Abstrakt

Spożywanie wina w umiarkowanych ilościach wiąże się z obniżonym ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, chorób naczyń obwodowych, a także nowotworów. Zjawisko to określa się mianem „francuskiego paradoksu”, gdyż po raz pierwszy zostało zaobserwowane we Francji – kraju słynącego z produkcji wina. W literaturze bardzo dobrze opisano kardioprotekcyjne działanie wina, spowodowane głównie przez zawarty w nim resweratrol. Niedawno wykazano, że resweratrol może przedłużać żywotność drożdży przez aktywację genu długowieczności SirT1, który odpowiada również za korzystne działanie uzyskiwane przy restrykcji kalorycznej. Ponadto, resweratrol wykazuje dużą aktywność biologiczną wpływając na struktury komórkowe i przyczyniając się do ich ochrony. W artykule podsumowano dostępne dane na temat funkcjonalnych i molekularnych aspektów działania resweratrolu, wina i winogron w wyniku indukcji genów długowieczności.

Wstęp

Resweratrol (3,5,40-trihydroksystylben) należący do rodziny polifenoli nazywanych winiferynami, ma wiele dobroczynnych właściwości od chemioprewencji po kardioprotekcję [1,9,24,27,31,36,40,52]. Znany też jako 3,40,5-stylbenetriol, resweratrol ma sumaryczny wzór chemiczny C14H12O3 oraz masę cząsteczkową 228,25 Daltonów (ryc.1). Resweratrol występuje w konformacji cis lub trans. Mimo iż obydwa izomery (wraz z ich glikozydami) występują w naturze i wydają się mieć podobne własności biologiczne, działanie izomeru trans jest lepiej zbadane i udokumentowane. Resweratrolo-3-O-beta-D- -glukozyd znany jest również jako piceid.

Resweratrol posiada wiele biochemicznych i fizjologicznych własności, włącznie z działaniem estrogenowym, przeciwzapalnym oraz inhibującym agregację płytek krwi [35,42,45,59,61,62]. Kilka najnowszych badań wskazało związaną z  resweratrolem ochronę przed wieloma chorobami degeneracyjnymi. Najważniejszą cechą resweratrolu jest to, że w określonych stężeniach hamuje apoptotyczną śmierć komórki, zapewniając ochronę przed wieloma chorobami, jak np. zespół poreperfuzyjny, miażdżyca naczyń krwionośnych, arytmia komorowa czy niedokrwienie mózgu [16,56]. Ma silne cerebroprotekcyjne działanie w ochronie struktur mózgu [43]. Zarówno w ostrych, jak i przewlekłych przypadkach kardioprotekcja jest uzyskiwana raczej w wyniku hartowania mięśnia sercowego (nowatorska technika kardioprotekcji) niż w sposób bezpośredni, jak w  wypadku konwencjonalnej medycyny [38]. Resweratrol używany w  odpowiednio wyższych stężeniach ułatwia apoptotyczną śmierć komórki, wykazując dzia- łanie przeciwne do działania jako czynnik chemioprewencyjny [15,16]. Resweratrol prawdopodobnie wpisuje się w definicję farmakologicznego związku hartującego i może być obiecującym lekiem stosowanym w medycynie alternatywnej [8,38].

Resweratrol jest biosyntetyzowany z jednej cząsteczki p-kumaroilo-CoA przez syntazę stylbenową (STS) obecną w  niektórych roślinach wyższych, takich jak eukaliptus, świerk, lilia, morwa czy orzech ziemny [18]. Bodziec zewnętrzny, np. atak grzybów czy promieniowanie UV aktywuje geny syntazy stylbenowej w winogronach do wytwarzania resweratrolu w  celu zapewnienia odpowiedniej ochrony. Gen STS znaleziono też w truskawkach, czarnych borówkach, winogronach etc. [18,48]. Winoro- śle właściwa, truskawkowa oraz okrągłolistna zawierają wysokie stężenia resweratrolu, który w ich skórkach i pestkach może osiągać stężenie nawet 50-100 μg/g. [16]. Te rodzaje winogron są szczególnie odpowiednie do produkcji czerwonego wina. Dlatego też winogrona oraz czerwone wino są uważane za główne źródło resweratrolu. Wiele rodzajów owoców, np. morwa, borówka czarna, borówka brusznica, Vaccinium arboreum, Vaccinium stamineum, żurawina, owoc drzewa bochenkowego, orzech ziemny oraz wiele kwiatów i  liści łącznie z  gniotem, ciemiężycą białą, Veratrum tenuipetalum, eukaliptusem, świerkiem, rodziną Poaceae, sosną zwyczajną, rabarbarem i rdestem japońskim także zawierają resweratrol [18,51]. W przeciwieństwie do konstytutywnej postaci syntazy stylbenowej występującej w Rheum rhaponticum (rabarbar ogrodowy), w rodzinie Vitaceae dochodzi do ekspresji enzymu indukcyjnego [21,48].

Resweratrol jest naturalnie występującą fitoaleksyną „obrońcą rośliny”, która jest wytwarzana w  odpowiedzi na uszkodzenie, takie jak uraz mechaniczny, działanie światła ultrafioletowego oraz zakażenie mikroorganizmami chorobotwórczymi – szczególnie grzybami, umożliwiając obronę [34]. Ponieważ zakażenia grzybami są bardziej powszechne w chłodniejszym klimacie, winogrona rosnące w takim środowisku mają wyższe stężenia resweratrolu [10,28]. Jednak winogrona uprawiane w strefie równikowej także zawierają duże stężenia resweratrolu z powodu promieniowania ultrafioletowego [28]. Podczas wytwarzania wina resweratrol i inne polifenole łącznie z kwercetyną, katechinami, gallokatechinami, procyjanidynami oraz prodelfidynami (skondensowane taniny) są przede wszystkim ekstrahowane ze skórek winogron. Wino czerwone w zależności od pochodzenia zawiera 0–15 μg/ml trans-resweratrolu, podczas gdy stężenie cis-resweratrolu waha się w przedziale 0-5 μg/ml. Czerwone wino zawiera trans – lub cis- -piceid w ilościach odpowiednio 0–30 lub15 μg/ml [28]. Niedawno dowiedziono, że resweratrol może przedłużać życie w wyniku aktywacji genu długowieczności oraz naśladować skutki restrykcji kalorycznej [6,34]. Ponadto, resweratrol oraz wino indukują także geny SirT3 i SirT4, PBEF i były związane z regulacją genów FoxO1 i FoxO3 (wszystkie związane z długowiecznością) [41]. W artykule skoncentrowano się na zdolności resweratrolu i wina do zwiększania długości życia w wyniku indukcji genów długowieczności.

Resweratrol, winogrona, wino i „francuski paradoks”

Jednym z najbogatszych naturalnych źródeł resweratrolu są ciemne winogrona i wina z nich produkowane. Resweratrol stał się popularny, kiedy konsumpcję czerwonego wina połączono z terminem „francuski paradoks”. Zwyczaj umiarkowanego picia wina obniża ryzyko zapadania na choroby sercowo-naczyniowe, naczyniowo-mózgowe i choroby naczyń obwodowych z powodu ograniczenia agregacji płytek krwi oraz adhezji monocytów. Obniża ryzyko zachorowania na raka oraz spowalnia niektóre choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera, działa ochronnie na skórę przed uszkodzeniami promieniami UV [2,12,23,25,30,56]. Najnowsze badania wykazały, że spośród około 500 różnych antyoksydantów resweratrol i proantocyjanidyny to dwa najważniejsze związki występujące w winie i łagodzące różnorodne problemy zdrowotne [33]. Uważa się, że to resweratrol jest tajemniczym związkiem obecnym w  czerwonym winie, który odpowieda za „francuski paradoks”.

Istniejące doniesienia potwierdzają prozdrowotne właściwości resweratrolu i  wina, a  zwłaszcza wina czerwonego. Zarówno resweratrol jak i wino mogą funkcjonować jako związki kardioprotekcyjne dzięki własno- ściom indukującym tlenek azotu, adenozynę i kinazę proteinową C, które są związane z procesem hartowania serca [19,38,56]. Wykazano, że umiarkowana konsumpcja wina hamuje aktywność płytek krwi [50]. Uderzające podobieństwo między mechanizmami działania wina i resweratrolu sugerują związaną z piciem wina rolę resweratrolu w kardioprotekcji. Najnowsze badania wskazały indukcję genów długowieczności, takich jak SirT1 zarówno przez czerwone wino, jak i resweratrol [24,54]. Uważa się też, że ekstrakt z winogron również może aktywować geny hamujące procesy starzenia. Winogrona muskadynowe (Vitis rotundifolia) zawierające duże ilości resweratrolu (zwykle 40 razy więcej niż inne gatunki winogron) i rosnące głównie w południowych częściach Ameryki, np. w Karolinie Północnej, mogą spowodować aktywację genu długowieczności SirT1.

Geny długowieczności

Najważniejszym odkrytym genem długowieczności jest SirT1, homolog występującego u drożdży SIR2 (Silent Information Regulator 2) [22]. Odkryto go ponad 40 lat temu podczas badań nad dietą niskokaloryczną i/lub głodzeniem [11]. Wykazano, że u drożdży resweratrol naśladował skutki restrykcji kalorycznej poprzez stymulację SIR2 i zwiększenie stabilności DNA, jak i długości życia o 70% [22,57]. Ograniczenie przyjmowania kalorii u drożdży spowodowało aktywację deacetylazy SIR2. Restrykcja kaloryczna może zwiększyć długość życia u zwierząt nawet o 40% oraz indukować gen SirT1 [17,46]. SirT1 może deacetylować czynnik naprawczy DNA – Ku70 i tym samym hamować apoptozę [26,48]. SirT1 oraz Ku70 mogą razem działać hamująco na aktywację genu Bax, który jest odpowiedzialny za apoptozę [20,47]. SirT1 hamuje też apoptozę zależną od białka p53 przez deacetylację i proces zmniejszenia ekspresji białka p53. Geny deacetylazy (p53) i Ku70 są niezbędne w naprawie DNA oraz pełnią rolę w utrzymaniu telomerów [26,49].

Geny białek z rodziny FoxO także okazały się deacetylowane, ich ekspresja jest regulowana przez SirT1, a procesy te prowadzą do słabszej odpowiedzi apoptotycznej i zwiększonej odporności na stres w niesprzyjających warunkach [20,39]. Niedawno odkryto inny, związany z  niskokaloryczną dietą gen długowieczności PHA-4 [53].

Dowiedziono, że czerwone wino i jego składnik resweratrol, jak i białe wino i znajdujące się w nim tyrozol oraz hydroksytyrozol oddziałują na SirT1, FoxO i PBEF (wszystkie związane z długowiecznością) [41]. W badaniu wykorzystano szczury Sprague–Dawley ważące 250-300 g, które przez 14 dni były intensywnie karmione eksperymentalnymi związkami, a następnie wypreparowano ich pracujące jeszcze serca. Szczury były losowo przypisane do siedmiu grup: (I) kontrola (tylko woda); (II) kontrola alkoholowa (1 ml 12%); (III) białe wino (6,5 ml/kg m.c.); (IV) czerwone wino (6,5 ml/kg m.c.); (V) resweratrol (2,5 mg/kg m.c.); (VI) tyrozol (2,5 mg/kg m.c.); i (VII) hydroksytyrozol (2,5 mg/kg m.c.). Najciekawszym odkryciem było to, że białe wino nie tylko indukowało geny długowieczności: SirT1, SirT3, SirT4 oraz fosforylację FoxO1 i FoxO3A w sercu, ale także, że ilość wytworzonych w ten sposób białek była większa niż w przypadku czerwonego wina czy resweratrolu. Geny hamujące procesy starzenia były najsilniej aktywowane przez białe wino, a następnie przez resweratrol>tyrozol>czerwone wino/ hydroksytyrozol. Wszystkie te substancje zwiększały przeżywanie komórek mięśnia sercowego za pośrednictwem fosforylacji białka Akt w następującej kolejno- ści: resweratrol>czerwone wino>hydroksytyrozol>białe wino>tyrozol. Wyniki te sugerują, że choć wszystkie testowane substancje indukowały geny regulujące starzenie się i zapewniały kardioprotekcję, ich molekularne szlaki sygnałowe są różne.

Udowodniono, że u ssaków występuje przynajmniej siedem rodzajów białek SirT (SirT1–7). Białka te są umiejscowione w różnych przedziałach subkomórkowych, np. mitochondriach (SirT3–5), jądrze komórkowym (SirT1, 2, 6 i 7) oraz cytoplazmie (SirT1 i 2). SirT1 jest zależną od NAD+ deacetylazą histonów, która odgrywa rolę w przebudowie chromatyny związanej z długowiecznością [14]. SirT1 jest także zaangażowany w regulację kilku czynników transkrypcyjnych łącznie z FoxO1, który zostaje inaktywowany pod wpływem fosforylacji przez Akt [41,52]. Wyniki powyższego badania świadczą również o aktywacji SirT3 i SirT4, które są umiejscowione w mitochondriach, gdzie regulują procesy starzenia w przemianie energii. Wyniki te sugerują, że FoxO może być substratem dla aktywowanego przez resweratrol i/lub wino SirT1. PBEF, fosforybozylotransferaza nikotynamidowa, zaopatruje SirT1 w NAD+. Wydaje się, że resweratrol aktywuje nie tylko SirT1, ale także PBEF, która może wtedy dostarczyć NAD+ do SirT1. Związana z PBEF aktywacja SirT1 sprzyja przeżywaniu komórki i długowieczności na drodze szlaku SirT1-FoxO [41] (ryc. 2a).

Najciekawszym wynikiem tego badania jest to, że zarówno czerwone, jak i białe wino oraz ich składniki: resweratrol, tyrozol i hydroksytyrozol mają zdolność aktywacji genów długowieczności i sprzyjają przeżywaniu komórek. Zatem resweratrol może nie być jedyną substancją sprzyjającą długowieczności, ale także wino i winogrona, a szczególnie winogrona muskadynowe, są prawdopodobnie zaangażowane w aktywację genów i białek długowieczności.

Jak resweratrol naśladuje restrykcję kaloryczną?

Pojawia się coraz więcej doniesień sugerujących, że resweratrol naśladuje skutki restrykcji kalorycznej sprzyjając długowieczności. Jednak mechanizm tego działania nadal pozostaje niewyjaśniony. Jedyną poznaną wspólną cechą resweratrolu i restrykcji kalorycznej jest poprawianie wrażliwości insulinowej, która zmniejsza stężenie insuliny i  glukozy w  organizmie [5,7,9]. Blokowanie receptorów insuliny w tkance tłuszczowej pozwoliło na zwiększenie długości życia u myszy prawie o 18% [7]. Jest całkiem możliwe, że resweratrol i restrykcja kaloryczna działają w ten sam sposób, to jest przez poprawę wrażliwości insulinowej. Resweratrol naśladując skutki restrykcji kalorycznej obniża stężenia glukozy, insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF- 1) i podnosi stężenie HDL [5,7,9,37,44]. Inny wspólny mechanizm obejmuje aktywację genu długowieczności SirT1 przez restrykcję kaloryczną, jak i resweratrol.

Najnowsze badania wykazały, że resweratrol może też naśladować restrykcję kaloryczną w wyniku przemian w strukturze chromatyny i transkrypcji genów [3,58]. Autorzy nie odnotowali redukcji IGF-1 u myszy, którym podawano resweratrol, podczas gdy zgodnie z oczekiwaniami doszło do obniżenia stężenia IGF-1 u myszy poddanych restrykcji kalorycznej [3]. Jednak zarówno ograniczenie spożycia kalorii, jak i resweratrol spowodowały obniżenie stężenia glukozy we krwi. W tym przypadku okazało się też, że ani resweratrol ani restrykcja kaloryczna nie wpłynęły na aktywność SirT1 oraz że to nie resweratrol, a  ograniczenie kalorii zainicjowało aktywność transkrypcyjną PGC1α. Cztery ontologie genów pozostały pod wpływem zarówno restrykcji kalorycznej, jak i resweratrolu, co odzwierciedlało się w związanej z agregacją i rozluźnianiem chromatyny regulacją transkrypcji oraz cyklem ubikwitynowym. Szczegółowa analiza wykazała, że geny te odgrywają główną rolę w przebudowie chromatyny. Geny SMARCA kodują białko Brahma, które reguluje transkrypcyjny „włącznik” przebudowy chromatyny. Zarówno resweratrol, jak i restrykcja kaloryczna zmodyfikowały ekspresję kilku genów kodujących histony.

Inne badanie potwierdziło pozytywny wpływ resweratrolu na myszy, którym podawano wysokotłuszczowy pokarm [5]. W  badaniu tym autorzy udowodnili, że kuracja resweratrolem spowodowała zwiększenie prze- żywalności myszy na diecie wysokotłuszczowej oraz przesunięcie aktywności metabolicznej w  kierunku aktywności występującej u  myszy na zwykłej diecie. Okazało się też, że resweratrol obniżył stężenie insuliny oraz IGF-1 i zwiększył wrażliwość insulinową prawdopodobnie w wyniku aktywacji AMPK. Raport udokumentował także zwiększenie liczby mitochondriów oraz istotne zmniejszenie acetylacji PGC-α po kuracji resweratrolem.

Jednak ekspresja SirT1 pozostała bez zmian, co wskazuje, że resweratrol spowodował wzrost aktywności enzymatycznej SirT1, bez wpływu na poziom ekspresji (ryc. 2b), co sugeruje konieczność dalszych badań ze względu na niejednoznaczne wyniki badań.

Inne badanie potwierdziło, że resweratrol ulepsza funkcjonowanie mitochondriów oraz wydolność tlenową myszy na diecie wysokotłuszczowej przez aktywację SirT1 i  PGC-α [29]. Spowodował też obniżenie tempa przyrostu masy oraz wzrost wrażliwości insulinowej u myszy karmionych pokarmem obfitym w tłuszcze.

Do podobnych wniosków doszedł zespół Timmersa [58]. W  szczegółowych badaniach przeprowadzonych na otyłych mężczyznach w średnim wieku zauważyli, że 30-dniowa suplementacja resweratrolem prowadzi do spadku stężenia glukozy i insuliny w osoczu, poprawy funkcji wątroby, redukcji zawartości tkanki tłuszczowej, a także obniżenia ciśnienia krwi i poprawy wydajności oksydacyjnej mitochondriów. Autorzy sugerują, że wynikało to z aktywacji ścieżki AMPK-SirT1-PGC1. Ponadto, resweratrol indukował zwiększoną ekspresję genów skorelowanych ze stresem oksydacyjnym i mitochondrialnym wytwarzaniem ATP z jednoczesną inhibicją ekspresji genów związanych ze stanem zapalnym.

W literaturze bardzo dobrze opisano również neuroprotekcyjne właściwości resweratrolu [4,23,32,60]. Resweratrol może wspomagać funkcje mózgu nawet efektywniej od restrykcji kalorycznej, co udowodnili Dal-Pan i wsp. [13]. W doświadczeniu przeprowadzonym na lemurkach, niewielkich naczelnych, odnotowali poprawę pamięci roboczej i  wzrost spontaniczej aktywności ruchowej zarówno w grupie traktowanej restrykcją kaloryczną, jak i w grupie suplementowanej resweratrolem, ale tylko w tej drugiej doszło do poprawy pamięci przestrzennej zwierząt.

Podsumowanie

Resweratrol, składnik odżywczy sprzyjający długowieczności, naśladuje skutki restrykcji kalorycznej pod wpływem indukcji ekspresji kilku genów długowieczności. Zaliczają się do nich geny SirT1 i FoxO, które współdzia- łają ze sobą w regulacji przeżywania komórki. Jednak resweratrol nie wydaje się jedyną substancją odżywczą sprzyjającą długiemu życiu, ponieważ geny długowieczności mogą być także aktywowane zarówno przez białe, jak i czerwone wino oraz winogrona.

Przypisy

• 1. Aluyen J.K., Ton Q.N., Tran T., Yang A.E., Gottlieb H.B., Bellanger,R.A.: Resveratrol: potential as anticancer agent. J. Diet. Suppl.,2012; 9: 45-56
  Google Scholar
• 2. Artero A., Artero A., Tarín J.J., Cano A.: The impact of moderatewine consumption on health. Maturitas, 2015; 80: 3-13
  Google Scholar
• 3. Barger J.L., Kayo T., Vann J.M., Arias E.B., Wang J., Hacker T.A.,Wang Y., Raederstorff D., Morrow J.D., Leeuwenburgh C., AllisonD.B., Saupe K.W., Cartee G.D., Weindruch R., Prolla T.A.: A low doseof dietary resveratrol partially mimics caloric restriction and retardsaging parameters in mice. PLoS One, 2008; 3: e2264
  Google Scholar
• 4. Bastianetto S., Ménard C., Quirion R.: Neuroprotective action ofresveratrol. Biochim. Biophys. Acta, 2015; 1852: 1195-1201
  Google Scholar
• 5. Baur J.A., Pearson K.J., Price N.L., Jamieson H.A., Lerin C., Kalra A.,Prabhu V.V., Allard J.S., Lopez-Lluch G., Lewis K., Pistell P.J., PoosalaS., Becker K.G., Boss O., Gwinn D. i wsp.: Resveratrol improves healthand survival of mice on a high-calorie diet. Nature, 2006; 444: 337-342
  Google Scholar
• 6. Bhullar K.S., Hubbard B.P.: Lifespan and healthspan extension byresveratrol. Biochim. Biophys. Acta, 2015; 1852: 1209-1218
  Google Scholar
• 7. Blüher M., Kahn B.B., Kahn C.R.: Extended longevity in mice lackingthe insulin receptor in adipose tissue. Science, 2003; 299: 572-574
  Google Scholar
• 8. Bradamante S., Piccinini F., Barenghi L., Bertelli A.A., De Jonge R.,Beemster P., De Jong J.W.: Does resveratrol induce phar-macologicalpreconditioning? Int. J. Tissue React., 2000; 22: 1-4
  Google Scholar
• 9. Brasnyó P., Molnár G.A., Mohás M., Markó L., Laczy B., Cseh, J.,Mikolás E., Szijártó I.A., Mérei A., Halmai R., Mészáros L.G., SümegiB., Wittmann I.: Resveratrol improves insulin sensitivity, reducesoxidative stress and activates the Akt pathway in type 2 diabeticpatients. Br. J. Nutr., 2011; 106: 383-389
  Google Scholar
• 10. Celotti E., Ferrarini R., Zironi R., Conte L.S.: Resveratrol contentof some wines obtained from dried Valpolicella grapes: Recioto Amarone.J. Chromatogr. A., 1996; 730: 47-52
  Google Scholar
• 11. Chang H.C., Guarente L.: SIRT1 and other sirtuins in metabolism.Trends Endocrinol. Metab,, 2014; 25: 138-145
  Google Scholar
• 12. Chiva-Blanch G., Arranz S., Lamuela-Raventos R.M., Estruch R.:Effects of wine, alcohol and polyphenols on cardiovascular diseaserisk factors: evidences from human studies. Alcohol Alcohol., 2013;48: 270-277
  Google Scholar
• 13. Dal-Pan A., Pifferi F., Marchal J., Picq J.L., Aujard F., RESTRIKALConsortium: Cognitive performances are selectively enhanced duringchronic caloric restriction or resveratrol supplementation ina primate. PloS One, 2011; 6: e16581
  Google Scholar
• 14. Dang W.: The controversial world of sirtuins. Drug Discov. Today:Technol., 2014; 12: e9-e17
  Google Scholar
• 15. Delmas D., Solary E., Latruffe N.: Resveratrol, a phytochemicalinducer of multiple cell death pathways: apoptosis, autophagy andmitotic catastrophe. Curr. Med. Chem., 2011; 18: 1100-1121
  Google Scholar
• 16. Dudley J., Das S., Mukherjee S., Das D.K.: Resveratrol, a uniquephytoalexin present in red wine, delivers either survival signal ordeath signal to the ischemic myocardium depending ondose. J. Nutr.Biochem., 2009; 20: 443-452
  Google Scholar
• 17. Fontana L., Partridge L., Longo V.D.: Extending healthy life span– from yeast to humans. Science, 2010; 328: 321-326
  Google Scholar
• 18. Giovinazzo G., Ingrosso I., Paradiso A., De Gara L., Santino A.:Resveratrol biosynthesis: plant metabolic engineering for nutritionalimprovement of food. Plant Foods Hum. Nutr., 2012; 67: 191-199
  Google Scholar
• 19. Gordish K.L., Beierwaltes W.H.: Resveratrol induces acute endothelium-dependent renal vasodilation mediated through nitricoxide and reactive oxygen species scavenging. Am. J. Physiol. RenalPhysiol., 2014; 306: F542-F550
  Google Scholar
• 20. Guarente L., Picard F.: Calorie restriction – the SIR2 connection.Cell, 2005; 120: 473-482
  Google Scholar
• 21. Hain R., Bieseler B., Kindl H., Schroder G., Stöcker R.: Expressionof a stilbene synthase gene in Nicotiana tabacum results in synthesisof the phytoalexin resveratrol. Plant. Mol. Biol., 1990; 15: 325-335
  Google Scholar
• 22. Howitz K.T., Bitterman K.J., Cohen H.Y., Lamming D.W., Lavu S.,Wood J.G., Zipkin R.E., Chung P., Kisielewski A., Zhang L.L., SchererB., Sinclair D.A.: Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomycescerevisiae lifespan. Nature, 2003; 425: 191-196
  Google Scholar
• 23. Huang T.C., Lu K.T., Wo Y.Y., Wu Y.J., Yang Y.L.: Resveratrol protectsrats from Aβ-induced neurotoxicity by the reduction of iNOSexpression and lipid peroxidation. PLoS One, 2011; 6: e29102
  Google Scholar
• 24. Hubbard B.P., Sinclair D.A.: Small molecule SIRT1 activators forthe treatment of aging and age-related diseases. Trends Pharmacol.Sci., 2014; 35: 146-154
  Google Scholar
• 25. Janssen I., Landay A.L., Ruppert K., Powell L.H.: Moderate wineconsumption is associated with lower hemostatic and inflammatoryrisk factors over 8 years: the study of women’s health across the nation(SWAN). Nutr. Aging, 2014; 2: 91-99
  Google Scholar
• 26. Kim S., Bi X., Czarny-Ratajczak M., Dai J., Welsh D.A., Myers L.,Welsch M.A., Cherry K.E., Arnold J., Poon L.W., Jazwinski S.M.: Telomeremaintenance genes SIRT1 and XRCC6 impact age-related declinein telomere length but only SIRT1 is associated with humanlongevity. Biogerontology, 2012; 13: 119-131
  Google Scholar
• 27. Kisková T., Jendželovský R., Rentsen E., Maier-Salamon A.,Kokošová N., Papcová Z., Mikeš J., Orendáš P., Bojková B., KubatkaP., Svoboda M., Kajo K., Fedoročko P., Jäger W., Ekmekcioglu C., KassayováM., Thalhammer T.: Resveratrol enhances the chemopreventiveeffect of celecoxib in chemically induced breast cancer in rats.Eur. J. Cancer Prev., 2014; 23: 506-513
  Google Scholar
• 28. Kopp P.: Resveratrol, a phytoestrogen found in red wine. A possibleexplanation for the conundrum of the ‘French paradox’? Eur.J. Endocrinol., 1998; 138: 619-620
  Google Scholar
• 29. Lagouge M., Argmann C., Gerhart-Hines Z., Meziane H., LerinC., Daussin F., Messadeq N., Milne J., Lambert P., Elliott P., Geny B.,Laakso M., Puigserver P., Auwerx J.: Resveratrol improves mitochondrialfunction and protects against metabolic disease by activatingSIRT1 and PGC-1alpha. Cell, 2006; 127: 1109-1122 30 Lephart E.D., Sommerfeldt J.M., Andrus M.B.: Resveratrol: influenceson gene expression in human skin. J. Functional Foods,2014; 10: 377-384
  Google Scholar
• 30. days of resveratrol supplementation on energy metabolism andmetabolic profile in obese humans. Cell Metab., 2011; 14: 612-622
  Google Scholar
• 31. Li Y.G., Zhu W., Tao J.P., Xin P., Liu M.Y., Li J.B., Wei M.: Resveratrolprotects cardiomyocytes from oxidative stress through SIRT1and mitochondrial biogenesis signaling pathways. Biochem. Biophys.Res. Commun., 2013; 438: 270-276
  Google Scholar
• 32. Lofrumento D.D., Nicolardi G., Cianciulli A., De Nuccio F., La PesaV., Carofiglio V., Dragone T., Calvello R., Panaro M.A.: Neuroprotectiveeffects of resveratrol in an MPTP mouse model of Parkinson’slikedisease: possible role of SOCS-1 in reducing pro-inflammatoryresponses. Innate Immun., 2014; 20: 249-260
  Google Scholar
• 33. Ma Q., Zhang M., Wang Z., Ma Z., Sha H.: The beneficial effectof resveratrol on severe acute pancreatitis. Ann. N.Y. Acad. Sci.,2011; 1215: 96-102
  Google Scholar
• 34. Marchal J., Pifferi F., Aujard F.: Resveratrol in mammals: effectson aging biomarkers, age‐related diseases, and life span. Ann. N.Y.Acad. Sci., 2013; 1290: 67-73
  Google Scholar
• 35. Mattison J.A., Wang M., Bernier M., Zhang J., Park S.S., MaudsleyS., An S.S., Santhanam L., Martin B., Faulkner S., Morrell C., BaurJ.A., Peshkin L., Sosnowska D., Csiszar A. i wsp.: Resveratrol preventshigh fat/sucrose diet-induced central arterial wall inflammationand stiffening in nonhuman primates. Cell Metab., 2014; 20: 183-190
  Google Scholar
• 36. Mbimba T., Awale P., Bhatia D., Geldenhuys W.J., Darvesh A.S.,Carroll R.T., Bishayee A.: Alteration of hepatic proinflammatory cytokinesis involved in the resveratrol-mediated chemoprevention ofchemically-induced hepatocarcinogenesis. Curr. Pharm. Biotechnol.,2012; 13: 229-234
  Google Scholar
• 37. Meng C., Liu J.L., Du A.L.: Cardioprotective effect of resveratrolon atherogenic diet-fed rats. Inter. J. Clin. Exp. Pathol, 2014;7: 7899-7906
  Google Scholar
• 38. Mokni M., Liman F., Elkahoui S., Amri M., Aoani E.: Strong cardioprotectiveeffect of resveratrol, a red wine polyphenol on isolatedrat hearts after ischemia/reperfusion injury. Arch. Biochem.Biophys., 2007; 457: 1-6
  Google Scholar
• 39. Motta M.C., Divecha N., Lemieux M., Kamel C., Chen D., Gu W.,Bultsma Y., McBurney M., Guarente L.: Mammalian SIRT1 repressesforkhead transcription factors. Cell, 2004; 116: 551-563
  Google Scholar
• 40. Movahed A., Yu L., Thandapilly S.J., Louis X.L., Netticadan T.:Resveratrol protects adult cardiomyocytes against oxidative stressmediated cell injury. Arch. Biochem. Biophys., 2012; 527: 74-80
  Google Scholar
• 41. Mukherjee S., Lekli I., Gurusamy N., Bertelli A.A., Das D.K.:Expression of the longevity proteins by both red and white winesand their cardioprotective components, resveratrol, tyrosol, andhydroxytyrosol. Free Radic. Biol. Med., 2009; 46: 573-578
  Google Scholar
• 42. Nwachukwu J.C., Srinivasan S., Bruno N.E., Parent A.A., HughesT.S., Pollock J.A., Gjyshi O., Cavett V., Nowak J., Garcia-Ordonez R.D.,Houtman R., Griffin P.R., Kojetin D.J., Katzenellenbogen J.A., ConkrightM.D., Nettles K.W.: Resveratrol modulates the inflammatoryresponse via an estrogen receptor-signal integration network. Elife,2014; 3: e02057
  Google Scholar
• 43. Orsu P., Murthy B.V., Akula A.: Cerebroprotective potential ofresveratrol trough anti-oxidant and anti-inflammatory mechanismsin rats. J. Neural. Transm., 2013; 120: 1217-1223
  Google Scholar
• 44. Patel K.R., Scott E., Brown V.A., Gescher A.J., Steward W.P., BrownK.: Clinical trials of resveratrol. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2011; 1215: 161-169
  Google Scholar
• 45. Pezzuto J.M.: The phenomen of resveratrol: redefining the virtuesof promiscuity. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2011; 1215: 123-130
  Google Scholar
• 46. Rascon B., Hubbard B.P., Sinclair D.A., Amdam G.V.: The lifespanextension effects of resveratrol are conserved in the honey bee andmay be driven by a mechanism related to caloric restriction. Aging,2012; 4: 499-508
  Google Scholar
• 47. Rikiishi H.: Autophagic and apoptotic effects of HDAC inhibitorson cancer cells. J. Biomed. Biotechnol., 2011; 2011: 830260
  Google Scholar
• 48. Rupprich N., Hildebrand H., Kindl H.: Substrate specificity invivo and in vitro in the formation of stilbenes. Biosynthesis of rhaponticin.Arch. Biochem. Biophys., 1980; 200: 72-78
  Google Scholar
• 49. Sahin E., DePinho R.A.: Linking functional decline of telomeres,mitochondria and stem cells during ageing. Nature, 2010; 464:520-528
  Google Scholar
• 50. Schmatz R., Mann T.R., Spanevello R., Machado M.M., ZaniniD., Pimentel V.C., Stefanello N., Martins C.C., Cardoso A.M., BagatiniM., Gutierres J., Leal C.A., Pereira L.B., Mazzanti C., Schetinger M.R., Morsch V.M.: Moderate red wine and grape juice consumptionmodulates the hydrolysis of the adenine nucleotides and decreasesplatelet aggregation in streptozotocin-induced diabetic rats. Cell Biochem. Biophys., 2013; 65: 129-143
  Google Scholar
• 51. Sebastia N., Montoro A., Manes J., Soriano J.M.: A preliminarystudy of presence of resveratrol in skins and pulps of Europeanand Japanese plum cultivars. J. Sci. Food Agric., 2012; 92: 3091-3094
  Google Scholar
• 52. Sharma S., Kulkarni S.K., Chopra K.: Resveratrol, a poly-phenolicphytoalexin attenuates thermal hyperalgesia and cold allodyniain STZ-induced diabetic rats. Indian J. Exp. Biol., 2006; 44: 566-569
  Google Scholar
• 53. Smith-Vikos T., de Lencastre A., Inukai S., Shlomchik M., HoltrupB., Slack F.J.: MicroRNAs mediate dietary-restriction-inducedlongevity through PHA-4/FOXA and SKN-1/Nrf transcription factors.Curr. Biol., 2014; 24: 2238-2246
  Google Scholar
• 54. Stiaccini G., Mannari C., Bertelli A.A., Giovannini L.: Resveratrol–poor red wines modulate SIRT1 in human renal cells. Plant FoodsHum. Nutr., 2012; 67: 289-293
  Google Scholar
• 55. Sun A.Y., Simonyi A., Sun G.Y.: The ‘‘French Paradox’’ and beyond:neuroprotective effects of polyphenols. Free Radic. Biol. Med.,2002; 32: 314-318
  Google Scholar
• 56. Tang P.C., Ng Y.F., Ho S., Gyda M., Chan S.W.: Resveratrol andcardiovascular health–promising therapeutic or hopeless illusion?Pharmacol. Res., 2014; 90: 88-115
  Google Scholar
• 57. Timmers S., Auwerx J., Schrauwen P.: The journey of resveratrolfrom yeast to human. Aging, 2012; 4: 146-158
  Google Scholar
• 58. Timmers S., Konings E., Bilet L., Houtkooper R.H., van de WeijerT., Goossens G.H., Hoeks J., van der Krieken S., Ryu D., Kersten S., Moonen-Kornips E., Hesselink M.K., Kunz I., Schrauwen-Hinderlig V.B.,Blaak E.E., Auwerx J., Schrauwen P.: Calorie restriction-like effects of
  Google Scholar
• 59. Toliopoulos I.K., Simos Y.V., Oikonomidis S., Karkabounas S.C.:Resveratrol diminishes platelet aggregation and increases susceptibilityof K562 tumor cells to natural killer cells. Indian J. Biochem.Biophys., 2013; 50: 14-18
  Google Scholar
• 60. Wang L.M., Wang Y.J., Cui M., Luo W.J., Wang X.J., Barber P.A.,Chen Z.Y.: A dietary polyphenol resveratrol acts to provide neuroprotectionin recurrent stroke models by regulating AMPK and SIRT1signaling, thereby reducing energy requirements during ischemia.Eur. J. Neurosci., 2013; 37: 1669-1681
  Google Scholar
• 61. Yazir Y., Utkan T., Gacar N., Aricioglu F.: Resveratrol exerts anti–inflammatory and neuroprotective effects to prevent memory deficitsin rats exposed to chronic unpredictable mild stress. Physiol.Behav, 2015; 138: 297-304
  Google Scholar
• 62. Yu W., Fu Y.C., Wang W.: Cellular and molecular effects of resveratrolin health and disease. J. Cell. Biochem., 2012; 113: 752-759
  Google Scholar

Pełna treść artykułu