Abstrakt

Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą, zapalną, demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego o autoimmunologicznym podłożu. Chociaż etiologia SM nie została w pełni wyjaśniona uważa się, że jednym z odpowiedzialnych za jej wystąpienie czynników środowiskowych może być hipowitaminoza witaminy D. Witamina ta oprócz roli w utrzymaniu prawidłowej gospodarki wapniowo-fosforanowej, ma znacznie szersze znaczenie dla ludzkiego organizmu o czym świadczy obecność jej receptora w wielu narządach i tkankach. Witamina D wykazuje właściwości immunomodulujące, przez co może pełnić istotną rolę w zapobieganiu i leczeniu chorób autoimmunologicznych, w tym stwardnienia rozsianego. Celem pracy było przedstawienie aktualnej wiedzy na temat znaczenia witaminy D w stwardnieniu rozsianym, a w szczególności jej wpływu na ryzyko wystąpienia choroby, występowanie jej rzutów, modyfikację parametrów immunologicznych, jak również znaczenia suplementacji witaminy D i jej podaży z dietą w profilaktyce i leczeniu SM.

Stwardnienie rozsiane jako choroba autoimmunizacyjna

Stwardnienie rozsiane (sclerosis multiplex, SM) to przewlekła nieuleczalna choroba ośrodkowego układu nerwowego o niewyjaśnionej etiologii, polegająca na niszczeniu osłonek mielinowych wokół włókien nerwowych w rdzeniu kręgowym i w mózgu oraz rozwinięciu stanu zapalnego, co powoduje wiele zaburzeń nerwowych. Na stwardnienie rozsiane choruje z roku na rok coraz więcej osób, głównie kobiet [4,13,17,40]. Dane z 2008 r. mówią o dwóch przypadkach zachorowań na 100 000 osób/rok u mężczyzn i 3,6 na 100 000 osób/rok u kobiet [3]. Wśród bodźców potencjalnie wywołujących chorobę wyróżnia się czynniki immunologiczne, środowiskowe i genetyczne [65].

Uważa się, że SM jest chorobą o podłożu autoimmunologicznym wynikającą z nieprawidłowego rozpoznawania włókien nerwowych otoczonych mieliną, przez komórki układu odpornościowego [14]. Za przeciwdziałanie procesowi autoimmunizacji (utrzymanie tolerancji immunologicznej) w organizmie człowieka odpowiadają między innymi limfocyty T regulatorowe (Treg). Limfocyty T regulatorowe CD4+ można podzielić na dwa typy: naturalnie występujące limfocyty T regulatorowe oraz aktywowane limfocyty T regulatorowe. Naturalnie występujące, w przeciwieństwie do limfocytów T regulatorowych aktywowanych, charakteryzują się wysoką ekspresją cząsteczki CD25 (będącej podjednostką α receptora interleukiny 2) [45]. Ponadto, do ich powstania i prawidłowego funkcjonowania konieczne jest białko Foxp3, którego ekspresja jest swoista dla tych komórek. Z tego powodu naturalnie występujące limfocyty T regulatorowe nazywa się komórkami CD4+ C- D25highFoxp3+ . Białko skurfina, nazywane białkiem Foxp3 (od nazwy genu – Foxp3 – kodującego skurfinę) to czynnik niezbędny do prawidłowego funkcjonowania, a także samego powstawania, naturalnych limfocytów T regulatorowych [22,25]. Zarówno brak ekspresji genu Foxp3 jak i jej zmniejszenie prowadzą do rozwoju chorób autoimmunologicznych, w wyniku pozbawienia komórek CD4+ CD25+ ich właściwości supresorowych [29,62]. Prawidłowość taką zaobserwowano również u pacjentów z SM o przebiegu rzutowo-remisyjnym [60]. Białko Foxp3, charakterystyczne dla komórek CD4+ CD25high, uważa się obecnie za najlepszy wskaźnik funkcjonowania naturalnych limfocytów T regulatorowych [15]. Limfocyty regulatorowe działają supresyjnie przez hamujący wpływ na działanie limfocytów efektorowych CD4+ CD25- , limfocytów CD8+ , limfocytów B, komórek dendrytycznych, komórek NK i monocytów. Limfocyty T CD4+ CD25+ wykazują działanie supresyjne i są odpowiedzialne za utrzymywanie tolerancji immunologicznej. Nadmierna aktywność limfocytów T regulatorowych może być przyczyną immunosupresji prowadzącej do infekcji i nowotworów, natomiast ich niedobór powoduje występowanie chorób autoimmunologicznych [7]. Uważa się, że stwardnienie rozsiane jest chorobą o podłożu autoimmunologicznym, w której ważną rolę pełnią limfocyty T rozpoznające peptydy białek osłonki mielinowej [56] oraz monocyty, będące głównymi mediatorami reakcji zapalnej w ośrodkowym układzie nerwowym [5].

U pacjentów z SM zaobserwowano zaburzenia funkcji supresorowych komórek CD4+ CD25high we krwi obwodowej, na podstawie porównania stopnia inhibicji proliferacji komórek efektorowych CD4+ CD25- w grupie badanej i kontrolnej. Warto podkreślić, że częstotliwość występowania komórek CD4+ CD25high we krwi obwodowej nie różniła się między grupami. W SM dochodzi więc do zaburzeń funkcjonowania limfocytów T regulatorowych mimo niezmienionej ich liczby [61]. Venken i wsp. podają, że w SM o przebiegu rzutowo-remisyjnym zaobserwowano upośledzone funkcjonowanie limfocytów T regulatorowych oraz zmniejszoną ekspresję genu Foxp3, natomiast w postaci wtórnie postępującej zmian tych nie obserwowano [59].

Niedobór witaminy D jako czynnik ryzyka stwardnienia rozsianego

Jednym z czynników środowiskowych wiązanych z rozwojem stwardnienia rozsianego jest witamina D. Witamina D (cholekalcyferol) jest znana głównie z roli w utrzymywaniu homeostazy w gospodarce wapniowo-fosforanowej organizmu, a tym samym w mineralizacji kości i zapewnianiu prawidłowego funkcjonowania układu mięśniowo-szkieletowego. Witamina ta wykazuje jednak znacznie szerszy wpływ, o czym świadczy obecność jej receptora w wielu narządach i tkankach. W obrębie układu immunologicznego witamina D ma wpływ m.in. na aktywację i różnicowanie limfocytów CD4, wytwarzanie cytokin, funkcjonowanie limfocytów Th1, Th2 i T regulatorowych, co może mieć istotne znaczenie w patogenezie i leczeniu chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak stwardnienie rozsiane [1,10,20].

Na związek niedoboru witaminy D ze stwardnieniem rozsianym zwrócono uwagę obserwując zależność między występowaniem choroby a szerokością geograficzną. Wyniki metaanalizy Simpsona i wsp. wskazują, że istnieje dodatnia korelacja między szerokością geograficzną a zapadalnością na stwardnienie rozsiane [46]. Najbardziej popularna hipoteza mówi, że jest to związane ze zmniejszonym stopniem nasłonecznienia regionów położonych dalej od równika. Ponieważ słabsze promieniowanie ultrafioletowe ma związek ze zmniejszoną skórną syntezą cholekalcyferolu, przypuszcza się, że pewien udział w częstszym występowaniu stwardnienia rozsianego w krajach o klimacie umiarkowanym, może mieć niedobór witaminy D. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 152 pacjentów z SM urodzonych i mieszkających w Norwegii (66-71°N) udowodniono, że dłuższy czas spędzany na zewnątrz podczas miesięcy letnich, zarówno we wczesnym dzieciństwie jak i w życiu dorosłym, wiąże się z mniejszym ryzykiem SM w przyszłości [24]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu dotyczącym chorych na SM w Tasmanii (41-43°S) [58]. Znaczenie promieniowania słonecznego w zapobieganiu SM potwierdza również badanie Willera i wsp., którzy zauważyli, że wśród pacjentów z SM znacznie więcej jest tych, którzy urodzili się w maju (po okresie małego nasłonecznienia predysponującego do niedoboru witaminy D u kobiety ciężarnej) a mniej tych, którzy przyszli na świat w listopadzie (po okresie wiosenno-letnim) [63].

Istotne znaczenie we wpływie promieniowania słonecznego (a co za tym idzie witaminy D) na ryzyko zachorowania na SM ma płeć. W badaniu Ortona i wsp. zależność między promieniowaniem UVB a zachorowalnością na SM była znacznie większa u kobiet, niż u mężczyzn, zwłaszcza na obszarach bardzo słabo nasłonecznionych. Czyli im mniejsza była średnia ilość promieniowania słonecznego w ciągu roku, tym większą obserwowano różnicę między zachorowalnością kobiet i mężczyzn (na niekorzyść kobiet) [41]. Za większą, w porównaniu do mężczyzn, wrażliwością kobiet na niedobór witaminy D przemawiają również badania Correale’a i wsp., którzy wykazali, że działanie immunomodulujące cholekalcyferolu (przejawiające się m.in. hamowaniem proliferacji autoreaktywnych limfocytów T, zmniejszeniem liczby komórek wydzielających prozapalne cytokiny – IL-17 i IFN-γ, a także zwiększeniem wydzielania przeciwzapalnej IL-10 i limfocytów T regulatorowych CD4+ CD25+ Foxp3+ ) było znacznie silniejsze u kobiet niż u mężczyzn, zarówno w grupie osób zdrowych, jak i chorych na SM. Pewnym potwierdzeniem tych obserwacji może być to, że u kobiet stwierdzono m.in. mniejszą w porównaniu do mężczyzn transkrypcję genu CYP24A1 kodującego enzym inaktywujący 1,25-dihydroksywitaminę D3 (24-hydroksylazę). Przyczyną tego zjawiska był prawdopodobnie 17-β estradiol, który wykazywał synergistyczne działanie z 1,25(OH)2 D3 przez receptor estrogenowy α, co udowodniono poddając działaniu 17-β estradiolu autoreaktywne limfocyty T i makrofagi mężczyzn i uzyskując równie zadowalające efekty, jak te obserwowane wcześniej u kobiet [12].

W badaniach na modelu zwierzęcym SM (experimental autoimmune encephalomyelitis – eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia, EAE) również zaobserwowano różnice w odpowiedzi na witaminę D, zależne od płci. Zarówno w badaniach Spacha, jak i Nashold, 1,25(OH)2 D3 łagodziła przebieg choroby u samic, lecz nie u samców. Ponadto, nie zauważono protekcyjnego działania witaminy D u samic po wycięciu jajników, co sugeruje powiązanie żeńskich hormonów płciowych z metabolizmem witaminy D [37,53]. Podanie 17-β estradiolu samicom myszy po wycięciu jajników przywróciło ochronne działanie witaminy D3 , obserwowane wcześniej u myszy niepoddanych operacji. Wyników takich nie uzyskano jednak u samców [37]. Przyczyną braku protekcyjnego działania witaminy D3 u samców nie była jednak obecność męskich hormonów płciowych, co Spach udowodnił na podstawie wcześniejszych badań, w których wykazał, że witamina D3 nie hamuje rozwoju EAE, zarówno u samców myszy poddanych, jak i niepoddanych kastracji [53]. U samic myszy 17-β estradiol pośredniczył w poprawie ekspresji receptora witaminy D w ośrodkowym układzie nerwowym objętym procesem zapalnym, natomiast 1,25(OH)2 D3 stymulował syntezę 17-β estradiolu (dwukrotny wzrost stężenia 17-β estradiolu w surowicy krwi). Witamina D i 17-β estradiol wykazują więc synergię w działaniu, a ich brak lub niedobór (m.in. u kobiet po menopauzie lub po operacji wycięcia jajników) może się przyczyniać do rozwoju lub pogorszenia przebiegu SM [37].

Niedobór witaminy D jest wiązany także z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr (Epstein-Barr virus, EBV) ważnym immunologicznym czynnikiem ryzyka zachorowania na stwardnienie rozsiane [30,39,57]. Zakażenie to obserwuje się znacznie częściej u osób z niedoborem witaminy D [18]. Istnieje teoria, że jeśli do zakażenia dochodzi we wczesnym dzieciństwie to zazwyczaj przebiega ono bezobjawowo i nie zwiększa ryzyka chorób autoimmunologicznych, natomiast późna infekcja wirusem EBV wiąże się zazwyczaj z rozwinięciem mononukleozy zakaźnej, która znacząco zwiększa ryzyko zachorowania m.in. na SM [16]. Dotąd nie wiadomo jednak, czy zależność między zakażeniem wirusem EBV a zachorowaniem na SM ma charakter przyczynowy. Ponieważ witamina D wzmaga wytwarzanie katelicydyny, która chroni przed zakażeniem wirusem EBV, jej niedobór może niekorzystnie wpływać na odpowiedź immunologiczną organizmu narażonego na kontakt z wirusem. Byłby to dowód na to, że zakażenie wirusem EBV jest jedynie markerem ryzyka stwardnienia rozsianego, a przyczyną jest niedobór witaminy D [21]. Jednak udowodniono, że EBNA-3, białko EBV, blokuje aktywność receptora witaminy D, co potwierdzałoby hipotezę o związku przyczynowo – skutkowym między zakażeniem wirusem EBV a zachorowaniem na SM [64].

Wpływ witaminy D na rozwój zwierzęcego modelu stwardnienia rozsianego

Wśród mechanizmów przeciwdziałających procesowi chorobowemu w modelu zwierzęcym SM, zaistniałych po poddaniu działaniu witaminy D, obserwowano m.in. regulację ekspresji wielu genów układu immunologicznego (zarówno hamowanie nadmiernej, jak i pobudzanie niedostatecznej ekspresji określonych genów) oraz zwiększenie ekspresji genów o działaniu proapoptotycznym (kalpaina 2 i białko związane z kaspazą 8), odpowiedzialnych za hamowanie stanu zapalnego towarzyszącego chorobie [55]. Niezbędny w zapewnieniu ochrony organizmu przed EAE przez 1,25(OH)2 D3 okazał się receptor witaminy D na limfocytach T [32] oraz IL-10, hamujące syntezę cytokin, działanie komórek prezentujących antygen oraz aktywację prozapalnych limfocytów T [54]. Ponieważ przeciwdziałanie EAE wymaga dużych dawek 1,25(OH)2 D3 prowadzących do hiperkalcemii, pojawiła się hipoteza, że to kalcytonina, wydzielana w odpowiedzi na zwiększone stężenie wapnia we krwi, częściowo lub całkowicie może odpowiadać za obserwowane korzystne skutki podawania witaminy D. Wyniki badań wykazały, że sama kalcytonina nie zapobiega EAE, jednak w połączeniu z witaminą D przeciwdziała EAE nie powodując hiperkalcemii i co ważne, znacząco zmniejsza potrzebną do uzyskania pozytywnego wyniku dawkę 1,25(OH)2 D3 [6].

Według Adzemovic skuteczność witaminy D w leczeniu stwardnienia rozsianego może być uzależniona od okresu rozwoju, w jakim stosuje się suplementację. W badaniach na modelu zwierzęcym znaczne złagodzenie przebiegu choroby, objawiające się zmniejszeniem stanu zapalnego ośrodkowego układu nerwowego i spowolnieniem demielinizacji włókien nerwowych (zmniejszenie zarówno ilości jak i rozmiaru zmian demielinizacyjnych), uzyskano stosując suplementację na szczurach w okresie młodości i dorastania. Wyniku takiego nie uzyskano w przypadku szczurów w okresie prenatalnym, wczesnym okresie poporodowym i okresie dorosłości [2].

Wpływ witaminy D na ryzyko zachorowania na stwardnienie rozsiane

Doniesienia na temat wpływu kalcyferolu na pojawienie się choroby opierały się najczęściej na badaniu korelacji między stężeniem 25-hydroksywitaminy D w surowicy krwi a występowaniem choroby. Soilu-Hänninen i wsp. opublikowali pracę badawczą, w której stężenie 25(OH)D we krwi, zmierzone od razu przy diagnozowaniu SM, nie różniło się między osobami zdrowymi a chorymi w miesiącach zimowych, natomiast próbki zebrane od czerwca do września wskazywały na znamiennie niższe stężenia 25(OH)D we krwi u osób chorych niż w grupie kontrolnej [52]. Badanie Neau i wsp. również potwierdziło, iż pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mieli znacznie niższe stężenia 25-hydroksywitaminy D we krwi, niż osoby zdrowe [38]. Podobne wyniki uzyskali Munger i wsp. w grupie 257 członków personelu wojskowego – wykazano, że wzrost stężenia 25(OH)D we krwi o każde 50 nmol/l wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka zachorowania na SM o 41%. Zależność ta była szczególnie silna u pacjentów poniżej 20. roku życia [35]. Podobną korelację, jednak jedynie u kobiet, zaobserwowano w badaniach Kragta i wsp. Każdy wzrost stężenia 25(OH)D we krwi o 10 nmol/l wiązał się ze zmniejszeniem ryzyka SM w tej grupie o 19% [27]. Correale i wsp. udowodnili, że u chorych na SM o przebiegu rzutowo-remisyjnym, zarówno stężenia 25(OH)D, jak i 1,25(OH)2 D w surowicy krwi były znacznie niższe niż u osób zdrowych, jednak stężenie obu tych metabolitów nie różniło się między grupą chorych z pierwotnie postępującą postacią SM a grupą kontrolną [11]. W badaniach SoiluHänninen i wsp., 70% wszystkich pacjentów ze zdiagnozowanym SM miało odpowiednie dla prawidłowego metabolizmu kostnego stężenie 25(OH)D we krwi (powyżej 37 nmol/l) przez cały rok, co zwraca szczególną uwagę, iż w profilaktyce SM, wymagana jest prawdopodobnie znacznie większa podaż witaminy D niż ta, którą rekomenduje się dla profilaktyki osteoporozy u dorosłych, czy krzywicy u dzieci [52]. W badaniu prospektywnym przeprowadzonym przez Munger i wsp., obejmującym jedynie kobiety, suplementacja witaminy D w dawce ≥400 IU na dobę korelowała ze zmniejszeniem ryzyka SM o 41%, natomiast nie zaobserwowano zależności między spożyciem witaminy D z dietą a występowaniem stwardnienia rozsianego w tej grupie [46].

Wpływ witaminy D na występowanie rzutów stwardnienia rozsianego

U pacjentów z już zdiagnozowaną chorobą, witamina D prawdopodobnie działa ochronnie i stabilizuje stan pacjenta. Smolders i wsp. wykazali, że u pacjentów z SM o przebiegu rzutowo-remisyjnym, chorujących nie dłużej niż 5 lat, wyższe stężenia 25(OH)D korelowały ze zmniejszonym ryzykiem pojawienia się rzutu choroby [49]. Podobne wyniki uzyskali Pierrot i wsp. w badaniu z udziałem 156 chorych na SM o przebiegu rzutowo-remisyjnym w wieku 18-65 lat [43], wykazując, że wzrost stężenia 25(OH)D we krwi o każ- de 10 nmol wiązał się ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia rzutu choroby o 13,7%. W prospektywnym badaniu przeprowadzonym przez Simpsona i wsp. w grupie 145 chorych na stwardnienie rozsiane o przebiegu rzutowo-remisyjnym również zaobserwowano odwrotną korelację między stężeniem 25(OH)D we krwi a ryzykiem nawrotów choroby, każdy wzrost stężenia 25(OH)D we krwi o 10 nmol/l wiązał się ze zmniejszeniem ryzyka nawrotu choroby o 12% [47]. Odwrotną korelację między stężeniem 25-hydroksywitaminy D we krwi a ryzykiem wystąpienia rzutu SM zaobserwował także Soilu-Hänninen i wsp. Zaobserwowali, iż pacjenci w okresie nawrotu choroby mieli mniejsze stężenia 25(OH)D we krwi niż pacjenci w okresie remisji [52]. Correale i wsp. zauwa- żyli odwrotną korelację między stężeniem we krwi obydwu metabolitów witaminy D: 25(OH)D i 1,25(OH)2 D, a ryzykiem rzutu choroby. Wśród pacjentów z SM o przebiegu rzutowo-remisyjnym, w okresie remisji stężenia 25(OH)D oraz 1,25(OH)2 D w surowicy krwi były wyższe niż w okresie nawrotów, co sugeruje potencjalny korzystny wpływ witaminy D na przebieg choroby [11]. Smolders, w przeciwieństwie do Correale’a, potwierdziwszy wpływ wysokiego stężenia 25(OH)D na zmniejszone ryzyko rzutu SM, nie zaobserwował takiego związku w przypadku 1,25 – dihydroksywitaminy D [49]. Burton i wsp. w randomizowanym, prospektywnym badaniu kontrolnym przeprowadzonym w grupie 49 chorych na SM wykazali, że suplementacja witaminy D3 w dawce 10 000 IU na dobę przez 52 tygodnie zmniejszyła liczbę nawrotów choroby u pacjentów z SM o przebiegu rzutowo-remisyjnym [9]. W badaniu Shaygannejad, w którym stosowano niskie dawki (20 IU na dobę) cholekalcyferolu przez okres 12 miesięcy u 50 chorych na SM o przebiegu rzutowo- remisyjnym, liczba nawrotów SM nie uległa zmianie [44].

Wpływ witaminy D na sprawność ruchową chorych na stwardnienie rozsiane

Witamina D ma prawdopodobnie również wpływ na sprawność ruchową osoby chorej na SM. Pacjenci stan dardowo są poddawani ocenie wg tzw. rozszerzonej skali niewydolności ruchowej Kurtzkego (Expanded Disability Status Scale, EDSS) [28], określającej stopień niepełnosprawności. Im większy wynik uzyskany w skali Kurtzkego, tym większe problemy ze sprawnością fizyczną ma dany pacjent. Zarówno w badaniach Neau [38], jak i Smolders [49], stężenie witaminy D we krwi odwrotnie korelowało ze stopniem niepełnosprawności chorych mierzonym za pomocą rozszerzonej skali niewydolności ruchowej Kurtzkego. Podobne wyniki uzyskali Kragt i wsp., którzy zanotowali odwrotną korelację między stopniem w skali EDSS a stężeniem 25(OH)D we krwi chorych na SM kobiet [27]. Zależności takiej nie zaobserwowano w badaniu Hatamian i wsp. [19]. Suplementacja 20 IU cholekalcyferolu na dobę przez okres 12 miesięcy również nie korelowała ze sprawnością ruchową chorych [44]. Nie zarejestrowano także związku między stężeniem 1,25(OH)2 D we krwi a stopniem niepełnosprawności w skali EDSS [36].

Wpływ witaminy D na obecność zmian ogniskowych obrazowanych rezonansem magnetycznym

W badaniu Mowry i wsp. z udziałem 469 chorych na SM wzrost stężenia 25(OH)D we krwi o każde 10 ng/ml wiązał się ze zmniejszeniem o 32% ryzyka wystąpienia wzmacniających się pod wpływem gadoliny zmian ogniskowych w obrazie rezonansu magnetycznego [34]. Kimball i wsp. w wyniku suplementacji witaminy D w grupie 12 pacjentów w dawce 40 000 IU dziennie przez 28 tygodni zmniejszyli liczbę zmian ogniskowych w układzie nerwowym powstałych w wyniku SM widocznych w rezonansie magnetycznym. Jednocześnie autorzy badania zaznaczają, że dawka ta, mimo że wysoka, nie spowodowała u pacjentów hiperkalcemii, hiperkalciurii i innych niekorzystnych następstw suplementacji [26].

Wpływ witaminy D na parametry immunologiczne chorych na stwardnienie rozsiane

W patogenezie SM główną rolę pełnią mechanizmy immunologiczne. Smolders i wsp. zaobserwowali, że wyższe stężenie 25(0H)D wiąże się ze zwiększoną funkcjonalnością limfocytów T regulatorowych oraz większym stosunkiem limfocytów Th2 do Th1, co powoduje wygaszanie stanu zapalnego i hamowanie reakcji autoimmunologicznej [51].

W randomizowanym badaniu kontrolnym z podwójnie ślepą próbą półroczna suplementacja witaminy D3 w dawce 1000 IU na dobę u pacjentów z SM istotnie zwiększyła stężenia transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β) we krwi (230±21 pg/ml vs 295±40 pg/ml) będącego ważnym czynnikiem przeciwzapalnym stwardnienia rozsianego. Nie zmieniły się natomiast stężenia czynników prozapalnych: czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interferonu gamma (IFN-γ) oraz przeciwzapalnej interleukiny 13 (IL-13) [31].

Suplementacja witaminy D3 w dawce 20 000 IU przez 12 tygodni nie spowodowała zwiększenia liczby limfocytów T regulatorowych we krwi, zauważono jednak zmniejszenie stosunku limfocytów Th1 do Th2 (prozapalnego IFN-γ do przeciwzapalnej IL-4), a także większy udział IL-10. Pozwala to na jednoznaczne potwierdzenie przypuszczenia o immunomodulującym wpływie witaminy D [50]. Wśród limfocytów T pełniących istotną rolę w rozwoju i przebiegu stwardnienia rozsianego, takich jak limfocyty Th1, Th2, czy Treg wyróżnia się również limfocyty Th17, zaangażowane w rozwój wielu chorób o podłożu autoimmunologicznym. Komórki te są odpowiedzialne za wydzielanie IL-17 o działaniu prozapalnym [42]. W badaniach in vitro udowodniono, że 1,25(OH)2 D hamuje ekspresję IL-17 w ludzkich limfocytach T za pośrednictwem receptora witaminy D, a więc przeciwdziała autoimmunizacji przez co może mieć podstawowe znaczenie w terapii stwardnienia rozsianego [48]. Smolders i wsp. w badaniach in vitro zaobserwowali, że 1,25(OH)2 D hamuje proliferację limfocytów CD4+ oraz wytwarzanie IL-17 i IFN-γ (cytokin o działaniu prozapalnym), jednocześnie zwiększając wytwarzanie IL-4 i IL-10 (cytokin o działaniu przeciwzapalnym). W badaniu ex vivo zaobserwowano, że 1,25(OH)2 D3 hamowała proliferację komórek CD4+ oraz limfocytów T swoistych dla peptydów mieliny, a także wzmagała rozwój komórek wydzielających przeciwzapalną IL-10 oraz zmniejszała wytwarzanie komórek wydzielających IL-6 i IL-17 (o działaniu prozapalnym) [11]. Doniesienie o stałym zmniejszeniu proliferacji limfocytów pojawiło się również w badaniach Burton i wsp. [9].

Wpływ podaży witaminy D z dietą na ryzyko stwardnienia rozsianego

Retrospektywne badanie kwestionariuszowe, przeprowadzone w Norwegii w grupie 152 chorych na SM i 402 osób w grupie kontrolnej, wykazało, iż spożycie ryb 3 lub więcej razy w tygodniu koreluje odwrotnie z zachorowalnością na SM, potwierdzając przypuszczenie o ochronnym wpływie witaminy D na ryzyko wystąpienia choroby [24]. Ponadto ważne są doniesienia na temat możliwej wczesnej profilaktyki SM już w życiu płodowym. Badanie z udziałem ponad 35 tysięcy kobiet dowiodło, że większe spożycie mleka i witaminy D u kobiet w okresie ciąży wiązało się z mniejszym ryzykiem wystąpienia SM u potomstwa [33].

Stężenie witaminy D we krwi wiąże się również z postacią stwardnienia rozsianego. W badaniu obejmującym 267 pacjentów chorych na SM zaobserwowano, iż zarówno stężenia 25(OH)D jak i 1,25(OH)2 D w surowicy krwi pacjentów z postępującym SM były niższe niż u pacjentów z SM o przebiegu rzutowo-remisyjnym [49].

Podsumowanie

Wyniki badań przeprowadzonych zarówno na zwierzętach, jak i z udziałem ludzi, pozwalają przypuszczać, że witamina D odgrywa znaczącą rolę w stwardnieniu rozsianym. Chociaż w chwili obecnej brak jest jednoznacznych podstaw do stosowania witaminy D jako samodzielnej terapii SM, nie wyklucza się jej roli we wspomaganiu tradycyjnego leczenia choroby [8].

Przypisy

• 1. Adorini L., Penna G.: Control of autoimmune diseases by the vitaminD endocrine system. Nat. Clin. Pract. Rheumatol., 2008; 4: 404-412
  Google Scholar
• 2. Adzemovic M.Z., Zeitelhofer M., Hochmeister S., Gustafsson S.A.,Jagodic M.: Efficacy of vitamin D in treating multiple sclerosis-like neuroinflammationdepends on developmental stage. Exp. Neurol., 2013;249: 39-48
  Google Scholar
• 3. Alonso A., Hernán M.A.: Temporal trends in the incidence of multiplesclerosis: a systematic review. Neurology, 2008; 71: 129-135
  Google Scholar
• 4. Barnett M.H., Williams D.B., Day S., Macaskill P., McLeod J.G.: Progressiveincrease in incidence and prevalence of multiple sclerosis inNewcastle, Australia: a 35-year study. J. Neurol. Sci., 2003; 213: 1-6
  Google Scholar
• 5. Bar-Or A., Nuttall R.K., Duddy M., Alter A., Kim H.J., Ifergan I., PenningtonC.J., Bourgoin P., Edwards D.R., Yong V.W.: Analyses of all matrixmetalloproteinase members in leukocytes emphasize monocytesas major inflammatory mediators in multiple sclerosis. Brain, 2003;126: 2738-2749
  Google Scholar
• 6. Becklund B.R., Hansen D.W.Jr., Deluca H.F.: Enhancement of 1,25-dihydroxyvitaminD3-mediated suppression of experimental autoimmuneencephalomyelitis by calcitonin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009;106: 5276-5281
  Google Scholar
• 7. Bluestone J.A., Tang Q.: How do CD4+CD25+ regulatory T cells controlautoimmunity? Curr. Opin. Immunol., 2005; 17: 638-642
  Google Scholar
• 8. Brum D.G., Comini-Frota E.R., Vasconcelos C.C., Dias-Tosta E.: Supplementationand therapeutic use of vitamin D in patients with multiplesclerosis: consensus of the Scientific Department of Neuroimmunologyof the Brazilian Academy of Neurology. Arq. Neuropsiquiatr.,2014; 72: 152-156
  Google Scholar
• 9. Burton J.M., Kimball S., Vieth R., Bar-Or A., Dosch H.M., Cheung R.,Gagne D., D’Souza C., Ursell M., O’Connor P.: A phase I/II dose-escalationtrial of vitamin D3 and calcium in multiple sclerosis. Neurology,2010; 74: 1852-1859
  Google Scholar
• 10. Cantorna M.T., Mahon B.D.: Mounting evidence for vitamin D as anenvironmental factor affecting autoimmune disease prevalence. Exp.Biol. Med., 2004; 229: 1136-1142
  Google Scholar
• 11. Correale J., Ysrraelit M.C., Gaitan M.I.: Immunomodulatory effectsof vitamin D in multiple sclerosis. Brain, 2009; 132: 1146-1160
  Google Scholar
• 12. Correale J., Ysrraelit M.C., Gaitán M.I.: Gender differences in 1,25dihydroxyvitamin D3 immunomodulatory effects in multiple sclerosispatients and healthy subjects. J. Immunol., 2010, 185: 4948-4958
  Google Scholar
• 13. Debouverie M., Pittion-Vouyovitch S., Louis S., Roederer T., GuilleminF.: Increasing incidence of multiple sclerosis among women inLorraine, Eastern France. Mult. Scler. 2007; 13: 962-967
  Google Scholar
• 14. Ebers G.C.: Environmental factors and multiple sclerosis. LancetNeurol., 2008; 7: 268-277
  Google Scholar
• 15. Fontenot J.D., Gavin M.A., Rudensky A.Y.: Foxp3 programs the developmentand function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat. Immunol.,2003; 4: 330-336
  Google Scholar
• 16. Granieri E., Casetta I., Tola M.R., Ferrante P.: Multiple sclerosis: infectioushypothesis. Neurol. Sci., 2001; 22: 179-185
  Google Scholar
• 17. Granieri E., Economou N.T., De Gennaro R., Tola M.R., Caniatti L.,Govoni V., Fainardi E., Casetta I.: Multiple sclerosis in the province ofFerrara: evidence for an increasing trend. J. Neurol., 2007; 254: 1642-1648
  Google Scholar
• 18. Grant W.B.: Latitude and multiple sclerosis prevalence: vitamin D reducesrisk of Epstein-Barr virus infection. Mult. Scler., 2010; 16: 373-375
  Google Scholar
• 19. Hatamian H., Bidabadi E., Seyed Saadat S.M., Saadat N.S., KazemnezhadE., Ramezani H., Bakhshayesh B.: Is serum vitamin D levels associatedwith disability in patients with newly diagnosed multiple sclerosis?Iran J. Neurol., 2013; 12: 41-46
  Google Scholar
• 20. Holick M.F.: Sunlight and vitamin D for bone health and preventionof autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am. J. Clin.Nutr., 2004; 80 (Suppl. 6): 1678S-1688S
  Google Scholar
• 21. Holick M.F.: Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med., 2007; 357: 266-281
  Google Scholar
• 22. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S.: Control of regulatory T cell developmentby the transcription factor Foxp3. Science, 2003; 299: 1057-1061
  Google Scholar
• 23. Joshi S., Pantalena L.C., Liu X.K., Gaffen S.L., Liu H., Rohowsky-KochanC., Ichiyama K., Yoshimura A., Steinman L., Christakos S., YoussefS.: 1,25-dihydroxyvitamin D3 ameliorates Th17 autoimmunity viatranscriptional modulation of interleukin-17A. Mol. Cell. Biol., 2011;31: 3653-3669
  Google Scholar
• 24. Kampman M.T., Wilsgaard T., Mellgren S.I.: Outdoor activities anddiet in childhood and adolescence relate to MS risk above the ArcticCircle. J. Neurol., 2007; 254: 471-477
  Google Scholar
• 25. Khattri R., Cox T., Yasayko S.A., Ramsdell F.: An essential role forscurfin in CD4+CD25+ T regulatory cells. Nat. Immunol., 2003; 4: 337-342
  Google Scholar
• 26. Kimball S.M., Ursell M.R., O’Connor P., Vieth R.: Safety of vitaminD3 in adults with multiple sclerosis. Am. J. Clin. Nutr., 2007; 86: 645-651
  Google Scholar
• 27. Kragt J., van Amerongen B., Killestein J., Dijkstra C., Uitdehaag B.,Polman C., Lips P.: Higher levels of 25-hydroxyvitamin D are associatedwith a lower incidence of multiple sclerosis only in women. Mult.Scler., 2009; 15: 9-15
  Google Scholar
• 28. Kurtzke J.F.: Rating neurologic impairment in multiple sclerosis:an expanded disability status scale (EDSS). Neurology, 1983;33: 1444-1452
  Google Scholar
• 29. Lahl K., Loddenkemper C., Drouin C., Freyer J., Arnason J., Eberl G.,Hamann A., Wagner H., Huehn J., Sparwasser T.: Selective depletionof Foxp3+ regulatory T cells induces a scurfy-like disease. J. Exp. Med.,2007; 204: 57-63
  Google Scholar
• 30. Levin L.I., Munger K.L., Rubertone M.V., Peck C.A., Lennette E.T.,Spiegelman D., Ascherio A.: Temporal relationship between elevationof Epstein-Barr virus antibody titers and initial onset of neurologicalsymptoms in multiple sclerosis. JAMA, 2005; 293: 2496-2500
  Google Scholar
• 31. Mahon B.D., Gordon S.A., Cruz J., Cosman F., Cantorna M.T.: Cytokineprofile in patients with multiple sclerosis following vitamin D supplementation.J. Neuroimmunol., 2003, 134: 128-132
  Google Scholar
• 32. Mayne C.G., Spanier J.A., Relland L.M., Williams C.B., Hayes C.E.:1,25-Dihydroxyvitamin D3 acts directly on the T lymphocyte vitamin Dreceptor to inhibit experimental autoimmune encephalomyelitis. Eur.J. Immunol., 2011; 41: 822-832
  Google Scholar
• 33. Mirzaei F., Michels K.B., Munger K., O’Reilly E., Chitnis T., FormanM.R., Giovannucci E., Rosner B., Ascherio A.: Gestational vitamin D andthe risk of multiple sclerosis in offspring. Ann. Neurol., 2011; 70: 30-40
  Google Scholar
• 34. Mowry E.M., Waubant E., McCulloch C.E., Okuda D.T., EvangelistaA.A., Lincoln R.R., Gourraud P.A., Brenneman D., Owen M.C., Qualley P.,Bucci M., Hauser S.L., Pelletier D.: Vitamin D status predicts new brainmagnetic resonance imaging activity in multiple sclerosis. Ann. Neurol.,2012; 72: 234-240
  Google Scholar
• 35. Munger K.L., Levin L.I., Hollis B.W., Howard N.S., Ascherio A.: Serum25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA,2006; 296: 2832-2838
  Google Scholar
• 36. Munger K.L., Zhang S.M, O’Reilly E., Hernán M.A., Olek M.J., WillettW.C., Ascherio A.:Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis.Neurology, 2004; 62: 60-65
  Google Scholar
• 37. Nashold, F.E., Spach K.M., Spanier J.A., Hayes C.E.: Estrogen controlsvitamin D3-mediated resistance to experimental autoimmuneencephalomyelitis by controlling vitamin D3 metabolism and receptorexpression. J. Immunol., 2009; 183: 3672-3681
  Google Scholar
• 38. Neau J.P., Artaud-Uriot M.S., Lhomme V., Bounaud J.Y., LebrasF., Boissonnot L., Moinot N., Ciron J., Larrieu D., Mathis S.,Godeneche G., Ingrand P.: Vitamin D and multiple sclerosis. A prospectivesurvey of patients of Poitou-Charentes area. Rev. Neurol.,2011; 167: 317-323
  Google Scholar
• 39. Nielsen T.R., Rostgaard K., Nielsen N.M., Koch-Henriksen N., HaahrS., Sørensen P.S., Hjalgrim H.: Multiple sclerosis after infectious mononucleosis.Arch. Neurol., 2007; 64: 72-75
  Google Scholar
• 40. Orton S.M., Herrera B.M., Yee I.M., Valdar W., Ramagopalan S.V.,Sadovnick A.D., Ebers G.C., Canadian Collaborative Study Group: Sexratio of multiple sclerosis in Canada: a longitudinal study. Lancet Neurol.,2006; 5: 932-936
  Google Scholar
• 41. Orton S.M., Wald L., Confavreux C., Vukusic S., Krohn J.P., RamagopalanS.V., Herrera B.M., Sadovnick A.D., Ebers G.C.: Association of UVradiation with multiple sclerosis prevalence and sex ratio in France.Neurology, 2011; 76: 425-431
  Google Scholar
• 42. Park H., Li Z., Yang X.O., Chang S.H., Nurieva R., Wang Y.H., WangY., Hood L., Zhu Z., Tian Q., Dong C.: A distinct lineage of CD4 T cellsregulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat. Immunol.,2005; 6: 1133-1141
  Google Scholar
• 43. Pierrot-Deseilligny C., Rivaud-Péchoux S., Clerson P., de Paz R., SouberbielleJ.C.: Relationship between 25-OH-D serum level and relapserate in multiple sclerosis patients before and after vitamin D supplementation.Ther. Adv. Neurol. Disord., 2012; 5: 187-198
  Google Scholar
• 44. Shaygannejad V., Janghorbani M., Ashtari F., Dehghan H.: Effects ofadjunct low-dose vitamin D on relapsing-remitting multiple sclerosisprogression: preliminary findings of a randomized placebo-controlledtrial. Mult. Scler. Int., 2012; 2012: 452541
  Google Scholar
• 45. Shevach E.M.: From vanilla to 28 flavors: multiple varieties of Tregulatory cells. Immunity, 2006; 25: 195-201
  Google Scholar
• 46. Simpson S. Jr., Blizzard L., Otahal P., Van der Mei I., Taylor B.:Latitude is significantly associated with the prevalence of multiplesclerosis: a meta-analysis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2011;82: 1132-1141
  Google Scholar
• 47. Simpson S. Jr., Taylor B., Blizzard L., Ponsonby A.L., Pittas F., TremlettH., Dwyer T., Gies P., van der Mei I.: Higher 25-hydroxyvitamin D isassociated with lower relapse risk in multiple sclerosis. Ann. Neurol.,2010; 68: 193-203
  Google Scholar
• 48. Smolders J., Damoiseaux J., Menheere P., Hupperts R.: Vitamin Das an immune modulator in multiple sclerosis, a review. J. Neuroimmunol.,2008; 194: 7-17
  Google Scholar
• 49. Smolders J., Menheere P., Kessels A., Damoiseaux J., Hupperts R.:Association of vitamin D metabolite levels with relapse rate and disabilityin multiple sclerosis. Mult. Scler., 2008; 14: 1220-1224
  Google Scholar
• 50. Smolders J., Peelen E., Thewissen M., Cohen Tervaert J.W., MenheereP., Hupperts R., Damoiseaux J.: Safety and T cell modulating effectsof high dose vitamin D3 supplementation in multiple sclerosis. PLoSOne, 2010; 5: e15235
  Google Scholar
• 51. Smolders J., Thewissen M., Peelen E., Menheere P., Tervaert J.W.,Damoiseaux J., Hupperts R.: Vitamin D status is positively correlatedwith regulatory T cell function in patients with multiple sclerosis. PLoSOne, 2009; 4: e6635
  Google Scholar
• 52. Soilu-Hänninen M., Airas L., Mononen I., Heikkilä A., Viljanen M.,Hänninen A.: 25-Hydroxyvitamin D levels in serum at the onset of multiplesclerosis. Mult. Scler., 2005; 11: 266-271
  Google Scholar
• 53. Spach K.M., Hayes C.E.: Vitamin D3 confers protection from autoimmuneencephalomyelitis only in female mice. J. Immunol., 2005;175: 4119-4126
  Google Scholar
• 54. Spach K.M., Nashold F.E., Dittel B.N., Hayes C.E.: IL-10 signalling is essentialfor 1,25 dihydroxyvitamin D3-mediated inhibition of experimentalautoimmune encephalomyelitis. J. Immunol., 2006; 177: 6030-6037
  Google Scholar
• 55. Spach K.M., Pedersen L.B., Nashold F.E., Kayo T., Yandell B.S., ProllaT.A., Hayes C.E.: Gene expression analysis suggests that 1,25-dihydroxyvitaminD3 reverses experimental autoimmune encephalomyelitisby stimulating inflammatory cell apoptosis. Physiol. Genomics,2004; 18: 141-151
  Google Scholar
• 56. Steinman L., Martin R., Bernard C., Conlon P., Oksenberg J.R.: Multiplesclerosis: deeper understanding of its pathogenesis reveals newtargets for therapy. Annu. Rev. Neurosci., 2002; 25: 491-505
  Google Scholar
• 57. Thacker E.L., Mirzaei F., Ascherio A.: Infectious mononucleosis andrisk for multiple sclerosis: a meta-analysis. Ann. Neurol., 2006; 59: 499-503
  Google Scholar
• 58. van der Mei I.A., Ponsonby A.L., Dwyer T., Blizzard L., SimmonsR., Taylor B.V., Butzkueven H., Kilpatrick T.: Past exposure to sun, skinphenotype, and risk of multiple sclerosis: case-control study. Br. Med.J., 2003; 327: 316
  Google Scholar
• 59. Venken K., Hellings N., Hensen K., Rummens J.L., Medaer R.,D’hooghe M.B., Dubois B., Raus J., Stinissen P.: Secondary progressivein contrast to relapsing-remitting multiple sclerosis patients show anormal CD4+CD25+ regulatory T-cell function and FOXP3 expression. J.Neurosci. Res., 2006; 83: 1432-1446
  Google Scholar
• 60. Venken K., Hellings N., Thewissen M., Somers V., Hensen K.,Rummens J.L., Medaer R., Hupperts R., Stinissen P.: CompromisedCD4+CD25high regulatory T-cell function in patients with relapsing-remittingmultiple sclerosis is correlated with a reduced frequency ofFOXP3-positive cells and reduced FOXP3 expression at the single-celllevel. Immunology, 2008; 123: 79-89
  Google Scholar
• 61. Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., Hafler D.A.: Loss of functionalsuppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients withmultiple sclerosis. J. Exp. Med., 2004; 199: 971-979
  Google Scholar
• 62. Wan Y.Y., Flavell R.A.: Regulatory T-cell functions are subvertedand converted owing to attenuated Foxp3 expression. Nature, 2007;445: 766-770
  Google Scholar
• 63. Willer C.J., Dyment D.A., Sadovnick A.D., Rothwell P.M., Murray T.J.,Ebers G.C.; Canadian Collaborative Study Group: Timing of birth andrisk of multiple sclerosis: population based study. BMJ, 2005; 330: 120
  Google Scholar
• 64. Yenamandra S.P., Hellman U., Kempkes B., Darekar S.D., PetermannS., Sculley T., Klein G., Kashuba E.: Epstein-Barr virus encoded EBNA-3binds to vitamin D receptor and blocks activation of its target genes.Cell. Mol. Life Sci., 2010; 67: 4249-4256
  Google Scholar
• 65. Young C.A.: Factors predisposing to the development of multiplesclerosis. QJM, 2011; 104: 383-386
  Google Scholar

Pełna treść artykułu