdk4 w modulacji ekspresji genów podczas adipogenezy. C/EBPs – białka wiążące się z sekwencją CCAAT; ADD1/SREBP1 – białka wiążące sekwencję regulatorową odpowiedzi na sterole; Cdk4 – kinaza 4 zależna od cyklin; aP2 – adipocytowe białko wiążące wolne kwasy tłuszczowe; LPL – lipaza lipoproteinowa; FAS – syntaza kwasów tłuszczowych; PEPCK – karboksykinaza fosfoenolopirogronianowa

Oprócz zdolności różnicowania się fibroblastów do adi­pocytów pod wpływem PPARγ, znaczenie tego receptora w procesie adipogenezy zostało potwierdzone na pod­stawie identyfikacji swoistych markerów indukowanych w odpowiedzi na aktywację PPARγ. Należą do nich geny kodujące białka zaangażowane w metabolizm i magazy­nowanie lipidów w adipocytach, takie jak gen kodujący białko wiążące FFAs (adipocyte fatty acid binding protein – aP2), które stanowi marker końcowej fazy adipogenezy oraz uczestniczy w transporcie i dystrybucji FFAs w adi­pocytach, czy gen kodujący syntetazę acetylo-koenzymu A (acetyl-CoA synthetase – ACS), która katalizuje tworze­nie wiązania tioestrowego między kwasem tłuszczowym a koenzymem A [64]. Ponadto PPARγ reguluje ekspresję adiponektyny – adipokiny odpowiedzialnej za zwiększe­nie wrażliwości komórek na działanie insuliny, która sta­nowi podstawowy marker różnicowania adipocytów [70].

W procesie adipogenezy istotną rolę odgrywa również aktywność receptora RXR, który tworzy z PPARγ funk­cjonalny heterodimer. Badania na modelach zwierzę­cych wykazały, że ligandy receptora RXR (sprzyjające aktywacji kompleksu PPARγ/RXR) powodowały zwięk­szenie wrażliwości komórek na insulinę [73]. Ponadto jednoczesna ekspresja receptora PPARγ i RXR zwięk­szała aktywność regionu promotorowego ludzkiej adiponektyny i przyczyniała się do wzrostu poziomu tej adipokiny w osoczu krwi [47]. Stwierdzono także, że obecność pewnych wariantów genu RXRa , tj. rs4240711, rs4842194 i rs3132291, w populacji Chińczy­ków zmniejszała ryzyko wystąpienia zespołu metabo­licznego, sugerując protekcyjny wpływ tych wariantów na rozwój insulinooporności [95].

PPARγ i gospodarka lipidowo-węglowodanowa

PPARγ uczestniczy w metabolizmie FFAs w adipocy­tach przez regulację ekspresji genów kodujących białka odpowiedzialne za uwolnienie FFAs z lipoprotein oraz ich transport do wnętrza komórki (ryc. 5). W dojrzałych adipocytach PPARγ indukuje lipazę lipoproteinową (lipo­protein lipase – LPL) – enzym wydzielany m.in. przez adi­pocyty do powierzchni komórek nabłonkowych, który uwalnia FFAs z TGs zawartych w cząsteczkach lipopro­tein [92]. Uwalniane FFAs są transportowane z układu krwionośnego do wnętrza adipocytu przez receptor powierzchniowy CD36 znany także jako FAT (fatty acid translocase) oraz FATP (fatty acid transport protein), których geny w swoich promotorach zawierają sekwen­cję PPRE rozpoznawaną przez heterodimer PPARγ/RXR [28,106]. Wykazano, że aktywacja PPARγ w obecności zarówno naturalnych jak i syntetycznych ligandów TZDs stymulowała ekspresję CD36/FAT w ludzkich monocytach [109]. Ponadto podanie rosiglitazonu otyłym szczurom z cukrzycą prowadziło do podwyższenia ekspresji CD36 zarówno w adipocytach jak i mięśniach szkieletowych [99]. Rosiglitazon także powodował wzrost ekspresji FATP w hodowlach komórkowych preadipocytów 3T3-L1 [71].

Ryc. 5. Regulacja metabolizmu kwasów tłuszczowych przez PPARγ w adipocycie. CD36 – translokaza kwasów tłuszczowych; DHAP – fosfodihydroksyaceton; FATP – białko transportujące kwasy tłuszczowe; FFAs – wolne kwasy tłuszczowe; G-6-P – glukozo-6- fosforan; GyK – kinaza glicerolowa; LPL – lipaza lipoproteinowa; PEP – fosfoenolopirogronian; PEPCK – karboksykinaza fosfoenolopirogronianowa; TGs – triglicerydy

PPARγ podwyższa także efektywność syntezy TGs z FFAs i glicerolu w adipocytach poprzez m.in. stymulację eks­presji genu PEPCK kodującego karboksykinazę fosfoeno­lopirogronianową (phosphoenolpyruvate carboxykinase – PEPCK) – enzymu uczestniczącego w syntezie glicerolu de novo w gliceroneogenezie [110] oraz genu GyK kodującego kinazę glicerolową (glicerol kinase – GyK) – enzymu odpo­wiedzialnego za fosforylację glicerolu do glicerolo-3-fosfo­ranu [37]. Sugeruje się, że mechanizm regulacji ekspresji genu GyK przez PPARγ obejmuje zmianę konformacyjną heterodimeru PPARγ/RXR jako wynik uwolnienia korepre­sora NCoR/SMRT i rekrutacji aktywatora PGC-1α [36].

PPARγ uczestniczy również w lipogenezie. Badania prze­prowadzone w hodowli ludzkich adipocytów oraz na zwierzęcych modelach z otyłością i insulinoopornością wykazały pozytywny wpływ TZDs na ekspresję desatu­razy stearoilo-koenzymu A (stearoyl-CoA desaturase – SCD1). SCD1 wykorzystuje FFAs do syntezy jednonie­nasyconych kwasów tłuszczowych, które są substratami w syntezie TGs, estrów cholesterolu i fosfolipidów [124]. Mimo iż w badaniach na zwierzętach obserwowano silną korelacją między ekspresją SCD1 a otyłością i insulino­opornością, to w badaniach klinicznych nie potwier­dzono istnienia takiej zależności [124]. Stwierdzono natomiast występowanie silnego związku SCD1 z genami zaangażowanymi w lipogenezę w adipocytach [124].

Dalen i wsp. udowodnili, że PPARγ kontroluje także orga­nizację kropelek tłuszczu w adipocytach przez bezpośred­nią regulację ekspresji genów kodujących białka z rodziny perylipin [18]. Autorzy potwierdzili także wcześniejsze obserwacje wskazujące, że wydłużony czas przyjmowania TZDs prowadzi do wzrostu wrażliwości komórek na dzia­łanie insuliny, zahamowania lipolizy, nagromadzenia FFAs w adipocytach i w konsekwencji do przyrostu masy ciała.

Receptor PPARγ jest również bezpośrednio zaangażowany w transport glukozy do wnętrza adipocytu przez regulację ekspresji genów uczestniczących w tym procesie. Usta­lono, że aktywacja receptora PPARγ podczas ostatniej fazy adipogenezy przez ciglitazon (związek z grupy TZDs) w komórkach NIH-3T3 zwiększa efektywność transkryp­cji genu GLUT4 kodującego białko transportera glukozy 4 (glucose transporter 4 – GLUT4), które jest odpowiedzialne za wychwyt i transport glukozy do wnętrza adipocytów i miocytów w odpowiedzi na aktywację IR przez insu­linę [121]. Stwierdzono upośledzoną funkcję transpor­tową GLUT4 w obecności wysokiego stężenia FFAs we krwi sugerując, że FFAs mogą bezpośrednio zaburzać funkcjo­nalność GLUT4 bądź pośrednio wpływać na komponenty szlaku insulinowego powodując zahamowanie transloka­cji cząsteczki GLUT4 z cytoplazmy do błony komórkowej adipocytu [97]. Pomimo obecności niepełnej sekwencji PPRE w miejscu promotorowym genu GLUT4 zaobserwo­wano, że troglitazon podwyższał ekspresję tego transpor­tera w modelu zwierzęcym z otyłością i cukrzycą [29]. Przypuszcza się, że w odróżnieniu od innych genów (np. PEPCK) zawierających w swoich promotorach sekwencję PPRE, mechanizm regulacji transkrypcji genu GLUT4 przez PPARγ polega na niezależnym od sekwencji DNA repre­syjnym wiązaniu kompleksu PPARγ/RXR do sekwen­cji promotorowej genu GLUT4. Zastosowanie agonisty z grupy TZDs powoduje oddysocjowanie PPARγ od pro­motora GLUT4 umożliwiając rozpoczęcie transkrypcji genu z udziałem innych czynników jądrowych [4]. Bada­nia przeprowadzone w warunkach zarówno in vitro jak i in vivo wykazały, że aktywacja PPARγ przez TZDs wpływa także na ekspresję cząsteczki sygnałowej CAP związanej z protoonkogenem c-Cbl (c-Cbl-associated protein), która uczestniczy w translokacji GLUT4 z cytoplazmy do błony komórkowej adipocytu powodując zwiększony dokomór­kowy transport glukozy [67].

Do innych istotnych czynników regulowanych przez PPARγ należą białka wchodzące w skład szlaku insuli­nowego. Badania z wykorzystaniem hodowli komórko­wych adipocytów oraz modeli zwierzęcych z otyłością i cukrzycą wykazały, że agonista receptora PPARγ z grupy TZDs zwiększał efektywność szlaku sygnałowego insu­liny poprzez wzrost aktywności cząsteczek sygnało­wych IRS-1, fosforylację reszt tyrozyny IR i reszt seryny kinazy Akt [49]. Smith i wsp. nie zaobserwowali wzro­stu ekspresji genów kodujących białka IRS-1, Akt/PKB i GLUT4 w adipocytach w obecności pioglitazonu, nato­miast stwierdzili silną indukcję ekspresji IRS-2 [100]. Mimo pozytywnego wpływu działania TZDs na kompo­nenty szlaku insulinowego, do chwili obecnej nie udało się zidentyfikować sekwencji nukleotydowej PPRE w pro­motorach ich genów. Dlatego prace nad wyjaśnieniem mechanizmu, przez który agoniści PPARγ z grupy TZDs regulują ich aktywność w adipocytach są kontynuowane.

Receptor PPARγ uczestniczy także w regulacji gospo­darki hormonalnej, która w sposób pośredni wpływa na metabolizm kwasów tłuszczowych i glukozy. Wyka­zano, że aktywacja PPARγ w adipocytach obniża eks­presję genu HSD11B1 kodującego dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową typu 1 (11β-HSD1) – enzymu, który katalizuje redukcję nieaktywnego kortyzonu do aktywnego glikokortykosteroidu jakim jest kortyzol [8]. Stwierdzono, że podwyższona aktywność katalityczna 11β-HSD1 promuje proces różnicowania adipocytów poprzez wzrost stężenia kortyzolu [107]. Dlatego suge­ruje się, że nadekspresja genu HSD11B1 z jednoczesną hiperkortyzolemią w trzewnej tkance tłuszczowej jest jednym z czynników warunkujących rozwój otyłości i insulinooporności. Ustalono, że glikokortykosteroidy mają istotny wpływ zarówno na lipolizę jak i lipogenezę [30] oraz regulują metabolizm glukozy poprzez bezpo­średni wpływ na komponenty szlaku insulinowego [69].

Badania Bergera i wsp. dowiodły, że aktywacja PPARγ przez rosiglitazon obniża ekspresję mRNA kodującego 11β-HSD1 w adipocytach diabetycznych zwierząt, a tym samym zmniejsza stężenie aktywnego kortyzolu w ich osoczu krwi [8]. Jednak Wake i wsp. zakwestionowali istnienie takiej zależności stawiając pod znakiem zapytania zaangażowa­nie agonistów PPARγ i inhibitorów 11β-HSD1 w gospodarce hormonalnej glikokortykosteroidów w adipocytach [118].

PPARγ i adipokiny

TNFα

TNF-α jest plejotropową cytokiną występującą w orga­nizmie zarówno w postaci błonowej jak i rozpuszczal­nej (powstałej w wyniku proteolitycznej degradacji postaci błonowej), której przypisuje się znaczącą rolę w otyłości i związanej z nią insulinooporności. Wyka­zano wysoki poziom ekspresji genu kodującego TNF-α w tkance tłuszczowej osób otyłych, który pozy­tywnie korelował z ich współczynnikiem BMI oraz stę­żeniem insuliny w osoczu krwi [45,57]. Zaobserwowano również, że utrata masy przez osoby otyłe prowadziła do redukcji ekspresji TNF-α w ich adipocytach [57]. Dotychczasowe badania sugerują istnienie kilku mecha­nizmów łączących TNF-α z insulinoopornością. Pierw­szy z nich zakłada udział tej cytokiny w zaburzeniu przekazywania sygnału insulinowego w adipocytach przez hamowanie autofosforylacji kinazy tyrozyno­wej IR i fosforylacji tyrozyny białka IRS-1 [46]. Drugi wskazuje na inhibitorowe działanie TNF-α w stosunku do ekspresji genu kodującego GLUT4 w adipocytach, co skutkuje zmniejszonym wychwytem glukozy przez te komórki [101]. Ustalono także, że TNF-α wpływa na ekspresję wielu genów zaangażowanych m.in. w lipo­lizę i oksydację kwasów tłuszczowych, co prowadzi do podwyższenia stężenia FFAs we krwi i w konsekwencji do rozwoju insulinooporności [87].

W badaniach kilku ostatnich lat podkreśla się zależ­ność między TNF-α a obniżoną ekspresją PPARγ w adi­pocytach [88]. Wykazano, że poziom TNF-α w osoczu krwi otyłych pacjentów z T2DM obniżył się znacząco po podaniu troglitazonu prowadząc do wzrostu insu­linowrażliwości [53]. Ponadto TZDs skutecznie znosiły hamujący efekt TNF-α na sygnał insuliny w ludzkich adipocytach przez przywrócenie prawidłowej fosfo­rylacji reszt tyrozyny IR i czynnika IRS-1 [79]. TZDs także hamowały regulatorową aktywność transkryp­cyjną czynnika NF-κb indukowanego przez TNF-α, co zapobiegało obniżeniu ekspresji głównych genów uczestniczących w supresji uwalniania FFAs i cyklu komórkowego w adipocytach [88].

IL-6

IL-6, podobnie jak TNF-α, jest cytokiną o działaniu ple­jotropowym. Stwierdzono pozytywne korelacje między ekspresją IL-6 w adipocytach i jej stężeniem we krwi a otyłością i insulinoopornością [56]. Na poziomie mole­kularnym ustalono, że cytokina ta hamowała fosforyla­cję białek zaangażowanych w szlak sygnałowy insuliny, tj. IR-β, IRS-1, ERK1/2 i Akt/PKB oraz obniżała ekspresję czynników transkrypcyjnych C/EBPα, PPARγ oraz genów kodujących GLUT4 i adiponektynę [24,86]. Badania in vitro wykazały, że IL-6 bezpośrednio wpływa na adipocyty stymulując je do swojej ekspresji i sekrecji [62]. W bada­niach tych zaobserwowano również, że IL-6 indukowała ekspresję supresora sygnału cytokinowego 3 (suppres­sor of cytokine signaling-3 – SOCS-3), który przyczyniał się do rozwoju insulinooporności poprzez hamowanie aktywności IR i IRS-1 [62,112]. Ponadto ekspozycja adi­pocytów na rosiglitazon prowadziła do obniżenia eks­presji zarówno IL-6, jak i SOCS-3 na poziomie mRNA oraz do zahamowania sekrecji IL-6 przez adipocyty [62]. Jednak badania kliniczne z wykorzystaniem TZDs nie potwierdziły pozytywnego działania tych związków na obniżanie poziomu IL-6 w osoczu krwi pacjentów z insu­linoopornością i T2DM [15,38].

Leptyna

Leptyna, kodowana przez gen ob, jest czynnikiem regu­lującym apetyt i pobieranie pokarmu, a jej synteza i sekrecja przez adipocyty jest podwyższona w warun­kach nasilonej adipogenezy [17]. Ekspresję genu ob regulują m.in. insulina, glukoza, lipidy i glukokortyko­steroidy. Dotychczas nie udało się wyjaśnić roli leptyny w regulacji metabolizmu glukozy. Fizjologicznie hor­mon ten jest bezpośrednio i pośrednio (dzięki aktywa­cji nerwów współczulnych) zaangażowany w regulację metabolizmu lipidów i kwasów tłuszczowych w adipo­cytach. Wykazano, że leptyna działając na adipocyty stymulowała lipolizę wewnątrzkomórkowych TGs oraz hamowała ekspresję genów kodujących karboksylazę (acetylo-CoA carboxylase – ACC) i syntazę kwasów tłusz­czowych (fatty acid synthase – FAS) – enzymów uczest­niczących w biosyntezie kwasów tłuszczowych. Ponadto leptyna powodowała redukcję masy ciała poprzez sty­mulację procesu utleniania FFAs w miocytach i adipo­cytach [32].Wykazano, że osoby otyłe charakteryzowały się podwyższonym stężeniem leptyny w osoczu krwi, a redukcja ich masy ciała prowadziła do znaczącego obniżenia tego hormonu [59]. Z badań Mullera i wsp. na szczurzych adipocytach wynika, że leptyna zaburza procesy metaboliczne zależne od insuliny, w tym doko­mórkowy transport glukozy oraz procesy lipogenezy i lipolizy [74]. Z kolei w badaniach in vivo z wykorzysta­niem zwierzęcego modelu z T2DM wykazano poprawę insulinowrażliwości hepatocytów po zastosowaniu lep­tyny [111]. Yaspelkis i wsp. potwierdzili, że długotrwałe podawanie leptyny szczurom zwiększa wychwyt i trans­port glukozy przez miocyty poprawiając odpowiedź tych komórek na insulinę [125].

Na poziomie molekularnym czynnikiem transkrypcyj­nym odpowiedzialnym za regulację ekspresji genu ob jest C/EBPα działający jako transaktywator miejsca prok­symalnego promotora genu kodującego białko leptyny [41]. Badania przeprowadzone in vitro i in vivo z zastoso­waniem TZDs potwierdziły obniżenie transkrypcji genu kodującego leptynę [19,51]. Wykazano także, że obni­żona ekspresja leptyny w odpowiedzi na agonistę TZDs wiąże się z funkcjonalnym antagonizmem między czyn­nikiem C/EBPα a PPARγ w obrębie miejsca promotora genu ob [44].

Adiponektyna

Ludzka adiponektyna (znana również jako AdipoQ, Acrp30 lub GBP28) jest polipeptydem złożonym z 244 reszt ami­nokwasowych, który występuje w osoczu krwi w postaci trzech form: trimeru (tzw. frakcja niskocząsteczkowa), heksameru (tzw. frakcja średniocząsteczkowa) oraz 12-18 merów (tzw. frakcja wysokocząsteczkowa). Adiponektyna oprócz właściwości przeciwmiażdżycowych i przeciwza­palnych także pozytywnie wpływa na insulinowrażliwość.

Efekt ten jest wywołany specyficznym oddziaływaniem określonej postaci adiponektyny z receptorami błono­wymi w poszczególnych narządach, a następnie akty­wacją odpowiednich szlaków sygnałowych, tj. p38 MAPK oraz kinazy białkowej zależnej od AMP (AMP protein kinase – AMPK), które prowadzą do regulacji ekspresji genów kodujących enzymy zaangażowane w podwyższe­nie transportu i oksydacji FFAs, podwyższenie transportu glukozy z układu krążenia do wnętrza komórki oraz inhi­bicję procesu glukoneogenezy [94]. Dotychczas zidentyfi­kowano dwie izoformy receptorów adiponektyny zwane AdipoR1 (dominuje w komórkach mięśni szkieletowych) i AdipoR2 (dominuje w hepatocytach) oraz T-kadherynę – występującą głównie w komórkach mięśni gładkich naczyń i komórkach śródbłonka, która wykazuje powino­wactwo jedynie do adiponektyny średnio – i wysokoczą­steczkowej [94].

Ilość tkanki tłuszczowej jest jednym z czynników deter­minujących poziom adiponektyny we krwi. Zgodnie z obserwacją, że adiponektyna jest indukowana podczas procesu adipogenezy należałoby oczekiwać jej podwyż­szonego stężenia u osób otyłych. Jednak badania dowo­dzą, że w porównaniu do osób z prawidłową masą ciała osoby otyłe charakteryzują się niższym stężeniem tej adipokiny we krwi, a utrata masy ciała powoduje wzrost stężenia tego hormonu [123]. Paradoks ten nie został dotychczas wyjaśniony. Sugeruje się, że jednym z czyn­ników odpowiedzialnych za obniżone stężenie adiponek­tyny w otyłości jest TNF-α, którego podwyższone stężenie może hamować aktywność promotora dla adiponektyny, co w konsekwencji prowadzi do obniżenia ekspresji tej adipokiny w adipocytach [70]. Dodatkowo, znaleziono korelację między podwyższoną ekspresją adiponektyny a obniżoną ekspresją TNF-α i poprawą insulinowrażliwo­ści w tkance tłuszczowej osób szczupłych [55].

Istotną rolę w wytwarzaniu adiponektyny przypisuje się agonistom PPARγ z grupy TZDs. Eksperymenty przeprowa­dzone in vitro z wykorzystaniem ludzkich adipocytów oraz in vivo w modelu zwierzęcym z otyłością wykazały podwyż­szoną ekspresję adiponektyny w obecności TZDs w adipo­cytach, jako konsekwencję aktywacji jej promotora [70]. TZDs znosiły także inhibitorowe działanie TNF-α na eks­presję adiponektyny w hodowlach komórkowych adipo­cytów [70]. Obydwa efekty wywołane przez TZDs sugerują istnienie dwóch niezależnych mechanizmów działania tych związków na poziomie molekularnym, które są odpowie­dzialne za podwyższenie stężenia adiponektyny we krwi [70]. Wykazano również, że stymulacja promotora adipo­nektyny przez TZDs jest możliwa dzięki obecności motywu PPRE w jego sekwencji [47], co jednocześnie potwierdza istotną rolę PPARγ w transkrypcyjnej aktywacji genu adi­ponektyny poprzez sekwencję PPRE w jej promotorze.

Rezystyna

Jest hormonem peptydowym, którego ekspresja jest sil­nie indukowana podczas różnicowania adipocytów. Zna­czenie rezystyny w patogenezie insulinooporności nie jest jeszcze dokładnie poznane. Sugeruje się, że jej rola w nabywaniu insulinooporności przez ludzkie adipocyty może być uwarunkowana przewlekłym stanem zapal­nym występującym w tkance tłuszczowej, w którym uczestniczą cytokiny prozapalne TNF-α i IL-6. Wykazano, że obydwie te cytokiny mogą indukować wytwarzanie rezystyny. Co więcej, rezystyna może także stymulować ich wytwarzanie [10,52]. Ustalono, że monocyty i makro­fagi biorące udział w procesach zapalnych mają istotny wpływ na poziom ludzkiej rezystyny w układzie krwio­nośnym [78].

Wczesne badania z wykorzystaniem modelu zwierzęcego z otyłością indukowaną dietą wykazały dużą zależność między wzrostem poziomu rezystyny we krwi a wystąpie­niem otyłości [102]. Ponadto stwierdzono, że rosiglitazon hamował ekspresję genu kodującego rezystynę w adipo­cytach myszy [102]. W modelu zwierzęcym z nadekspresją rezystyny zaobserwowano obniżoną tolerancję na glu­kozę oraz ogólny spadek wrażliwości na działanie insu­liny będący konsekwencją zahamowania ekspresji kinazy AMPK. Stwierdzono także wzrost ekspresji genów kodują­cych G6P i PEPCK – enzymów glukoneogenicznych predys­ponujących do rozwoju insulinooporności hepatocytów [119]. Opisano również badania wykazujące znacznie obniżoną ekspresję rezystyny w adipocytach oraz wzrost jej ekspresji w obecności agonistów PPARγ, takich jak pochodne TZDs (rosiglitazon i MCC-555) oraz pochodne tyrozyny (GW1929) w modelach zwierzęcych z otyłością i T2DM [66].

PAI-1

Insulinooporność i otyłość są częstymi przyczynami odkładania się płytki miażdżycowej w naczyniach. Głów­nym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby wieńcowej i zaburzeń układu sercowo-naczyniowego jest wysokie stężenie inhibitora aktywatora plazminogenu (plasmi­nogen activator inhibitor – PAI-1), które może predys­ponować również do rozwoju T2DM, zwłaszcza od kiedy zaobserwowano jego podwyższoną sekrecję u osób oty­łych [26]. Ekspresja PAI-1 jest regulowana przez czynniki zaangażowane w rozwój insulinooporności, w tym hor­mon wzrostu oraz cytokiny prozapalne IL-6 i TNF-α [60]. Badania z zastosowaniem TZDs (troglitazonu i rosiglita­zonu) przeprowadzone w dwóch niezależnych ośrodkach potwierdziły obniżenie syntezy i sekrecji PAI-1w ludz­kich adipocytach [34,39].

Podsumowanie

Obecnie na świecie obserwuje się gwałtowny wzrost liczby otyłych i zachorowalność na choroby meta­boliczne, co wiąże się z poważnymi konsekwencjami zdrowotnymi i ekonomicznymi. Dlatego od wielu lat prowadzone są intensywne badania nad poznaniem czynników molekularnych, które w sposób bezpośredni bądź pośredni biorą udział w patogenezie chorób zwią­zanych z otyłością. Ich rezultatem była identyfikacja m.in. receptorów PPARγ, które odgrywają główną rolę w metabolizmie tkanki tłuszczowej poprzez bezpośred­nią modulację genów kodujących białka zaangażowane w proces glukoneogenezy, wychwyt i magazynowanie TGs, lipolizę oraz syntezę adipokin. Receptory PPARγ stanowią zatem jeden z czynników, który łączy otyłość i stan zapalny z patogenezą insulinooporności i T2DM. Jednak, mimo bardzo licznych badań, nadal wiele kwe­stii pozostaje niewyjaśnionych. Dlatego w ciągu naj­bliższych lat szczególna uwaga badaczy powinna być skupiona na ustaleniu kompleksowych molekularnych mechanizmów odpowiedzialnych za selektywne efekty izoform PPARγ w różnych typach komórek w warun­kach fizjologicznych i patofizjologicznych. Szczegó­łowa wiedza na ten temat pozwoli zaprojektować nowe i efektywne ligandy tego receptora jako potencjalne terapeutyki w leczeniu chorych z zaburzeniami metabo­licznymi. Kolejnym zagadnieniem, które wymaga wyja­śnienia ze względu na brak jednoznacznych wyników to zmienność polimorficzna genu PPARG. Dotychczas uzy­skane wyniki często różnią się między sobą, zwłaszcza w odniesieniu do najczęściej spotykanego polimorfi­zmu Pro12Ala, co prawdopodobnie jest wynikiem róż­nic etnicznych badanych populacji oraz czynników wpływających na efekty zmienności polimorficznych. Dokładne poznanie zależności między poszczególnymi mutacjami w genie PPARG a otyłością, insulinooporno­ścią i zachorowalnością na T2DM umożliwi wczesną dia­gnostykę i wprowadzenie postępowania prewencyjnego polegającego na kształtowaniu odpowiedniego trybu życia wśród osób z grupy ryzyka.

PIŚMIENNICTWO

[1] Abella A., Dubus P., Malumbres M., Rane S.G., Kiyokawa H., Sicard A., Vignon F., Langin D., Barbacid M., Fajas L.: Cdk4 promotes adipogenesis through PPARγ activation. Cell Metab., 2005; 2: 239-249
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Agostini M., Schoenmakers E., Mitchell C., Szatmari I., Savage D., Smith A., Rajanayagam O., Semple R., Luan J., Bath L., Zalin A., Labib M., Kumar S., Simpson H., Blom D. i wsp.: Non-DNA binding, dominant-negative, human PPARγ mutations cause lipodystrophic insulin resistance. Cell Metab., 2006; 4: 303-311
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Altshuler D., Hirschhorn J.N., Klannemark M., Lindgren C.M., Vohl M.C., Nemesh J., Lane C.D., Schaffner S.F., Bolk A., Brewer C., Tuomi T., Gaudet D., Hudson T.J., Daly M., Groop L., Lander E.S.: The common PPARg Pro12Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes. Nat. Gen., 2000; 26: 76-80
[PubMed]  

[4] Armoni M., Kritz N., Harel C., Bar-Yoseph F., Chen H., Quon M.J., Karnieli E.: Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma represses GLUT4 promoter activity in primary adipocytes, and rosiglitazone alleviates this effect. J. Biol. Chem., 2003; 278: 30614-30623
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Balakumar P., Rose M., Ganti S.S., Krishan P., Singh M.: PPAR dual agonists: are they opening Pandora’s Box? Pharmacol. Res., 2007; 56: 91-98
[PubMed]  

[6] Barroso I., Gurnell M., Crowley V.E., Agostini M., Schwabe J.W., Soos M.A., Maslen G.L., Williams T.D., Lewis H., Schafer A.J., Chatterjee V.K., O’Rahilly S.: Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature, 1999; 402: 880-883
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Bastard J.P., Maachi M., Lagathu C., Kim M.J., Caron M., Vidal H., Capeau J., Feve B.: Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur. Cytokine Netw.: 2006; 17: 4-12
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Berger J., Tanen M., Elbrecht A., Hermanowski-Vosatka A., Moller D.E., Wright S.D., Thieringer R.: Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands inhibit adipocyte 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 expression and activity.J. Biol. Chem., 2001; 276: 12629-12635
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Biela U., Pajak A., Kaczmarczyk-Chałas K., Głuszek J., Tendera M., Waśkiewicz A., Kurjata P., Wyrzykowski B.: Incidence of overweight and obesity in women and men between the ages of 20-74. Results of the WOBASZ program. Kardiol. Pol., 2005; 63 (Suppl. 4): S632-S635
[PubMed]  

[10] Bokarewa M., Nagaev I., Dahlberg L., Smith U., Tarkowski A.: Resistin, an adipokine with potent proinflammatory properties. J. Immunol., 2005; 174: 5789-5795
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Brown K.K., Henke B.R., Blanchard S.G., Cobb J.E., Mook R., Kaldor I., Kliewer S.A., Lehmann J.M., Lenhard J.M., Harrington W.W., Novak P.J., Faison W., Binz J.G., Hashim M.A., Oliver W.O. i wsp.: A novel N-aryl tyrosine activator of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma reverses the diabetic phenotype of the Zucker diabetic fatty rat. Diabetes, 1999; 48: 1415-1424
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Buse J.B., Rubin C.J., Frederich R., Viraswami-Appanna K., Lin K.C., Montoro R., Shockey G., Davidson J.A.: Muraglitazar, a dual (α/γ) PPAR activator: a randomized, double-blind, placebo-controlled, 24-week monotherapy trial in adult patients with type 2 diabetes. Clin. Ther., 2005; 27: 1181-1195
[PubMed]  

[13] Chawla A., Schwarz E.J., Dimaculangan D.D., Lazar M.A.: Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma: adipose-predominant expression and induction early in adipocyte differentiation. Endocrinology, 1994; 135: 798-800
[PubMed]  

[14] Cheatham W.W.: Peroxisome proliferator-activated receptor translational research and clinical experience. Am. J. Clin. Nutr., 2010; 91: S262-S266
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Chu J.W., Abbasi F., Lamendola C., McLaughlin T., Reaven G.M., Tsao P.S.: Effect of rosiglitazone treatment on circulating vascular and inflammatory markers ininsulin-resistant subjects. Diab. Vasc. Dis. Res., 2005; 2: 37-41
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Costa V., Casamassimi A., Esposito K., Villani A., Capone M., Iannella R., Schisano B., Ciotola M., Di Palo C., Corrado F.C., Santangelo F., Giugliano D., Ciccodicola A.: Characterization of a novel polymorphism in PPARG regulatory region associated with type 2 diabetes and diabetic retinopathy in Italy. J. Biomed. Biotechnol., 2009; 2009: 126917
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Couillard C., Mauriege P., Imbeault P., Prud’homme D., Nadeau A., Tremblay A., Bouchard C., Despres J.P.: Hyperleptinemia is more closely associated with adipose cell hypertrophy than with adipose tissue hyperplasia. Int. J. Obes., 2000; 24: 782-788
[PubMed]  

[18] Dalen K.T., Schoonjans K., Ulven S.M., Weedon-Fekjaer M.S., Bentzen T.G., Koutnikova H., Auwerx J., Nebb H.I.: Adipose tissue expression of the lipid droplet-associating proteins S3-12 and perilipinis controlled by peroxisome proliferator-activated receptor-γ. Diabetes, 2004; 53: 1243-1252
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] De Vos P., Lefebvre A.M., Miller S.G., Guerre-Millo M., Wong K., Saladin R., Hamann L.G., Staels B., Briggs M.R., Auwerx J.: Thiazolidinediones repress ob gene expression in rodents via activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma. J. Clin. Invest., 1996; 98: 1004-1009
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[20] Deeb S.S., Fajas L., Nemoto M., Pihlajamäki J., Mykkänen L., Kuusisto J., Laakso M., Fujimoto W., Auwerx J.: A Pro12Ala substitution in PPARgamma2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity. Nat. Genet., 1998; 20: 284-287
[PubMed]  

[21] Doney A.S., Fischer B., Cecil J.E., Boylan K., McGuigan F.E., Ralston S.H., Morris A.D., Palmer C.N.: Association of the Pro12Ala and C1431T variants of PPARG and their haplotypes with susceptibility to Type 2 diabetes. Diabetologia, 2004; 47: 555-558
[PubMed]  

[22] Ek J., Andersen G., Urhammer S.A., Hansen L., Carstensen B., Borch-Johnsen K., Drivsholm T., Berglund L., Hansen T., Lithell H., Pedersen O.: Studies of the Pro12Ala polymorphism of the peroxisome proliferator-activated receptor-g2 (PPAR-g2) gene in relation to insulin sensitivity among glucose tolerant Caucasians. Diabetologia, 2001; 44: 1170-1176
[PubMed]  

[23] Fajas L., Auboeuf D., Raspé E., Schoonjans K., Lefebvre A. M., Saladin R., Najib J., Laville M., Fruchart J. C., Deeb S., Vidal-Puig A., Flier J., Briggs M. R., Staels B., Vidal H., Auwerx J.: The organization, promoter analysis, and expression of the human PPAR-gamma gene. J. Biol. Chem., 1997; 272: 18779-18789
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] . Fasshauer M., Kralisch S., Klier M., Lossner U., Bluher M., Klein J, Paschke R.: Adiponectin gene expression and secretion is inhibited by interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 301: 1045-1050
[PubMed]  

[25] Feige J.N., Gelman L., Michalik L., Desvergne B., Wahli W.: From molecular action to physiological outputs: peroxisome proliferator-activated receptors are nuclear receptors at the crossroads of key cellular functions. Prog. Lipid Res., 2006; 45: 120-159
[PubMed]  

[26] Festa A., D’Agostino R.Jr, Tracy R.P., Haffner S.M.: Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes, 2002; 51: 1131-1137
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Fiévet C., Fruchart J.C., Staels B.: PPARα and PPARγ dual agonists for the treatment of type 2 diabetes and the metabolic syndrome. Curr. Opin. Pharmacol., 2006; 6: 606-614
[PubMed]  

[28] Frohnert B.I., Hui T.Y., Bernlohr D.A.: Identification of a functional peroxisome proliferator-responsive element in the murine fatty acid transport protein gene. J. Biol. Chem., 1999; 274: 3970-3977
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Furuta M., Yano Y., Gabazza E.C., Araki-Sasaki R., Tanaka T., Katsuki A., Hori Y., Nakatani K., Sumida Y., Adachi Y.: Troglitazone improves GLUT4 expression in adipose tissue in an animal model of obese type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract., 2002; 56: 159-171
[PubMed]  

[30] Gathercole L.L., Morgan S.A., Bujalska I.J., Hauton D., Stewart P.M., Tomlinson J.W.: Regulation of lipogenesis by glucocorticoids and insulin in human adipose tissue.PLoS One, 2011; 6: e26223
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[31] Ge K., Guermah M., Yuan C.X., Ito M., Wallberg A.E., Spiegelman B.M., Roeder R.G.: Transcription coactivator TRAP220 is required for PPAR gamma 2-stimulated adipogenesis. Nature, 2002; 417: 563-567
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Gogga P., Karbowska J., Meissner W., Kochan Z.: Role of leptin in the regulation of lipid and carbohydrate metabolism. Postępy Hig. Med. Dośw., 2011; 65: 255-262
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Gonzalez I.C., Lamar J., Iradier F., Xu Y., Winneroski L.L., York J., Yumibe N., Zink R., Montrose-Rafizadeh C., Etgen G.J., Broderick C.L., Oldham B.A., Mantlo N.: Design and synthesis of a novel class of dual PPARgamma/delta agonists. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007; 17: 1052-1055
[PubMed]  

[34] Gottschling-Zeller H., Röhrig K., Hauner H.: Troglitazone reduces plasminogen activator inhibitor-1 expression and secretion in cultured human adipocytes. Diabetologia, 2000; 43: 377-383
[PubMed]  

[35] Gouda H.N., Sagoo G.S., Harding A.H., Yates J., Sandhu M.S., Higgins J.P.: The association between the peroxisome proliferator-activated receptor-γ2 (PPARG2) Pro12Ala gene variant and type 2 diabetes mellitus: a HuGE review and meta-analysis. Am. J. Epidemiol., 2010; 171: 645-655
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Guan H.P., Ishizuka T., Chui P.C., Lehrke M., Lazar M.A.: Corepressors selectively control the transcriptional activity of PPARγ in adipocytes. Genes Dev., 2005; 19: 453-461
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Guan H.P., Li Y., Jensen M.V., Newgard C.B., Steppan C.M., Lazar M.A.: A futile metabolic cycle activated in adipocytes by antidiabetic agents. Nat. Med., 2002; 8: 1122-1128
[PubMed]  

[38] Haffner S.M., Greenberg A.S., Weston W.M., Chen H., Williams K., Freed M.I.: Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation, 2002; 106: 679-684
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Harte A.L., McTernan P.G., McTernan C.L., Smith S.A., Barnett A.H., Kumar S.: Rosiglitazone inhibits the insulin-mediated increase in PAI-1 secretion in human abdominal subcutaneous adipocytes. Diabetes Obes. Metab., 2003; 5: 302-310
[PubMed]  

[40] Haseeb A., Iliyas M., Chakrabarti S., Farooqui A.A., Naik S.R., Ghosh S., Suragani M., Ehtesham N.Z.: Single-nucleotide polymorphisms in peroxisome proliferator-activated receptor γ and their association with plasma levels of resistin and the metabolic syndrome in a South Indian population. J. Biosci., 2009; 34: 405-414
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[41] He Y., Chen H., Quon M.J., Reitman M.: The mouse obese gene. Genomic organization, promoter activity, and activation by CCAAT/enhancer-binding protein α. J. Biol. Chem., 1995; 270: 28887-28891
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Heinlein C.A., Ting H.J., Yeh S., Chang C.: Identification of ARA70 as a ligand-enhanced coactivator for the peroxisome proliferator-activated receptor γ. J. Biol. Chem., 1999; 274: 16147-16152
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Higgins L.S., Depaoli A.M.: Selective peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) modulation as a strategy for safer therapeutic PPARγ activation. Am. J. Clin. Nutr., 2010; 91: S267-S272
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Hollenberg A.N., Susulic V.S., Madura J.P., Zhang B., Moller D.E., Tontonoz P., Sarraf P., Spiegelman B.M., Lowell B.B.: Functional antagonism between CCAAT/Enhancer binding protein-α and peroxisome proliferator-activated receptor-γ on the leptin promoter. J. Biol. Chem., 1997; 272: 5283-5290
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Hotamisligil G.S., Arner P., Caro J.F., Atkinson R.L., Spiegelman B.M.: Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-α in human obesity and insulin resistance. J. Clin. Invest., 1995; 95: 2409-2415
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Hotamisligil G.S., Murray D.L., Choy L.N., Spiegelman B.M.: Tumor necrosis factor α inhibits signaling from the insulin receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994: 91, 4854-4858
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Iwaki M., Matsuda M., Maeda N., Funahashi T., Matsuzawa Y., Makishima M., Shimomura I.: Induction of adiponectin, a fat-derivedantidiabetic and antiatherogenicfactor, by nuclear receptors. Diabetes, 2003; 52: 1655-1663
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] James W.P.: The epidemiology of obesity: the size of the problem. J. Intern. Med., 2008; 263: 336-352
[PubMed]  

[49] Jiang G., Dallas-Yang Q., Li Z., Szalkowski D., Liu F., Shen X., Wu M., Zhou G., Doebber T., Berger J., Moller D.E., Zhang B.B.: Potentiation of insulin signaling in tissues of Zucker obese rats after acute and long-term treatment with PPARgamma agonists. Diabetes, 2002; 51: 2412-2419
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Kahn B.B., Flier J.S.: Obesity and insulin resistance. J. Clin. Invest., 2000; 106: 473-481
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Kallen C.B., Lazar M.A.: Antidiabetic thiazolidinediones inhibit leptin (ob) gene expression in 3T3-L1 adipocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996; 93: 5793-5796
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Kaser S., Kaser A., Sandhofer A., Ebenbichler C.F., Tilg H., Patsch J.R.: Resistin messenger-RNA expression is increased by proinflammatory cytokines in vitro. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 309: 286-290
[PubMed]  

[53] Katsuki A., Sumida Y., Murata K., Furuta M., Araki-Sasaki R., Tsuchihashi K., Hori Y., Yano Y., Gabazza E.C., Adachi Y.: Troglitazone reduces plasma levels of tumour necrosis factor-alpha in obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab., 2000; 2: 189-191
[PubMed]  

[54] Kendall D.M., Rubin C.J., Mohideen P., Ledeine J.M., Belder R., Gross J., Norwood P., O’Mahony M., Sall K., Sloan G., Roberts A., Fiedorek F.T., DeFronzo R.A.: Improvement of glycemic control, triglycerides, and HDL cholesterol levels with muraglitazar, a dual (alpha/gamma) peroxisome proliferator-activated receptor activator, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: A double-blind, randomized, pioglitazone-comparative study. Diabetes Care, 2006; 29: 1016-1023
[PubMed]  

[55] Kern P.A., Di Gregorio G.B., Lu T., Rassouli N., Ranganathan G.: Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-α expression. Diabetes, 2003; 52: 1779-1785
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Kern P.A., Ranganathan S., Li C., Wood L., Ranganathan G.: Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2001; 280: E745-E751
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Kern P.A., Saghizadeh M., Ong J.M., Bosch R.J., Deem R., Simsolo R.B.: The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J. Clin. Invest., 1995; 95: 2111-2119
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[58] Kliewer S.A., Lenhard J.M., Willson T.M., Patel I., Morris D.C., Lehmann J.M.: A prostaglandin J2 metabolite binds peroxisome proliferator-activated receptor γ and promotes adipocyte differentiation. Cell, 1995; 83: 813-819
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Klimcakova E., Kovacikova M., Stich V., Langin D.: Adipokines and dietary interventions in human obesity. Obes. Rev., 2010; 11: 446-456
[PubMed]  

[60] Kralisch S., Klein J., Lossner U., Blüher M., Paschke R., Stumvoll M., Fasshauer M.: Plasminogen activator inhibitor-1 expression and secretion are stimulated by growth hormone and interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes. Mol. Cell Endocrinol., 2006; 253: 56-62
[PubMed]  

[61] Kubota N., Terauchi Y., Kubota T., Kumagai H., Itoh S., Satoh H., Yano W., Ogata H., Tokuyama K., Takamoto I., Mineyama T., Ishikawa M., Moroi M., Sugi K., Yamauchi T., Ueki K., Tobe K., Noda T., Nagai R., Kadowaki T.: Pioglitazone ameliorates insulin resistance and diabetes by both adiponectin-dependent and -independent pathways. J. Biol. Chem., 2006; 281: 8748-8755
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Lagathu C., Bastard J.P., Auclair M., Maachi M., Capeau J., Caron M.: Chronic interleukin-6 (IL-6) treatment increased IL-6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte: prevention by rosiglitazone. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 311: 372-379
[PubMed]  

[63] Lefebvre P., Chinetti G., Fruchart J.C., Staels B.: Sorting out the roles of PPARα in energy metabolism and vascular homeostasis. J. Clin. Invest., 2006; 116: 571-580
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[64] Lehrke M., Lazar M.A.: The many faces of PPARγ. Cell, 2005; 123: 993-999
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Li A.C., Brown K.K., Silvestre M.J., Willson T.M., Palinski W., Glass C.K.: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibits development of atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice. J. Clin. Invest., 2000; 106: 523-531
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Li F.P., He J., Li Z.Z., Luo Z.F., Yan L., Li Y.: Effects of resistin expression on glucose metabolism and hepatic insulin resistance. Endocrine, 2009; 35: 243-251
[PubMed]  

[67] Liu J., DeYoung S.M., Hwang J.B., O’Leary E.E., Saltiel A.R.: The roles of Cbl-b and c-Cbl in insulin-stimulated glucose transport. J. Biol. Chem., 2003; 278: 36754-36762
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Luan J., Browne P.O., Harding A.H., Halsall D.J., O’Rahilly S., Chatterjee V.K., Wareham N.J.: Evidence for gene-nutrient interaction at the PPARγ locus. Diabetes, 2001; 50: 686-689
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] Lundgren M., Burén J., Ruge T., Myrnäs T., Eriksson J.W.: Glucocorticoids down-regulateglucose uptake capacity andinsulin-signaling proteins in omental but not subcutaneous human adipocytes.J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 2989-2997
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Maeda N., Takahashi M., Funahashi T., Kihara S., Nishizawa H., Kishida K., Nagaretani H., Matsuda M., Komuro R., Ouchi N., Kuriyama H., Hotta K., Nakamura T., Shimomura I., Matsuzawa Y.: PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes, 2001; 50: 2094-2099
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[71] Martin G., Schoonjans K., Lefebvre A.M., Staels B., Auwerx J.: Coordinate regulation of the expression of the fatty acid transport protein and acyl-CoA synthetase genes by PPARalpha and PPARgamma activators. J. Biol. Chem., 1997; 272: 28210-28217
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[72] Masud S., Ye S.: Effect of the peroxisome proliferator activated receptor-gamma gene Pro12Ala variant on body mass index: a meta-analysis. J. Med. Genet., 2003; 40: 773-780
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[73] Mukherjee R., Davies P.J., Crombie D.L., Bischoff E.D., Cesario R.M., Jow L., Hamann L.G., Boehm M.F., Mondon C.E., Nadzan A.M., Paterniti J.R. Jr, Heyman R.A.: Sensitization of diabetic and obese mice to insulin by retinoid X receptor agonists. Nature, 1997; 386: 407-410
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[74] Müller G., Ertl J., Gerl M., Preibisch G.: Leptin impairs metabolic actions of insulin in isolated rat adipocytes. J. Biol. Chem., 1997; 272: 10585-10593
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Murakami K., Tobe K., Ide T., Mochizuki T., Ohashi M., Akanuma Y., Yazaki Y., Kadowaki T.: A novel insulin sensitizer acts as a coligand for peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-alpha) and PPAR-gamma: effect of PPAR-alpha activation on abnormal lipid metabolism in liver of Zucker fatty rats. Diabetes, 1998; 47: 1841-1847
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[76] Nissen S.E., Wolski K., Topol E.J.: Effect of muraglitazar on death and major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA, 2005; 294: 2581-2586
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[77] Okuno A., Tamemoto H., Tobe K., Ueki K., Mori Y., Iwamoto K., Umesono K., Akanuma Y., Fujiwara T., Horikoshi H., Yazaki Y., Kadowaki T.: Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats. J. Clin. Invest., 1998; 101: 1354-1361
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[78] Patel L., Buckels A.C., Kinghorn I.J., Murdock P.R., Holbrook J.D., Plumpton C., Macphee C.H., Smith S.A.: Resistin is expressed in human macrophages and directly regulated by PPARγ activators. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003; 300: 472-476
[PubMed]  

[79] Peraldi P., Xu M., Spiegelman B.M.: Thiazolidinediones block tumor necrosis factor-α-induced inhibition of insulin signaling. J. Clin. Invest., 1997; 100: 1863-1869
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[80] Renaud J.P., Moras D.: Structural studies on nuclear receptors. Cell Mol. Life Sci., 2000; 57: 1748-1769
[PubMed]  

[81] Report of a WHO Consultation on Obesity. Preventing and Managing the Global Epidemic. Division of noncomunicable Diseases. World Health Organization. Geneva 3-5 June 1997. WHO/NUT/NCD 1998

[82] Rhee E.J., Oh K.W., Lee W.Y., Kim S.Y., Oh E.S., Baek K.H., Kang M.I., Kim S.W.: Effects of two common polymorphisms of peroxisome proliferator-activated receptor-γ gene on metabolic syndrome. Arch. Med. Res., 2006; 37: 86-94
[PubMed]  

[83] Ristow M., Müller-Wieland D., Pfeiffer A., Krone W., Kahn C.R.: Obesity associated with a mutation in a genetic regulator of adipocyte differentiation. N. Engl. J. Med., 1998; 339: 953-959
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[84] Rosen E.D., Sarraf P., Troy A.E., Bradwin G., Moore K., Milstone D.S., Spiegelman B.M., Mortensen R.M.: PPARγ is required for the differentiation of adipose tissue in vivo and in vitro. Mol. Cell, 1999; 4: 611-617
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] Rosen E.D., Walkey C.J., Puigserver P., Spiegelman B.M.: Transcriptional regulation of adipogenesis. Genes Dev., 2000; 14: 1293-1307
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[86] Rotter V., Nagaev I., Smith U.: Interleukin-6 (IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-α, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects. J. Biol. Chem., 2003; 278: 45777-45784
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Ruan H., Hacohen N., Golub T.R., Van Parijs L., Lodish H.F.: Tumor necrosis factor-alpha suppresses adipocyte-specific genes and activates expression of preadipocyte genes in 3T3-L1 adipocytes: nuclear factor-κB activation by TNF-α is obligatory. Diabetes, 2002; 51: 1319-1336
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[88] Ruan H., Pownall H.J., Lodish H.F.: Troglitazone antagonizes tumor necrosis factor-α-induced reprogramming of adipocyte gene expression by inhibiting the transcriptional regulatory functions of NF-κB. J. Biol. Chem., 2003; 278: 28181-28192
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[89] Saad M.F., Greco S., Osei K., Lewin A.J., Edwards C., Nunez M., Reinhardt R.R.: Ragaglitazar Dose-Ranging Study Group. Ragaglitazar improves glycemic control and lipid profile in type 2 diabetic subjects: a 12-week, double-blind, placebo-controlled dose-ranging study with an open pioglitazone arm. Diabetes Care, 2004; 27: 1324-1329
[PubMed]  

[90] Salvadó L., Serrano-Marco L., Barroso E., Palomer X., Vázquez-Carrera M.: Targeting PPARβ/δ for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert. Opin. Ther. Targets, 2012; 16: 209-223
[PubMed]  

[91] Sanghera D.K., Demirci F.Y., Been L., Ortega L., Ralhan S., Wander G.S., Mehra N.K., Singh J., Aston C.E., Mulvihill J.J., Kamboh I.M.: PPARG and ADIPOQ gene polymorphisms increase type 2 diabetes mellitus risk in Asian Indian Sikhs: Pro12Ala still remains as the strongest predictor. Metabolism, 2010; 59: 492-501
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[92] Schoonjans K., Peinado-Onsurbe J., Lefebvre A.M., Heyman R.A., Briggs M., Deeb S., Staels B., Auwerx J.: PPARα and PPARγ activators direct a distinct tissue-specific transcriptional response via a PPRE in the lipoprotein lipase gene. EMBO J., 1996; 15: 5336-5348
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[93] Shao D., Rangwala S.M., Bailey S.T., Krakow S.L., Reginato M.J., Lazar M.A.: Interdomain communication regulating ligand binding by PPAR-γ. Nature, 1998; 396: 377-380
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[94] Shehzad A., Iqbal W., Shehzad O., Lee Y.S.: Adiponectin: regulation of its production and its role in human diseases. Hormones, 2012; 11: 8-20
[PubMed]  [Full Text HTML]  

[95] Shi H., Yu X., Li Q., Ye X., Gao Y., Ma J., Cheng J., Lu Y., Du W., Du J., Ye Q., Zhao X., Zhou L.: Association between PPAR-γ and RXR-α gene polymorphism and metabolic syndrome risk: a case-control study of a Chinese Han population. Arch. Med. Res., 2012; 43: 233-242
[PubMed]  

[96] Shibata T., Takeuchi S., Yokota S., Kakimoto K., Yonemori F., Wakitani K.: Effects of peroxisome proliferator-activated receptor-α and -γ αgonist, JTT-501, on diabetic complications in Zucker diabetic fatty rats. Br. J. Pharmacol., 2000; 130: 495-504
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[97] Shulman G.I.: Cellular mechanisms of insulin resistance. J. Clin. Invest., 2000; 106: 171-176
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[98] Simón I., Vendrell J., Gutiérrez C., Fernández-Real J.M., Vendrell I., Gallart L., Fontova R., Richart C.: Pro12Ala substitution in the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is associated with increased leptin levels in women with type-2 diabetes mellitus. Horm. Res., 2002; 58: 143-149
[PubMed]  

[99] Singh Ahuja H., Liu S., Crombie D.L., Boehm M., Leibowitz M.D., Heyman R.A., Depre C., Nagy L., Tontonoz P., Davies P.J.: Differential effects of rexinoids and thiazolidinediones on metabolic gene expression in diabetic rodents. Mol. Pharmacol., 2001; 59: 765-773
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[100] Smith U., Gogg S., Johansson A., Olausson T., Rotter V., Svalstedt B.: Thiazolidinediones (PPARγ agonists) but not PPARα agonists increase IRS-2 gene expression in 3T3-L1 and human adipocytes. FASEB J., 2001; 15: 215-220
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[101] Stephens J.M., Pekala P.H.: Transcriptional repression of the C/EBP-α and GLUT4 genes in 3T3-L1 adipocytes by tumor necrosis factor-α. Regulations is coordinate and independent of protein synthesis. J. Biol. Chem., 1992; 267: 13580-13584
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[102] Steppan C.M., Bailey S.T., Bhat S., Brown E.J., Banerjee R.R., Wright C.M., Patel H.R., Ahima R.S., Lazar M.A.: The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature, 2001; 409: 307-312
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[103] Tack C.J., Smits P.: Thiazolidinedione derivatives in type 2 diabetes mellitus. Neth. J. Med., 2006; 64: 166-174
[PubMed]  

[104] Tai E.S., Corella D., Deurenberg-Yap M., Adiconis X., Chew S.K., Tan C.E., Ordovas J.M.: Differential effects of the C1431T and Pro12Ala PPARγ gene variants on plasma lipids and diabetes risk in an Asian population. J. Lipid Res., 2004; 45: 674-685
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[105] Takata N., Awata T., Inukai K., Watanabe M., Ohkubo T., Kurihara S., Inaba M., Katayama S.: Pro12Ala substitution in peroxisome proliferator-activated receptor γ2 is associated with low adiponectin concentrations in young Japanese men. Metabolism, 2004; 53: 1548-1551
[PubMed]  

[106] Teboul L., Febbraio M., Gaillard D., Amri E.Z., Silverstein R., Grimaldi P.A.: Structural and functional characterization of the mouse fatty acid translocase promoter: activation during adipose differentiation. Biochem. J., 2001; 360: 305-312
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[107] Tomlinson J.W., Walker E.A., Bujalska I.J., Draper N., Lavery G.G., Cooper M.S., Hewison M., Stewart P.M.: 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1: a tissue-specific regulator of glucocorticoid response. Endocr. Rev., 2004; 25: 831-866
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[108] Tontonoz P., Hu E., Spiegelman B.M.: Stimulation of adipogenesis in fibroblasts by PPARγ2, a lipid-activated transcription factor. Cell, 1994; 79: 1147-1156
[PubMed]  

[109] Tontonoz P., Nagy L., Alvarez J.G., Thomazy V.A., Evans R.M.: PPARγ promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Cell, 1998; 93: 241-252
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[110] Tordjman J., Chauvet G., Quette J., Beale E.G., Forest C., Antoine B.: Thiazolidinediones block fatty acid release by inducing glyceroneogenesis in fat cells. J. Biol. Chem., 2003; 278: 18785-18790
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[111] Toyoshima Y., Gavrilova O., Yakar S., Jou W., Pack S., Asghar Z., Wheeler M.B., LeRoith D.: Leptin improves insulin resistance and hyperglycemia in a mouse model of type 2 diabetes. Endocrinology, 2005; 146: 4024-4035
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[112] Ueki K., Kondo T., Kahn C.R.: Suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS-1) and SOCS-3 cause insulin resistance through inhibition of tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins by discrete mechanisms. Mol. Cell. Biol., 2004; 24: 5434-5446
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[113] Valve R., Sivenius K., Miettinen R., Pihlajamäki J., Rissanen A., Deeb S.S., Auwerx J., Uusitupa M., Laakso M.: Two polymorphisms in the peroxisome proliferator-activated receptor-γ gene are associated with severe overweight among obese women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999; 84: 3708-3712
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[114] van Wijk J.P., de Koning E.J., Martens E.P., Rabelink T.J.: Thiazolidinediones and blood lipids in type 2 diabetes. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003; 23: 1744-1749
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[115] Vidal-Puig A.J., Considine R.V., Jimenez-Linan M., Werman A., Pories W.J., Caro J.F., Flier J.S.: Peroxisome proliferator-activated receptor gene expression in human tissues. Effects of obesity, weight loss, and regulation by insulin and glucocorticoids. J. Clin. Invest., 1997; 99: 2416-2422
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[116] Vigouroux C., Fajas L., Khallouf E., Meier M., Gyapay G., Lascols O., Auwerx J., Weissenbach J., Capeau J., Magre J.: Human peroxisome proliferator-activated receptor-γ2: genetic mapping, identification of a variant in the coding sequence, and exclusion as the gene responsible for lipoatrophic diabetes. Diabetes, 1998; 47: 490-492
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[117] Wahli W.: Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): from metabolic control to epidermal wound healing. Swiss. Med. Wkly., 2002; 132: 83-91
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[118] Wake D.J., Stimson R.H., Tan G.D., Homer N.Z., Andrew R., Karpe F., Walker B.R.: Effects of peroxisome proliferator-activated receptor-α and -γ agonists on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in subcutaneous adipose tissue in men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007; 92: 1848-1856
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[119] Way J.M., Görgün C.Z., Tong Q., Uysal K.T., Brown K.K., Harrington W.W., Oliver W.R. Jr, Willson T.M., Kliewer S.A., Hotamisligil G.S.: Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor γ agonists. J. Biol. Chem., 2001; 276: 25651-25653
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[120] Wellen K.E., Hotamisligil G.S.: Inflammation, stress, and diabetes. J. Clin. Invest., 2005; 115: 1111-1119
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[121] Wu Z., Xie Y., Morrison R.F., Bucher N.L., Farmer S.R.: PPARγ induces the insulin-dependent glucose transporter GLUT4 in the absence of C/EBPα during the conversion of 3T3 fibroblasts into adipocytes. J. Clin. Invest., 1998; 101: 22-32
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[122] Xu H.E., Lambert M.H., Montana V.G., Plunket K.D., Moore L.B., Collins J.L., Oplinger J.A., Kliewer S.A., Gampe R.T. Jr, McKee D.D., Moore J.T., Willson T.M.: Structural determinants of ligand binding selectivity between the peroxisome proliferator-activated receptors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001; 98: 13919-13924
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[123] Yang W.S., Lee W.J., Funahashi T., Tanaka S., Matsuzawa Y., Chao C.L., Chen C.L., Tai T.Y., Chuang L.M.: Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 3815-3819
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[124] Yao-Borengasser A., Rassouli N., Varma V., Bodles A.M., Rasouli N., Unal R., Phanavanh B., Ranganathan G., McGehee R.E. Jr, Kern P.A.: Stearoyl-coenzyme A desaturase1 gene expression increases after pioglitazone treatment and is associated with peroxisomal proliferator-activated receptor-γ responsiveness. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008; 93: 4431-4439
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[125] Yaspelkis B.B., Ansari L., Ramey E.L., Holland G.J., Loy S.F.: Chronic leptin administration increases insulin-stimulated skeletal muscle glucose uptake and transport. Metabolism, 1999; 48: 671-676
[PubMed]  

[126] Yen C.J., Beamer B.A., Negri C., Silver K., Brown K.A., Yarnall D.P., Burns D.K., Roth J., Shuldiner A.R.: Molecular scanning of the human peroxisome proliferator activated receptor γ (hPPARγ) gene in diabetic Caucasians: identification of a Pro12Ala PPARγ 2 missense mutation. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997; 241: 270-274
[PubMed]  

[127] Yessoufou A., Wahli W.: Multifaceted roles of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) at the cellular and whole organism levels. Swiss. Med. Wkly., 2010; 140: w13071
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[128] Zhang F., Lavan B.E., Gregoire F.M.: Selective modulators of PPAR-γ activity: molecular aspects related to obesity and side-effects. PPAR Res., 2007; 2007: 32696
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[129] Zhu Y., Qi C., Jain S., Rao M.S., Reddy J.K.: Isolation and characterization of PBP, a protein that interacts with peroxisome proliferator-activated receptor. J. Biol. Chem., 1997; 272: 25500-25506
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[130] Zieleniak A, Wójcik M, Woźniak LA.: Structure and physiological functions of the human peroxisome proliferator-activated receptor γ. Arch. Immunol. Ther. Exp., 2008; 56: 331-345
[PubMed]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu