Abstrakt

Surwiwina należy do rodziny inhibitorów apoptozy, oprócz hamowania programowanej śmierci komórek, pełni również ważną rolę w regulacji proliferacji, naprawie DNA oraz autofagii. Obecność surwiwiny wykryto w większości ludzkich nowotworów. Nadekspresja surwiwiny w tych komórkach zwykle wiąże się z występowaniem oporności zarówno na chemioterapię jak i radioterapię, często również ze złymi rokowaniami. Obecnie wiele uwagi poświęca się więc możliwościom wykorzystania tego białka jako markera diagnostycznego chorób nowotworowych lub czynnika prognostycznego. Surwiwina wydaje się także doskonałym celem terapii przeciwnowotworowej. Zainteresowanie surwiwiną jest wywołane przede wszystkim jej ważną rolą w procesie nowotworowym – zarówno na etapie inicjacji i progresji nowotworu, jak również powstawania przerzutów oraz nawrotów choroby. Obecnie trwają intensywne badania nad zahamowaniem syntezy białka w komórkach z wykorzystaniem strategii antysensu (wykorzystanie oligonukleotydów antysensownych oraz małego interferencyjnego RNA) i drobnocząsteczkowych inhibitorów aktywności białka. Naukowcy pracują również nad zastosowaniem surwiwiny do pobudzenia odpowiedzi odpornościowej u pacjentów z nowotworami. W artykule omówiono potencjalną rolę surwiwiny w diagnozie chorób nowotworowych, jak również wybrane strategie hamowania zarówno ekspresji genu jak i funkcji białka. Możliwość wykorzystania surwiwiny jako markera diagnostycznego może być przydatna w wykrywaniu na wczesnym etapie wielu typów nowotworów, umożliwiając przy tym wdrożenie odpowiedniej terapii.

Wprowadzenie

Wśród nowotworów ginekologicznych największy odsetek stanowią nowotwory jajnika, endometrium oraz szyjki macicy. Rak jajnika charakteryzuje się najwyższą śmiertelności spośród nowotworów złośliwych narządu płciowego. Jedną z wielu przyczyn jest zbyt późna diagnostyka zmiany nowotworowej, spowodowana nieswoistymi objawami choroby oraz brak molekularnych markerów wykrywających nowotwór we wczesnym stadium. Standardem postępowania jest zabieg operacyjny, po którym stosuje się chemioterapię. Stopień śmiertelności wywołanej rakiem szyjki macicy znacznie zmniejszył się w ciągu ostatnich 50 lat wskutek rozpowszechnienia testów skriningowych oraz szczepionce przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV – Human Papilloma Virus). Rak szyjki macicy jest obecnie problemem w krajach rozwijających się. Leczenie operacyjne jest uzupełniane chemioterapią i radioterapią. Rak endometrium jest nowotworem ginekologicznym, któ- rego częstość występowania znacznie wzrosła w ostatnich latach. Leczenie obejmuje operację w połączeniu z radioterapią, chemioterapią i terapią hormonalną. U pacjentek z zaawansowaną chorobą nowotworową rokowania są najczęściej niekorzystne ze względu na rozwój oporności na chemioterapię [22]. Dlatego też prowadzi się intensywne badania nad wprowadzeniem nowych terapii, które umożliwią podjęcie bardziej skutecznej walki. Obecnie wiele uwagi poświęca się surwiwinie, która jest białkiem zaangażowanym w wiele istotnych dla rozwoju nowotworu procesów i w związku z tym wydaje się dobrym celem dla potencjalnych leków przeciwnowotworowych.

Surwiwina należy do rodziny inhibitorów apoptozy (IAP – inhibitor of apoptosis), do której należą również: XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis), NAIP (NLR family, apoptosis inhibitory protein), c-IAP1, c-IAP2, liwina, ILP2 oraz BRUCE. Charakterystyczną cechą bia- łek IAP jest co najmniej jedna domena BIR (zawierająca 70-80 aminokwasów) w regionie N-terminalnym (ryc. 1), z zachowanym konserwatywnym układem reszt cysteiny/histydyny (Cx2Cx6Wx3Dx5Hx6C, gdzie x jest dowolnym aminokwasem) [1]. Domena jest kluczowa w procesie dimeryzacji oraz oddziaływaniach między surwiwiną a innymi białkami.

Rodzinę IAP podzielono na 3 klasy: do pierwszej zaliczono białka z domeną RING (XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ILP-2,liwina). Białka XIAP, cIAP-1 oraz cIAP-2 oprócz domeny RING zawierają również 3 domeny BIR (BIR1, BIR2 i BIR3). Do klasy drugiej należy NAIP. W jego strukturę wchodzą również trzy domeny BIR, nie występuje jednak domena RING. Trzecią klasę reprezentują surwiwina i BRUCE z jedną domeną BIR [23].

Dostępne są informacje na temat pięciu izoform transkryptu ludzkiego genu surwiwiny, kodujących nastę- pujące białka: surwiwinę, surwiwinę 2A, surwiwinę 2B, surwiwinę ΔEx3 i najczęściej występującą postać – surwiwinę 3B [34,35]. Białko funkcjonuje jako homodimer. Surwiwina ulega potranslacyjnym modyfikacjom, takim jak ubikwitynacja, deubikwitynacja, fosforylacja oraz proteolityczne rozszczepienie. Procesy te odpowiadają za stabilność, interakcje z innymi białkami oraz transport do różnych przedziałów komórkowych. Niesłabnące od kilkunastu lat zainteresowanie surwiwiną wiąże się z jej ważną rolą w procesie nowotworowym – zarówno na etapie inicjacji i progresji nowotworu, jak również powstawania przerzutów oraz nawrotów choroby [36].

Funkcje surwiwiny

Białka rodziny IAP, oprócz hamowania procesu apoptozy, pełnią również ważną rolę w proliferacji komórek, naprawie DNA oraz autofagii (ryc. 2).

Rola w mitozie

Surwiwina odgrywa istotną rolę w procesie segregacji chromosomów w czasie podziału komórki. Głównym regulatorem mitozy jest kompleks białkowy CPC (chromosomal passenger complex). Kontroluje on stabilność genomu przez koordynowanie prawidłowej segregacji chromosomów po duplikacji. W skład CPC wchodzi kinaza Aurora B oraz białka: borealina, INCENP (inner centromer protein) i surwiwina. Podczas prawidłowej segregacji chromosomów mikrotubule wychodzące z przeciwnych biegunów wrzeciona kariokinetycznego przyłączają się do odpowiednich rejonów wiązania na przeciwległych powierzchniach zduplikowanych chromosomów, co powoduje ich odciągnięcie do biegunów komórki. Podczas mitozy kompleks białkowy CPC jest kierowany przez białka: surwiwinę i borealinę do tzw. wewnętrznego centromeru. Domeny BIR surwiwiny wiążą się z ufosforylowaną treoniną w miejscu 3 histonu H3. Borealina natomiast wiąże się do treoniny 120 na histonie H2A. W fazie G2/M cyklu komórkowego surwiwina aktywuje mitotyczną kinazę Aurora B. Formowanie CPC oraz interakcja między kompleksem a kinazą Aurora B przez domenę BIR surwiwiny są głównymi etapami procesu mitozy [13,36]. W komórkach z niedoborem surwiwiny zaobserwowano zbyt wczesną, nieprawidłową segregację chromatyd siostrzanych [13]. Dla poszczególnych funkcji białka ważne jest miejsce fosforylacji. Fosforylacja surwiwiny przez cdk1 na treoninie 34 hamuje funkcje białka podczas mitozy, natomiast fosforylacja przez kinazę plk1 na serynie 20 jest istotna dla prawidłowej segregacji chromosomów [2,12].

Przypisy

• 1. Altieri D.C.: Validating survivin as a cancer therapeutic target.Nat. Rev. Cancer, 2003; 3: 46-54
  Google Scholar
• 2. Barrett R.M., Osborne T.P., Wheatley S.P.: Phosphorylation ofsurvivin at threonine 34 inhibits its mitotic function and enhancesits cytoprotective activity. Cell Cycle, 2009; 8: 278-283
  Google Scholar
• 3. Berinstein N.L., Karkada M., Oza A.M., Odunsi K., Villella J.A.,Nemunaitis J.J., Morse M.A., Pejovic T., Bentley J., Buyse M., NigamR., Weir G.M., MacDonald L.D., Quinton T., Rajagopalan R. i wsp.:Survivin-targeted immunotherapy drives robust polyfunctional Tcell generation and differentiation in advanced ovarian cancer patients.Oncoimmunology, 2015; 4: e1026529
  Google Scholar
• 4. Bi W.L., Wang F.S., Dong H.L.: Study of survivin-siRNA combinedwith the chemotherapy drugs to enhance the breast cancer MCF-7 cellsapoptosis and reverse drug resistance. Cancer Res Clin, 2014; 26: 310-314
  Google Scholar
• 5. Cao X.Q., Lu H.S., Zhang L., Chen L.L., Gan M.F.: MEKK3 and survivinexpression in cervical cancer: association with clinicopathological factors and prognosis. Asian Pac. J. Cancer Prev., 2014; 15:5271-5276
  Google Scholar
• 6. Carrasco R.A., Stamm N.B., Marcusson E., Sandusky G., Iversen P.,Patel B.K.: Antisense inhibition of survivin expression as a cancertherapeutic. Mol. Cancer Ther., 2011; 10: 221-232
  Google Scholar
• 7. Carvalho A., Carmena M., Sambade C., Earnshaw W.C., WheatleyS.P.: Survivin is required for stable checkpoint activation in taxoltreatedHeLa cells. J. Cell Sci., 2003; 116: 2987-2998
  Google Scholar
• 8. Chen L., Liang L., Yan X., Liu N., Gong L., Pan S., Lin F., Zhang Q.,Zhao H., Zheng F.: Survivin status affects prognosis and chemosensitivityin epithelial ovarian cancer. Int. J. Gynecol. Cancer, 2013;23: 256-263
  Google Scholar
• 9. Chen P., Zhu J., Liu D.Y., Li H.Y., Xu N., Hou M.: Over-expression ofsurvivin and VEGF in small-cell lung cancer may predict the poorerprognosis. Med. Oncol., 2014; 31: 775
  Google Scholar
• 10. Chen Z.Y., Liang K., Lin Y., Yang F.: Study of the UTMD-baseddelivery system to induce cervical cancer cell apoptosis and inhibitproliferation with shRNA targeting Survivin. Int. J. Mol. Sci., 2013;14: 1763-1777
  Google Scholar
• 11. Cheng S.M., Chang Y.C., Liu C.Y., Lee J.Y., Chan H.H., Kuo C.W.,Lin K.Y., Tsai S.L., Chen S.H., Li C.F., Leung E., Kanwar J.R., HuangC.C., Chang J.Y., Cheung C.H.: YM155 down-regulates survivin andXIAP, modulates autophagy and induces autophagy-dependent DNAdamage in breast cancer cells. Brit. J. Pharmacol., 2015; 172: 214-234
  Google Scholar
• 12. Colnaghi R., Wheatley S.P.: Liaisons between survivin and Plk1during cell division and cell death. J. Biol. Chem., 2010; 285: 22592-22604
  Google Scholar
• 13. Coumar M.S., Tsai F.Y., Kanwar J.R., Sarvagalla S., Cheung C.H.:Treat cancers by targeting survivin: just a dream or future reality?Cancer Treat. Rev., 2013; 39: 802-811
  Google Scholar
• 14. Debeb B.G., Smith D.L., Li L., Larson R., Xu W., Woodward W.A.:Differential effect of phosphorylation-defective survivin on radiationresponse in estrogen receptor-positive and -negative breastcancer. PLoS One, 2015; 10: e0120719
  Google Scholar
• 15. Dobrzycka B., Mackowiak-Matejczyk B., Terlikowska K.M.,Kulesza-Bronczyk B., Kinalski M., Terlikowski S.J.: Prognostic significanceof pretreatment VEGF, survivin, and Smac/DIABLO serumlevels in patients with serous ovarian carcinoma. Tumor Biol.,2015; 36: 4157-4165
  Google Scholar
• 16. Duffy M.J., O’Donovan N., Brennan D.J., Gallagher W.M., RyanB.M.: Survivin: a promising tumor biomarker. Cancer Lett., 2007;249: 49-60
  Google Scholar
• 17. Fernández J.G., Rodriguez D.A., Valenzuela M., Calderon C., UrzúaU., Munroe D., Rosas C., Lemus D., Diaz N., Wright M.C., Leyton L.,Tapia J.C., Quest A.F.: Survivin expression promotes VEGF-inducedtumor angiogenesis via PI3K/Akt enhanced b-catenin/Tcf-Lef dependenttranscription. Mol. Cancer, 2014; 13: 209
  Google Scholar
• 18. Hu S., Qu Y., Xu X., Xu Q., Geng J., Xu J.: Nuclear survivin andits relationship to DNA damage repair genes in non-small cell lungcancer investigated using tissue array. PLoS One, 2013; 8: e74161
  Google Scholar
• 19. Jaiswal P.K., Goel A., Mittal R.D.: Survivin: a molecular biomarkerin cancer. Indian J. Med. Res., 2015; 141: 389-397
  Google Scholar
• 20. Kar R., Palanichamy J.K., Banerjee A., Chattopadhyay P., JainS.K., Singh N.: Survivin siRNA increases sensitivity of primary culturesof ovarian cancer cells to paclitaxel. Clin. Transl. Oncol., 2015;17: 737-742
  Google Scholar
• 21. Khan S., Bennit H.F., Turay D., Perez M., Mirshahidi S., Yuan Y.,Wall N.R.: Early diagnostic value of survivin and its alternative splicevariants in breast cancer. BMC Cancer, 2014; 14: 176
  Google Scholar
• 22. Kong B., Tsuyoshi H., Orisaka M., Shieh D.B., Yoshida Y., TsangB.K.: Mitochondrial dynamics regulating chemoresistance in gynecologicalcancers. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2015; 1350: 1-16
  Google Scholar
• 23. Konopelski P., Dynowska A.: Programowana śmierć komórkia białka z rodziny inhibitorów apoptozy (IAP) i ich rola w nowotworzeniu.Problemy Nauk Biologicznych, 2014; 63: 1-12
  Google Scholar
• 24. Lee M.R., Ji S.Y., Mia-Jan K., Cho M.Y.: Chemoresistance ofCD133(+) colon cancer may be related with increased survivin expression.Biochem. Biophys. Res. Commun., 2015; 463: 229-234
  Google Scholar
• 25. Mobahat M., Narendran A., Riabowol K.: Survivin as a preferentialtarget for cancer therapy. Int. J. Mol. Sci., 2014; 15: 2494-2516
  Google Scholar
• 26. Moraes G.M., Delbue D., Silva K.L., Robaina M.C., Khongkow P.,Gomes A.R., Zona S., Crocamo Z., Mencalha A.L., Magalhães L.M., LamE.W., Maia R.C.: FOXM1 targets XIAP and Survivin to modulate breastcancer survival and chemoresistance. Cell. Signal., 2015; 27: 2496-2505
  Google Scholar
• 27. Pennati M., Folini M., Zaffaroni N.: Targeting survivin in cancertherapy. Expert Opin. Ther. Targets, 2008; 12: 463-476
  Google Scholar
• 28. Plescia J., Salz W., Xia F., Pennati M., Zaffaroni N., Daidone M.G.,Meli M., Dohi T., Fortugno P., Nefedova Y., Gabrilovich D.I., ColomboG., Altieri D.C.: Rational design of shepherdin, a novel anticanceragent. Cancer Cell, 2005; 7: 457-468
  Google Scholar
• 29. Plewka D., Jakubiec-Bartnik B., Morek M., Bogunia E., BienioszekM., Wolski H., Kotrych D., Dziekan K., Seremak-Mrozikiewicz A.,Plewka A.: Survivin in ovary tumors. Ginekol. Pol., 2015; 86: 525-530
  Google Scholar
• 30. Ryan B.M., O’Donovan N., Duffy M.J.: Survivin: a new target foranti-cancer therapy. Cancer Treat. Rev., 2009; 35: 553-562
  Google Scholar
• 31. Shuang Y., Zhihua G., Xuewei Y., Xie J., Lee R.J., Dan J., LeshengT.: Enhanced survivin siRNA delivery using cationic liposome incorporatingfatty acid-modified polyethylenimine. Chem. Res. Chin.Univ., 2015; 31: 401-405
  Google Scholar
• 32. Soleimanpour E., Babaei E.: Survivin as a potential target forcancer therapy. Asian Pac. J. Cancer Prev., 2015; 16: 6187-6191
  Google Scholar
• 33. Sun Y., Di J.M., Chen C.N.: Effects of anti-survivin oligonucleotideson growth of peritoneally implanted ovarian cancer xenograftsin nude mice. J. Southern Med. Univ., 2015; 35: 1211-1214
  Google Scholar
• 34. Urbaniak J.: Ekspresja surwiwiny w nowotworach ludzkich. Adv.Clin. Exp. Med., 2004; 13: 1037-1046
  Google Scholar
• 35. Waligórska-Stachura J., Andrusiewicz M., Sawicka-Gutaj N., KubiczakM., Jankowska A., Liebert W., Czarnywojtek A., Wasko R., Blanco-GangooA.R., Ruchała M.: Evaluation of survivin splice variantsin pituitary tumors. Pituitary, 2015; 18: 410-416
  Google Scholar
• 36. Wheatley S.P.: The functional repertoire of survivin’s tails. CellCycle, 2015; 14: 261-268
  Google Scholar
• 37. Xue H., Chen Y., Cai X., Zhao L., He A., Guo K., Zheng X.: Thecombined effect of survivin-targeted shRNA and emodin on theproliferation and invasion of ovarian cancer cells. Anticancer Drugs,2013; 24: 937-944
  Google Scholar
• 38. Yeung B.Z., Lu Z., Wientjes G.M., Au J.L.: High sensitivity RT-qPCRassay of nonlabeled siRNA in small blood volume for pharmacokineticstudies: application to survivin siRNA. AAPS J., 2015; 17: 1475-1482
  Google Scholar
• 39. Zhang J., Wang Y., Huo J., Zhang L., Wang Z.: Expression andclinical significance of survivin in cervical cancer: a systematic review.Chin. J. Evid-based Med., 2014; 14: 216-224
  Google Scholar
• 40. Zhang Y., Chang S., Sun J., Zhu S., Pu C., Li Y., Zhu Y., Wang Z., Xu R.X.:Targeted microbubbles for ultrasound mediated short hairpin RNA plasmidtransfection to inhibit survivin gene expression and induce apoptosisof ovarian cancer A2780/DDP cells. Mol. Pharm., 2015; 12: 3137-3145
  Google Scholar
• 41. Zhang Y., Chen H.X., Zhou S.Y., Wang S.X., Zheng K., Xu D.D.,Liu Y.T., Wang X.Y., Wang X., Yan H.Z., Zhang L., Liu Q.Y., Chen W.Q.,Wang Y.F.: Sp1 and c-Myc modulate drug resistance of leukemia stemcells by regulating survivin expression through the ERK-MSK MAPKsignaling pathway. Mol. Cancer, 2015; 14: 56
  Google Scholar

Pełna treść artykułu