Abstrakt

Insulinooporność mięśni szkieletowych przejawia się zmniejszoną zdolnością insuliny do stymulowania wychwytu glukozy z powodu zaburzeń w jej sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. W regulacji metabolizmu glukozy i lipidów mięśni szkieletowych uczestniczy sirtuina 1 (SIRT1) należąca do rodziny sirtuin (Sir2; silent information regulator 2 protein). Liczne badania eksperymentalne wskazują na rolę SIRT1 w patogenezie insulinooporności mięśni szkieletowych. SIRT1 bezpośrednio wpływa na insulinowy szlak przekaźnictwa sygnałowego. Zwiększa zależną od insuliny fosforylację IRS2 i aktywację Akt. Ponadto SIRT1 współdziałając z PGC1α i AMPK stymuluje wychwyt glukozy oraz zwiększa oksydację kwasów tłuszczowych w mięśniach, przez co może zapobiegać insulinooporności. Aktywatory SIRT1 mogą mieć zastosowanie w terapii chorób związanych z insulinoopornością.

Wprowadzenie

Insulinooporność mięśni szkieletowych przejawia się obniżonym wychwytem glukozy przez mięśnie oraz zmniejszeniem tempa syntezy glikogenu. Jest to spowodowane zaburzeniami sygnalizacji insuliny w mięśniach.

Mięśnie szkieletowe są jedną z  tkanek organizmu uczestniczących w  utrzymaniu homeostazy glukozy [24]. Odpowiadają za prawie 80% stymulowanego przez insulinę tkankowego wychwytu glukozy [8]. Insulina promuje tlenową przemianę metabolitów glukozy, a  także pobudza syntezę glikogenu. Najważniejszym defektem prowadzącym do rozwoju insulinooporności w  mięśniach są zaburzenia postreceptorowej sygnalizacji insuliny, które wiążą się z upośledzoną translokacją transportera glukozy 4 (GLUT4; glucose transporter 4) do błony komórkowej i w konsekwencji ze zmniejszonym transportem glukozy do wnętrza miocytów [2].

Drugim podstawowym substratem energetycznym wykorzystywanym przez mięśnie szkieletowe są wolne kwasy tłuszczowe. Ulegają one utlenianiu w procesie beta-oksydacji. Osoby z małą wrażliwością na insulinę charakteryzują się zmniejszonym utlenianiem wolnych kwasów tłuszczowych w mięśniach. Powoduje to nadmierną akumulację lipidów i zaburzeń sygnalizacji insuliny w mięśniach szkieletowych [16]. Ponadto mię- śnie szkieletowe mają zdolność do zmiany metabolizmu z dominującej oksydacji lipidów na czczo na zwiększoną oksydację glukozy w warunkach stymulacji insuliną, co określa się mianem „elastyczności metabolicznej” [18]. Pacjenci z cukrzycą typu 2 charakteryzują się brakiem „elastyczności metabolicznej”, ponieważ mechanizm „przełączania” metabolizmu jest u nich zaburzony [35].

Insulinooporność charakteryzuje się także zmianami w  wydajności mitochondriów mięśni szkieletowych. Zdolności oksydacyjne miocytów zależą od liczby i prawidłowego funkcjonowania mitochondriów. Mięśnie szkieletowe chorych na cukrzycę typu 2 wykazują obniżenie wydajności cyklu Krebsa i łańcucha oddechowego (spadek wytwarzanego ATP) [17,42]. U osób z niewielką wrażliwością na insulinę, których rodzice chorowali na cukrzycę typu 2, za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego z użyciem 31P, wykazano zmniejszenie tempa fosforylacji oksydacyjnej w mięśniach [28].

W regulacji metabolizmu glukozy i lipidów w aktywnych metabolicznie tkankach, w tym w mięśniach szkieletowych uczestniczy sirtuina 1 (SIRT1) należąca do rodziny sirtuin (Sir2; silent information regulator 2 protein). Jest to wysoce konserwatywna rodzina deacetylaz i ADP – rybozylotransferaz, które do aktywacji wymagają NAD+ [22]. Sirtuiny po raz pierwszy zidentyfikowano w pączkujących drożdżach Saccharomyces cerevisiae jako białka zaangażowane w  regulację replikacji [15]. U  ssaków rodzina sirtuin jest reprezentowana przez siedem bia- łek (przypisanych kolejno SIRT1-7), z których najlepiej jest przebadana SIRT1 [22,39]. Wykazano ekspresję SIRT1 w mięśniach szkieletowych, podwzgórzu, wątrobie, adipocytach, sercu oraz w śródbłonku. SIRT1-7 są różnie umiejscowione w komórce: SIRT1, 6 i 7 w jądrze. SIRT2 występuje w cytoplazmie, ale przemieszcza się z niej do jądra komórkowego. SIRT3, SIRT4 i SIRT5 znajdują się w mitochondriach [10,33].

Badania wskazują, że do aktywacji SIRT1 w tkankach dochodzi w warunkach ograniczonej podaży pożywienia. Wykazano, że SIRT1 pobudza glukoneogenezę w wątrobie. SIRT1 aktywuje także mobilizację tłuszczu z białej tkanki tłuszczowej, co jest jedną z najważniejszych odpowiedzi metabolicznych organizmu na ograniczenie kalorii. Ponadto, w warunkach niedoboru pożywienia, SIRT1 zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych [29].

SIRT1 bierze udział w procesach różnicowania tkanki tłuszczowej oraz mięśni szkieletowych. W  badaniach prowadzonych z użyciem hodowli komórek mięśniowych wykazano, że zwiększenie aktywności SIRT1 doprowadza do deacetylacji czynnika miogennego MyoD i tym samym zaburza procesy miogenezy na wczesnych etapach różnicowania komórek [1,11]. Wykazano również, że SIRT1 hamuje adipogenezę przez hamowanie ekspresji genu receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów gamma (PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor gamma), odgrywającego główną rolę w różnicowaniu adipocytów oraz jego genów docelowych [21].

Ponadto liczne badania na modelach zwierzęcych wskazują, że sirtuiny biorą udział w regulacji procesów związanych z długowiecznością. Zastosowanie białek SIRT bierze się pod uwagę w  leczeniu chorób związanych ze starzeniem się, zwłaszcza chorób układu krążenia, cukrzycy typu 2 oraz zaburzeń neurodegeneracyjnych [39].

Ekspresja SIRT1 w tkankach w różnych stanach insulinooporności

Coraz więcej danych wskazuje, że SIRT1 może odgrywać rolę w  patogenezie insulinooporności. Wykazano, że nadekspresja genu SIRT1 w komórkach β wysp trzustkowych myszy zwiększa wydzielanie insuliny w warunkach stymulacji glukozą i poprawia tolerancję glukozy [27].

Deng i  wsp. zaobserwowali obniżone stężenie białka SIRT1 w wątrobie szczurów z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby karmionych pokarmem o dużej zawartości tłuszczu [9]. Ponadto obniżenie zawartości białka SIRT1 wykazano w mięśniach szkieletowych myszy z upośledzoną tolerancją glukozy, po 16-tygodniowym stosowaniu diety wysokotłuszczowej. Obniżenie stężenia białka SIRT1 stwierdzono również w liniach komórek wątrobowych HepG2, w których insulinooporność indukowano glukozaminą. Komórki mięśniowe C2C12, indukowane palmitynianem, charakteryzowały się także zmniejszoną zawartością białka SIRT1 [36].

Crujeiras i  wsp. wykazali, że obniżenie kaloryczno- ści pożywienia o  30% osobom otyłym przez 8 tygodni spowodowało zwiększenie ekspresji genu SIRT1 w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC; peripheral blood mononuclear cell) [6]. Kreutzenberg i  wsp. dodatkowo wykazali obniżenie ekspresji genu i aktywności białka SIRT1 w PBMC u osób z insulinoopornością i zespołem metabolicznym [7].

W badaniach eksperymentalnych wykazano, że zmniejszenie ekspresji białka SIRT1 przez interferencję RNA lub podanie inhibitora SIRT1 – sirtinolu, łączyło się ze znaczną redukcją stymulowanej przez insulinę fosforylacji tyrozyny w receptorze insulinowym oraz syntezy glikogenu w komórkach HepG2. Zwiększenie ekspresji białka SIRT1 w miotubach C2C12, przez ich zainfekowanie rekombinowanym HSV kodującym SIRT1, nie miało istotnego wpływu na wychwyt glukozy w warunkach podstawowych, natomiast powodowało istotne zwiększenie tego wychwytu w warunkach insulinooporności indukowanej palmitynianem. Działanie SIRT1 było związane ze zwiększeniem fosforylacji białek sygnałowych insuliny i zależało od aktywności SIRT1 jako deacetylazy [36]. Resweratrol – związek poprawiający wrażliwość na insulinę, zwiększa także zawartość białka i aktywność SIRT1 w komórkach. Obecność SIRT1 jest potrzebna do poprawy wrażliwości na insulinę i stymulacji syntezy glikogenu pod wpływem resweratrolu [5].

Milne i wsp. zidentyfikowali i scharakteryzowali małe cząsteczki, będące aktywatorami SIRT1. Są strukturalnie niezależne i 1000-krotnie silniejsze od resweratrolu. Związki te poprawiały wrażliwość na insulinę, obniżały stężenie glukozy w osoczu oraz zwiększały wydajność mitochondriów u myszy z otyłością indukowaną dietą oraz genetycznie otyłych. U szczurów Zucker fa/ fa badania z zastosowaniem klamry hiperinsulinemicznej normoglikemicznej wykazały, że aktywatory SIRT1 poprawiają wrażliwość na insulinę [25]. Podsumowując, obniżenie ekspresji i aktywności SIRT1 w tkankach może odgrywać rolę w patogenezie insulinooporności. Natomiast aktywatory SIRT1 mogą mieć zastosowanie w terapii chorób związanych z insulinoopornością.

Mechanizmy łączące SIRT1 z insulinoopornością mięśni szkieletowych

Wiele danych wskazuje na udział SIRT1 w  procesach metabolizmu mięśni szkieletowych, ale rola ta nie jest jeszcze do końca poznana. Badania wskazują, że SIRT1 jest zaangażowana w insulinowy szlak przekaźnictwa sygnałowego. Wykazano, że SIRT1 zwiększa zależną od insuliny fosforylację reszt tyrozynowych substratu receptora insuliny 2 (IRS-2, insulin rceptor substrate) i aktywację kinazy białkowej B (PKB, protein kinase B), określanej również jako białko Akt. Hamuje ponadto transkrypcję białkowej fosfatazy tyrozynowej 1 (PTP1B, protein-tyrosine phosphatase 1B), która jest negatywnym regulatorem sygnalizacji insuliny, głównie przez defosforylację receptora insuliny i IRS-1 [34]. SIRT1 znacząco obniża ekspresję PTP1B, zwłaszcza w stanie insulinooporności [40] (ryc. 1).

Koaktywator 1α receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PGC1α, peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1-α) odgrywa główną rolę w  biogenezie mitochondriów i utlenianiu kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych. Ponadto uczestniczy w zależnym oraz niezależnym od insuliny transporcie glukozy do komórki [4]. Michael i wsp. wykazali, że w hodowlach miotub transfekowanych adenowirusem z genem PGC-1 dochodziło do zwiększenia ekspresji mRNA GLUT4. Wzrost ekspresji GLUT4 był związany ze zwiększonym transportem glukozy w warunkach podstawowych, a także pod wpływem stymulacji insuliną. PGC-1 pośredniczy w zwiększeniu ekspresji GLUT4 przez wiązanie i pobudzenie aktywności mięśniowego czynnika transkrypcyjnego MEF2C. Dane te mogą sugerować, że SIRT1 jako aktywator PGC-1α uczestniczy w  poprawie wrażliwości na insulinę [23] (ryc.1).

Obniżenie stężenia glukozy w hodowlach mięśni szkieletowych wywołuje wzrost stężenia NAD+ , substratu i koaktywatora SIRT1. W warunkach niedoboru pożywienia i niskich stężeń glukozy SIRT1 zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych kosztem utleniania glukozy [12]. SIRT1 aktywuje geny odpowiedzialne za mitochondrialną oksydację kwasów tłuszczowych poprzez deacetylację PGC1α [20,30]. Ponadto SIRT1 przez deacetylację PGC1α aktywuje transkrypcję genów zaangażowanych w mitochondrialną biogenezę [21] (ryc.1).

Kinaza białkowa aktywowana przez AMP (adenozynomonofosforan) (AMPK, AMP – activated protein kinase) jest komórkowym sensorem energetycznym obecnym we wszystkich komórkach eukariotycznych [13]. Bierze udział w regulacji metabolizmu lipidów i glukozy, dlatego też jest jednym z głównych enzymów odpowiedzialnych za utrzymanie homeostazy energetycznej w organizmie. Do aktywacji AMPK dochodzi pod wpływem zwiększenia stosunku AMP/ATP w komórce [26,39]. Wzrost aktywności tej kinazy powoduje wzrost tempa oksydacji kwasów tłuszczowych oraz zwiększenie wychwytu i utylizacji glukozy w mięśniach [31]. AMPK stymuluje wychwyt glukozy przez zwiększenie translokacji GLUT4 do błony komórkowej [30]. Aktywacja AMPK w miocytach zwiększa utlenianie wolnych kwasów tłuszczowych za pośrednictwem PGC-1α [37], przez co zmniejsza wewnątrzmiocytarną akumulację lipidów [31] (ryc. 1).

Najnowsze dane wskazują, że białka AMPK i SIRT1 mogą ze sobą współdziałać [3,14]. Sugeruje się, że AMPK zwiększa aktywność SIRT1 przez podnoszenie poziomu NAD+ w  komórce [36]. W  aktywacji AMPK, w  odpowiedzi na wysiłek fizyczny oraz ograniczenie kalorii, pośredniczy kinaza serynowo-treoninowej 11 (STK11, serine/threonine kinase-11, znana także jako LKB1, liver kinase B1) [32,41]. Na podstawie badań eksperymentalnych, Lan i wsp. zaproponowali mechanizm aktywacji LKB1 przez SIRT1. Według autorów wzrost aktywności SIRT1 prowadzi do deacetylacji reszt lizyny w LKB1. Powoduje to wzrost wiązania LKB1 z białkiem STRAD (STE20-like related adaptor protein) i aktywację AMPK (ryc. 2). Obserwacje wskazują, że SIRT1 i AMPK mogą aktywować siebie nawzajem [19].

SIRT1 współdziałając z AMPK może zapobiegać nadmiernej akumulację lipidów i związanemu z nią zaburzonemu działaniu insuliny w mięśniach szkieletowych. Ponadto SIRT1 aktywując AMPK stymuluje wychwyt glukozy w mięśniach, przez co może przeciwdziałać insulinooporności (ryc. 1).

Podsumowanie

SIRT1 bierze udział w metabolizmie glukozy i lipidów w tkankach aktywnych metabolicznie. Jego transkrypcja jest zwiększona w stanie ograniczonej podaży pożywienia, wówczas uruchamia ona mechanizmy związane z  mobilizacją tłuszczów z  białej tkanki tłuszczowej, oksydacją kwasów tłuszczowych w mięśniach oraz glukoneogenezą w  wątrobie. Badania eksperymentalne wskazują na rolę SIRT1 w  patogenezie insulinooporności mięśni szkieletowych. SIRT1 zwiększa zależną od insuliny fosforylację IRS2 i  aktywację Akt. SIRT1 współdziałając z PGC1α i AMPK zapobiega nadmiernej akumulacji lipidów w mięśniach i stymuluje wychwyt glukozy. Wszystkie te działania SIRT1 mogą mieć znaczenie w  przeciwdziałaniu insulinooporności mięśni szkieletowych. Natomiast aktywatory SIRT1 mogą mieć zastosowanie w terapii chorób związanych z insulinoopornością.

Przypisy

• 1. Amat R., Planavila A., Chen S.L., Iglesias R., Giralt M., Villarroya F.:SIRT1 controls the transcription of the peroxisome proliferator-activatedreceptor-γ co-activator-1α (PGC-1α) gene in skeletal musclethrough the PGC-1α autoregulatory loop and interaction with MyoD.J. Biol. Chem., 2009; 284: 21872-21880
  Google Scholar
• 2. Blot V., McGraw T.E.: Molecular mechanisms controlling GLUT4intracellular retention. Mol. Biol. Cell, 2008; 19: 3477-3487
  Google Scholar
• 3. Cantó C., Gerhart-Hines Z., Feige J.N., Lagouge M., Noriega L., Milne J.C.,Elliott P.J., Puigserver P., Auwerx J.: AMPK regulates energy expenditure bymodulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature, 2009; 458: 1056-1060
  Google Scholar
• 4. Chan M.C., Arany Z.: The many roles of PGC-1α in muscle – recentdevelopments. Metabolism, 2014; 63: 441-451
  Google Scholar
• 5. Chung S., Yao H., Caito S., Hwang J.W., Arunachalam G., RahmanI.: Regulation of SIRT1 in cellular functions: role of polyphenols.Arch. Biochem. Biophys., 2010; 501: 79-90
  Google Scholar
• 6. Crujeiras A.B., Parra D., Goyenechea E., Martínez J.A.: Sirtuin geneexpression in human mononuclear cells is modulated by caloric restriction.Eur. J. Clin. Invest., 2008; 38: 672-678
  Google Scholar
• 7. de Kreutzenberg S.V., Ceolotto G., Papparella I., Bortoluzzi A.,Semplicini A., Dalla Man C., Cobelli C., Fadini G.P., Avogaro A.: Downregulationof the longevity-associated protein sirtuin 1 in insulinresistance and metabolic syndrome: potential biochemical mechanisms.Diabetes, 2010; 59: 1006-1015
  Google Scholar
• 8. DeFronzo R.A.: Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic andmolecular implications for identifying diabetes gennes. DiabetesRev., 1997; 5: 177-269
  Google Scholar
• 9. Deng X.Q., Chen L.L., Li N.X.: The expression of SIRT1 in nonalcoholicfatty liver disease induced by high-fat diet in rats. LiverInt., 2007; 27: 708-715
  Google Scholar
• 10. Finkel T., Deng C.X., Mostoslavsky R.: Recent progress in the biologyand physiology of sirtuins. Nature, 2009; 460, 587-591Piśmiennictwo
  Google Scholar
• 11. Fulco M., Schiltz R.L., Iezzi S., King M.T., Zhao P., Kashiwaya Y.,Hoffman E., Veech R.L., Sartorelli V.: Sir2 regulates skeletal muscledifferentiation as a potential sensor of the redox state. Mol. Cell,2003; 12: 51-62
  Google Scholar
• 12. Gerhart-Hines Z., Rodgers J.T., Bare O., Lerin C., Kim S.H., MostoslavskyR., Alt F.W., Wu Z., Puigserver P.: Metabolic control ofmuscle mitochondrial function and fatty acid oxidation throughSIRT1/PGC1-α. EMBO J., 2007; 26: 1913-1923
  Google Scholar
• 13. Hardie D.G.: Sensing of energy and nutrients by AMP-activatedprotein kinase. Am. J. Clin. Nutr., 2011; 93: 891S-896S
  Google Scholar
• 14. Hou X., Xu S., Maitland-Toolan K.A., Sato K., Jiang B., IdoY., Lan F., Walsh K., Wierzbicki M., Verbeuren T.J., Cohen R.A.,Zang M.: SIRT1 regulates hepatocyte lipid metabolism throughactivating AMP-activated protein kinase. J. Biol. Chem., 2008;283: 20015-20026
  Google Scholar
• 15. Kaeberlein M., McVey M., Guarente L.: The SIR2/3/4 complexand SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by twodifferent mechanisms. Genes Dev., 1999; 13: 2570-2580
  Google Scholar
• 16. Kelley D.E., Goodpaster B., Wing R.R., Simoneau J.A.: Skeletalmuscle fatty acid metabolism in association with insulin resistance,obesity, and weight loss. Am. J. Physiol., 1999; 277: E1130-E1141
  Google Scholar
• 17. Kelley D.E., He J., Menshikova E.V., Ritov V.B.: Dysfunction ofmitochondria in human skeletal muscle in type 2 diabetes. Diabetes,2002; 51: 2944-2950
  Google Scholar
• 18. Kelley D.E., Mandarino L.J.: Fuel selection in human skeletal musclein insulin resistance: a reexamination. Diabetes, 2000; 49: 677-683
  Google Scholar
• 19. Lan F., Cacicedo J.M., Ruderman N., Ido Y.: SIRT1 modulation ofthe acetylation status, cytosolic localization, and activity of LKB1.Possible role in AMP-activated protein kinase activation. J. Biol.Chem., 2008; 283: 27628-27635
  Google Scholar
• 20. Lee W.J., Kim M., Park H.S., Kim H.S., Jeon M.J., Oh K.S., KohE.H., Won J.C., Kim M.S., Oh G.T., Yoon M., Lee K.U., Park J.Y.: AMPK activation increases fatty acid oxidation in skeletal muscle by activatingPPARα and PGC-1. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2006;340: 291-295
  Google Scholar
• 21. Liang F., Kume S., Koya D.: SIRT1 and insulin resistance. Nat.Rev. Endocrinol., 2009; 5: 367-373
  Google Scholar
• 22. Lomb D.J., Laurent G., Haigis M.C.: Sirtuins regulate key aspectsof lipid metabolism. Biochim. Biophys. Acta, 2010; 1804: 1652-1657
  Google Scholar
• 23. Michael L.F., Wu Z., Cheatham R.B., Puigserver P., AdelmantG., Lehman J.J., Kelly D.P., Spiegelman B.M.: Restoration of insulinsensitiveglucose transporter (GLUT4) gene expression in musclecells by the transcriptional coactivator PGC-1. Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 2001; 98: 3820-3825
  Google Scholar
• 24. Mikłosz A., Konstantynowicz K., Stepek T., Chabowski A.: Rolabiałka AS160/TBC1D4 w transporcie glukozy do wnętrza miocytów.Postępy Hig. Med. Dośw., 2011; 65: 270-276
  Google Scholar
• 25. Milne J.C., Lambert P.D., Schenk S., Carney D.P., Smith J.J., GagneD.J., Jin L., Boss O., Perni R.B., Vu C.B., Bemis J.E., Xie R., Disch J.S., NgP.Y., Nunes J.J. i wsp.: Small molecule activators of SIRT1 as therapeuticsfor the treatment of type 2 diabetes. Nature, 2007; 450: 712-716
  Google Scholar
• 26. Misra P., Chakrabarti R.: The role of AMP kinase in diabetes.Indian J. Med. Res., 2007; 125: 389-398
  Google Scholar
• 27. Moynihan K.A., Grimm A.A., Plueger M.M., Bernal-Mizrachi E.,Ford E., Cras-Meneur C., Permutt M.A., Imai S.: Increased dosage ofmammalian Sir2 in pancreatic β cells enhances glucose-stimulatedinsulin secretion in mice. Cell Metab., 2005; 2: 105-117
  Google Scholar
• 28. Petersen K.F., Dufour S., Befroy D., Garcia R., Shulman G.I.: Impairedmitochondrial activity in the insulin-resistant offspring ofpatients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2004; 350: 664-671
  Google Scholar
• 29. Picard F., Kurtev M., Chung N., Topark-Ngarm A., Senawong T.,Machado De Oliveira R., Leid M., McBurney M.W., Guarente L.: Sirt1promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-γ.Nature, 2004; 429: 771-776
  Google Scholar
• 30. Rodgers J.T., Lerin C., Gerhart-Hines Z., Puigserver P.: Metabolicadaptations through the PGC-1α and SIRT1 pathways. FEBSLett., 2008; 582: 46-53
  Google Scholar
• 31. Ruderman N.B., Saha A.K.: Metabolic syndrome: adenosine monophosphate-activatedprotein kinase and malonyl coenzyme A.Obesity, 2006; 14 (Suppl. 1): 25S-33S
  Google Scholar
• 32. Ruderman N.B., Xu X.J., Nelson L., Cacicedo J.M., Saha A.K., LanF., Ido Y.: AMPK and SIRT1: a long-standing partnership? Am. J. Physiol.Endocrinol. Metab., 2010; 298: E751-E760
  Google Scholar
• 33. Shoba B., Lwin Z.M., Ling L.S., Bay B.H., Yip G.W., Kumar S.D.:Function of sirtuins in biological tissues. Anat. Rec., 2009; 292: 536-543
  Google Scholar
• 34. Silva J.P., Wahlestedt C.: Role of Sirtuin 1 in metabolic regulation.Drug Discov. Today, 2010; 15: 781-791
  Google Scholar
• 35. Storlien L., Oakes N.D., Kelley D.E.: Metabolic flexibility. Proc.Nutr. Soc., 2004; 63: 363-368
  Google Scholar
• 36. Sun C., Zhang F., Ge X., Yan T., Chen X., Shi X., Zhai Q.: SIRT1improves insulin sensitivity under insulin-resistant conditions byrepressing PTP1B. Cell Metab., 2007; 6: 307-319
  Google Scholar
• 37. Suwa M., Nakano H., Kumagai S.: Effects of chronic AICAR treatmenton fiber composition, enzyme activity, UCP3, and PGC-1 inrat muscles. J. Appl. Physiol., 2003; 95: 960-968
  Google Scholar
• 38. Towler M.C., Hardie D.G.: AMP-activated protein kinase in metaboliccontrol and insulin signaling. Circ. Res., 2007; 100: 328-341
  Google Scholar
• 39. Wang Y., Liang Y., Vanhoutte P.M.: SIRT1 and AMPK in regulatingmammalian senescence: a critical review and a working model.FEBS Lett., 2011; 585: 986-994
  Google Scholar
• 40. Zabolotny J.M., Kim Y.B.: Silencing insulin resistance throughSIRT1. Cell Metab., 2007; 6: 247-249
  Google Scholar
• 41. Zhang B.B., Zhou G., Li C.: AMPK: an emerging drug target fordiabetes and the metabolic syndrome. Cell Metab., 2009; 9: 407-416
  Google Scholar
• 42. Zorzano A., Hernández-Alvarez M.I., Palacín M., Mingrone G.: Alterationsin the mitochondrial regulatory pathways constituted by thenuclear co-factors PGC-1α or PGC-1β and mitofusin 2 in skeletal musclein type 2 diabetes. Biochim. Biophys. Acta, 2010; 1797: 1028-1033
  Google Scholar

Pełna treść artykułu