Streszczenie

Rozwój przemysłu chemicznego spowodował opracowywanie nowych związków chemicznych niewystępujących w środowisku naturalnym. Substancje te spełniają różnorodne funkcje, takie jak obniżenie palności, zwiększenie plastyczności czy poprawienie rozpuszczalności innych substancji. Wiele związków wchodzących w skład tworzyw sztucznych, kosmetyków nowej generacji, aparatury medycznej, opakowań spożywczych oraz innych produktów codziennego użytku, z łatwością uwalniają się do środowiska naturalnego. Liczne badania wykazały, że sub­stancje, takie jak: ftalany, BPA, TBBPA oraz PCB charakteryzują się znaczną lipofilnością dzięki czemu w łatwy sposób wnikają do żywych komórek oraz akumulują się w tkankach i narządach. Niesie to za sobą zagrożenie dla zdrowia ludzi i zwierząt. Wymienione związki, ze względu na swoją budowę chemiczną, są zdolne do naśladowania endogennych hormonów np. estradiolu, zaburzając hormonalną homeostazę organizmu. Co więcej substancje te z łatwością pokonują barierę łożyskową oraz barierę krew-mózg i dlatego, jak wykazały liczne badania, zaburzają prawidłowe działanie układu nerwowego już od najwcześniejszych chwil życia. Udowodniono, że związki te wpływają na proces neurogenezy oraz transmisję synaptyczną, a w konsekwencji zaburzają proces kształtowania się płci mózgu, a także procesy uczenia, pamięci, zachowania. Ponadto ich cytotoksyczne i proapoptotyczne działanie może być przyczyną powstawania cho­rób neurodegeneracyjnych. Praca przedstawia aktualny stan wiedzy na temat oddziaływania ftalanów, BPA, TBBPA, oraz PCB na układ nerwowy.

Słowa kluczowe:ftalany • DEHP • DBP • tetrabromobisfenol-A • TBBPA • bisfenol-A • BPA • PCB • ER • receptor estrogenowy • neuron • układ nerwowy

Summary

Development of the chemical industry leads to the development of new chemical compounds, which naturally do not exist in the environment. These chemicals are used to reduce flam­mability, increase plasticity, or improve solubility of other substances. Many of these com­pounds, which are components of plastic, the new generation of cosmetics, medical devices, food packaging and other everyday products, are easily released into the environment. Many studies have shown that a major lipophilicity characterizes substances such as phthalates, BPA, TBBPA and PCBs. This feature allows them to easily penetrate into living cells, accumu­late in the tissues and the organs, and affect human and animal health. Due to the chemical structures, these compounds are able to mimic some endogenous hormones such as estradiol and to disrupt the hormone homeostasis. They can also easily pass the placental barrier and the blood-brain barrier. As numerous studies have shown, these chemicals disturb the proper functions of the nervous system from the earliest moments of life. It has been proven that these compounds affect neurogenesis as well as the synaptic transmission process. As a consequence, they interfere with the formation of the sex of the brain, as well as with the learning processes, memory and behavior. Additionally, the cytotoxic and pro-apoptotic effect may cause neurodegenerative diseases. This article presents the current state of knowledge about the effects of phthalates, BPA, TBBPA, and PCBs on the nervous system.

Key words:phthalates • DEHP • DBP • tetrabromobisphenol-A • TBBPA • bisphenol-A • BPA • PCB • ER • estrogen receptor • neuron • nervous system

Wykaz skrótów:

AChR – receptory acetylocholinowe (acetylcholine receptor), ADHD – nadpobudliwość psycho­ruchowa z deficytem uwagi (attention deficit-hyperactivity disorder), AVPV – jądro przykomo­rowe (anteroventral periventricular nucleus), BBP – ftalan benzylowobutylowy (benzylbutylph­thalate), BFR – bromowane opóźniacze spalania (brominated flame retardants), BPA – bisfenol A (bisphenol A), DBP – ftalan dibutylowy (dibutyl phthalate), DEHP – ftalan dietyloheksylowy (bis(2-ethylhexyl) phthalate), DEP – ftalan dietylowy (diethyl phthalate), DNIP – ftalan di-izono­nylowy (diisononyl phthalate), EERγ – receptory związane z receptorami estrogenowymi typu gamma (estrogen-related receptor-γ), EDCs – związki zaburzające hormonalną równowagę or­ganizmu (endocrine disrupting compounds), ERα – receptor estrogenowy alfa (estrogen recep­tor alpha), ERβ – receptor estrogenowy beta (estrogen receptor beta), GABAA – receptory kwasu γ-aminomasłowego (gamma-aminobutyric acid receptor type A) , GPR30 – receptor 30 sprzężony z białkiem G (G protein-coupled receptor 30), REST – wyciszający czynnik transkrypcyjny RE-1 (RE1-silencing transcription factor), ROS – reaktywne formy tlenu (reactive oxygen species), RyR – receptor rianodynowy (ryanodine receptor), NDL – niedioksynopodobne (non-dioxin-like), PCB – polichlorowane bifenyle (polychlorinated biphenyl), PPARγ – receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), TBBPA – tetrabromobisfenol A (tetrabromobisphenol A), TCDD – 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksyna (2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin).

Wstęp

Produkcja syntetycznych materiałów polimerowych, ta­kich jak polichlorek winylu (PVC), polistyren, polimery włóknotwórcze, polietylen, a także kosmetyków nowej generacji, zabawek dla dzieci oraz aparatury medycznej, stwarza konieczność stosowania różnego rodzaju plasty­fikatorów. Są to substancje, które nadają wymienionym produktom, takie właściwości jak miękkość i plastycz­ność. Jako zmiękczacze w tworzywach sztucznych sto­sowanych jest wiele substancji należących do różnych klas związków organicznych. Najczęściej stosowanymi plastyfikatorami są ftalany będące solami lub estrami kwasu ftalowego, bisfenol-A (BPA) lub jego bromowana pochodna tetrabromobisfenol-A (TBBPA) oraz polichlo­rowane bifenyle (PCB). Zastosowanie tych związków jako plastyfikatorów umożliwiają ich własności fizyko-che­miczne, takie jak zdolność do oddziaływania fizycznego z substancjami wielkocząsteczkowymi i tworzenie z nimi układów homogennych o nowych właściwościach, a także zmiana kruchości polimerów. W niektórych przypadkach związki te obniżają również palność syntetycznych ma­teriałów, ewentualnie poprawiają ich przyczepność lub umożliwiają rozpuszczalność. Często dodatek plastyfi­katora umożliwia przetwarzanie danego polimeru. W za­leżności od pożądanych właściwości tworzywa sztuczne mogą zawierać 4-50% plastyfikatora.

Bardzo istotną właściwością substancji stosowanych jako zmiękczacze jest ich polarność. Muszą zawierać zarówno elementy polarne jak i niepolarne, w przeciwnym przy­padku będą one uwalniane do środowiska. Sposób dosta­wania się plastyfikatorów do środowiska zależy również od sposobu związania z matrycą polimerową. Na przykład ftalany nie są wbudowane w strukturę polimerów plasti­ku dlatego pod wpływem promieniowania UV czy tempe­ratury (już ~50°C) łatwo uwalniają się z zawierających je produktów zanieczyszczając środowisko, żywność bądź kosmetyki [27,54]. Natomiast główną drogą emisji zmięk­czaczy ściśle związanych z polimerem, takich jak np. BPA, TBBPA oraz PCB jest eksploatacja urządzeń, do których produkcji zostały wykorzystane oraz niewłaściwa gospo­darka odpadami, które je zawierają (np. palenie śmieci).

Wszystkie z wymienionych wyżej związków charakte­ryzują się znaczną lipofilnością, która w istotny sposób ułatwia pokonywanie błon biologicznych i wnikanie do wnętrza komórek, a w przypadku BPA, TBBPA i PCB tak­że akumulację w tkance tłuszczowej. Ta specyficzna wła­ściwość umożliwia również pokonanie zarówno bariery łożyskowej, jak i bariery krew-mózg dlatego związki te oddziałują na rozwijające się organizmy już od najwcze­śniejszych etapów życia, co zostało wykazane w bardzo wielu badaniach epidemiologicznych oraz doświadczal­nych [39,64,69]. Badania przeprowadzone przez Testa i wsp. w 2012 roku potwierdziły, że związki uwalniane z tworzyw sztucznych są przyczyną występowania za­burzeń neurorozwojowych u dzieci, takich jak np. nad­pobudliwość psychoruchowa z deficytem uwagi (ADHD) czy autyzm [66]. Jak wspomniano, ludzie narażeni są na stały kontakt z licznymi ksenobiotykami już od poczęcia. Należy pamiętać, że dzieci mają znacznie słabsze zdolno­ści detoksykacyjne, co jest związane z mniejszą o 30-60% aktywnością cytochromu P450 w porównaniu do osób dorosłych [17]. Przez to stężenia ksenobiotyków wykry­wane w organizmach dzieci są często znacznie wyższe niż u osób dorosłych [17,64]. Udowodniono, że ftalany, BPA, TBBPA oraz PCB zaburzają naturalną równowagę hormo­nalną organizmu i dlatego zaliczane są do grupy tzw. en­docrine disrupting compounds (EDCs) [4,13,28]. Związki te wykazują m.in. działanie estrogenne [4,13,28], co jest istotne w przypadku rozwijającego się mózgu, wrażliwego na wszelkie zaburzenia homeostazy, a zwłaszcza hormo­nów estrogenowych.

W pracy omówiono dotychczasowe dane literaturowe dotyczące wpływu najważniejszych plastyfikatorów na funkcjonowanie układu nerwowego.

Ftalany

Do powszechnie stosowanych plastyfikatorów należą fta­lany, które są solami i estrami kwasu ftalowego. Najczę­ściej stosowanymi ftalanami są: ftalan dietyloheksylowy (DEHP) stanowiący ponad połowę wszystkich produko­wanych ftalanów, dibutylowy (DBP), benzylowobutylowy (BBP), dietylowy (DEP) oraz diizononylowy (DNIP) [36]. Znaczące stężenia ftalanów i ich metabolitów wykrywa się w surowicy krwi, moczu oraz w mleku ludzi i zwierząt. Wykazano także obecność ftalanów w preparatach me­dycznych i krwiopochodnych przechowywanych w pla­stikowych pojemnikach. Ftalany dostają się do organizmu najczęściej drogą pokarmową, przez skórę i w wyniku inhalacji. Co więcej, związki wnikające do organizmu za pośrednictwem inhalacji wykazują dużo większe działanie toksyczne. Obecność ftalanów wykazano nie tylko w po­wietrzu w zakładach przemysłowych, ale także w kurzu wszystkich gospodarstw domowych. Jak wykazały jedyne do tej pory badania populacji Polaków przeprowadzone przez Strucińskiego i wsp. [63], we wszystkich analizo­wanych próbkach krwi stwierdzono znaczne ilości naj­częściej stosowanych ftalanów. Wprawdzie związki te są szybko metabolizowane przez żywe organizmy, to jednak ludzie narażeni są na chroniczną ekspozycję w ciągu całe­go życia. Wykazano, że w przypadku samic ftalany mogą powodować powstawanie endometriozy oraz wywoływać nowotwory, co było związane z ich estrogennym działa­niem [28]. Mimo to Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem zakwalifikowała BBP oraz DEHP do grupy 3, tj. związków nierakotwórczych dla człowieka. Nie wyklu­cza to innego niepożądanego, a wręcz niebezpiecznego działania. Ftalany są zdolne do przechodzenia przez ba­rierę łożyskową i z łatwością dostają się do rozwijające­go się płodu [39]. Doświadczenia przeprowadzone przez Swan i wsp. [64] jednoznacznie wykazały, że ftalany prze­chodzące przez łożysko do organizmu dziecka są wolniej metabolizowane i osiągają stężenia dwukrotnie wyższe niż w organizmie matki. Poza tym, ftalany wywołują za­burzenia pracy wątroby i nerek oraz zwiększają ryzyko zachorowania na alergię, astmę i nowotwory [12,70]. Ba­dania przeprowadzone in vivo wykazały, że u młodych szczurów mających kontakt z tymi związkami obniża się zarówno liczba dojrzałych neuronów jak i ich prekurso­rów obecnych w obszarze hipokampa [59]. Udowodniono, że najczęściej stosowany ftalan – DEHP zaburza transmisję cholinergiczną w neuronach u Drosophila melanogaster [49] oraz hamuje proliferację i różnicowanie w neurony komó­rek linii PC12 [10]. Wykazano również, że DEHP wywołuje apoptozę komórek neuroblastomy Neuro-2a przez akty­wację kazpazy 3 oraz receptorów PPARγ [41]. Dane epide­miologiczne opublikowane w 2012 r., potwierdziły udział DEHP w rozwoju zaburzeń psychicznych u dzieci, takich jak zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) oraz autyzmu [66]. Do tej pory jednak rola ftalanów w powstawaniu zaburzeń psychicznych nie zo­stała wyjaśniona, podobnie jak mechanizm ich działania w układzie nerwowym.

Bisfenol-A i tetrabromobisfenol-A

Bisfenol-A będący jednym z pierwszych związków do­dawanych do plastików nadal cieszy się popularnością, mimo iż obecne przepisy Unii Europejskiej i Stanów Zjed­noczonych zakazują wykorzystywania go do produkcji zabawek i butelek dla dzieci. Związek ten stosowany jest jako dodatek do tworzyw sztucznych używanych np. do wytwarzania i wyścielania pojemników na żywność, a tak­że jako przeciwutleniacz w produktach spożywczych. Bis­fenol-A wykrywa się w 95% próbek ludzkiego moczu. Jego obecność wykazano również w licznych narządach i tkan­kach, takich jak krew, surowica płodowa, ludzkie mleko oraz łożysko [68]. Bisfenol-A działa silnie hepatotoksycz­nie uszkadzając komórki wątroby, może generować wol­ne rodniki (ROS) [24]. Liczne badania potwierdziły jego estrogenopodobne działanie przez zdolność do łączenia się z klasycznymi receptorami estrogenowymi ERα i ERβ [73,74], a także z błonowym receptorem estrogenowym GPR30 [13]. Ponadto BPA, jak i wcześniej wspomniane ftalany mogą oddziaływać na organizmy żywe pozare­ceptorowo, dodatkowych dowodów dostarczyły badania epigenetyczne wykazując, że obie grupy związków wpły­wają na proces metylacji białek histonowych zmieniając w ten sposób ekspresję genów [56].

Bisfenol-A z łatwością pokonuje barierę krew-mózg, a tym samym może wpływać na jego rozwój. W 2007 r. Kim i wsp. [34] wykazali, że BPA hamuje proliferację neuronalnych komórek progenitorowych. Udowodniono, że związek ten zmniejsza tempo neurogenezy w obrębie hipokampa noworodków myszy, których matki podczas ciąży otrzy­mywały odpowiednie dawki BPA [32]. Podobny efekt za­obserwowano w przypadku neuronalnych komórek pro­genitorowych w obrębie kory mózgowej płodów mysich w 14 dniu rozwoju embrionalnego. Bisfenol-A zaburzał cykl komórkowy oraz migrację neuronów [37]. Mimo zmniejszo­nej liczby komórek progenitorowych badacze obserwowali hiperplastyczny rozwój kory, co było najprawdopodob­niej następstwem stymulacji proliferacji komórek gleju radialnego. Badania przeprowadzone w 2012 roku wyka­zały, że BPA ma bardzo silne powinowactwo do receptorów podobnych do receptorów estrogenowych typu γ (EERγ) w neuronach hipokampa [65] nasilając tworzenie wypustek synaptycznych. Bisfenol-A obniża o 40% liczbę neuronów w jądrze przykomorowym zaburzając funkcję osi podwzgó­rze-przysadka-gonady [3]. Konsekwencją działania BPA są więc również zaburzenia procesu prawidłowego kształto­wania płci mózgu [38,69] oraz zachowania [21].

Tetrabromobisfenol-A, bromowana pochodna BPA, oprócz właściwości zmiękczających obniża również palność two­rzyw sztucznych i z tego powodu zaliczany jest do grupy tzw. bromowanych opóźniaczy spalania (BRFs – bromina­ted flame retardants). To powoduje, że jest on stosowany również jako dodatek do tekstyliów, mebli oraz urządzeń elektronicznych, zwłaszcza tych używanych w przemyśle lotniczym. Tetrabromobisfenol-A uwalnia się z tworzyw sztucznych podczas ich użytkowania. Znaczące dawki tego związku wykryto w powietrzu oraz kurzu w miejscach pracy (140 ng/g) oraz mieszkaniach (382 ng/g) [31,57]. Badania jednoznacznie wykazały obecność TBBPA we krwi osób tam przebywających, co jest skutkiem wdychanego wraz z powietrzem kurzu [57,58]. Należy również zazna­czyć, że TBBPA jest w środowisku naturalnym mikrobio­logicznie przekształcany do BPA, wskutek czego w środo­wisku nadal znajdują się aktywne biologicznie cząsteczki.

Eksperymenty przeprowadzone na zwierzętach udowodni­ły, że TBBPA jest bardzo silną neurotoksyną. Może mieć nie­korzystny wpływ na rozwój behawioralny dzieci, a nawet prowadzić do upośledzeń funkcji poznawczych [44]. Jest to tym bardziej niebezpieczne, gdyż stwierdzono akumu­lację TBBPA w różnych obszarach mózgu [45]. Badania in vivo potwierdzają również, że TBBPA wywołuje zaburzenia neurogenezy w obrębie hipokampa [53]. Związek ten wy­kazuje działanie indukujące proces apoptozy w komórkach neuroblastomy ludzkiej linii SH-SY5Y oraz w komórkach ziarnistych móżdżku [2,50]. Badania in vitro dowiodły, że TBBPA działając jak agonista receptorów GABAA zaburza transmisję synaptyczną [26], a także hamuje działanie re­ceptorów acetylocholinowych (AChR) w linii komórek neu­roblastomy B35 oraz linii wyprowadzonej z nowotworu nadnerczy szczura PC12, różnicowanej w neurony. W ba­daniach in vitro prowadzonych na komórkach neurobla­stomy SH-SY5Y stwierdzono również, że TBBPA indukuje powstawanie β-amyloidu [2] oraz generowanie ROS. W ten sposób może się przyczyniać do rozwoju chorób neurode­generacyjnych np. choroby Alzheimera [2,50,78].

Polichlorowane bifenyle

Polichlorowane bifenyle to ogólna nazwa grupy związków organicznych powstających w wyniku zastąpienia części atomów wodoru w pierścieniach bifenylu atomami chlo­ru. Możliwych jest 209 różnych kongenerów o różnym stopniu i miejscu podstawienia, a każdemu z kongenerów zostały nadane kolejne numery. Powszechnie używane komercyjnie były mieszaniny PCB, takie jak np. Aroclor, Clophen, Delor. Polichlorowane bifenyle, podobnie jak dioksyny, są uwalniane w procesach spalania różnych odpadów przemysłowych, stanowią niepożądane zanie­czyszczanie niektórych środków ochrony roślin, a także występują jako zanieczyszczenie technicznych produktów przemysłowych, szpitalnych oraz komunalnych zawiera­jących wszechobecne tworzywa sztuczne. W latach 70 i 80 ub.w. PCB powszechnie stosowano również jako dodatki do olejów w transformatorach energetycznych. W roku 2001 na konferencji w Sztokholmie 127 państw podpisało konwencję o zaprzestaniu ich produkcji i wycofaniu z uży­cia do roku 2025. Obecnie PCB, mimo iż jedynie znajdu­ją się w wyprodukowanych już systemach zamkniętych incydentalnie, to dość często dostają się do środowiska. Jednak powszechność stosowania tych związków w latach ubiegłych oraz odporność na biodegradację powodują, że są nadal bardzo powszechnymi zanieczyszczeniami śro­dowiskowymi. Lipofilność cząsteczek PCB rośnie wraz ze wzrostem ilości atomów chloru.

Związki te bardzo dobrze rozpuszczają się w tłuszczach i niepolarnych rozpuszczalnikach organicznych, a ich rozpuszczalność w wodzie jest bardzo ograniczona. Wy­mienione właściwości sprawiają, że PCB w łatwy sposób ulegają bioakumulacji i biomagnifikacji w kolejnych ogni­wach łańcucha pokarmowego [9]. Do wody przedostają się przede wszystkim cząsteczki o niskiej zawartości atomów chloru natomiast podobnie jak w przypadku TBBPA znacz­ne ilości PCB znajdują się w powietrzu oraz kurzu [15,35]. Stwierdzono również ich obecność jako zanieczyszcze­nia żywności (w szczególności kontenerami PCB52, 138 i 180) [8].

Polichlorowane bifenyle można w uproszczeniu podzie­lić na związki o budowie płaskiej (planarnej), których struktura przestrzenna przypomina budowę polichloro­wanych dibenzo-p-dioksyn (przede wszystkim najbar­dziej toksycznej 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksyny; TCDD) oraz nieplanarnej [1,7]. Miejsce podstawienia i licz­ba atomów chloru w cząsteczce chlorobifenylu decyduje o właściwościach chemicznych i fizycznych określonego kongeneru, jego zachowaniu w środowisku i toksyczności. Najbardziej toksycznymi kongenerami okazały się non­-orto chloro podstawione PCB, tj. 77, 126 i 169. Wymie­nione planarne PCB są analogami przestrzennymi TCDD, która jest najbardziej toksycznym związkiem wśród halo­genowych węglowodorów aromatycznych. Ze względu na mechanizm działania non-ortho podstawione kongenery zalicza się do grupy PCB nazywanych dioksynopodobnymi (dioxin-like) w odróżnieniu od kontenerów PCB o budo­wie nieplanarnej, orto-podstawionych, nazywanych nie­podobnymi do dioksyn (non-dioksyn-like) [22,61].

Polichlorowane bifenyle należą do grupy związków che­micznych mogących z powodzeniem naśladować dzia­łanie niektórych hormonów, tzw. endocrine disruptors i w konsekwencji wywoływać zaburzenia funkcjonowania układu endokrynnego zarówno u ludzi jak i zwierząt. Naj­więcej publikacji dotyczy podobieństwa działania konge­nerów PCB do hormonów tarczycy oraz hormonów stero­idowych, głównie estradiolu [19,33,75,76,77].

Badania epidemiologiczne wykazały, że chroniczna ekspo­zycja na niewielkie dawki PCB powoduje dysfunkcję ukła­du immunologicznego [47,48,55], powstawanie chorób układu krążenia [16,25], zwiększa zapadalność na dzie­cięcą białaczkę [30], zaburzenia procesów rozrodczych, niższą masę urodzeniową [6] oraz zaburza prawidłowy rozwój układu nerwowego [51,52,62].

Z badań doświadczalnych wynika, że kongenery PCB, ta­kie jak 28, 52, 77, 126, 153 i 169 wywołują u zwierząt do­świadczalnych zaburzenia behawioralne, które nasilają się z wiekiem [14]. Jak wielokrotnie wykazano PCB wpły­wają na rozwój dymorficznych struktur w obrębie pod­wzgórza zwierząt doświadczalnych. U gryzoni zarówno liczba komórek, jak i ich fenotyp w obrębie podwzgórza są zróżnicowane płciowo. Dotyczy to zwłaszcza obszaru jądra przykomorowego (AVPV). W tym regionie oprócz wymienionych różnic stwierdzono także zależne od płci różnice w ilości ERα jak i ekspresji kispeptyny. Jądro przy­komorowe jest bardzo istotne w przypadku dojrzewania fizycznego i behawioralnego samców szczurów. Różnice w liczbie receptorów ERα i neuronów wytwarzających ki­speptynę mają wpływ na efekty wywoływane przez PCB [4]. Badania przeprowadzone przez Dickersona i wsp. w 2011 roku wykazały, że okołoporodowa ekspozycja na PCB wpływa na organizację AVPV, wywołując efekt ma­skulinizujący i/lub defeminizujący w przypadku samic szczurów. Uzyskane efekty były podobne do wywołanych za pomocą działania estrogenów, co zdaniem autorów może sugerować przynajmniej częściowy mechanizm działania PCB za pomocą receptorów estrogenowych [11].

Liczne badania wykazały, że PCB mają zdolność genero­wania w komórkach nerwowych stresu oksydacyjnego (ROS) [23,42,43]. Udowodniono również, że techniczna mieszanina PCB, Aroclor 1254, wywołuje śmierć komórek neuroblastomy SH-SY5Y, a sugerowanym mechanizmem jest wzrost ekspresji czynników transkrypcyjnych REST zarówno na poziomie mRNA, jak i białka [18]. REST jest czynnikiem transkrypcyjnym, który hamuje ekspresję genów neuronalnych w tkankach innych niż nerwowa. Białko to zostało znalezione również w neuronalnych komórkach progenitorowych i uważa się że działa tam jako regulator procesu neurogenezy przez jej hamowa­nie. Należy zauważyć, że zaburzenia aktywności REST zostały odnotowane w przypadku takich chorób jak cho­roba niedokrwienna mózgu, padaczka [60,79], pląsawica Huntingtona [81], ból neuropatyczny [67] oraz choroba Parkinsona [80]. Badania na 6-dniowych noworodkach szczura wykazały, że PCB 95 podawany matkom w cza­sie trwania ciąży wywołuje spowolnienie wzrostu den­drytów, zmniejsza neuroplastyczność rozwijającego się mózgu oraz zaburza w komórkach nerwowych szlaki sy­gnałowe zależne od wapnia [40,79]. Co więcej, efekty te są swoiste dla danego rodzaju cząsteczki PCB. Na przykład kongenery PCB należące do grupy NDL (niepodobnych do dioksyn) stymulują wzrost dendrytów, a mechanizm tego działania jest związany z aktywacją receptora RyR regu­lującego poziom wewnątrzkomórkowego wapnia [71,72]. Z kolei badania prowadzone nad działaniem PCB153 wy­kazały, że związek ten wpływa na poziom neuroprzekaź­ników w mózgu szczurów, a działanie to zależy nie tylko od dawki, ale i od terminu podania. Jest to związane ze zmieniającą się w czasie rozwoju wrażliwością struktur mózgu [29]. Udowodniono również, że PCB118 wpływa na rozwój i różnicowanie komórek progenitorowych układu nerwowego za pomocą mechanizmu zbliżonego do dzia­łania hormonów tarczycy [20]. Zostało to potwierdzone w badaniach in vitro, w których komórki progenitorowe mózgu traktowane odpowiednią dawką PCB118 reagowały podobnie do traktowanych trijodotyroniną (T3). Liczne badania jednoznacznie wykazały, że PCB przenikające z organizmu matki przez łożysko do rozwijającego się płodu zaburza funkcjonowanie układu serotoninergicz­nego [5].

Poza neuronami, ważną rolę w funkcjonowaniu mózgu spełniają również komórki glejowe, które modulują trans­misję synaptyczną oraz tworzą odpowiednie środowisko do prawidłowego funkcjonowania neuronów. W wielu ba­daniach potwierdzono, że astrocyty wykazują ekspresję obu typów klasycznych receptorów estrogenowych (ERα jak i ERβ) [41]. Do tej pory ukazały się nieliczne prace wy­kazujące, że PCB mogą zaburzać również funkcjonowanie komórek glejowych, a co za tym idzie prawidłową neuro-i synaptogenezę [46].

Podsumowanie

Biorąc pod uwagę, że wszystkie z omówionych związków wykazują działanie estrogenne, co udowodniono w bada­niach in vivo oraz in vitro, ich akumulacja w organizmie oraz środowiskowe narażenie zaburza prawidłowe róż­nicowanie i funkcjonowanie róznych populacji komó­rek nerwowych. Ponadto związki te wpływając na ge­nerowanie ROS działają neurotoksycznie, a więc mogą się przyczyniać do powstawania bądź nasilania chorób neurodegeneracyjnych. W świetle cytowanych badań fta­lany, BPA, TBBPA jak i PCB stanowią istotne zagrożenie dla zdrowia, prawidłowego rozwoju oraz funkcjonowania ludzkiego mózgu, a także przyczyniać się do rozwoju cho­rób neurodegeneracyjnych. Należy jednak zaznaczyć, że mechanizm toksycznego działania tych związków wciąż nie został w pełni wyjaśniony i dlatego konieczne jest kontynuowanie badań w tej dziedzinie.

PIŚMIENNICTWO

[1] Ahlborg U.G., Brouwer A., Fingerhut M.A., Jacobson J.L., Jacobson S.W., Kennedy S.W., Kettrup A.A., Koeman J.H., Poiger H., Rappe C., Safe S.H., Seegal R.F., Tuomisto J., van den Berg M.: Impact of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, dibenzofurans, and biphenyls on human and environmental health, with special emphasis on application of the toxic equivalency factor concept. Eur. J. Pharmacol., 1992; 228: 179-199
[PubMed]  

[2] Al-Mousa F., Michelangeli F.: Some commonly used brominated flame retardants cause Ca²⁺-ATPase inhibition, beta-amyloid peptide release and apoptosis in SH-SY5Y neuronal cells. PLoS One, 2012; 7: e33059
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[3] Bai Y., Chang F., Zhou R., Jin P.P., Matsumoto H., Sokabe M., Chen L.: Increase of anteroventral periventricular kisspeptin neurons and generation of E2-induced LH-surge system in male rats exposed perinatally to environmental dose of bisphenol-A. Endocrinology, 2011; 152: 1562-1571
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[4] Bateman H.L., Patisaul H.B.: Disrupted female reproductive physiology following neonatal exposure to phytoestrogens or estrogen specific ligands is associated with decreased GnRH activation and kisspeptin fiber density in the hypothalamus. Neurotoxicology, 2008; 29: 988-997
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Boix J., Cauli O.: Alteration of serotonin system by polychlorinated biphenyls exposure. Neurochem. Int., 2012; 60: 809-816
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[6] Braathen M., Derocher A.E., Wiig O., Sormo E.G., Lie E., Skaare J.U., Jenssen B.M.: Relationships between PCBs and thyroid hormones and retinol in female and male polar bears. Environ. Health Perspect., 2004; 112: 826-833
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[7] Brown M.M., Schneider U.A., Petrulis J.R., Bunce N.J.: Additive binding of polychlorinated biphenyls and 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin to the murine hepatic Ah receptor. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1994; 129: 243-251
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Brunelli L., Llansola M., Felipo V., Campagna R., Airoldi L., De Paola M., Fanelli R., Mariani A., Mazzoletti M., Pastorelli R.: Insight into the neuroproteomics effects of the food-contaminant non-dioxin like polychlorinated biphenyls. J. Proteomics, 2012; 75: 2417-2430
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[9] Carpenter D.O.: Polychlorinated biphenyls (PCBs): routes of exposure and effects on human health. Rev. Environ. Health, 2006; 21: 1-23
[PubMed]  

[10] Chen T., Yang W., Li Y., Chen X., Xu S.: Mono-(2-ethylhexyl) phthalate impairs neurodevelopment: inhibition of proliferation and promotion of differentiation in PC12 cells. Toxicol. Lett., 2011; 201: 34-41
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Dickerson S.M., Cunningham S.L., Patisaul H.B., Woller M.J., Gore A.C.: Endocrine disruption of brain sexual differentiation by developmental PCB exposure. Endocrinology, 2011; 152: 581-594
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Dodson R.E., Nishioka M., Standley L.J., Perovich L.J., Brody J.G., Rudel R.A.: Endocrine disruptors and asthma-associated chemicals in consumer products. Environ. Health Perspect., 2012; 120: 935-943
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] Dong S., Terasaka S., Kiyama R.: Bisphenol A induces a rapid activation of Erk1/2 through GPR30 in human breast cancer cells. Environ. Pollut., 2011; 159: 212-218
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Eriksson P., Jakobsson E., Fredriksson A.: Brominated flame retardants: a novel class of developmental neurotoxicants in our environment? Environ. Health Perspect., 2001; 109: 903-908
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[15] Ertl H., Butte W.: Bioaccessibility of pesticides and polychlorinated biphenyls from house dust: in-vitro methods and human exposure assessment. J. Expo. Sci. Environ. Epidemiol., 2012; 22: 574-583
[PubMed]  

[16] Everett C.J., Mainous A.G. 3^rd, Frithsen I.L., Player M.S., Matheson E.M.: Association of polychlorinated biphenyls with hypertension in the 1999-2002 National Health and Nutrition Examination Survey. Environ. Res., 2008; 108: 94-97
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Faa G., Ekstrom J., Castagnola M., Gibo Y., Ottonello G., Fanos V.: A developmental approach to drug-induced liver injury in newborns and children. Curr. Med. Chem., 2012; 19: 4581-4594
[PubMed]  

[18] Formisano L., Guida N., Cocco S., Secondo A., Sirabella R., Ulianich L., Paturzo F., Di Renzo G., Canzoniero L.M.: The repressor element 1-silencing transcription factor is a novel molecular target for the neurotoxic effect of the polychlorinated biphenyl mixture aroclor 1254 in neuroblastoma SH-SY5Y cells. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2011; 338: 997-1003
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Freyschuss B., Eriksson H.: Evidence for a direct effect of thyroid hormones on the hepatic synthesis of estrogen receptors in the rat. J. Steroid Biochem., 1988; 31: 247-249
[PubMed]  

[20] Fritsche E., Cline J.E., Nguyen N.H., Scanlan T.S., Abel J.: Polychlorinated biphenyls disturb differentiation of normal human neural progenitor cells: clue for involvement of thyroid hormone receptors. Environ. Health Perspect., 2005; 113: 871-876
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[21] Fujimoto T., Kubo K., Aou S.: Prenatal exposure to bisphenol A impairs sexual differentiation of exploratory behavior and increases depression-like behavior in rats. Brain Res., 2006; 1068: 49-55
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Giesy J.P., Kannan K., Blankenship A.L., Jones P.D., Hilscherova K.: Dioxin-like and non-dioxin-like toxic effects of polychlorinated biphenyls (PCBs): implications for risk assessment. Cent. Eur. J. Public Health, 2000; 8 (Suppl. 1): 43-45
[PubMed]  

[23] Glauert H.P., Tharappel J.C., Lu Z., Stemm D., Banerjee S., Chan L.S., Lee E.Y., Lehmler H.J., Robertson L.W., Spear B.T.: Role of oxidative stress in the promoting activities of pcbs. Environ. Toxicol. Pharmacol., 2008; 25: 247-250
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Hassan Z.K., Elobeid M.A., Virk P., Omer S.A., ElAmin M., Daghestani M.H., AlOlayan E.M.: Bisphenol A induces hepatotoxicity through oxidative stress in rat model. Oxid. Med. Cell. Longev., 2012; 2012: 194829
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[25] Helyar S.G., Patel B., Headington K., El Assal M., Chatterjee P.K., Pacher P., Mabley J.G.: PCB-induced endothelial cell dysfunction: role of poly(ADP-ribose) polymerase. Biochem. Pharmacol., 2009; 78: 959-965
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Hendriks H.S., van Kleef R.G., van den Berg M., Westerink R.H.: Multiple novel modes of action involved in the in vitro neurotoxic effects of tetrabromobisphenol-A. Toxicol. Sci., 2012; 128: 235-246
[PubMed]  

[27] Heudorf U., Mersch-Sundermann V., Angerer J.: Phthalates: toxicology and exposure. Int. J. Hyg. Environ. Health, 2007; 210: 623-634
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[28] Hong E.J., Ji Y.K., Choi K.C., Manabe N., Jeung E.B.: Conflict of estrogenic activity by various phthalates between in vitro and in vivo models related to the expression of Calbindin-D9k. J. Reprod. Dev., 2005; 51: 253-263
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[29] Honma T., Suda M., Miyagawa M., Wang R.S., Kobayashi K., Sekiguchi S.: Alteration of brain neurotransmitters in female rat offspring induced by prenatal administration of 16 and 64 mg/kg of 2,2′,4,4′,5,5′-hexachlorobiphenyl (PCB153). Ind. Health, 2009; 47: 11-21
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[30] Jacobson J.L., Jacobson S.W., Humphrey H.E.: Effects of exposure to PCBs and related compounds on growth and activity in children. Neurotoxicol. Teratol., 1990; 12: 319-326
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[31] Jakobsson K., Thuresson K., Rylander L., Sjödin A., Hagmar L., Bergman A.: Exposure to polybrominated diphenyl ethers and tetrabromobisphenol A among computer technicians. Chemosphere, 2002; 46: 709-716
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Jang Y.J., Park H.R., Kim T.H., Yang W.J., Lee J.J., Choi S.Y., Oh S.B., Lee E., Park J.H., Kim H.P., Kim H.S., Lee J.: High dose bisphenol A impairs hippocampal neurogenesis in female mice across generations. Toxicology, 2012; 296: 73-82
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Jansen H.T., Cooke P.S., Porcelli J., Liu T.C., Hansen L.G.: Estrogenic and antiestrogenic actions of PCBs in the female rat: in vitro and in vivo studies. Reprod. Toxicol., 1993; 7: 237-248
[PubMed]  

[34] Kim K., Son T.G., Kim S.J., Kim H.S., Kim T.S., Han S.Y., Lee J.: Suppressive effects of bisphenol A on the proliferation of neural progenitor cells. J. Toxicol. Environ. Health A, 2007; 70: 1288-1295
[PubMed]  

[35] Knobeloch L., Turyk M., Imm P., Anderson H.: Polychlorinated biphenyls in vacuum dust and blood of residents in 20 Wisconsin households. Chemosphere, 2012; 86: 735-740
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Koch H.M., Rossbach B., Drexler H., Angerer J.: Internal exposure of the general population to DEHP and other phthalates – determination of secondary and primary phthalate monoester metabolites in urine. Environ. Res., 2003; 93: 177-185
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[37] Komada M., Asai Y., Morii M., Matsuki M., Sato M., Nagao T.: Maternal bisphenol A oral dosing relates to the acceleration of neurogenesis in the developing neocortex of mouse fetuses. Toxicology, 2012; 295: 31-38
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[38] Kubo K., Arai O., Omura M., Watanabe R., Ogata R., Aou S.: Low dose effects of bisphenol A on sexual differentiation of the brain and behavior in rats. Neurosci. Res., 2003; 45: 345-356
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Latini G., De Felice C., Verrotti A.: Plasticizers, infant nutrition and reproductive health. Reprod. Toxicol., 2004; 19: 27-33
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[40] Lein P.J., Yang D., Bachstetter A.D., Tilson H.A., Harry G.J., Mervis R.F., Kodavanti P.R.: Ontogenetic alterations in molecular and structural correlates of dendritic growth after developmental exposure to polychlorinated biphenyls. Environ. Health Perspect., 2007; 115: 556-563
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[41] Lin C.H., Chen T.J., Chen S.S., Hsiao P.C., Yang R.C.: Activation of Trim17 by PPARγ is involved in di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP)-induced apoptosis on Neuro-2a cells. Toxicol. Lett., 2011; 206: 245-251
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Liu Y., Smart J.T., Song Y., Lehmler H.J., Robertson L.W., Duffel M.W.: Structure-activity relationships for hydroxylated polychlorinated biphenyls as substrates and inhibitors of rat sulfotransferases and modification of these relationships by changes in thiol status. Drug Metab. Dispos., 2009; 37: 1065-1072
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[43] Lyng G.D., Seegal R.F.: Polychlorinated biphenyl-induced oxidative stress in organotypic co-cultures: experimental dopamine depletion prevents reductions in GABA. Neurotoxicology, 2008; 29: 301-308
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[44] Mariussen E., Fonnum F.: The effect of brominated flame retardants on neurotransmitter uptake into rat brain synaptosomes and vesicles. Neurochem. Int., 2003; 43: 533-542
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Nakajima A., Saigusa D., Tetsu N., Yamakuni T., Tomioka Y., Hishinuma T.: Neurobehavioral effects of tetrabromobisphenol A, a brominated flame retardant, in mice. Toxicol. Lett., 2009; 189: 78-83
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Parent A.S., Naveau E., Gerard A., Bourguignon J.P., Westbrook G.L.: Early developmental actions of endocrine disruptors on the hypothalamus, hippocampus, and cerebral cortex. J. Toxicol. Environ. Health B Crit. Rev., 2011; 14: 328-345
[PubMed]  

[47] Park H.Y., Hertz-Picciotto I., Petrik J., Palkovicova L., Kocan A., Trnovec T.: Prenatal PCB exposure and thymus size at birth in neonates in Eastern Slovakia. Environ. Health Perspect., 2008; 116: 104-109
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[48] Park J.S., Bergman A., Linderholm L., Athanasiadou M., Kocan A., Petrik J., Drobna B., Trnovec T., Charles M.J., Hertz-Picciotto I.: Placental transfer of polychlorinated biphenyls, their hydroxylated metabolites and pentachlorophenol in pregnant women from eastern Slovakia. Chemosphere, 2008; 70: 1676-1684
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Ran D., Cai S., Wu H., Gu H.: Di (2-ethylhexyl) phthalate modulates cholinergic mini-presynaptic transmission of projection neurons in Drosophila antennal lobe. Food Chem. Toxicol., 2012; 50: 3291-3297
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Reistad T., Mariussen E., Ring A., Fonnum F.: In vitro toxicity of tetrabromobisphenol-A on cerebellar granule cells: cell death, free radical formation, calcium influx and extracellular glutamate. Toxicol. Sci., 2007; 96: 268-278
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Roegge C.S., Schantz S.L.: Motor function following developmental exposure to PCBS and/or MEHG. Neurotoxicol. Teratol., 2006; 28: 260-277
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Rogan W.J., Ragan N.B.: Some evidence of effects of environmental chemicals on the endocrine system in children. Int. J. Hyg. Environ. Health, 2007; 210: 659-667
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[53] Saegusa Y., Fujimoto H., Woo G.H., Ohishi T., Wang L., Mitsumori K., Nishikawa A., Shibutani M.: Transient aberration of neuronal development in the hippocampal dentate gyrus after developmental exposure to brominated flame retardants in rats. Arch. Toxicol., 2012; 86: 1431-1442
[PubMed]  

[54] Schettler T.: Human exposure to phthalates via consumer products. Int. J. Androl., 2006; 29: 134-139
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[55] Selgrade M.K.: Immunotoxicity: the risk is real. Toxicol. Sci., 2007; 100: 328-332
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[56] Singh S., Li S.S.: Epigenetic effects of environmental chemicals bisphenol a and phthalates. Int. J. Mol. Sci., 2012; 13: 10143-10153
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[57] Sjődin A., Carlsson H., Thuresson K., Sjölin S.: Bergman A., Ostman C.: Flame retardants in indoor air at an electronics recycling plant and at other work environments. Environ. Sci. Technol., 2001; 35: 448-454
[PubMed]  

[58] Sjődin A., Patterson D.G., Bergman A.: A review on human exposure to brominated flame retardants – particulary polybrominated diphenyl ethers. Environ. Int., 2003; 29: 829-839
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Smith C.A., Macdonald A., Holahan M.R.: Acute postnatal exposure to di(2-ethylhexyl) phthalate adversely impacts hippocampal development in the male rat. Neuroscience, 2011; 193: 100-108
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Spencer E.M., Chandler K.E., Haddley K., Howard M.R., Hughes D., Belyaev N.D., Coulson J.M., Stewart J.P., Buckley N.J., Kipar A., Walker M.C., Quinn J.P.: Regulation and role of REST and REST4 variants in modulation of gene expression in in vivo and in vitro in epilepsy models. Neurobiol. Dis., 2006; 24: 41-52
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[61] Stenberg M., Andersson P.L.: Selection of non-dioxin-like PCBs for in vitro testing on the basis of environmental abundance and molecular structure. Chemosphere, 2008; 71: 1909-1915
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Stewart P.W., Lonky E., Reihman J., Pagano J., Gump B.B., Darvill T.: The relationship between prenatal PCB exposure and intelligence (IQ) in 9-year-old children. Environ. Health Perspect., 2008; 116: 1416-1422
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Struciński P., Góralczyk K., Ludwicki J. K., Czaja K., Hernik A., Korcz W.: Poziom wybranych insektycydów chloroorganicznych, polichlorowanych bifenyli, ftalanów i per fluorowanych związków alifatycznych we krwi – badanie WWF Polska. Roczn. PZH, 2006; 57: 99-112

[64] Swan S.H., Main K.M., Liu F., Stewart S.L., Kruse R.L., Calafat A.M., Mao C.S., Redmon J.B., Ternand C.L., Sullivan S., Teague J.L., Study for Future Families Research Team: Decrease in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate exposure. Environ. Health Perspect., 2005; 113: 1056-1061
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Tanabe N., Yoshino H., Kimoto T., Hojo Y., Ogiue-Ikeda M., Shimohigashi Y., Kawato S.: Nanomolar dose of bisphenol A rapidly modulates spinogenesis in adult hippocampal neurons. Mol. Cell. Endocrinol., 2012; 351: 317-325
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Testa C., Nuti F., Hayek J., De Felice C., Chelli M., Rovero P., Latini G., Papini A.M.: Di-(2-ethylhexyl) phthalate and autism spectrum disorders. ASN Neuro, 2012; 4: 223-229
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Uchida H., Ma L., Ueda H.: Epigenetic gene silencing underlies C-fiber dysfunctions in neuropathic pain. J. Neurosci., 2010; 30: 4806-4814
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Vandenberg L.N., Hauser R., Marcus M., Olea N., Welshons W.V.: Human exposure to bisphenol A (BPA). Reprod. Toxicol., 2007; 24: 139-177
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] Vandenberg L.N., Maffini M.V., Wadia P.R., Sonnenschein C., Rubin B.S., Soto A.M.: Exposure to environmentally relevant doses of the xenoestrogen bisphenol-A alters development of the fetal mouse mammary gland. Endocrinology, 2007; 148: 116-127
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Wang Y.C., Chen H.S., Long C.Y., Tsai C.F., Hsieh T.H., Hsu C.Y., Tsai E.M.: Possible mechanism of phthalates-induced tumorigenesis. Kaohsiung J. Med. Sci., 2012; 28 (Suppl. 7): S22-S27
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[71] Wayman G.A., Bose D.D., Yang D., Lesiak A., Bruun D., Impey S., Ledoux V., Pessah I.N., Lein P.J.: PCB-95 modulates the calcium-dependent signaling pathway responsible for activity-dependent dendritic growth. Environ. Health Perspect., 2012; 120: 1003-1009
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[72] Wayman G.A., Yang D., Bose D.D., Lesiak A., Ledoux V., Bruun D., Pessah I.N., Lein P.J.: PCB-95 promotes dendritic growth via ryanodine receptor-dependent mechanisms. Environ. Health Perspect., 2012; 120: 997-1002
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[73] Welshons W.V., Nagel S.C., vom Saal F.S.: Large effects from small exposures. III. Endocrine mechanisms mediating effects of bisphenol A at levels of human exposure. Endocrinology, 2006; 147 (Suppl. 6): S56-S69
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[74] Wetherill Y.B., Akingbemi B.T., Kanno J., McLachlan J.A., Nadal A., Sonnenschein C., Watson C.S., Zoeller R.T., Belcher S.M.: In vitro molecular mechanisms of bisphenol A action. Reprod. Toxicol., 2007; 24: 178-198
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[75] Wójtowicz A., Ropstad E., Gregoraszczuk E.: Estrous cycle dependent changes in steroid secretion by pig ovarian cells in vitro to polychlorinated biphenyl (PCB 153). Endocr. Regul., 2001; 35: 223-228
[PubMed]  

[76] Wójtowicz A.K., Goch M., Gregoraszczuk E.L.: Polychlorinated biphenyls (PCB 153 and PCB 126) action on conversion of 20-hydroxylated cholesterol to progesterone, androstenedione to testosterone, and testosterone to estradiol 17beta. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2005; 113: 464-470
[PubMed]  

[77] Wójtowicz A.K, Gregoraszczuk E.L, Lyche J.L, Ropstad E.: Time dependent and cell-specific action of polychlorinated biphenyls (PCB 153 and PCB 126) on steroid secretion by porcine theca and granulosa cells in mono- and co-culture. J. Physiol. Pharmacol., 2000; 51: 555-568
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[78] Xue Y., Gu X., Wang X., Sun C., Xu X., Sun J., Zhang B.: The hydroxyl radical generation and oxidative stress for the earthworm Eisenia fetida exposed to tetrabromobisphenol A. Ecotoxicology, 2009; 18: 693-699
[PubMed]  

[79] Yang D., Kim K.H., Phimister A., Bachstetter A.D., Ward T.R., Stackman R.W., Mervis R.F., Wisniewski A.B., Klein S.L., Kodavanti P.R., Anderson K.A., Wayman G., Pessah I.N., Lein P.J.: Developmental exposure to polychlorinated biphenyls interferes with experience-dependent dendritic plasticity and ryanodine receptor expression in weanling rats. Environ. Health Perspect., 2009; 117: 426-435
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[80] Yu M., Cai L., Liang M., Huang Y., Gao H., Lu S., Fei J., Huang F.: Alteration of NRSF expression exacerbating 1-methyl-4-phenyl-pyridinium ion-induced cell death of SH-SY5Y cells. Neurosci. Res., 2009; 65: 236-244
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[81] Zuccato C., Tartari M., Crotti A., Goffredo D., Valenza M., Conti L., Cataudella T., Leavitt B.R., Hayden M.R., Timmusk T., Rigamonti D., Cattaneo E.: Huntingtin interacts with REST/NRSF to modulate the transcription of NRSE-controlled neuronal genes. Nat. Genet., 2003; 35: 76-83
[PubMed]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu