Abstrakt

Witamina D, poza istotną rolą w utrzymaniu homeostazy wapnia i metabolizmie kostnym, odgrywa ważną rolę w funkcjonowaniu układu odpornościowego. Niedobór witaminy D wiąże się z wieloma niekorzystnymi dla zdrowia skutkami, włączając w to m.in. osłabienie odporności, czego skutkiem jest zwiększona podatność na zakażenia wirusowe, bakteryjne oraz grzybicze. W artykule opisano podstawy metabolizmu witaminy D oraz jej rolę fizjologiczną, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu na komórki układu odpornościowego. Ze względu na jej istotną rolę w regulacji odpowiedzi zapalnej oraz wytwarzaniu cytokin zwraca się uwagę na jej rolę w rozwoju chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak cukrzyca typu 1, toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, nieswoiste zapalenia jelit, łuszczyca, bielactwo, czy twardzina, w których witamina D ma potencjalne szerokie zastosowanie zarówno w prewencji, jak i wspomaganiu działań terapeutycznych.

Wstęp

Niedobór witaminy D jest powszechny na całym świecie będąc tym samym przyczyną schorzeń układu kostnego, takich jak krzywica czy osteoporoza, ale także zaburzeń układu odpornościowego. W szerokości geograficznej, w której leży Polska, kąt padania promieni słonecznych już wczesną jesienią jest zbyt mały, aby umożliwić wytwarzanie odpowiednich ilości cholekalcyferolu w skórze. Badania wykazały, że jesienią około 50% dorosłych Polaków ma niedobór witaminy D [63], a w okresie zimowym odsetek ten wzrasta nawet do 80% [64,65]. Z tego też względu, od października do marca zaleca się suplementację witaminy D, zgodnie z wytycznymi ustalonymi dla Europy Środkowej przy założeniu, że optymalne stężenie witaminy D, mierzone przez oznaczanie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu, powinno wynosić 30-50 ng/mL (75-125 nmol/L) [85]. Wyróżnia się dwie podstawowe strategie w stosowaniu witaminy D: wczesną profilaktykę w zdrowej populacji oraz leczenie niedoborów stwierdzonych u indywidualnych pacjentów. U dorosłych osób zdrowych zalecana suplementowana dawka witaminy D to 800-2000 jednostek dziennie, natomiast w przypadkach niedoboru witaminy dawka może wynosić nawet 10  000 jednostek, zależnie od wieku, masy ciała i stopnia niedoboru [27].

Podstawową funkcją witaminy D jest udział w regulacji homeostazy wapnia i fosforanów (ryc. 1), co jest związane z jej działaniem na dwa główne narządy efektorowe, czyli jelita i kości oraz w mniejszym stopniu nerki [30]. Głównym źródłem witaminy D jest pochodna cholesterolu – 7-dehydrocholesterol (prowitamina D3) znajdujący się w naskórku, przede wszystkim w keratynocytach. Pod wpływem promieniowania UV o długości 290-315 nm (zakres UVB) 7-dehydrocholesterol jest przekształcany do prewitaminy D3, co jest związane z zerwaniem podwójnego wiązania między węglami 9 i 10, a następnie ulega izomeracji do cholekalcyferolu, czyli witaminy D3. W tej postaci witamina D3 jest uwalniana do przestrzeni międzykomórkowych, skąd wędruje do krwi [30]. Ponieważ cholekalcyferol jest związkiem słabo rozpuszczalnym w środowisku wodnym, we krwi jest transportowany za pomocą nośnika białkowego (vitamin D binding protein, DBP) do wątroby, gdzie ulega hydroksylacji pod wpływem izoenzymów układu cytochromowego p450: 25-hydroksylazy (CYP27A1 lub CYP2R1) do 25-hydroksycholekalcyferolu (25(OH)D₃, kalcydiolu) (ryc. 1).

Ryc. 1. Udział witaminy D w regulacji homeostazy wapnia i fosforanów

Drugi etap aktywacji witaminy D3 odbywa się w nerkach, gdzie pod wpływem 1α-hydroksylazy 25-hydroksycholekalcyferolu D3 (CYP27B1) jest przekształcany do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (1,25(OH)₂ D₃ , kalcytriol) – biologicznie aktywnej postaci witaminy D3 [30]. Warto podkreślić, że aktywność 1α-hydroksylazy stwierdzono w wielu różnych komórkach, takich jak keratynocyty, komórki mięśniówki gładkiej naczyń, a nawet makrofagach, monocytach, które dzięki temu mogą syntetyzować 1,25(OH)₂ D₃ lokalnie, w zależności od potrzeb danej komórki [118]. Kalcytriol, jak również jego analogi, wpływają na komórki docelowe za pomocą receptora witaminy D (vitamin D receptor, VDR), który jest zaliczany do rodziny receptorów hormonów steroidowych [67]. Związanie 1,25(OH)2 D3 z receptorem wymusza zmiany konformacyjne w obszarze nazywanym domeną dimeryzacyjną, co powoduje interakcję z receptorem retinoidowym (retinoid x receptor, RXR) i powstanie aktywnego czynnika transkrypcyjnego wykazującego powinowactwo do sekwencji VDRE (vitamin D-responsive element) położonej w rejonach promotorowych genów regulowanych przez kalcytriol [30]. Obecność VDR wykazano w enterocytach, osteoblastach, komórkach dalszych kanalików nerkowych, przytarczyc i przysadki, keratynocytach, promielocytach oraz limfocytach. Niewyjaśniona pozostaje kwestia istnienia receptorów błonowych rozpoznawanych przez kalcytriol, które mogą odpowiadać za jego niegenomowe działanie, np. prowadzące do otwarcia kanałów jonowych czy aktywacji enzymów cytoplazmatycznych [67]. Receptorem tym miałoby być białko ERp57 należące do rodziny disulfidoizomeraz, białek, które po związaniu z kalcytriolem powoduje aktywację ścieżek sygnalizacyjnych z udziałem m.in. fosfolipazy C lub A2, czy białkowej kinazy C [28]. ERp57 może przypuszczalnie odgrywać rolę w dojrzewaniu osteoblastów [28] oraz regulować funkcjonowanie chondrocytów [24].

Głównym skutkiem działania kalcytriolu jest utrzymywanie odpowiedniego stężenia wapnia w surowicy krwi, co jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego w przewodzeniu impulsów nerwowych, a także umożliwia prawidłowy rozwój kośćca [38]. W odpowiedzi na niewielkie stężenie jonów wapniowych w surowicy przytarczyce wydzielają parathormon (PTH), który zwiększa uwalnianie wapnia w kościach oraz nasila zwrotne wchłanianie jonów wapnia w nerkach, jednocześnie hamując zwrotną resorpcję fosforanów. W nerkach PTH stymuluje również syntezę 1,25(OH)2 D3 przez aktywację 1α-hydroksylazy. Kalcytriol zwiększa absorpcję wapnia w jelitach ze źródeł pokarmowych, a wraz z PTH stymuluje reabsorpcję jonów wapniowych w daszych kanalikach nerkowych. Następnie, poprzez stymulację ekspresji liganda aktywatora receptora jądrowego czynnika kappa B (receptor activator for nuclear factor kappa B ligand, RANKL) w osteoblaście, powoduje różnicowanie i aktywację osteoklastów w kościach. Ponadto, uwrażliwia przytarczyce na wahania stężenia wolnego wapnia [38]. Badania wykazały, że 1,25(OH)₂ D₃ może też stymulować różnicowanie się promonocytów do monocytów [104], które następnie, również pod wpływem kalcytriolu, stają się prekursorami osteoklastów [89].

Poza utrzymywaniem prawidłowej gospodarki wapniowo-fosforanowej, kalcytriol odgrywa istotną rolę w sekrecji insuliny w warunkach zwiększonego zapotrzebowania na ten hormon, co wiąże się z obecnością VDR również w komórkach beta trzustki [21]. Niedobór witaminy D może więc niekorzystnie wpływać na wydzielanie insuliny oraz tolerancję glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 [21]. 1,25(OH)₂ D₃ jest również wytwarzany miejscowo w tkance mózgowej, a jego receptory znajdują się m.in. w przodomózgowiu, hipokampie, móżdżku, pniu mózgu, rdzeniu kręgowym oraz tkance okołonaczyniowej [42], co oznacza, że witamina D jest ważna do prawidłowego rozwoju tkanki układu nerwowego. Wykazano też, że witamina D może, przez regulację ekspresji swoistych neurotrofin, stymulować wzrost neuronów [25]. Kalcytriol ma też istotny wpływ na komórki, w których powstaje pod wpływem promieniowania UV. Regulując stężenia wapnia, a tym samym ekspresję genów w keratynocytach, promuje ich róż- nicowanie do korneocytów, przez co wpływa na zachowanie prawidłowej bariery naskórkowej [18]. Ponadto, kalcytriol jest silnym stymulatorem układu odpornościowego, co jest związane z występowaniem VDR w komórkach układu odpornościowego. Istnieje wiele doniesień naukowych na temat wpływu witaminy D na funkcje układu odpornościowego, zwłaszcza wzmacniania odpowiedzi wrodzonej oraz działania antyzapalnego. Z tego też względu bada się rolę witaminy D w profilaktyce oraz terapii schorzeń o podłożu autoimmunologicznym, takich jak cukrzyca typu 1, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, stwardnienie rozsiane oraz nieswoiste zapalenia jelit, a także chorób skóry, takich jak łuszczyca, bielactwo czy twardzina. Jednocześnie poszukuje się powiązań deficytu witaminy z patogenezą wymienionych chorób.

Wpływ witaminy D na układ immunologiczny

Aktywna postać witaminy D ma istotny wpływ na dzia- łanie układu immunologicznego, co wiąże się m.in. z występowaniem receptorów witaminy D w większo- ści jednojądrzastych komórek krwi obwodowych. VDR występują zarówno w limfocytach T i B, jak i w komórkach prezentujących antygen (antygen presenting cell, APC), do których są zaliczane komórki dendrytyczne, monocyty i makrofagi, co opisano po raz pierwszy w 1983 r. [88]. Komórki APC w czasie dojrzewania charakteryzują się dużym stężeniem 1α-hydroksylazy, co pozwala im na syntezę kalcytriolu z krążącego 25-hydroksycholekalcyferolu [53]. Dotychczasowe badania potwierdzają wpływ witaminy D na aktywność transkrypcyjną około 290 genów zaangażowanych w funkcjonowanie komórek układu odpornościowego. Są to geny odpowiedzialne za kontrolę prawie 160 ścieżek sygnalizacyjnych regulujących procesy, takie jak różnicowanie się komórek, cykl komórkowy, programowana śmierć komórkowa (apoptoza) czy odpowiedź na stres [55].

Wśród limfocytów T wyróżnia się dwie podstawowe grupy komórek: limfocyty T pomocnicze (helper T cells, Th cells) charakteryzujące się obecnością antygenu CD4 oraz limfocyty T cytotoksyczne (cytotoxic T cells, Tc cells) z antygenem CD8. Natomiast wśród limfocytów Th można wyróżnić m.in. populacje Th1, Th2, Th9, Th17 i Th22 [79]. Limfocyty Th1 wydzielając interleukinę 2 (IL-2) i interferon γ (IFN-γ) uczestniczą w odpowiedzi typu komórkowego, skierowanej przeciwko patogenom wewnątrzkomórkowym. Ze względu na udział w odpowiedzi zapalnej, komórki te odgrywają dość istotną rolę w wielu chorobach o podłożu autoimmunologicznym [94]. Natomiast limfocyty Th2 wydzielając IL-4, IL-5, IL-10, czy IL-13 biorą udział w odpowiedzi typu humoralnego, zwią- zanej z aktywacją limfocytów B. Interleukiny 4, 5 oraz 13 są też związane ze wzrostem wytwarzania przeciwciał IgE, degranulacją mastocytów oraz aktywacją eozynofilów, co ma istotne znaczenie w chorobach o podłożu alergicznym [94]. Nadmierna aktywacja komórek Th2 przeciwdziała przeciwdrobnoustrojowemu działaniu komórek Th1 [17]. Prawidłowa reakcja układu immunologicznego zależy więc od równowagi między limfocytami Th1 i Th2, co ma też istotny wpływ na przebieg wielu schorzeń o podłożu autoimmunologicznym. Warto wręcz podkreślić, że rodzaj cytokin determinuje przebieg reakcji immunologicznej w chorobie autoimmunologicznej. Przykładowo, w chorobie Hashimoto limfocyty Th obecne w tarczycy wydzielają przede wszystkim cytokiny typu Th1, co nasila apoptozę komórek pęcherzykowych, podczas gdy w chorobie Gravesa-Basedowa nadmierne wytwarzanie IL-4 i IL-10 chroni komórki przed apoptozą [103].

Aktywacja limfocytów T pomocniczych powoduje pięciokrotne zwiększenie ekspresji VDR [88]. Jednym ze skutków działania kalcytriolu na limfocyty T jest przesunięcie równowagi w kierunku odpowiedzi Th2 przez zmniejszenie wytwarzania IL-2 i IFN-γ (ryc. 2). Ograniczenie syntezy IL-2 oraz IFN-γ jest częściowo wynikiem związania się 1,25(OH)₂ D₃ z receptorami, co hamuje transkrypcję genów kodujących te cytokiny [5,31]. Poza tym, pod wpływem kalcytriolu zwiększa się też ekspresja czynnika transkrypcyjnego GATA3, niezbędnego do rozwinięcia się odpowiedzi typu Th2, czego rezultatem jest podwyższenie stężenia IL-4 [100]. Innym skutkiem działania 1,25(OH)₂ D₃ jest obniżenie aktywności proliferacyjnej limfocytów T pomocniczych i cytotoksycznych [13] oraz indukcja limfocytów T regulatorowych (regulatory T cells, Treg) [14].

Ryc. 2. Skutki działania kalcytriolu na limfocyty T

Ważną populacją limfocytów są komórki Th17 znane ze względu na istotną rolę w chorobach o podłożu autoimmunologicznym, np. reumatoidalnym zapaleniu stawów czy nieswoistych zapaleniach jelit. Limfocyty Th17 są zaangażowane m.in. w odporność przeciwbakteryjną i przeciwgrzybiczą, zwłaszcza w obrębie błon śluzowych [82]. Liczne badania wskazują, że kalcytriol hamuje odpowiedź limfocytów Th17 przez bezpośrednie obniżanie wytwarzania IL-17, a także przez zmniejszenie wytwarzania innych cytokin (IL-1, IL-6, IL-12/IL-23p40, IL-23p19), sprzyjających przekierowaniu odpowiedzi immunologicznej w kierunku Th17 [105].

Opisany wyżej wpływ witaminy D na różne populacje limfocytów T sugeruje jej istotną rolę w osłabianiu procesu zapalnego, co zapobiega uszkodzeniu tkanek przez komórki zapalne. Ale są też badania wykazujące, że analogi witaminy D stymulują migrację limfocytów Th i Tc, gdyż pod ich wpływem zwiększa się ekspresja receptorów chemokin odpowiedzialnych za migrację komórek do skóry (CCR4) oraz miejsc, w których toczy się proces zapalny (CCR5, CXCR3 i CXCR6) [13].

1,25(OH)₂ D₃ wpływa też bezpośrednio na limfocyty B; hamuje wytwarzanie immunoglobulin (IgG i IgM) oraz proliferację komórek, a także ich różnicowanie się do komórek plazmatycznych oraz komórek pamięci. Spadek proliferacji limfocytów B pod wpływem kalcytriolu był związany z indukcją apoptozy [29].

Bardzo istotny jest wpływ kalcytriolu na komórki dendrytyczne oraz monocyty i makrofagi, które przez prezentację antygenów odgrywają ważną rolę w utrzymywaniu ochrony i tolerancji immunologicznej oraz w aktywacji limfocytów. Rola komórek dendrytycznych w dużej mierze zależy od stopnia ich dojrzałości: niedojrzałe komórki dendrytyczne promują tolerancję immunologiczną przez zwiększanie liczby limfocytów T regulatorowych oraz wzmacnianie ich funkcji, podczas gdy komórki dojrzałe aktywują naiwne limfocyty T, co jest związane z ich zdolnością do prezentacji antygenów oraz ekspresją różnych białek kostymulujących (głównie CD40, CD80 i CD86) [59]. 1,25(OH)₂ D₃ hamuje dojrzewanie komórek dendrytycznych, zmniejsza też ekspresję antygenów głównego układu zgodności tkankowej klasy II (major histocompatibility complex II, MHC II) oraz CD40, CD80 i CD86, przez co utrzymuje ich fenotyp indukujący tolerancję immunologiczną [49,83]. Ponadto, 1,25(OH)₂ D₃ pobudza komórki dendrytyczne do wydzielania IL-10, zmniejszając jednocześnie syntezę IL-12, co też sprzyja przesunięciu odpowiedzi immunologicznej w kierunku Th2 [37,83]. W ten sposób witamina D może modulować odpowiedź limfocytów T nie tylko bezpośrednio, jak opisano wyżej, ale także pośrednio, poprzez wpływ na same komórki dendrytyczne. Kalcytriol zmniejsza też ekspresję białek kostymulujących na powierzchni monocytów, ale jednocześnie promuje ich proliferację i różnicowanie się w kierunku makrofagów charakteryzujących się zwiększoną zdolnością do fagocytozy i wytwarzania IL-1 [80].

Nie można pominąć wpływu kalcytriolu na peptydy antybakteryjne (antimicrobial peptides, AMP), do któ- rych są zaliczane m.in. defensyny oraz katelicydyny [14]. Wydzielane są z ziarnistości granulocytów, makrofagów oraz komórek nabłonkowych w miejscach, które są nara- żone na działanie drobnoustrojów pochodzących ze środowiska; są to zwłaszcza nabłonek płaski jamy ustnej, płuc, przełyku, macicy, pochwy oraz jelit, a także keratynocyty [78]. AMP wykazują przede wszystkim silne działanie przeciwbakteryjne i przeciwwirusowe; defensyny są głównie odpowiedzialne za dezintegrację osłon komórkowych drobnoustrojów [71], natomiast katelicydyny biorą również udział w regulacji proliferacji i migracji komórek, uwalnianiu cytokin i histaminy [92]. I tak, stymulowanie makrofagów za pomocą Mycobacterium tuberculosis przez receptory Toll-like (TLR) zwiększa ekspresję 1α-hydroksylazy oraz syntezę 1,25(OH)2 D3 , która pobudza komórki do zwiększonego wydzielania AMP [66]. Jednocześnie 1,25(OH)₂ D₃ obniża ekspresję TLR, głównie TLR2 i TLR4, w hodowli komórek jednojądrzastych stymulowanych M. tuberculosis [61], co wskazuje, że wpływ kalcytriolu na wytwarzanie AMP jest w dużej mierze samoograniczający się, co jest związane z modulacją aktywności 1α-hydroksylazy oraz poziomu ekspresji VDR i TLR.

Rola witaminy D w rozwoju i terapii chorób autoimmunologicznych

Ze względu na opisane wyżej właściwości immunomodulacyjne witaminy D, coraz częściej zwraca się uwagę na jej rolę w profilaktyce oraz terapii schorzeń o pod- łożu autoimmunologicznym, takich jak cukrzyca typu 1, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, stwardnienie rozsiane, nieswoiste zapalenia jelit, łuszczyca, bielactwo czy twardzina. Jest to też związane z obserwacją, że niedobór witaminy D zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1, stwardnienia rozsianego, choroby Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącego zapalenie jelita grubego czy łuszczycy [98].

Z obserwacji wynika, że najwięcej zachorowań na cukrzycę typu 1 stwierdza się w okresie jesienno-zimowym, co sugeruje bezpośredni związek z dostępnością światła słonecznego oraz podkreśla rolę endogennej syntezy witaminy D w obniżaniu ryzyka rozwoju tego typu cukrzycy [87]. W badaniu kohortowym wykazano, że suplementacja więcej niż 2000 jednostek witaminy D dziennie zmniejsza ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1 o 80% w porównaniu do dzieci przyjmujących niższą dawkę. Ponadto, ryzyko wystąpienia choroby jest 3 razy większe u dzieci z podejrzeniem krzywicy [56]. Nie bez znaczenia wydaje się również występowanie pewnych polimorfizmów genów związanych z metabolizmem lub aktywnością witaminy D, takich jak gen kodujący receptor witaminy D [87], geny kodujące enzymy układu cytochromowego p450 oraz biorące udział w syntezie cholesterolu [34]. Związek wystąpienia nowych przypadków cukrzycy z witaminą D badano na zwierzęcym modelu cukrzycy typu 1 – myszach NOD (new-onset diabetic), u których 50 ng kalcytriolu w codziennej diecie hamowało rozwój choroby [48].

Cukrzyca typu 1 jest chorobą autoimmunologiczną, charakteryzującą się przenikaniem do wysp trzustki autoreaktywnych komórek, głównie limfocytów CD8⁺ , które są aktywowane przez komórki Th1, co jest związane z wydzielaniem IL-12; wynikiem autoimmunoagresji jest niszczenie komórek beta trzustki [109]. Można więc przypuszczać, że kalcytriol oraz jego analogi obniżając wytwarzanie IL-12, przez co zmniejsza się liczba limfocytów Th1 penetrujących wyspy trzustkowe, a także zwiększając liczbę Treg w przewodach limfatycznych tego narządu, obniżają ryzyko wystąpienia niepożądanej reakcji immunologicznej, która może uszkodzić komórki trzustki doprowadzając w ten sposób do wystąpienia objawów cukrzycy [48].

Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) jest przewlekłą autoimmunologiczną chorobą, prowadzącą do wielonarządowych uszkodzeń z zajęciem skóry. Bezpośrednie przyczyny pojawienia się choroby nie są jeszcze wyjaśnione, jednak wiadomo, że na rozwój mają wpływ m.in. czynniki genetyczne, zaburzone działanie układu immunologicznego, czynniki środowiskowe, takie jak stosowane leki czy infekcje wirusowe oraz przyczyny hormonalne. Niektóre przypadki TRU są związane z występowaniem mutacji, których skutkiem jest obniżony poziom składowych układu dopełniacza, np. białka C1q, C2, C3 lub C4, co może spowodować gromadzenie się ciałek apoptotycznych, nadmiaru kompleksów immunologicznych, a w konsekwencji rozwoju nieprawidłowych reakcji zapalnych. Ciałka apoptotyczne mogą też powstawać w wyniku nieprawidłowego działania komórek fagocytujących, powodując wydostawanie się kwasów nukleinowych oraz białek z uszkodzonej komórki, a to generuje przewlekły proces zapalny [58].

Pacjentom chorującym na toczeń zaleca się unikanie światła słonecznego oraz miejscową fotoprotekcję za pomocą filtrów przeciwsłonecznych, ponieważ promieniowanie UV często nasila objawy skórne schorzenia, co z kolei naraża chorych na niedobór witaminy D, jak potwierdzają liczne obserwacje kliniczne [7,60,101]. Badania na Uniwersytecie Kraju Basków w Hiszpanii wykazały, że nawet pacjenci przyjmujący witaminę D w dawce 800 jednostek dziennie mają jej deficyt; bardzo niskie poziomy były obserwowane zwłaszcza u pacjentów zgłaszających też przewlekłe zmęczenie [60]. W badaniach tych jednak nie stwierdzono istotnego związku między poziomem niedoboru witaminy D a nasileniem objawów tocznia. Podobne wyniki uzyskano również w innych krajach [60,101]. Inne badania dowiodły, że niski poziom 25(OH)D₃ koreluje ze zwiększoną aktywnością choroby [1,7,117]. Zróżnicowane wyniki badań w poszczególnych krajach mogą mieć związek z polimorfizmami genów związanych z metabolizmem oraz aktywnością witaminy D, które zostały zidentyfikowane u pacjentów z TRU. Przykładowo, pewne polimorfizmy genu kodującego VDR (FokI i BsmI), mimo że nie stanowią czynnika rozwoju choroby, mogą wpływać na stężenie kalcydiolu [72]. W populacji polskiej polimorfizmy FokI są związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby nerek w przebiegu tocznia [76].

Uważa się, że niedobór witaminy D może sprzyjać nadmiernej aktywacji komórek dendrytycznych, które odgrywają istotną rolę w patogenezie tocznia, gdyż prezentują autoantygeny (kwasy nukleinowe i białka jądrowe) oraz podtrzymują nieprawidłową odpowiedź immunologiczną autoreaktywnych limfocytów T i B. Prawdopodobnie, podobnie jak w cukrzycy typu 1, kalcytriol oraz jego analogi mogą zwiększać tolerancję na własne antygeny, głównie przez indukcję Treg oraz obniżanie odsetka limfocytów Th1 i Th17 [84].

Zróżnicowane wyniki badań z różnych części świata nie pozwalają jednak jednoznacznie stwierdzić, czy przyjmowanie witaminy D zmniejsza ryzyko rozwoju choroby. Jednak badacze skłaniają się ku opracowaniu skutecznych metod mających na celu prewencję oraz skuteczne leczenie jej niedoborów u tych pacjentów [20]. Istotne jest suplementowanie odpowiednich dawek witaminy D [27,85]; w niektórych z cytowanych prac dawki podawane pacjentom z toczniem były zbyt niskie, aby zapobiec deficytowi. Tymczasem badania in vitro wskazują, że wpływ witaminy D na komórki układu odpornościowego chorych wymaga stosowania wysokich dawek [84]. Jedne z ostatnich badań udowadniają, że dopiero dawka witaminy D wielkości 4000 jednostek dziennie skutecznie podnosi stężenie kalcydiolu u pacjentów z TRU [8].

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, zapalną chorobą tkanki łącznej, charakteryzującą się nieswoistym symetrycznym zajęciem stawów, któremu często towarzyszą powikłania narządowe oraz zmiany pozastawowe, które prowadzą do niepełnosprawności, kalectwa i przedwczesnej śmierci pacjentów [26]. Szacuje się, że w krajach rozwiniętych na tę chorobę cierpi 0,5-1% populacji, przy czym choroba trzykrotnie częściej dotyka kobiety niż mężczyzn [57].

Główną cechą RZS jest przewlekłe zapalenie błony maziowej z towarzyszącym przerostem warstwy pod- ściółkowej, na skutek czego tworzy się łuszczka stawowa penetrująca chrząstkę oraz uszkadzająca kość [26]. W obrębie zmienionej błony maziowej i łuszczki stwierdza się nagromadzenie komórek układu odpornościowego, zwłaszcza limfocytów oraz makrofagów [26]. Rozwój oraz przebieg RZS wynikają z patologicznych procesów autoimmunologicznych, co potwierdza obecność przeciwciał skierowanych przeciwko różnym elementom różnych tkanek. Jest to wynikiem licznych zaburzeń związanych m.in. z upośledzeniem czynności limfocytów T pomocniczych, co jest prawdopodobnie wynikiem przedwczesnego starzenia się układu odpornościowego [26], preferencyjnym różnicowaniem się limfocytów Th17 [50] oraz nadmierną aktywnością limfocytów B [68]. Nieprawidłowa aktywacja komórek prowadzi do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego, w którym istotną rolę odgrywają przede wszystkim cytokiny prozapalne (IL-1, -6, -17, TNF-α) oraz cytokiny podtrzymujące wzrost i różnicowanie się limfocytów B (IL-4, -5, -10) [57]. Cytokiny prozapalne niszczą chrząstkę i kości zarówno bezpośrednio, jak TNF-α czy IL-17, które aktywują osteoklasty przez RANKL lub pośrednio przez aktywację synowiocytów, które wydzielają metaloproteinazy niszczące tkankę łączną [26,57]. Rola Treg w rozwoju RZS pozostaje w dalszym ciągu dyskusyjna, o ile w błonie maziowej chorych stwierdza się niewielką liczbę tych komórek, testy in vitro nie potwierdzają zaburzeń ich funkcji [33].

Większość pacjentów chorujący na RZS ma niedobory witaminy D, które też są zazwyczaj większe niż w populacji ogólnej [47]. Nie jest pewne, czy deficyty są spowodowane chorobą, czy przyczyniają się do jej rozwoju. Częściej zakłada się, iż niskie stężenia witaminy D u osób chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów są skutkiem choroby i wynikają m.in. z ograniczenia czasu spędzanego na świeżym powietrzu ze względu na dokuczliwe objawy. Badania wykazały, że chondrocyty oraz synowiocyty chorych na RZS zawierają VDR [107], co może sugerować związek między niedoborem witaminy D a progresją choroby. Ponadto, immunomodulacyjne właściwości kalcytriolu mogą mieć również znaczenie dla rozwoju procesu zapalnego w błonie maziowej. Uzyskane do tej pory dane są sprzeczne; niektóre badania wskazują istotną zależność między niskim stężeniem 1,25(OH)₂ D₃ lub 25(OH)D₃ a dużą aktywnością choroby [36,90], inne – brak takowej zależności [97]. Niektórzy autorzy sugerują wręcz, że u chorych z RZS witamina D, ze względu na pełnioną funkcję, może nasilać resorpcję kości. Badania in vitro wykazały jednak, że kalcytriol zwiększa stężenie osteoprotegeryny hamując w ten sposób aktywność osteoklastów, a także obniża wytwarzanie cytokin Th1, w tym TNF-α, co dodatkowo obniża osteoklastogenezę, która w RZS jest wynikiem przewlekłego stanu zapalnego [44]. Niestety, dotychczasowe badania kliniczne nie potwierdzają korzystnego wpływu suplementacji witaminą D na aktywność choroby, poprawę gęstości kości lub ciężkość stanu zapalnego u chorych z RZS [51].

Stwardnienie rozsiane (SR) jest wolno postępującą chorobą, atakującą centralny układ nerwowy oraz charakteryzującą się demielinizacją neuronów mózgu oraz rdzenia kręgowego, niszczącą aksony. Podobnie jak w innych chorobach autoimmunologicznych, kobiety są bardziej narażone na rozwój SR [102]. Etiologia choroby nie jest dobrze poznana, ale uważa się, że poza czynnikami genetycznymi czy środowiskowymi, kluczowa dla rozwoju choroby jest nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna wobec składników otoczki mielinowej wytwarzanej przez oligodendrocyty [102]. Limfocyty swoiste dla białek mieliny wraz z makrofagami oraz komórkami plazmatycznymi tworzą ogniska nacieczenia zapalnego nazywanego blaszką demielinizacyjną. W SR wydaje się dominować odpowiedź typu Th1, której dodatkowo towarzyszą zaburzenia funkcji limfocytów T regulatorowych, co przyczynia się do uszkodzenia otoczki mielinowej oraz nasilenia apoptozy oligodendrocytów [102].

Stwardnienie rozsiane jest chorobą powszechniej spotykaną w klimacie umiarkowanym niż tropikalnym oraz w populacjach narażonych na niedobór witaminy D. Śmiertelność wśród chorych z SR jest odwrotnie skorelowana z ekspozycją na promienie światła słonecznego [112], a badania przeprowadzone m.in. we Francji oraz Anglii wykazały, że ryzyko rozwoju choroby zależy od szerokości geograficznej [81,91]. Ponadto wykazano, że zwiększona ekspozycja na światło słoneczne w okresie 6-15 roku życia obniża ryzyko wystąpienia stwardnienia rozsianego [112]. Dowiedziono też, iż jednym z czynników środowiskowych zwiększających podatność na SR jest miesiąc urodzenia; wśród chorych nad urodzonymi jesienią dominują pacjenci urodzeni pod koniec wiosny. Oznacza to, że matki dzieci urodzonych wiosną mogły mieć mniejsze stężenia witaminy D we krwi ze względu na ograniczone nasłonecznienie zimą [108].

Niedobór witaminy D jest często stwierdzany u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Jest to prawdopodobnie spowodowane niskim spożyciem witaminy D oraz niedostateczną ilością czasu spędzanego na świeżym powietrzu, a suplementacja witaminą D wydaje się zmniejszać ryzyko wystąpienia choroby [52]. Kobiety, które przyjmują środki farmaceutyczne zawierające stosunkowo wysokie dawki witaminy D (powyżej 400 jednostek dziennie) mają o 40% niższe ryzyko zachorowania na SR niż kobiety niestosujące żadnej suplementacji. Dzienna dawka w wysokości 1000-4000 jednostek jest bezpieczna i pozwala utrzymać stężenie witaminy D we krwi na odpowiednim poziomie, obniżając ryzyko stwardnienia rozsianego o nawet 62% [52]. Dotychczasowe badania potwierdzają, że wynik działania witaminy D u pacjentów z SR w dużej mierze zależy od podawanej dawki [11]. Ważnymi czynnikami wpływającymi na poziom witaminy D czy postęp choroby wydają się polimorfizmy genu kodującego VDR; warianty TaqI, BsmI są związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju SR, podczas gdy wariant ApaI spowalnia postęp choroby [6]. Ponadto, uważa się, że kalcytriol przywraca równowagę między odpowiedzią Th1 a Th2 przez podwyższenie stężenia IL-10 i obniżenie stężenia IL-6 i IL-17, a także osłabienie zdolności proliferacyjnej limfocytów T i podwyższenie odsetka Treg [35].

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) oraz choroba Leśniowskiego-Crohna (tzw. nieswoiste zapalenia jelit, NZJ) są grupą chorób przewodu pokarmowego o przewlekłym przebiegu, charakteryzujących się okresami zaostrzeń i remisji [86]. Ich rozwój jest wypadkową czynników genetycznych, środowiskowych z istotną komponentą immunologiczną, która prowadzi do zaburzeń jelitowych mechanizmów odpornościowych. Ponieważ u chorych tych stwierdza się deficyt witaminy D, podejrzewa się, że może to mieć istotny wpływ na rozwój i przebieg choroby [77]. Badania potwierdzają bardzo częste występowanie niedoboru witaminy D u pacjentów z NZJ, który w chorobie Leśniowskiego-Crohna jest też ściśle skorelowany z dużą aktywnością choroby [110]. Badania kohortowe wykazały, że niski poziom witaminy D jest związany ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na chorobę Leśniowskiego-Crohna [77].

Istnieje kilka czynników przyczyniających się do niedoboru witaminy D u osób chorujących na nieswoiste zapalenie jelit. Część z nich jest bezpośrednio związana z chorobą, zwłaszcza w chorobie Leśniowskiego-Crohna, w której zmiany zapalne przeważnie obejmują jelito cienkie, co zaburza wchłanianie witaminy z pokarmu [43]. U niektórych osób chorujących na schorzenia zapalne jelit dochodzi ponadto do enteropatii przebiegającej z utratą białka, a witamina D i jej metabolity występują w krwiobiegu głównie w postaci związanej z DBP. W związku z tym utrata DBP może być potencjalną przyczyną tłumaczącą niedobór witaminy D w tej grupie pacjentów [77]. Innym powodem może być niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne związana ze stylem życia lub niedostateczna podaż składników pokarmowych spowodowana wykluczeniem pewnych produktów na skutek choroby [77]. Coraz większą uwagę zwraca się również na udział polimorfizmów genów kodujących DBP lub VDR w rozwoju niedoboru witaminy D w NZJ [45].

Proces zapalny, który uszkadza ściany jelita, charakteryzuje się naciekiem komórek układu odpornościowego, przede wszystkim neutrofilów, makrofagów oraz komó- rek plazmatycznych. Przy czym w chorobie Leśniowskiego-Crohna dominującą rolę odgrywa odpowiedź typu Th1, co powoduje wzrost stężenia TNF-α, IFN-γ, IL-2 oraz IL-6, podczas gdy we WZJG bardziej istotną rolę odgrywa odpowiedź typu humoralnego [86]. Z tego też względu, w badaniach klinicznych obserwuje się większą zależność właśnie między witaminą D a chorobą Leśniowskiego-Crohna [77,110]. Kalcytriol może u tych chorych przywracać prawidłową równowagę między odpowiedzią typu komórkowego i humoralnego przez zmniejszenie wytwarzania IFN-γ, obniżenie stężenia cytokin prozapalnych, a także indukcję Treg [9]. Co więcej, 1,25(OH)₂ D₃ wiążąc się z VDR w makrofagach, komórkach dendrytycznych czy komórkach nabłonkowych jelita nasila transkrypcję genu kodującego białko NOD2 [114]. Białko to odgrywa istotną rolę w odpowiedzi wrodzonej na zakażenia bakteryjne, m.in. przez zwiększanie wytwarzania defensyn w świetle jelita oraz reguluje odpowiedź nabytą przez stymulację wytwarzania cytokin Th2 [22]. Polimorfizmy genu kodującego białko NOD2 prowadzące do utraty funkcji są dobrze opisane w rozwoju choroby Leśniowskiego-Crohna [3]. Nowsze badania wykazują, że polimorfizmy w genie kodującym receptor witaminy D również mogą mieć wpływ na rozwój i przebieg choroby [113]. Natomiast w WZJG działanie protekcyjne witaminy D wydaje się związane głównie z utrzymywaniem prawidłowej odpowiedzi wrodzonej, dzięki czemu zachowana zostaje integralność błony śluzowej jelita oraz zahamowany proces zapalny [45].

Jak można zauważyć, cukrzyca typu 1, RZS, stwardnienie rozsiane czy choroba Leśniowskiego-Crohna są przykładami chorób autoimmunologicznych, w któ- rych dominującą rolę odgrywa nadmierna aktywacja odpowiedzi typu komórkowego, czyli Th1, co wiąże się z nadmiernym wytwarzaniem takich cytokin, jak TNF- α, IFN-γ, IL-2 czy IL-6, czego skutkiem jest przewlekły proces zapalny uszkadzający tkanki. Utrzymanie więc prawidłowego stężenia 25(OH)D3 u tych chorych może przywracać równowagę między odpowiedzią typu Th1 a Th2, zwiększać aktywność limfocytów T regulatorowych wygaszając w ten sposób proces zapalny (ryc. 3). Niewyjaśniona jest rola witaminy D w patogenezie TRU, a niektóre obserwacje kliniczne wręcz sugerują, że obraz kliniczny choroby nie zależy od stężenia witaminy D w organizmie chorego. Co więcej, nie ma też dowodu na to, że przyjmowanie witaminy D zmniejsza ryzyko rozwoju tocznia lub wpływa na jego przebieg.

Biorąc pod uwagę miejsce powstawania witaminy D, nie można pominąć wpływu jej niedoboru na choroby skóry o podłożu autoimmunologicznym. W skórze kalcytriol nie tylko wpływa na zachowanie prawidłowej bariery, m.in. przez regulację różnicowania się keratynocytów [18], ale wykazuje też działanie antybakteryjne i regulujące odpowiedź immunologiczną, zarówno wrodzoną, jak i nabytą [75]. Ponadto, postuluje się rolę 1,25(OH)₂ D₃ w ochronie keratynocytów przed promieniowaniem UV, co jest głównie związane ze stymulacją naprawy uszkodzeń w DNA [70]. Witamina D jest też prawdopodobnie niezbędna do prawidłowego funkcjonowania melanocytów w skórze; wpływa na ich przeżycie, aktywację oraz proliferację przez regulację ścieżki sygnalizacyjnej zależnej od czynnika wzrostu komórek macierzystych [19]. Niedobór witaminy D jest obserwowany w takich chorobach skóry, jak łuszczyca, bielactwo czy twardzina. Obecnie nie wiadomo jednak, czy jest przyczyną choroby, czy raczej wynikiem zmian patologicznych w obrębie skóry.

Czynnik wywołujący łuszczycę nie jest poznany, ale wydaje się, że w rozwoju choroby istotną rolę odgrywa zaburzenie bariery naskórkowej, co jest wynikiem pewnych predyspozycji genetycznych [23]. Jej nieszczelność sprzyja infekcjom, a także mechanicznym oraz chemicznym podrażnieniom, co ułatwia rozwój stanu zapalnego i uaktywnia odpowiedź immunologiczną typu Th1 oraz Th17, której towarzyszy nadmierne wydzielanie cytokin prozapalnych (IL-1, TNF-α), IL-17 i IL-22. IL-17 i TNF-α aktywują komórki dendrytyczne, a także keratynocyty, co prowadzi do ekspresji cząsteczek adhezyjnych oraz wytwarzania chemokin, a to umożliwia rekrutację komórek układu odpornościowego [16]. IL-22 pobudza proliferację keratynocytów, skracając proces keratynizacji z 30-40 do zaledwie paru dni, czego skutkiem są łuszczące się wykwity skórne [93]. Ze względu na rolę kalcytriolu w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej typu Th1 i Th17, uważa się, że jej niedobór może mieć wpływ na przebieg choroby. Badania wykazały, że nawet 60% pacjentów z łuszczycą charakteryzuje się niskim poziomem witaminy D [46]. Niewielkiemu stężeniu kalcydiolu towarzyszy wzrost stężenia IL-17, co wydaje się potwierdzać związek witaminy D ze stanem zapalnym stwierdzanym w łuszczycy [41], a także tłumaczy korzystne działanie stosowanych w terapii łuszczycy analogów witaminy D [95]. W zmianach skórnych pacjentów z łuszczycą obserwuje się też wysokie stężenia peptydów antybakteryjnych. Ich rola w patogenezie łuszczycy nie została jednak dobrze poznana; zmniejszają ryzyko infekcji w wykwitach łuszczycowych, ale wydają się nasilać odpowiedź prozapalną [74].

Bielactwo jest przewlekłą chorobą skóry polegającą na zaburzeniu pigmentacji skóry, spowodowanym wymieraniem melanocytów. Na temat etiopatogenezy bielactwa powstało kilka różnych teorii, w tym teoria autoimmunologiczna, która zakłada, że śmierć melanocytów jest wynikiem nieprawidłowej reakcji immunologicznej. Przemawia za tym m.in. współistnienie bielactwa z innymi chorobami autoimmunologicznymi, np. z chorobą Hashimoto, niedokrwistością złośliwą, chorobą Addisona, czy toczniem rumieniowatym układowym [4]. Liczne badania udowodniły, że istotną rolę w reakcji immunologicznej odgrywają autoreaktywne limfocyty CD8+ , które są wykrywane w bezpośrednim sąsiedztwie plam bielaczych, gdzie indukują apoptozę melanocytów [115]. Nadmierną aktywację limfocytów cytoksycznych odzwierciedla obserwowany istotny wzrost odsetka limfocytów CD8⁺ we krwi pacjentów, któremu często towarzyszy niedobór limfocytów Treg [39]. U pacjentów stwierdza się też wysokie stężenia cytokin prozapalnych, takich jak IL-6, TNF-α [73] oraz INF-γ, który odgrywa znaczącą rolę w hamowaniu melanogenezy [116]. Chociaż niedobór witaminy D może dotyczyć nawet 80% pacjentów z bielactwem [96], nie poznano jego dokładnej przyczyny. Jego niedobór może jednak sprzyjać nadmiernemu wytwarzaniu cytokin typu Th1 oraz Th17, a także apoptozie melanocytów w zmianach bielaczych. Analogi witaminy D są obecnie stosowane w terapii bielactwa ze względu na ich immunosupresyjne działanie. Mimo że badania kliniczne nie potwierdzają bezsprzecznie ich skuteczności, wydaje się, że w połączeniu z fototerapią z wykorzystaniem wąskopasmowego UVB przyczyniają się do repigmentacji zmian bielaczych [54].

Twardzina jest rzadko występującą przewlekłą chorobą tkanki łącznej, w której dochodzi do akumulacji kolagenu w tkankach oraz procesu włóknienia, które zmieniają strukturę skóry i narządów wewnętrznych, przyczyniając się do upośledzenia ich funkcji. W zależności od stopnia zajęcia tkanek, wyróżnia się twardzinę układową (TU) oraz twardzinę ograniczoną. Patogeneza twardziny jest złożona i wynika z nakładania się wzajemnie oddziałujących na siebie czynników genetycznych oraz środowiskowych powodujących nieprawidłowości w funkcjonowaniu naczyń krwionośnych, utratę tolerancji immunologicznej, a w konsekwencji zaburzając proces biosyntezy i degradację składników macierzy pozakomórkowej tkanki łącznej [2]. Dla rozwoju choroby podstawowe wydaje się uszkodzenie i dysfunkcja komórek śródbłonka, co sprzyja rekrutacji komórek układu odpornościowego, głównie monocytów oraz limfocytów [2]. Na wczesnym etapie choroby istotną rolę odgrywają limfocyty Th1 i Th17 promując tym samym przewlekły proces zapalny. Na dalszym etapie rozwoju twardziny, zwłaszcza postaci układowej, zaczynają dominować limfocyty Th2 wytwarzające duże ilości IL-4, -5, -10 czy IL-13 [15]. Główną rolę w patogenezie twardziny odgrywają jednak fibroblasty, których nadmierna proliferacja i aktywność jest wynikiem wysokiego stężenia TGF-β oraz PDGF [32] wytwarzanych prawdopodobnie zarówno przez leukocyty, jak i aktywowany śródbłonek oraz płytki krwi. Rola limfocytów Treg nie jest do końca wyjaśniona ze względu na sprzeczne wyniki badań; niektóre wskazują na zwiększoną ekspansję Treg u pacjentów z TU, inne na ich osłabioną aktywność [62,99]. Skutkiem nadmiernej aktywności fibroblastów jest odkładanie się dużej ilości kolagenu w ścianie naczynia oraz włóknienie okołonaczyniowe powodujące zwężenia, a nawet zamknięcia światła naczynia. Od dawna zwraca się też uwagę na rolę niedoboru witaminy D w rozwoju twardziny. Większość pacjentów z TU charakteryzuje się niskim stężeniem kalcydiolu, który wydaje się ściśle skorelowany z przebiegiem choroby [10]. Niedobór witaminy D prawdopodobnie zależy od kilku czynników, m.in. od niewystarczającej ekspozycji na promieniowanie słoneczne wynikającej ze zwłóknienia skóry, niepełnosprawności chorego oraz zaburzeń wchłaniania w układzie pokarmowym [111]. Badania zarówno u pacjentów, jak i na modelu mysim, wykazały, że analogi witaminy D mogą obniżać nadmierne wytwarzanie kolagenu przez zahamowanie zależnej od TGF-β aktywności fibroblastów [106,119]. Jednak obecnie takie leki nie są zalecane w terapii twardziny.

Niedobór witaminy D stwierdza się również w innych chorobach skóry o podłożu autoimmunologicznym, takich jak pęcherzyca zwykła [40] czy pemfigoid pęcherzowy [69]. Nie jest on związany z wiekiem czy ekspozycją na słońce, ale wydaje się mieć istotne znaczenie w patogenezie obu chorób. Nie tylko wpływa na ich przebieg, ale sprzyja również patologicznym złamaniom.

Wnioski

Powyższe obserwacje sugerują, że utrzymanie prawidłowego stężenia witaminy D może zarówno zmniejszać ryzyko rozwoju chorób autoimmunologicznych, jak też wpływać na ich przebieg. Utrzymanie prawidłowego stężenia witaminy D u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit jest utrudnione, ponieważ pacjenci ci często cierpią na zaburzenia wchłaniania substancji odżywczych przez błonę śluzową jelita. Jednak wykluczenie pewnych produktów z powodu choroby również sprzyja występowaniu niedoboru witaminy D w tej grupie chorych. Natomiast u pacjentów z RZS czy toczniem, niedobór witaminy D może wynikać przede wszystkim z ograniczonej ekspozycji na światło słoneczne spowodowanej: w przypadku RZS narastającym upośledzeniem ruchowym, w TRU – nadwrażliwością na promieniowanie słoneczne. Wprawdzie w dalszym ciągu trudno jest ocenić, czy niedobory witaminy D przyczyniają się do rozwoju chorób autoimmunologicznych, czy są ich skutkiem, w przypadkach, gdy uzyskanie i utrzymanie optymalnego stężenia witaminy D w organizmie nie jest możliwe lub jest utrudnione ze względu na czynniki środowiskowe, takie jak położenie geograficzne kraju, a także wiek, płeć oraz poziom aktywności fizycznej pacjenta [64,65], jej suplementacja powinna być stałym elementem terapii tych schorzeń. Liczne badania kliniczne wykazują, że odgrywa ona istotną rolę w regulacji stanu zapalnego oraz wytwarzaniu cytokin i w szeroko pojętej immunomodulacji. W niektórych schorzeniach, takich jak łuszczyca czy bielactwo, może wręcz sprzyjać remisji choroby [54,95]. Ale utrzymywanie prawidłowego stężenia kalcytriolu w tej grupie pacjentów jest istotne, przede wszystkim ze względu na możliwe zaburzenia w gospodarce wapniowo-fosforanowej [12,69,120]. Pacjenci, u których stwierdza się niedobór witaminy D, charakteryzują się zmniejszoną gęstością tkanki kostnej, są bardziej narażeni na rozwój osteoporozy, występowanie patologicznych złamań, skrzywień czy zwyrodnień układu kostnego. Z tego też względu, suplementacja witaminy D ma potencjalne szerokie zastosowanie zarówno w prewencji chorób autoimmunologicznych, jak i wspomaganiu działań terapeutycznych u pacjentów już zdiagnozowanych.

---

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Przypisy

• 1. Abou-Raya A., Abou-Raya S., Helmii M.: The effect of vitamin Dsupplementation on inflammatory and hemostatic markers and diseaseactivity in patients with systemic lupus erythematosus: a randomizedplacebo-controlled trial. J. Rheumatol., 2013; 40: 265-272
  Google Scholar
• 2. Abraham D.J., Krieg T., Distler J., Distler O.: Overview of pathogenesisof systemic sclerosis. Rheumatology, 2009; 48, Suppl. 3: iii3-iii7
  Google Scholar
• 3. Adler J., Rangwalla S.C., Dwamena B.A., Higgins P.D.: The prognosticpower of the NOD2 genotype for complicated Crohn’s disease:a meta-analysis. Am. J. Gastroenterol., 2011; 106: 699-712
  Google Scholar
• 4. Alkhateeb A., Fain P.R., Thody A., Bennett D.C., Spritz R.A.: Epidemiologyof vitiligo and associated autoimmune diseases in Caucasianprobands and their families. Pigment Cell Res., 2003; 16: 208-214
  Google Scholar
• 5. Alroy I., Towers T.L., Freedman L.P.: Transcriptional repressionof the interleukin-2 gene by vitamin D3: direct inhibition of NFATp/AP-1 complex formation by a nuclear hormone receptor. Mol. Cell.Biol., 1995; 15: 5789-5799
  Google Scholar
• 6. Al-Temaimi R.A., Al-Enezi A., Al-Serri A., Al-Roughani R., AlMullaF.: The association of vitamin D receptor polymorphisms withmultiple sclerosis in a case-control study from Kuwait. PLoS One,2015; 10: e0142265
  Google Scholar
• 7. Amital H., Szekanecz Z., Szücs G., Dankó K., Nagy E., Csépány T.,Kiss E., Rovensky J., Tuchynova A., Kozakova D., Doria A., CorocherN., Agmon-Levin N., Barak V., Orbach H., Zandman-Goddard G., ShoenfeldY.: Serum concentrations of 25-OH vitamin D in patients withsystemic lupus erythematosus (SLE) are inversely related to diseaseactivity: is it time to routinely supplement patients with SLE withvitamin D? Ann. Rheum. Dis., 2010; 69: 1155-1157
  Google Scholar
• 8. Aranow C., Kamen D.L., Dall’Era M., Massarotti E.M., MackayM.C., Koumpouras F., Coca A., Chatham W.W., Clowse M.E., CriscioneSchreiberL.G., Callahan S., Goldmuntz E.A., Keyes-Elstein L., OswaldM., Gregersen P.K., Diamond B.: Randomized, double-blind, placebocontrolledtrial of the effect of vitamin D3 on the interferon signaturein patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol.,2015; 67: 1848-1857
  Google Scholar
• 9. Ardesia M., Ferlazzo G., Fries W.: Vitamin D and inflammatorybowel disease. Biomed. Res. Int., 2015; 2015: 470805
  Google Scholar
• 10. Arnson Y., Amital H., Agmon-Levin N., Alon D., Sánchez-Casta-ñón M., López-Hoyos M., Matucci-Cerinic M., Szücs G., Shapira Y.,Szekanecz Z., Shoenfeld Y.: Serum 25-OH vitamin D concentrations are linked with various clinical aspects in patients with systemicsclerosis: a retrospective cohort study and review of the literature.Autoimmun. Rev., 2011; 10: 490-494
  Google Scholar
• 11. Ascherio A., Munger K.L., Lünemann J.D.: The initiation andprevention of multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurol., 2012; 8: 602-612
  Google Scholar
• 12. Atteritano M., Sorbara S., Bagnato G., Miceli G., Sangari D., MorganteS., Visalli E., Bagnato G.: Bone mineral density, bone turnovermarkers and fractures in patients with systemic sclerosis: a casecontrol study. PLoS One, 2013; 8: e66991
  Google Scholar
• 13. Baeke F., Korf H., Overbergh L., van Etten E., Verstuyf A., GysemansC., Mathieu C.: Human T lymphocytes are direct targets of1,25-dihydroxyvitamin D3 in the immune system. J. Steroid Biochem.Mol. Biol., 2010; 121: 221-227
  Google Scholar
• 14. Baeke F., Korf H., Overbergh L., Verstuyf A., Thorrez L., Van LommelL., Waer M., Schuit F., Gysemans C., Mathieu C.: The vitamin Danalog, TX527, promotes a human CD4+CD25highCD127low regulatoryT cell profile and induces a migratory signature specific for homingto sites of inflammation. J. Immunol.; 2011; 186: 132-142
  Google Scholar
• 15. Baraut J., Michel L., Verrecchia F., Farge D.: Relationship betweencytokine profiles and clinical outcomes in patients with systemicsclerosis. Autoimmun. Rev., 2010; 10: 65-73
  Google Scholar
• 16. Becher B., Pantelyushin S.: Hiding under the skin: Interleukin-17-producingγδ T cells go under the skin? Nat. Med., 2012; 18:1748-1750
  Google Scholar
• 17. Berger A.: Th1 and Th2 responses: what are they? Br. Med. J.,2000; 321: 424
  Google Scholar
• 18. Bikle D.D.: Vitamin D metabolism and function in the skin. Mol.Cell. Endocrinol., 2011; 347: 80-89
  Google Scholar
• 19. Birlea S.A., Costin G.E., Norris D.A.: Cellular and molecular mechanismsinvolved in the action of vitamin D analogs targeting vitiligodepigmentation. Curr. Drug Targets, 2008; 9: 345-359
  Google Scholar
• 20. Bogaczewicz J., Sysa-Jędrzejowska A., Arkuszewska C., Hawro T.,Ząbek T., Karczmarewicz E., Lorenc R.S., Płudowski P., Woźniacka A.:Potrzeba suplementacji witaminy D u chorych na toczeń rumieniowatyukładowy. Reumatologia, 2008; 46: 223-229
  Google Scholar
• 21. Borissova A.M., Tankova T., Kirilov G., Dakovska L., Kovacheva R.:The effect of vitamin D3 on insulin secretion and peripheral insulin sensitivityin type 2 diabetic patients. Int. J. Clin. Pract., 2003; 57: 258-261
  Google Scholar
• 22. Borzutzky A., Fried A., Chou J., Bonilla F.A., Kim S., Dedeoglu F.:NOD2-associated diseases: Bridging innate immunity and autoinflammation.Clin. Immunol., 2010; 134: 251-261
  Google Scholar
• 23. Bowcock A.M., Shannon W., Du F., Duncan J., Cao K., AftergutK., Catier J., Fernandez-Vina M.A., Menter A.: Insights into psoriasisand other inflammatory diseases from large-scale gene expressionstudies. Hum. Mol. Genet., 2001; 10: 1793-1805
  Google Scholar
• 24. Boyan B.D., Wong K.L., Fang M., Schwartz Z.: 1α,25(OH)2D3 is anautocrine regulator of extracellular matrix turnover and growth factorrelease via ERp60 activated matrix vesicle metalloproteinases. J.Steroid Biochem. Mol. Biol., 2007; 103: 467-472
  Google Scholar
• 25. Brown J., Bianco J.I., McGrath J.J., Eyles D.W.: 1,25-DihydroxyvitaminD3 induces nerve growth factor, promotes neurite outgrowthand inhibits mitosis in embryonic rat hippocampal neurons. Neurosci.Lett., 2003; 343: 139-143
  Google Scholar
• 26. Bryl E., Witkowski J.M.: Układ odpornościowy a reumatoidalnezapalenie stawów. Forum Med. Rodz., 2008; 2: 196-207
  Google Scholar
• 27. Buczkowski K., Chlabicz S., Dytfeld J., Horst-Sikorska W., JaroszyńskiA., Kardas P., Marcinkowska M., Siebert J., Tałałaj M.: Wytycznedla lekarzy rodzinnych dotyczące suplementacji witaminyD. Forum Med. Rodz., 2013; 7: 55-58
  Google Scholar
• 28. Chen J., Olivares-Navarrete R., Wang Y., Herman T.R., BoyanB.D., Schwartz Z.: Protein-disulfide isomerase-associated 3 (Pdia3)mediates the membrane response to 1,25-dihydroxyvitamin D3 inosteoblasts. J. Biol. Chem., 2010; 285: 37041-37050
  Google Scholar
• 29. Chen S., Sims G.P., Chen X.X., Gu Y.Y., Chen S., Lipsky P.E.: Modulatoryeffects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on human B cell differentiation.J. Immunol., 2007; 179: 1634-1647
  Google Scholar
• 30. Christakos S., Ajibade D.V., Dhawan P., Fechner A.J., Mady L.J.:Vitamin D: metabolism. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 2010;39: 243-253
  Google Scholar
• 31. Cippitelli M., Santoni A.: Vitamin D3: a transcriptional modulatorof the interferon-g gene. Eur. J. Immunol., 1998; 28: 3017-3030
  Google Scholar
• 32. Cipriani P., Di Benedetto P., Ruscitti P., Campese A.F., LiakouliV., Carubbi F., Pantano I., Berardicurt O., Screpanti I., Giacomelli R.:Impaired endothelium-mesenchymal stem cells cross-talk in systemicsclerosis: a link between vascular and fibrotic features. ArthritisRes. Ther., 2014; 16: 442
  Google Scholar
• 33. Cooles F.A., Isaacs J.D., Anderson A.E.: Treg cells in rheumatoidarthritis: an update. Curr. Rheumatol. Rep., 2013; 15: 352
  Google Scholar
• 34. Cooper J.D., Smyth D.J., Walker N.M., Stevens H., Burren O.S., WallaceC., Greissl C., Ramos-Lopez E., Hyppönen E., Dunger D.B., SpectorT.D., Ouwehand W.H., Wang T.J., Badenhoop K., Todd J.A.: Inheritedvariation in vitamin D genes is associated with predisposition to autoimmunedisease type 1 diabetes. Diabetes, 2011; 60: 1624-1631
  Google Scholar
• 35. Correale J., Ysrraelit M.C., Gaitán M.I.: Immunomodulatory effectsof vitamin D in multiple sclerosis. Brain, 2009; 132: 1146-1160
  Google Scholar
• 36. Craig S.M., Yu F., Curtis J.R., Alarcón G.S., Conn D.L., Jonas B.,Callahan L.F., Smith E.A., Moreland L.W., Bridges S.L.Jr., Mikuls T.R.:Vitamin D status and its associations with disease activity and severityin African Americans with recent-onset rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 2010; 37: 275-281
  Google Scholar
• 37. D’Ambrosio D., Cippitelli M., Cocciolo M.G., Mazzeo D., Di LuciaP, Lang R., Sinigaglia F., Panina-Bordignon P.: Inhibition of IL-12production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Involvement of NF-κBdownregulation in transcriptional repression of the p40 gene. J.Clin. Invest., 1998; 101: 252-262
  Google Scholar
• 38. DeLuca H.F.: Overview of general physiologic features and functionsof vitamin D. Am. J. Clin. Nutr., 2004; 80 (Suppl. 1): 1689S-1696S
  Google Scholar
• 39. Dwivedi M., Laddha N.C., Arora P., Marfatia Y.S., Begum R.: Decreasedregulatory T-cells and CD4+/CD8+ ratio correlate with diseaseonset and progression in patients with generalized vitiligo. PigmentCell Melanoma Res., 2013; 26: 586-591
  Google Scholar
• 40. El-Komy M.H., Samir N., Shaker O.G.: Estimation of vitamin Dlevels in patients with pemphigus vulgaris. J. Eur. Acad. Dermatol.Venereol., 2014; 28: 859-863
  Google Scholar
• 41. El-Moaty Zaher H.A., El-Komy M.H., Hegazy R.A., El KhashabM.H., Ahmed H.H.: Assessment of interleukin-17 and vitamin D serumlevels in psoriatic patients. J. Am. Acad. Dermatol., 2013; 69:840-842
  Google Scholar
• 42. Eyles D.W., Smith S., Kinobe R., Hewison M., McGraht J.J.: Distributionof the vitamin D receptor and 1α-hydroxylase in humanbrain. J. Chem. Neuroanat., 2005; 29: 21-30
  Google Scholar
• 43. Farraye F.A., Nimitphong H., Stucchi A., Dendrinos K., BoulangerA.B., Vijjeswarapu A., Tanennbaum A., Biancuzzo R., Chen T.C., HolickM.F.: Use of a novel vitamin D bioavailability test demonstrates thatvitamin D absorption is decreased in patients with quiescent Crohn’sdisease. Inflamm. Bowel Dis., 2011; 17: 2116-2121
  Google Scholar
• 44. Feng X., Lv C., Wang F., Gan K., Zhang M., Tan W.: Modulatoryeffect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on IL1 β -induced RANKL, OPG,TNF α, and IL-6 expression in human rheumatoid synoviocyte MH7A.Clin. Dev. Immunol., 2013; 2013: 160123
  Google Scholar
• 45. Garg M., Lubel J.S., Sparrow M.P., Holt S.G., Gibson P.R.: Reviewarticle: vitamin D and inflammatory bowel disease – establishedconcepts and future directions. Aliment. Pharmacol. Ther., 2012;36: 324-344
  Google Scholar
• 46. Gisondi P., Rossini M., Di Cesare A., Idolazzi L., Farina S., BeltramiG., Peris K., Girolomoni G.: Vitamin D status in patients with chronicplaque psoriasis. Br. J. Dermatol., 2012; 166: 505-510
  Google Scholar
• 47. Grazio S., Naglić Đ.B., Anić B., Grubišić F., Bobek D., Bakula M.,Kavanagh H.S., Kuna A.T., Cvijetić S.: Vitamin D serum level, diseaseactivity and functional ability in different rheumatic patients. Am.J. Med. Sci., 2015; 349: 46-49
  Google Scholar
• 48. Gregori S., Giarratana N., Smiroldo S., Uskokovic M., Adorini L.:A 1α,25-dihydroxyvitamin D3 analog enhances regulatory T-cellsand arrests autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes, 2002; 51:1367-1374
  Google Scholar
• 49. Griffin M.D., Lutz W., Phan V.A., Bachman L.A., McKean D.J., KumarR.: Dendritic cell modulation by 1α,25 dihydroxyvitamin D3 andits analogs: a vitamin D receptor-dependent pathway that promotesa persistent state of immaturity in vitro and in vivo. Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 2001; 98: 6800-6805
  Google Scholar
• 50. Gullick N.J., Evans H.G., Church L.D., Jayaraj D.M., Filer A.,Kirkham B.W., Taams L.S.: Linking power Doppler ultrasound tothe presence of Th17 cells in the rheumatoid arthritis joint. PLoSOne, 2010; 5: e12516
  Google Scholar
• 51. Hansen K.E., Bartels C.M., Gangnon R.E., Jones A.N., GogineniJ.: An evaluation of high-dose vitamin D for rheumatoid arthritis. J.Clin. Rheumatol., 2014; 20: 112-114
  Google Scholar
• 52. Harandi A.A., Harandi A.A., Pakdaman H., Sahraian M.: VitaminD and multiple sclerosis. Iran. J. Neurol., 2014; 13: 1-6
  Google Scholar
• 53. Hewison M.: Vitamin D and the intracrinology of innate immunity.Mol. Cell. Endocrinol., 2010; 321: 103-111
  Google Scholar
• 54. Hossani-Madani A.R., Halder R.M.: Topical treatment and combinationapproaches for vitiligo: new insights, new developments.G. Ital. Dermatol. Venereol., 2010; 145: 57-78
  Google Scholar
• 55. Hossein-Nezhad A., Spira A., Holick M.F.: Influence of vitaminD status and vitamin D3 supplementation on genome wide expressionof white blood cells: a randomized double-blind clinical trial.PLoS One, 2013; 8: e58725
  Google Scholar
• 56. Hyppönen E., Läärä E., Reunanen A., Järvelin M.R., VirtanenS.M.: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohortstudy. Lancet, 2001; 358: 1500-1503
  Google Scholar
• 57. Jasik A., Tałałaj M.: Witamina D a reumatoidalne zapalenie stawów.Postępy Nauk Med., 2012; 3: 237-240
  Google Scholar
• 58. Jasiuk B., Reich A.: Znaczenie apoptozy w patogenezie toczniarumieniowatego układowego. Dermatol. Klin., 2005; 7: 97-100
  Google Scholar
• 59. Kaczmarczyk M., Niedźwiecka P., Deptuła W.: Charakterystykakomórek dendrytycznych. Adv. Clin. Exp. Med., 2006; 15: 871-879
  Google Scholar
• 60. Kamen D.L., Cooper G.S., Bouali H., Shaftman S.R., Hollis B.W.,Gilkeson G.S.: Vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus.Autoimmun. Rev., 2006; 5: 114-117
  Google Scholar
• 61. Khoo A.L., Chai L.Y., Koenen H.J., Oosting M., Steinmeyer A.,Zuegel U., Joosten I., Netea M.G., van der Ven A.J.: Vitamin D3down’regulates proinflammatory cytokine response to Mycobacteriumtuberculosis through pattern recognition receptors while inducingprotective cathelicidin production. Cytokine, 2011; 55: 294-300
  Google Scholar
• 62. Klein S., Kretz C.C., Ruland V., Stumpf C., Haust M., Hartschuh W.,Hartmann M., Enk A., Suri-Payer E., Oberle N., Krammer P.H., KuhnA.: Reduction of regulatory T cells in skin lesions but not in peripheralblood of patients with systemic scleroderma. Ann. Rheum. Dis.,2011; 70: 1475-1481
  Google Scholar
• 63. Kmieć P., Sworczak K.: Vitamin D deficiency in early autumnamong predominantly non-elderly, urban adults in Northern Poland(54°N). Postępy Hig. Med. Dośw., 2015; 69: 918-924
  Google Scholar
• 64. Kmieć P., Żmijewski M., Lizakowska-Kmieć M., Sworczak K.:Widespread vitamin D deficiency among adults from northern Poland(54°N) after months of low and high natural UVB radiation.Endokrynol. Pol., 2015; 66: 30-38
  Google Scholar
• 65. Kmieć P., Żmijewski M., Waszak P., Sworczak K., LizakowskaKmiećM.: Vitamin D deficiency during winter months among anadult, predominantly urban, population in Northern Poland. Endokrynol.Pol., 2014; 65: 105-113
  Google Scholar
• 66. Liu P.T., Stenger S., Li H., Wenzel L., Tan B.H., Krutzik S.R., OchoaM.T., Schauber J., Wu K., Meinken C., Kamen D.L., Wagner M., BalsR., Steinmeyer A., Zügel U. i wsp.: Toll-like receptor triggering ofa vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science, 2006;311: 1770-1773
  Google Scholar
• 67. Losel R.M., Falkenstein E., Feuring M., Schultz A., Tillmann H.C.,Rossol-Haseroth K., Wehling M.: Nongenomic steroid action: controversies,questions, and answers. Physiol. Rev., 2003; 83: 965-1016
  Google Scholar
• 68. Marston B., Palanichamy A., Anolik J.H.: B cells in the pathogenesisand treatment of rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol.,2010; 22: 307-315
  Google Scholar
• 69. Marzano A.V., Trevisan V., Cairoli E., Eller-Vainicher C., MorelliV., Spada A., Crosti C., Chiodini I.: Vitamin D and skeletal health inautoimmune bullous skin diseases: a case control study. OrphanetJ. Rare Dis., 2015; 10: 8
  Google Scholar
• 70. Mason R.S., Sequeira V.B., Dixon K.M., Gordon-Thomson C., PobreK., Dilley A., Mizwicki M.T., Norman A.W., Feldman D., HallidayG.M., Reeve V.E.: Photoprotection by 1α,25-dihydroxyvitamin D andanalogs: further studies on mechanisms and implications for UVdamage.J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2010; 121: 164-168
  Google Scholar
• 71. Melo M.N., Ferre R., Castanho M.A.: Antimicrobial peptides: linkingpartition, activity and high membrane-bound concentrations.Nat. Rev. Microbiol., 2009; 7: 245-250
  Google Scholar
• 72. Monticielo O.A., Brenol J.C., Chies J.A., Longo M.G., Rucatti G.G.,Scalco R., Xavier R.M.: The role of BsmI and FokI vitamin D receptorgene polymorphisms and serum 25-hydroxyvitamin D in Brazilianpatients with systemic lupus erythematosus. Lupus, 2012; 21: 43-52
  Google Scholar
• 73. Moretti S., Fabbri P., Baroni G., Berti S., Bani D., Berti E., NassiniR., Lotti T., Massi D.: Keratinocyte dysfunction in vitiligo epidermis:cytokine microenvironment and correlation to keratinocyte apoptosis.Histol. Histopathol., 2009; 24: 849-857
  Google Scholar
• 74. Morizane S., Gallo R.L.: Antimicrobial peptides in the pathogenesisof psoriasis. J. Dermatol., 2012; 39: 225-230
  Google Scholar
• 75. Mostafa W.Z., Hegazy R.A.: Vitamin D and the skin: Focus ona complex relationship: a review. J. Adv. Res., 2015; 6: 793-804
  Google Scholar
• 76. Mostowska A., Lianeri M., Wudarski M., Olesińska M., JagodzińskiP.P.: Vitamin D receptor gene BsmI, FokI, ApaI and TaqI polymorphismsand the risk of systemic lupus erythematosus. Mol. Biol.Rep., 2013; 40: 803-810
  Google Scholar
• 77. Mouli V.P., Ananthakrishnan A.N.: Vitamin D and inflammatorybowel diseases. Aliment. Pharmacol. Ther., 2014; 39: 125-136
  Google Scholar
• 78. Niedźwiecka-Rystwej P., Mękal A., Deptuła W.: Peptydy przeciwdrobnoustrojowe– ważny element odporności naturalnej. AlergiaAstma Immunol., 2010; 15: 35-41
  Google Scholar
• 79. Niedźwiecka-Rystwej P., Tokarz-Deptuła B., Deptuła W.: Charakterystykasubpopulacji limfocytów T. Postępy Hig. Med. Dośw.,2013; 67: 371-379
  Google Scholar
• 80. Ohta M., Okabe T., Ozawa K., Urabe A., Takaku F.: 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 (calcitriol) stimulates proliferation of humancirculating monocytes in vitro. FEBS Lett., 1985; 185: 9-13
  Google Scholar
• 81. Orton S.M., Wald L., Confavreux C., Vukusic S., Krohn J.P., RamagopalanS.V., Herrera B.M., Sadovnick A.D., Ebers G.C.: Associationof UV radiation with multiple sclerosis prevalence and sex ratio inFrance. Neurology, 2011; 76: 425-431
  Google Scholar
• 82. Ouyang W., Kolls J.K., Zheng Y.: The biological functions of Thelper 17 cell effector cytokines in inflammation. Immunity, 2008;28: 454-467
  Google Scholar
• 83. Penna G., Adorini L.: 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits differentiation,maturation, activation and survival of dendritic cells leading toimpaired alloreactive T cell activation. J. Immunol., 2000; 164: 2405-2411
  Google Scholar
• 84. Piantoni S., Andreoli L., Scarsi M., Zanola A., Dall’Ara F., PizzorniC., Cutolo M., Airò P., Tincani A.: Phenotype modifications of T-cellsand their shift toward a Th2 response in patients with systemic lupuserythematosus supplemented with different monthly regimens ofvitamin D. Lupus, 2015; 24: 490-498
  Google Scholar
• 85. Płudowski P., Karczmarewicz E., Bayer M., Carter G., ChlebnaSokółD., Czech-Kowalska J., Dębski R., Decsi T., Dobrzańska A., FranekE., Głuszko P., Grant W.B., Holick M.F., Yankovskaya L., KonstantynowiczJ. i wsp.: Practical guidelines for the supplementation of vitaminD and the treatment of deficits in Central Europe – recommendedvitamin D intakes in the general population and groups at risk ofvitamin D deficiency. Endokrynol. Pol., 2013; 64: 319-327
  Google Scholar
• 86. Polińska B., Matowicka-Karna J., Kemona H.: Cytokiny w nieswoistychzapalnych chorobach jelit. Postępy Hig. Med. Dośw., 2009;63: 389-394
  Google Scholar
• 87. Ponsonby A.L., Pezic A., Ellis J., Morley R., Cameron F., CarlinJ., Dwyer T.: Variation in associations between allelic variants ofthe vitamin D receptor gene and onset of type 1 diabetes mellitusby ambient winter ultraviolet radiation levels: a meta-regressionanalysis. Am. J. Epidemiol., 2008; 168: 358-365
  Google Scholar
• 88. Provvedini D.M., Tsoukas C.D., Deftos L.J., Manolagas S.C.:1,25-Dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes. Science,1983; 221: 1181-1183
  Google Scholar
• 89. Quinn J.M., Neale S., Fujikawa Y., McGee J.O., Athanasou N.A.:Human osteoclast formation from blood monocytes, peritoneal macrophages,and bone marrow cells. Calcif. Tissue Int., 1998; 62: 527-531
  Google Scholar
• 90. Raczkiewicz A., Kisiel B., Kulig M., Tłustochowicz W.: Vitamin Dstatus and its association with quality of life, physical activity, anddisease activity in rheumatoid arthritis patients. J. Clin. Rheumatol.,2015; 21: 126-130
  Google Scholar
• 91. Ramagopalan S.V., Handel A.E., Giovannoni G., Rutherford SiegelS., Ebers G.C., Chaplin G.: Relationship of UV exposure to prevalenceof multiple sclerosis in England. Neurology, 2011; 76: 1410-1414
  Google Scholar
• 92. Ramanathan B., Davis E.G., Ross C.R., Blecha F.: Cathelicidins:microbicidal activity, mechanisms of action, and roles in innate immunity.Microbes Infect., 2002; 4: 361-372
  Google Scholar
• 93. Roberson E.D., Bowcock A.M.: Psoriasis genetics: breaking thebarrier. Trends Genet., 2010; 26: 415-423
  Google Scholar
• 94. Romagnani S.: Th1/Th2 cells. Inflamm. Bowel Dis., 1999; 5: 285-294
  Google Scholar
• 95. Romańska-Gocka K.: Farmakoterapia łuszczycy. Farm. Pol., 2009,65: 647-654
  Google Scholar
• 96. Sehrawat M., Arora T.C., Chauhan A., Kar H.K., Poonia A., JairathV.: Correlation of vitamin D levels with pigmentation in vitiligopatients treated with NBUVB therapy. ISRN Dermatol., 2014;2014: 493213
  Google Scholar
• 97. Sen D., Ranganathan P.: Vitamin D in rheumatoid arthritis: panaceaor placebo? Discov. Med., 2012; 14: 311-319
  Google Scholar
• 98. Skaaby T., Husemoen L.L., Thuesen B.H., Linneberg A.: Prospectivepopulation-based study of the association between vitamin Dstatus and incidence of autoimmune disease. Endocrine, 2015; 50:231-238
  Google Scholar
• 99. Slobodin G., Ahmad M.S., Rosner I., Peri R., Rozenbaum M., KesselA., Toubi E., Odeh M.: Regulatory T cells (CD4+CD25brightFoxP3+)expansion in systemic sclerosis correlates with disease activity andseverity. Cell. Immunol., 2010; 261: 77-80
  Google Scholar
• 100. Sloka S., Silva C., Wang J., Yong V.W.: Predominance of Th2 polarizationby vitamin D through a STAT6-dependent mechanism. J.Neuroinflammation, 2011; 8: 56-66
  Google Scholar
• 101. Souto M., Coelho A., Guo C., Mendonça L., Argolo S., Papi J.,Farias M.: Vitamin D insufficiency in Brazilian patients with SLE:prevalence, associated factors, and relationship with activity. Lupus,2011; 20: 1019-1026
  Google Scholar
• 102. Stasiołek M., Mycko M., Selmaj K.: Patogeneza stwardnieniarozsianego. Pol. Przegl. Neurol., 2005; 1: 92-98
  Google Scholar
• 103. Stassi G., De Maria R.: Autoimmune thyroid disease: new modelsof cell death in autoimmunity. Nat. Rev. Immunol., 2002; 2: 195-204
  Google Scholar
• 104. Suda T., Ueno Y., Fujii K., Shinki T.: Vitamin D and bone. J. Cell.Biochem., 2003; 88: 259-266
  Google Scholar
• 105. Tang J., Zhou R., Luger D., Zhu W., Silver P.B., Grajewski R.S., SuS.B., Chan C.C., Adorini L., Caspi R.R.: Calcitriol suppresses antiretinalautoimmunity through inhibitory effects on the Th17 effectorresponse. J. Immunol., 2009; 182: 4624-4632
  Google Scholar
• 106. Terao M., Yang L., Matsumura S., Yutani M., Murota H., KatayamaI.: A vitamin D analog inhibits Th2 cytokine- and TGFβ -inducedperiostin production in fibroblasts: a potential role for vitamin D inskin sclerosis. Dermatoendocrinol., 2015; 7: e1010983
  Google Scholar
• 107. Tetlow L.C., Smith S.J., Mawer E.B., Woolley D.E.: Vitamin Dreceptors in the rheumatoid lesion: expression by chondrocytes,macrophages, and synoviocytes. Ann. Rheum. Dis., 1999; 58: 118-121
  Google Scholar
• 108. Torkildsen O., Grytten N., Aarseth J., Myhr K.M., Kampman M.T.:Month of birth as a risk factor for multiple sclerosis: an update. ActaNeurol. Scand., 2012; 126 (Suppl. 195): 58-62
  Google Scholar
• 109. Trembleau S., Penna G., Bosi E., Mortara A., Gately M.K., AdoriniL.: Interleukin 12 administration induces T helper type 1 cells andaccelerates autoimmune diabetes in NOD mice. J. Exp. Med., 1995;181: 817-821
  Google Scholar
• 110. Ulitsky A., Ananthakrishnan A.N., Naik A., Skaros S., ZadvornovaY., Binion D.G., Issa M.: Vitamin D deficiency in patients withinflammatory bowel disease: association with disease activity andquality of life. J. Parenter. Enteral. Nutr., 2011; 35: 308-316
  Google Scholar
• 111. Vacca A., Cormier C., Mathieu A., Kahan A., Allanore Y.: VitaminD levels and potential impact in systemic sclerosis. Clin. Exp.Rheumatol., 2011; 29: 1024-1031
  Google Scholar
• 112. Van Amerongen B.M., Dijkstra C.D., Lips P., Polman C.H.: Multiplesclerosis and vitamin D: an update. Eur. J. Clin. Nutr., 2004; 58: 1095-1109
  Google Scholar
• 113. Wang L., Wang Z.T., Hu J.J., Fan R., Zhou J., Zhong J.: Polymorphismsof the vitamin D receptor gene and the risk of inflammatorybowel disease: a meta-analysis. Genet. Mol. Res., 2014; 13: 2598-2610
  Google Scholar
• 114. Wang T.T., Dabbas B., Laperriere D., Bitton A.J., Soualhine H.,Tavera-Mendoza L.E., Dionne S., Servant M.J., Bitton A., SeidmanE.G., Mader S., Behr M.A., White J.H.: Direct and indirect inductionby 1,25-dihydroxyvitamin D3 of the NOD2/CARD15-defensin β2 innateimmune pathway defective in Crohn disease. J. Biol. Chem.,2010; 285: 2227-2231
  Google Scholar
• 115. Wu J., Zhou M., Wan Y., Xu A.: CD8+ T cells from vitiligo perilesionalmargins induce autologous melanocyte apoptosis. Mol. Med.Rep., 2013; 7: 237-241
  Google Scholar
• 116. Yang L., Wei Y., Sun Y., Shi W., Yang J., Zhu L., Li M.: Interferon-gammainhibits melanogenesis and induces apoptosis in melanocytes:a pivotal role of CD8+ cytotoxic T lymphocytes in vitiligo.Acta Derm. Venereol., 2015; 95: 664-670
  Google Scholar
• 117. Yap K.S., Northcott M., Hoi A.B., Morand E.F., Nikpour M.: Associationof low vitamin D with high disease activity in an Australiansystemic lupus erythematosus cohort. Lupus Sci. Med., 2015;2: e000064
  Google Scholar
• 118. Zehnder D., Bland R., Williams M.C., McNinch R.W., Howie A.J.,Stewart P.M., Hewison M.: Extrarenal expression of 25-hydroxyvitaminD3-1α-hydroxylase. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 888-894
  Google Scholar
• 119. Zerr P., Vollath S., Palumbo-Zerr K., Tomcik M., Huang J., DistlerA., Beyer C., Dees C., Gela K., Distler O., Schett G., Distler J.H.:Vitamin D receptor regulates TGF-β signalling in systemic sclerosis.Ann. Rheum. Dis., 2015; 74: e20
  Google Scholar
• 120. Zhukouskaya V.V., Eller-Vainicher C., Shepelkevich A.P., DydyshkoY., Cairoli E., Chiodini I.: Bone health in type 1 diabetes: focuson evaluation and treatment in clinical practice. J. Endocrinol.Invest., 2015; 38: 941-950
  Google Scholar

Pełna treść artykułu