Abstrakt

Sulfatydy (inaczej 3-O-siarczanowane galaktozyloceramidy/galaktocerebrozydy, SM4) to estry kwasu siarkowego z galaktozyloceramidami (GalCer). Są syntetyzowane przez różne typy komórek, ale najwięcej ich występuje w osłonkach mielinowych oligodendrocytów ośrodkowego układu nerwowego i w komórkach Schwanna obwodowego układu nerwowego. Jako niezbędny składnk mieliny warunkują jej prawidłową strukturę i funkcję, o czym świadczą myszy z nokautem genu CST kodującego sulfotransferazę galaktozyloceramidu, a więc niezdolne do syntezy tego glikosfingolipidu. W większych ilościach sulfatydy są również obecne w ludzkiej nerce, błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy, komórkach wysepek Langerhansa trzustki człowieka, szczura, myszy, świni i małpy, a także w błonach komórek krwi, takich jak erytrocyty i płytki krwi oraz granulocyty. Sulfatydy są swoiście wiązane przez wiele białek pełniących w organizmach zwierzęcych zupełnie odmienne funkcje, m.in. lamininę, trombospondynę, czynnik von Hillebranda, galektynę-4, wątrobowy czynnik wzrostu. Jednak znaczenie biologiczne tych interakcji w większości przypadków pozostaje ciągle niewyjaśnione. Wyjątkiem są oddziaływania sulfatydów z selektynami P i L. Wiązanie sulfatydów przez selektynę P stabilizuje wczesną homotypową adhezję płytek krwi z udziałem glikoproteiny GPIIb/IIIa i fibrynogenu, umożliwiając w ten sposób tworzenie przez nie dużych, trwałych agregatów. Sulfatydy mają zdolność wiązania chemokin, a także odgrywają rolę w regulacji ekspresji cytokin wytwarzanych przez ludzkie limfocyty i monocyty. Zaburzenia w metabolizmie sulfatydów mogą odgrywać ważną rolę w etiopatogenezie kilku ważnych chorób. W artykule opisano zmiany w ich składzie, które towarzyszą schorzeniom neurologicznym, takim jak metachromatyczna leukodystrofia, choroba Parkinsona i Alzheimera, a także różnym nowotworom, m.in. raku okrężnicy, nerki i jajnika. Omówiono ich udział w progresji nowotworowej, zwłaszcza w procesie tworzenia przerzutów oraz rolę jaką odgrywają w patogenezie cukrzycy, a także jako antygenu i autoantygenu wywołującego humoralną odpowiedź odpornościową np. w stwardnieniu rozsianym. Zwrócono również uwagę na udział sulfatydów w komórkowej odpowiedzi immunologicznej z udziałem limfocytów NKT w stwardnieniu rozsianym, zespole poreperfuzyjnym w ostrej niewydolności nerek i wątrobowym zespole poreperfuzyjnym. Sulfatydy wydają się odgrywać istotną rolę również w patogenezie chorób zakaźnych, na co wskazuje ich funkcja jako receptorów bakterii i wirusów.

Budowa chemiczna sulfatydów

Sulfatydy (inaczej 3-O-siarczanowane galaktozyloceramidy/galaktocerebrozydy, SM4 ) są estrami kwasu siarkowego z galaktozyloceramidami (GalCer), przyłączanego do atomu węgla C3 galaktozy (ryc. 1). Ta reszta cukrowa jest przyłączona wiązaniem β-glikozydowym do pierwszorzę- dowej grupy hydroksylowej N-acylowanej D-erytro-sfingozyny, czyli ceramidu. Kwasy tłuszczowe przyłączone do sfingozyny mogą znacząco różnić się od siebie długością (C16-C26). W sulfatydach wchodzących w skład mieliny w znacznych ilościach występuje kwas nerwonowy (C24:1). W szarej korze mózgowej występują natomiast sulfatydy, w skład których wchodzi w dużych ilościach kwas stearynowy (C18:0). Sulfatydy mogą występować również w postaci hydroksylowanej, gdy dochodzi do utworzenia grupy –OH przy węglu α2 kwasu tłuszczowego z udziałem hydroksylazy-2 kwasów tłuszczowych (fatty acid 2-hydroxylase) [1].

Metabolizm sulfatydów

Synteza sulfatydów rozpoczyna się w siateczce śródplazmatycznej (ER), gdzie na jej błonach, od strony światła siateczki, odbywa się przyłączanie reszty galaktozy do ceramidu albo 2-hydroksyceramidu. Reakcja jest katalizowana przez galaktozylotransferazę UDP-galaktoza:ceramid (galaktozylotransferaza ceramidowa, UGT8, CGT, EC 2.4.1.45) [98] (ryc. 2). Wysokie stężenia UDP-galaktozy, pełniącej w tej reakcji rolę donora, są utrzymywane w świetle ER przez transporter UDP-galaktozy, który jest zatrzymywany w błonach ER przez swoiste oddziaływanie z UGT8 [132]. Galaktozyloceramid jest następnie transportowany do aparatu Golgiego (diktiosomu), gdzie inny enzym, sulfotransferaza 3’-fosfoadenozyno-5’-fosfosiarczan:cerebrozyd (sulfotransferaza galaktozyloceramidu, CST, EC 2.8.2.11) [53] przenosi resztę kwasu siarkowego z 3’-fosfoadenozyno-5’-fosfosiarczanu (PAPS) na atom węgla C3 galaktozy. Reakcja zachodzi w części diktiosomu określanego mianem trans-Golgi [30], skąd sulfatyd jest transportowany na powierzchnię błony plazmatycznej, a także błon innych kompartmentów komórkowych, np. lizosomów i pęcherzyków wydzielniczych [32].

W rozkładzie sylfatydów udział bierze natomiast, umiejscowiona w lizosomach, arylosulfataza A (ASA, EC 3.1.6.8), która w wyniku hydrolizy odszczepia od niego grupę siarczanową, co prowadzi do odtworzenia galaktozyloceramidu (ryc. 2). Reakcja katalizowana przez ASA wymaga uprzedniego uwolnienia cząsteczek sulfatydu z błon, w czym bierze udział białkowy aktywator sfingolipidów – sapozyna B (białko Sap-B, sphingolipid activator protein) [83]. Niedawno zasugerowano, że w endosomach komórek neuroblastomy dochodzi do bezpośredniego uwolnienia ceramidu z sulfatydu, bez uprzedniego usunięcia grupy siarczanowej [148].

W wewnątrzkomórkowym transporcie sulfatydów, np. z cytosolowej strony błony plazmatycznej lub siateczki śródplazmatycznej, bierze udział cytosolowe białko przenoszące glikolipidy (GLTP, glycolipid transfer protein) [94]. Białko to pełni również rolę czujnika „mierzącego” stężenie glikolipidów w komórce. Zaburzenia w metabolizmie sulfatydów, powodujące albo ich brak, albo nadmierną akumulację, są związane z etiopatologią kilku ważnych chorób.

Występowanie sulfatydów

Sulfatydy są syntetyzowane przez różne typy komórek, ale najwięcej jest ich w osłonkach mielinowych oligodendrocytów ośrodkowego układu nerwowego i komó- rek Schwanna obwodowego układu nerwowego, gdzie stanowią 4-7% wszystkich lipidów [64]. Znajdowane są również w innych komórkach gleju, takich jak astrocyty, gdzie są wytwarzane w niewielkich ilościach, a także neuronach [62], dokąd trafiają głównie w wyniku endocytozy. W większych ilościach są również obecne w ludzkiej nerce [125], błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy [102], komórkach wysp Langerhansa trzustki człowieka, szczura, myszy, świni i małpy [16], a także w błonach komórek krwi, takich jak erytrocyty i płytki krwi [114] oraz granulocyty [4]. Należy zaznaczyć, że zawartość sulfatydów w tych samych komórkach lub tkankach może być bardzo różna, zależnie od gatunku zwierząt [64]. Podwyższone stężenie sulfatydów, a także podwyższoną ekspresję sulfotransferazy stwierdzono w kilku typach nowotworów (zob.: „Rola sulfatydów w progresji nowotworu”).

Sulfatydy a układ nerwowy

Sulfatydy są niezbędnym składnikiem osłonki mielinowej, warunkującym jej prawidłową strukturę i funkcję, o czym świadczą myszy z nokautem genu CST, a więc niezdolne do syntezy tego glikosfingolipidu. U takich zwierząt, które po urodzeniu nie wykazują jakichkolwiek zaburzeń neurologicznych, w wieku 6 tygodni dochodzi do niedowładu tylnych kończyn, czemu towarzyszą nasilające się drżenia mięśniowe i progresywna niezborność ruchów (ataksja) [52]. Wprawdzie brak sulfatydu nie powoduje drastycznych zmian w strukturze mieliny, ani nie zakłóca procesów związanych z jej tworzeniem w ośrodkowym układzie nerwowym, ale uniemożliwia zachowanie u dorosłych myszy w pełni prawidłowej osłonki mielinowej [52,92]. Nieobecność sulfatydu prowadzi do zaburzeń w strukturze połączeń przywęzłowych zarówno w ośrodkowym jak i obwodowym układzie nerwowym, co zakłóca prawidłowe oddziaływania aksonów z komórkami gleju [56]. Powszechny jest również wyciek aksonalny. U dorosłych myszy z nokautem genu CST osłonki mielinowe stają się coraz cieńsze, a o postępującym uszkodzeniu mieliny świadczy jej wakuolizacja oraz znacząco zredukowana średnica aksonu [52,92]. U takich zwierząt stwierdza się zmienioną długość węzłów, nieprawidłowe umiejscowienie skupisk kanałów K+ pojawiających się głównie w przyszłych obszarach okołowęzłowych, a także rozproszony rozkład białek Caspr wiążących kontaktynę wzdłuż obszarów mię- dzywęzłowych. I co najważniejsze, znaczący spadek skupisk kanałów Na+ i K+ , postępujący z wiekiem [63]. Należy zaznaczyć, że w czasie rozwoju embrionalnego, a także u młodych zwierząt pojawianie się skupisk kanałów Na+ , a także ich liczba są prawidłowe. Dowodzi to, że sulfatyd odgrywa istotną rolę w utrzymaniu właściwej liczby kanałów jonowych i ich właściwej lokalizacji, przy czym jego obecność nie jest konieczna podczas początkowej fazy tworzenia skupisk kanałów Na+ . Pozostaje pytanie o molekularne mechanizmy w wyniku, których sulfatydy odgrywają tak istotną rolę w utrzymaniu właściwej struktury mieliny. Według Coetzee i wsp. [19] mają one uczestniczyć w łączeniu poszczególnych blaszek osłonki mielinowej przez wiązanie jonów wapnia i oddziaływanie z cząsteczkami galaktozyloceramidu umiejscowionymi na sąsiedniej blaszce.

Białko MAL (myelin and lymphocyte protein) jest składnikiem mieliny wytwarzanej przez oligodendrocyty i komórki Schwanna, występuje również na apikalnej powierzchni cytolemmy komórek nabłonka kanalików dystalnych nerki oraz części gruczołowej żołądka [31]. Będąc proteolipidem jest ściśle związane z glikosfingolipidami, w tym sulfatydami. Takie białkowo-glikosfingolipidowe mikrodomeny zawierające sulfatydy mogą mieć znaczący wpływ na właściwości mieliny i apikalnych błon komórek nabłonkowych, ich nieprzepuszczalność dla ma- łych cząsteczek i zdolność do fałdowania.

Sulfatydy nie tylko odpowiadają za właściwą strukturę i z tym związane funkcje osłonki mielinowej, ale w przypadku ośrodkowego układu nerwowego biorą czynny udział w procesach związanych z różnicowaniem oligodendrocytów oraz regulacją wzrostu aksonów neuronów. W oparciu o wyniki badań prowadzonych in vitro, w któ- rych wykorzystano hodowle oligodendrocytów izolowanych z mózgów nowo narodzonych myszy i szczurów, zaproponowano, że sulfatydy pełnią rolę negatywnego regulatora procesu różnicowania tych komórek, działając jako czujniki i przekaźniki informacji pochodzącej z otoczenia [7]. Na przykład sulfatydy pełnią rolę ligandów tenascyny-R (glikoproteiny macierzy zewnątrzkomórkowej), przyczyniając się autokrynnie do zwiększonej ekspresji białek mieliny: TN-R, MBP, MAG i PLP i syntezy galaktozyloceramidu w tych komórkach [111]. Badania in vitro zostały w pełni potwierdzone obserwacjami poczynionymi u myszy z nokautem genu CST, a więc brakiem sulfatydu, u których stwierdzono wzrost liczby oligodendrocytów w przodomózgowiu, rdzeniu przedłużonym, móżdżku i rdzeniu kręgowym. Komórki takie charakteryzowały się zwiększonym potencjałem proliferacyjnym i większą opornością na apoptozę [130]. Sulfatyd, będąc składnikiem mieliny, pełni również rolę inhibitora w przypadku rozrostu aksonów w ośrodkowym układzie nerwowym [143].

W obwodowym układzie nerwowym, sulfatydy, pełniąc rolę ligandów lamininy (zob.: „Białka wiążące sulfatydy”), zapoczątkowują proces powstawania błon podstawnych [89]. Jak wykazano w przypadku komórek Schwanna, oddziaływania izoformy Lm-1 z sulfatydem obecnym na ich powierzchni umożliwiają polimeryzację lamininy, co powoduje wbudowywanie w tworzącą się błonę podstawną kolejnych składników w postaci cząsteczek nidogenu-1 i koleganu typu IV. Polimeryzacja lamininy, zapoczątkowana związaniem cząsteczek sulfatydu, aktywuje również w komórkach Schwanna wewnątrzkomórkowe szlaki przekazu sygnału przez związanie przez nią dystroglikanu (DG) i integryn β1. To prowadzi do fosforylacji, odpowiednio, białek c-Src i Fyn (szlak Src/Fyn), związanych z opornością komórek na apoptozę i kinazy FAK. Laminina sprzyja również oddziaływaniom dystroglikanu z cytoszkieletem komórki przez rekrutację jednego z białek cytoszkieletu – utrofiny.

Sulfatydy w chorobach neurologicznych

Ze względu na znaczenie sulfatydu w utrzymaniu wła- ściwej struktury i funkcji mieliny i jego roli w biologii komórek ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (zob. „Sulfatydy a układ nerwowy”) można oczekiwać, że nieprawidłowości w jego metabolizmie będą wywoływać różnego rodzaju zaburzenia neurologiczne. Klasycznym tego przykładem jest metachromatyczna leukodystrofia (MLD, metachromatic leukodystrophy), choroba charakteryzująca się progresywną utratą mieliny, związana z akumulacją sulfatydów w lizosomach, przede wszystkim oligodendrocytów i komórek Schwanna, ale również makrofagów, astrocytów i neuronów, spowodowana brakiem arylosulfatazy A i bardzo rzadko sapozyny B [141]. U chorych z MLD obserwuje się niezborność ruchów, niedowład wszystkich kończyn, początkowo wiotki, później spastyczny, utrata zdolności widzenia, napady padaczkowe i inne objawy neurologiczne.

U pacjentów z chorobą Parkinsona, w komórkach kory płatów czołowych mózgu, oprócz zmian w składzie długołańcuchowych kwasów tłuszczowych polegających na znaczącym obniżeniu zawartości wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, głównie kwasu dokozaheksaenowego i arachidonowego i zastępowaniu ich kwasem palmitynowym i stearynowym, obserwuje się zmiany w klasach lipidów tworzących tratwy lipidowe w porównaniu z mó- zgami osób zdrowych [28]. U takich chorych obserwowano wzrost ilości fosfatydyloseryny i fosfatydyloinozytolu, przy znacznym obniżeniu ilości galaktozyloceramidu i sulfatydu oraz plazminogenu.

Zmiany w ilościach sulfatydów obserwuje się również w chorobie Alzheimera [27]. W mózgach pacjentów z tym neurodegeneracyjnym schorzeniem, już na bardzo wczesnym etapie choroby, stwierdzono znaczący spadek ilo- ści sulfatydu i to głównie w substancji szarej, gdzie może dochodzić do 90%, w porównaniu z mózgami osób zdrowych [43]. Za zmiany w ilościach sulfatydu w ośrodkowym układzie nerwowym mają odpowiadać zaburzenia w metabolizmie lipoprotein zawierających apoproteinę E (apoE), które występują w płynie mózgowo-rdzeniowym i są głównym nośnikiem sulfatydu [43,44]. W modelu tym cząsteczki lipoprotein zawierające apoE, uwalniane przez astrocyty, zostają obładowane cząsteczkami sulfatydu, którego źródłem jest mielina. Następnie są pobierane za pośrednictwem endocytozy przez neurony zawierające receptory z rodziny receptorów LDL wiążące te lipoproteiny, gdzie dochodzi do degradacji sulfatydów. Obładowane sulfatydem lipoproteiny trafiają także, wraz z płynem mó- zgowo-rdzeniowym, do obwodowego układu nerwowego. Zgodnie z tą hipotezą, wysoki poziom ekspresji apoE i bia- łek receptorowych obniża ilość sulfatydów w mózgu osób z chorobą Alzheimera. Za jej słusznością przemawiają badania, w których wykazano, że w mózgach [44] i zwojach nerwowych [18] myszy z nokautem genu apoE dochodzi do akumulacji sulfatydu, a w mózgach transgenicznych myszy, nadekspresja receptora LDL obniża ilość sulfatydu w substancji białej w porównaniu z ich przodkami typu dzikiego [43]. Dowodem na to jest również wyższa ekspresja apoE i receptora dla LDL u pacjentów z chorobą Alzheimera w porównaniu z osobami zdrowymi [47,87].

Niedawne badania, w których wykorzystano myszy z nokautem genu białka PGC-1α (peroxisome proliferator- -activated receptor γ coactivator-1α), wykazały istnienie jeszcze jednej możliwości, która powoduje obniżenie ilości sulfatydu w korze mózgu tych zwierząt [72]. Ponieważ u myszy PGC-1α-/-, które wykazują wiele objawów obserwowanych u myszy transgenicznych będących modelem choroby Huntingtona, obserwuje się znaczące obniżenia ekspresji, wchodzącego w skład mieliny, białka MAL (myelin and lymphocyte protein) zaangażowanego w transport sulfatydu, zaproponowano, że szlak sygnałowy obejmujący białka PGC-1α i MAL jest odpowiedzialny za zmniejszone ilości sulfatydu w mózgach tych zwierząt.

Warto jeszcze wspomnieć, że wzrost ilości sulfatydów w błonach plazmatycznych neuronów transgenicznych myszy z nadekspresją UGT8 i sulfotransferazy powoduje u nich ogromną wrażliwość na bodźce słuchowe, co objawia się napadami drgawek, mogącymi doprowadzić do śmierci [139]. Znacznie szerzej rolę sulfatydów w fizjologii i patologiach układu nerwowego opisuje Matthias Eckhardt[27], do któ- rego odsyłamy zainteresowanego czytelnika.

Białka wiążące sulfatydy

Badania sięgające lat 80 ub.w. wykazały, że sulfatydy wią- zane są swoiście przez wiele białek pełniących w organizmach zwierzęcych zupełnie odmienne funkcje. Znaczenie biologiczne tych interakcji w większości przypadków pozostaje ciągle niewyjaśnione. Wyjątkiem są oddziaływania sulfatydów z selektynami P i L, którym poświęcono rozdział: „Rola sulfatydów jako ligandów dla selektyn P i L”.

Do białek wiążących się swoiście i z dużym powinowactwem do sulfatydów immobilizowanych na plastikowych powierzchniach albo płytkach do chromatografii cienkowarstwowej należy laminina [115]. Do oczyszczonych sulfatydów wiążą się z udziałem lamininy – pełniącej rolę czynnika sieciującego, komórki kilku ustalonych in vitro linii komórkowych [116]. Innym białkiem wiążącym sulfatyd, związanym z adhezją komórkową i wchodzącym w skład macierzy zewnątrzkomórkowej, jest trombospondyna [114]. Ponieważ sulfatydy występują w większych ilościach na powierzchni niektórych typów komórek, w tym komórek nowotworowych (zob.: „Występowanie i synteza sulfatydów w komórkach nowotworowych”), można domniemywać, że oddziaływanie z lamininą i/ lub trombospondyną będzie odgrywało istotną rolę w ich adhezji, odpowiednio, do błon podstawnych i macierzy zewnątrzkomórkowej. A to sugeruje, że oddziaływania sulfatydu z lamininą mogą być ważne w procesie przerzutowania [79,116]. Innym białkiem, oprócz trombospondyny, wytwarzanym przez płytki krwi jest amfoteryna (HMG1), która po uwolnieniu z cytoplazmy, wiąże się do sulfatydów i fosfatydyloseryny obecnych na powierzchni trombocytów [121]. Z siarczanowymi glikolipidami, w tym sulfatydami, oddziałuje również płytkowy czynnik von Willebranda, występujący przede wszystkim w formie oligomerów [117]. Stąd zaproponowano, że te interakcje mogą odgrywać istotną rolę w adhezji i agregacji płytek krwi. Innymi dwoma białkami, które swoiście wiążą się do sulfatydu jest antystatyna, białko o działaniu przeciwzakrzepowym i properdyna, która w przypadku alternatywnej drogi aktywacji dopełniacza stabilizuje konwertazę C3 [50,51]. Porównanie sekwencji aminokwasowych powyż- szych białek wykazało, że trombospondyna, czynnik von Willebranda, properdyna i antystatyna mają wspólną, wysoce homologiczną sekwencję: Cys-Ser-Val-Thr-Cys- -Gly-X-Gly-XXX-Arg-X-Arg, mogącą stanowić domenę wiążącą siarczanowane glikokoniugaty [50,113]. Jeszcze jednym białkiem, które swoiście oddziałuje z sulfatydami jest midkina, biorąca udział w procesach związanych z powstawaniem i regeneracją tkanek [86]. Stąd postulowana rola tych oddziaływań w regulacji procesów adhezyjnych leżących u ich podłoża.

Innym białkiem wiążącym się do sulfatydu jest galektyna-4 [59], należąca do rodziny lektyn zwierzęcych wią- żących łańcuchy cukrowe zakończone resztą galaktozy przyłączonej do przedostatniego cukru wiązaniem β1,3/4- glikozydowym, która występuje na powierzchni nabłonkowych komórek błony śluzowej jamy ustnej, przełyku, jelita cienkiego i okrężnicy. Należy dodać, że wiąże się również do innych siarczanowanych glikosfingolipidów, jak SM3, SB2, czy SM2a [59]. Zaproponowano, że ekspresja galektyny-4 w układzie pokarmowym ssaków ma znaczenie ochronne, polegające na blokowaniu wiązania do nabłonka jelitowego niektórych bakterii i wirusów, dla których receptorami są sulfatydy.

Do sulfatydów i innych siarczanowych glikolipidów, zarówno oczyszczonych jak obecnych na powierzchni komórek, wiąże się wątrobowy czynnik wzrostu (HGF) [80]. HGF, wytwarzany przez różne typy komórek mezenchymalnych, promuje wzrost i różnicowanie komórek nabłonkowych, odgrywając bardzo istotną rolę w procesie embriogenezy, a u osobników dorosłych w regeneracji tkanek i gojeniu ran. Sugeruje się, że siarczanowe glikolipidy obecne na powierzchni komórek, pełnią rolę receptorów o niskim powinowactwie, których obecność jest konieczna w wiązaniu HGF do właściwych receptorów o wysokim powinowactwie, będąc jednocześnie rodzajem rezerwuaru dla wątrobowego czynnika wzrostu, ponieważ wiązanie sulfatydów ma chronić cząsteczki HGF przed przedwczesną degradacją.

Rola sulfatydów jako ligandów dla selektyn P iL

Rola w hemostazie i krzepnięciu krwi

Ilości sulfatydów pełniących rolę liganda selektyny P ekspresjonowanej przez sąsiednie trombocyty, wzrastają na powierzchni płytek krwi po ich aktywacji [97]. Oddziaływania między sulfatydem a selektyną P stabilizują wczesną homotypową adhezję płytek krwi z udzia- łem glikoproteiny GPIIb/IIIa i fibrynogenu, umożliwiając w ten sposób tworzenie przez nie dużych, trwałych agregatów. Wykorzystując sulfatydy w postaci micelli, albo jako składnik liposomów, wykazano, że proagregacyjne działanie sulfatydów polega na zwiększeniu stopnia aktywacji płytek krwi, prowadzącego do pojawienia się na ich powierzchni większej liczby cząsteczek selektyny P i w konsekwencji ich wzmożonej agregacji [96]. Zaproponowano, że za dodatkową aktywację płytek krwi odpowiadają zarówno sulfatydy obecne na płytkach krwi, jak i sulfatydy złuszczane z powierzchni innych komórek, np. granulocytów [4]. Należy podkreślić, że sulfatydy wpływają na poziom ekspresji selektyny P tylko w uprzednio aktywowanych płytkach krwi, a więc nie wpływają na jej obecność w nieaktywowanych trombocytach. Sulfatydy przyczyniają się nie tylko do wzmożonej agregacji płytek krwi, ale również sprzyjają tworzeniu heterotypowych agregatów przez płytki krwi i leukocyty, w których powstawaniu ze strony leukocytów bierze prawdopodobnie udział selektyna L [96].

W przeciwieństwie do selektyny P, biorącej udział w agregacji płytek krwi, białkiem hamującym ich agregację jest Dab2 (Disabled-2), przechowywane w ziarnistościach α i transportowane na powierzchnię aktywowanych trombocytów, które konkuruje z fibrynogenem o wiązanie z płytkową integryną αIIbβ3 [58]. Drahos i wsp. [25] wykazali, że część białka Dab2 wiąże się swoiście do płytkowych sulfatydów, co powoduje, że na powierzchni płytek krwi występują obok siebie dwie pule tego białka, jedna związana z receptorem integrynowym αIIbβ3 , blokująca ich agregację z udziałem fibrynogenu, druga z sulfatydami, też hamująca agregację przez blokowanie ich oddziaływań z selektyną P. Związanie białka Dab2 przez sulfatydy zapobiega jego trawieniu przez trombinę, pozostawiając aktywne białko na powierzchni płytek krwi, co dodatkowo sprzyja ich obniżonej agregacji. Białko Dab2 jest nie tylko obecne w ziarnistościach α, ale również jego część znajduje się w cytoplazmie. W tym drugim przedziale komórkowym, po fosforylacji reszty treoniny w pozycji 24, cząsteczki Dab2 oddziałują z domeną cytoplazmatyczną podjednostki β3 integryn hamując ich dimeryzację z podjednostką α, co również hamuje agregację płytek krwi [57]. Niedawne badania wykazały, że Dab2 nie tylko blokuje oddziaływania między sulfatydami a selektyną P, ale hamuje także ekspresję selektyny P przez płytki krwi, wskazując na jego złożoną, wielopoziomową i regulacyjną rolę w tworzeniu homo- i heterotypowych agregatów przez trombocyty [142].

Nowsze badania wskazują, że powierzchniowy sulfatyd bierze również udział w wiązaniu do płytek krwi, takich białek jak czynnik von Willebranda, trombospondyna-1 i laminina. Sugeruje to, że może odpowiadać, przynajmniej częściowo, za adhezję płytek krwi do wiążących te białka komórek śródbłonka, a także brać udział w stabilizowaniu tworzonych przez płytki agregatów i powstawaniu zakrzepu w warunkach in vitro [39]. Potwierdzają to badania, w których wykazano, że rozpuszczalny sulfatyd hamuje agregację płytek krwi z udziałem czynnika von Willebranda w warunkach przepływu krwi [10].

Rola w reakcjach zapalnych

Selektyny E, P i L pełnią ważną rolę w migracji, adhezji i właściwym umiejscowieniu leukocytów. Wiele badań wskazuje na ich główną rolę w początkowej fazie procesów zapalnych. Oddziaływania międzykomórkowe z udziałem selektyn są konieczne do zachowania właściwej homeostazy naczyniowej, ale selektyny mogą brać udział w wywoływaniu stanów zapalnych prowadzących do ciężkiego uszkodzenia tkanek i powstawania zakrzepów [140]. Każda z selektyn wiąże złożone, obdarzone ładunkiem ujemnym struktury cukrowe, przede wszystkim tetrasacharydy sjalo-Lea i sjalo-Lex , których obecność stwierdza się na powierzchni leukocytów, trombocytów, komórek śródbłonka, a także komórkach nowotworowych. Do struktur cukrowych wiązanych przez selektynę P i selektynę L należy również sulfatyd [2,4, 61,134,136].

W przypadku leukocytów, sulfatydom pełniącym rolę ligandów selektyny P przypisuje się inną rolę niż antygenowi sjalo-Lex . Zaproponowano, że sulfatydy wytwarzane przez granulocyty, nie tyle pełnią rolę powierzchniowych ligandów wiążących selektynę P obecną na komórkach śródbłonka, co rozpuszczalnego czynnika blokującego adhezję do komórek śródbłonka, na co wskazuje złuszczanie znacznych ilości sulfatydu z ich powierzchni [4]. Blokowanie oddziaływań między selektyną P, a właściwymi cukrowymi ligandami (np. antygenem sjalo-Lex ) obecnymi na powierzchni granulocytów miałoby ułatwiać ich migrację przez ściany naczyń krwionośnych, do miejsc objętych stanem zapalnym. Natomiast wykorzystując modele zwierzęce wykazano, że dożylne podawanie sulfatydu może hamować powstawanie ostrego stanu zapalnego w płucach szczurów, wywołanego toksyną z jadu kobry. Wynikiem tego jest zmniejszona akumulacja neutrofilów w płucach, spowodowana najprawdopodobniej blokowaniem przez sulfatyd ich adhezji do komórek ekspresjonujących selektynę P [100,101]. Hipotezę tę potwierdzają badania wykazujące, że wiązanie selektyny P w postaci białka fuzyjnego z ludzkimi IgG1 do ludzkich neutrofilów jest hamowane in vitro przez sulfatyd [101,136].

W  badaniach nad selektyną L wykazano również, że wstrzyknięty domięśniowo sulfatyd hamuje wywołane u szczurów zapalenie wątroby, spowodowane podaniem chloroformu [68]. Przeciwzapalne działanie sulfatydu polega na blokowaniu wiązania selektyny L ekspresjonowanej przez limfocyty, do naturalnych ligandów obecnych na komórkach śródbłonka. Podobnie, wykorzystując model obstrukcji moczowodu w celu wywołania śródmiąż- szowego zapalenia nerek u szczurów, wykazano, że dożylne podanie sulfatydu hamuje infiltrację przez monocyty miąższu nerki. Taki sulfatyd blokuje bowiem oddziaływania między selektyną L obecną na ich powierzchni, a sulfatydem ekspresjonowanym przez komórki miąższu nerki i naczynia okołokanalikowe [103,129]. Zaproponowano również, że sulfatyd obecny na powierzchni komórek nerki i wiązany przez selektynę L, odgrywa bezpośrednią rolę w powstawaniu ostrego stanu zapalnego nerek, co prowadzi do ostrego uszkodzenia kanalików nerkowych.

Sulfatyd dodany do hodowli limfocytów B, aktywowanych zarówno lektyną ze szkarłatki amerykańskiej jak i gronkowcem Staphyloccus aureus i IL-2, hamował ich proliferację i syntezę przeciwciał [84]. W oparciu o te wyniki, zaproponowano, że w hamowanie tych procesów jest zaangażowana selektyna L ekspresjonowana przez limfocyty B, wiążąca cząsteczki sulfatydu obecne na tych samych lub sąsiednich komórkach. Należy dodać, że w tych warunkach sulfatyd nie hamował proliferacji limfocytów T. Nie wiadomo jednak, w jaki sposób na poziomie molekularnym, oddziaływania między sulfatydem a selektyną L miałyby prowadzić do obserwowanych skutków biologicznych.

W przeciwieństwie do limfocytów B, sulfatyd przez interakcję z selektyną L powodował aktywację ludzkich neutrofilów i monocytów, co wyrażało się wzrostem stężenia wolnego wapnia w cytosolu i zwiększoną ekspresją mRNA czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α) i interleukiny-8, a także ich zwiększoną sekrecją przez te komórki [20,88]. Oprócz zmian w stężeniu wolnego wapnia, inkubacja limfocytów B i T CD4+ z sulfatydem powodowała aktywację innych szlaków sygnałowych, obejmujących PI3K i kinazy tyrozynowe, zarówno przez jego oddziaływanie z selektyną L, jak i innymi receptorami wiążącymi sulfatyd [26]. Wykazano także, że aktywacja neutrofilów z udziałem sulfatydu i selektyny L odbywa się przez aktywację czynnika NF-κB [137].

Sulfatydy nie tylko wiążą chemokiny (zob.: „Sulfatydy jako receptory dla chemokin i cząsteczki regulujące ekspresję cytokin”), ale pełnią również funkcję regulatorową, zwiększając ekspresję receptora CXCR4 na powierzchni różnych subpopulacji leukocytów, przyczyniając się albo do uwalniania cząsteczek receptora z ziarnistości wewnątrzkomórkowych albo hamując ich internalizację spowodowaną wiązaniem chemokiny CXCL12 [22,26]. Dodany z zewnątrz sulfatyd podwyższa w najwyższym stopniu powierzchniową ekspresję receptora CXCR4 na ludzkich i mysich limfocytach B i T CD4+CD25+, a także ludzkich monocytach i neutrofilach oraz mysich limfocytach CD8+, co prowadzi do aktywacji integryn i zwiększonej adhezji i migracji komórek. Wykorzystując mysz z nokautem genu selektyny L, wykazano, że w przypadku limfocytów T CD4+, za zmiany w poziomie ekspresji receptora chemokiny CXCL12, odpowiada wyłącznie wiązanie sulfatydu przez selektynę L, a to aktywuje kilka szlaków sygnałowych obejmujących kinazy tyrozynowe, w tym białek z rodziny Src. Natomiast, jeżeli chodzi o limfocyty B i T CD8+, to w przypadku nieobecności selektyny L, ich aktywacja za pomocą sulfatydu odbywa się prawdopodobnie z udziałem innego receptora [23,24].

Wiele badań wskazuje na czynnik TNF-α, jako jedną z głównych cząsteczek efektorowych we wstrząsie endotoksycznym. Na przykład, podanie dootrzewnowe myszom LPS E. coli powodujące dużą śmiertelność, czemu towarzyszy wysokie niedociśnienie i leukopenia, co jest związane ze wzrostem stężenia TNF-α [48]. U takich zwierząt podanie dożylne, 30 min wcześniej, sulfatydu, łagodziło objawy wstrząsu (mniejsza śmiertelność, niż- sze niedociśnienie) w połączeniu ze spadkiem stężenia TNF-α. Wyniki znajdują potwierdzenie w badaniach in vitro, w których wykazano, że wcześniejsza inkubacja ludzkich monocytarnych komórek THP-1 z sulfatydem obniża wytwarzanie TNF-α w odpowiedzi na LPS. Bazując na tych wynikach, autorzy proponują, że sulfatyd, będąc ligandem selektyn P i L, blokuje oddziaływania adhezyjne między leukocytami, śródbłonkiem i płytkami krwi, które leżą u podstaw wstrząsu wywoływanego przez LPS i zapobiega wzmożonemu wytwarzaniu TNF-α przez leukocyty. Niestety, hipotezie brak jeszcze bezpośrednich dowodów doświadczalnych.

Sulfatydy jako receptory chemokin i cząsteczki regulujące ekspresję cytokin

Sulfatydy i inne siarczanowane glikolipidy (SM3, SM2a, SB2 i SB1a), w przeciwieństwie do gangliozydów, neutralnych glikolipidów i fosfolipidów, są wiązane przez wiele chemokin, takich jak MCP-1/CCL2, IL-8/CXCL8, SDF-1α/ CXCL12, MIP-1α/CCL3 i MIP-1β/CCL4 [126]. Ponieważ siarczanowane glikolipidy wchodzą w skład tratw lipidowych, a receptory chemokin są częścią tych swoistych mikrodomen występujących w błonie komórkowej, postuluje się, że mogą modulować przekazywanie sygnałów z udziałem chemokin.

Sulfatydy nie tylko wiążą chemokiny, ale również mogą regulować ekspresję cytokin w ludzkich limfocytach i monocytach [11]. Inkubacja tych komórek, uprzednio aktywowanych fitohemaglutyniną z sulfatydem, powodowała spadek wytwarzania IL-6. Natomiast w komórkach aktywowanych LPS, sulfatyd obniżał sekrecję IL-1β i IL-10. Późniejsze badania wykazały, że wynik działania sulfatydu zależy od rodzaju kwasu tłuszczowego wchodzącego w skład cząsteczki. Sulfatydem najsilniej hamującym wytwarzanie przez ludzkie leukocyty, takich cytokin jak IL-1b, TNF-a, MIP-1a i IL-8, okazał się sulfatyd zawierający kwas palmitynowy, obecny w dużych ilościach w komórkach wysp Langerhansa trzustki [120]. W mózgu, sulfatyd pochodzący z mieliny stymulował wytwarzanie cytokin przez rezydujące tam „immunologicznie kompetentne” komórki [67].

Sulfatydy są związkami immunogennymi i pełnią rolę antygenów zdolnych do wywołania odpowiedzi odporno- ściowej zarówno typu humoralnego jak i komórkowego. Duże stężenie przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko sulfatydowi stwierdzono w surowicy osób w stanach przedcukrzycowych (nietolerancji glukozy) oraz pacjentów z cukrzycą typu 1 [17], kardiomiopatią rozstrzeniową oraz chorobą Chagasa po zakażeniu Trypanosoma cruzi [5]. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, a także u myszy z wywołanym eksperymentalnie autoimmunizacyjnym zapaleniem mózgu i opon mózgowych (EAE, experimental autoimmune encephalomyelitis), bę- dącym modelem zwierzęcym stwardnienia rozsianego, obserwuje się podwyższone stężenie przeciwciał skierowanych przeciwko sulfatydom w płynie mózgowo-rdzeniowym [60,71]. Immunizacja myszy za pomocą sulfatydu i peptydów pochodzących z białka proteolipidu (PLP) lub mielinowego białka oligodendrocytów (MOG), albo podanie zwierzętom przeciwciał antysulfatyd potęgowało objawy kliniczne, co wskazuje, że odpowiedź humoralna na własne antygeny lipidowe może mieć znaczenie w patogenezie chorób demielinizacyjnych o podłożu autoimmunizacyjnym, jakkolwiek brak na to bezpośrednich dowodów.

U  pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, szczególnie tych, u których dochodzi do demencji, powszechnie obserwuje się degenerację mieliny, co może doprowadzić do uwalniania fragmentów zawierających w składzie sulfatyd, albo samego sulfatydu, co może indukować swoistą odpowiedź humoralną skierowaną przeciwko temu glikolipidowi. Zgodnie z tym, u jednej trzeciej pacjentów zakażonych tym wirusem, w płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdza się zwiększone stężenie sulfatydu [37], a u pacjentów z AIDS z objawami ze strony obwodowego układu nerwowego, w płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdzano obecność przeciwciał skierowanych przeciwko sulfatydowi [21]. Te ostatnie obserwacje nie znalazły jednak potwierdzenia w badaniach Gisslena i wsp. [38], którzy nie obserwowali obecności takich przeciwciał w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, natomiast stwierdzali je tylko w surowicy tych chorych, co ich zdaniem wskazuje, że uszkodzenia mieliny towarzyszące zakażeniom wirusem HIV-1 nie są wywoływane przez przeciwciała antysulfatyd.

Lipidy, w tym glikosfingolipidy, są zdolne do wywołania komórkowej odpowiedzi immunologicznej w wyniku ich prezentacji swoistym limfocytom T, które ze względu na ekspresję zarówno typowych markerów limfocytów T, jak również antygenów właściwych komórkom NK, otrzyma- ły nazwę limfocytów NKT (Natural Killer T-cells). Część z nich, nosząca nazwę komórek NKT typu I lub czasami „niezmiennych” komórek NKT (iNKT), charakteryzuje się bardzo ograniczonym repertuarem receptorów TCR. Natomiast komórki NKT typu II, nazywane też „non-iNKT”, wykazują obecność znacznie większej liczby różnych receptorów TCR. Antygeny lipidowe są rozpoznawane przez receptory TCR komórek NKT, tylko po ich uprzednim związaniu przez grupę białek o wspólnej nazwie CD1, obecnych na komórkach prezentujących antygen (APC), takich jak komórki dendrytyczne, makrofagi i subpopulacje limfocytów B [124]. U ludzi występują w kilku izoformach, z których CD1d reprezentuje tzw. grupę II czą- steczek CD1, natomiast CD1a, CD1b, CD1c i CD1e – grupę I, u zwierząt stwierdzono obecność jedynie cząsteczki CD1d. Ponieważ jeden rodzaj antygenu CD1 może oddziaływać z różnymi glikosfingolipidami, wskazywało to na udział ceramidu, a nie części cukrowej, w tym wiązaniu. Hipotezę potwierdzono badaniami krystalograficznymi, w któ- rych wykazano, że cząsteczki CD1a, CD1b i CD1d mają głębokie hydrofobowe kieszenie wiążące długie węglowodorowe łańcuchy kwasu tłuszczowego i/lub sfingozyny, z których wystają hydrofilowe fragmenty cząsteczki w postaci reszt cukrowych [82,147]. Każde z białek CD1 ma właściwą dla siebie szczelinę wiążącą antygeny i swoiste szlaki transportu wewnątrzkomórkowego, a także swoistą tkankowo ekspresję oraz prezentuje antygeny limfocytom T o określonym repertuarze receptorów TCR [124]. U ludzi sulfatydy są wiązane przez cząsteczki CD1a, CD1b, CD1c i CD1d [82,128,147], a u myszy wyłącznie przez białko CD1d [65,149]. Połączony z cząsteczką CD1 sulfatyd, pochodzący z mieliny, jest rozpoznawany i wiązany przez subpopulację limfocytów T reprezentujących limfocyty NKT, obecnych zarówno u osób zdrowych, jak i chorych na stwardnienie rozsiane, u których występują w większej liczbie [127]. W przypadku myszy, taki sulfatyd jest wiązany przez znaczną część komórek NKT typu II, któ- rych liczba wzrasta w ośrodkowym układzie nerwowym u zwierząt z eksperymentalnym autoimmunizacyjnym zapaleniem mózgu i opon mózgowych (EAE), a ich aktywacja przez wolny sulfatyd chroni myszy przed rozwojem EAE [65]. Najnowsze badania wykazały, że ochronne działanie sulfatydu wiąże się z aktywacją swoistych komórek NKT typu II, co obniża liczbę i osłabia funkcję efektorowych limfocytów Th1 i Th17 rozpoznających i skierowanych przeciwko białkom mieliny, umiejscowionych zarówno w tkance limfatycznej, jak i ośrodkowym układzie nerwowym [93]. Ponadto, podanie sulfatydu powoduje inaktywację komórek NKT typu I i komórek dendrytycznych umiejscowionych poza ośrodkowym układem nerwowym, jak również komórek mikrogleju. Ponieważ EAE u myszy jest modelem stwardnienia rozsianego u ludzi, można domniemywać, że i w przypadku tej choroby, sulfatyd jako składnik mieliny i komórki NK typu II mogą odgrywać istotną rolę w jej patogenezie [42]. Wykazano, że aktywacja komórek NKT typu II przez wolny sulfatyd chroni myszy również przed zapaleniem wątroby wywoływanym podaniem konkanawaliny A [41]. W tym przypadku, aktywacja przez sulfatyd komórek NKT typu II prowadzi do preferencyjnej aktywacji plazmacytoidalnych komó- rek dendrytycznych (pDCs), co rekrutuje do wątroby komórki NKT klasy I, w którym uczestniczą IL-12 i MIP-2. Ściąganiu tych komórek towarzyszy brak reaktywności na antygeny (anergia), co zapobiega rozwojowi procesu zapalnego w wątrobie. Protekcyjną rolę komórek NKT klasy II skierowanych przeciwko sulfatydowi obserwuje się również w zespole poreperfuzyjnym w ostrej niewydolności nerek [145] i wątrobowego zespołu poreperfuzyjnego [3]. W obu przypadkach, aktywacja za pomocą sulfatydu komórek NKT klasy II ma działanie protekcyjne i zapobiega ich rozwojowi.

Wykorzystując mysie hybrydomy komórek NKT wykazano, że naturalnymi izoformami sulfatydów optymalnie aktywującymi komórki NKT typu II są sulfatydy, w skład których wchodzi kwas nerwonowy (24:1) lub lignocerynowy (24:0), będące głównymi składnikami mieliny i błon plazmatycznych komórek β wysepek trzustkowych [9].

Sulfatydy jako antygeny i ich udział w odpowiedzi immunologicznej

Rola sulfatydów w progresji nowotworu

Występowanie i synteza sulfatydów w komórkach nowotworowych

Jedną ze zmian w  glikozylacji komórkowych glikokoniugatów towarzyszących transformacji nowotworowej i progresji nowotworu jest nasilona synteza sulfatydów.

Podwyższone ilości sulfatydów obserwuje się w gruczolakoraku okrężnicy [131], raku nerki [123], a także rakach jajnika: gruczolakoraku torbielowatym śluzowym [73] i brodawkowatym surowiczym [90], a także raku wą- trobowokomórkowym [49]. Zróżnicowaną ekspresję sulfatydów stwierdza się w raku płuc, gdzie znacznie wyższe ilości stwierdzono w gruczolakorakach w porównaniu z  rakiem płaskonabłonkowym i  drobnokomórkowym [146]. W gruczolakoraku żołądka w jednych badaniach stwierdzono podwyższone ilości sulfatydów [46], w drugich obserwowano zmniejszenie ich ilości w porównaniu z tkanką prawidłową [105]. Obecność sulfatydu wykryto również w komórkach H3630 i H3396 raka gruczołu piersiowego [4] i liniach komórkowych raka nerki [54,78]. Jest on czynnikiem prognostycznym przerzutów do węzłów chłonnych w raku okrężnicy [99] i jego poziom wzrasta wraz z progresją raka jajnika [91].

Wzrost ilości siarczanowanych glikolipidów, w tym sulfatydów, obserwowany w komórkach i tkankach raka nerki w porównaniu z tkanką prawidłową, jest spowodowany zwiększoną ekspresją i aktywnością sulfotransferazy galaktozyloceramidowej, przy niezmienionej aktywności arylosulfatazy A [54,123], podobnie jak to się dzieje w gruczolakoraku płuc [36]. Również wysoki poziom aktywności tego enzymu znaleziono w surowicy pacjentów z rakiem nerki i rakiem wątrobowokomkórkowym w porównaniu z osobami zdrowymi [34,35]. Jednak, w przeciwieństwie do raka nerki, w przypadku raka wątrobowokomórkowego, wysoki poziom aktywności sulfotransferazy w surowicy pacjentów nie korelował z poziomem aktywności tego enzymu w tkance nowotworowej, który był podobny jak w tkance prawidłowej [69]. Natomiast w raku żołądka, poziom ekspresji CST był różny dla poszczególnych przypadków, zarówno u osób chorych jak i zdrowych [81].

Wykorzystując komórki SMKT-R3 ludzkiego raka nerki wykazano, że wzrost aktywności sulfotransferazy jest spowodowany działaniem TNF-α, zarówno parakrynnie jak i autokrynnie, które zapoczątkowuje w pierwszym przypadku wiązanie sekrecyjnego TNF-α przez swoisty receptor błonowy, natomiast w drugim bezpośredni kontakt między komórkami (contact-dependent signalling, juxtacrine signalling) z udziałem błonowej postaci TNF-α [74]. Ta sama grupa autorów wykazała, że poza TNF-α, aktywność sulfotransferazy w komórkach raka nerki wzrasta po dodaniu do pożywki EGF [75] lub HGF [76]. Wydaje się, że w regulacji aktywności sulfotransferazy są zaanga- żowane kinazy białkowe, zarówno treoninowo-serynowe, czego przykładem jest kinaza białek C [77], jak i tyrozynowe, łącznie z receptorem EGF [6], na co wskazują badania z użyciem swoistych inhibitorów kinaz. Wzrost aktywności sulfotransferazy z udziałem EGF wymaga szlaku sygnałowego, którego składnikiem jest białko Ras [144]. Jednocześnie ze wzrostem aktywności sulfotransferazy pod wpływem EGF, w komórkach SMKT-R3 obserwowano wzrost poziomu ekspresji mRNA dla tego enzymu, ale zjawiska tego nie obserwowano w innych sześciu liniach komórkowych raka nerki [54]. Natomiast we wszystkich siedmiu badanych liniach komórkowych obserwowano spadek ekspresji mRNA i spadek aktywności enzymatycznej, gdy komórki traktowano albo TPA, albo genisteiną, czyli inhibitorami, odpowiednio kinazy białek C i kinaz tyrozynowych.

Rola sulfatydów w progresji nowotworowej

Mimo wielu badań, w których wykazano, że różnym nowotworom, a zwłaszcza gruczolakorakom, towarzyszy nasilona synteza i akumulacja sulfatydów w porównaniu z tkanką prawidłową, niewiele wiadomo na temat ich roli zarówno w powstawaniu nowotworu, jak i jego progresji, łącznie z powstawaniem przerzutów. Ten ostatni proces, noszący nazwę kaskady przerzutowania, mimo intensywnych badań, w dalszym ciągu jest daleki od ostatecznego poznania. Jednym z jego koniecznych etapów jest wnikanie komórek nowotworowych do krwiobiegu, podczas którego zdecydowana ich większość ulega śmierci, czy to w wyniku działania układu odpornościowego, czy mechanicznych uszkodzeń spowodowanych różnymi czynnikami związanymi z przepływem krwi w naczyniach. Ostatecznie tylko nieliczne komórki zasiedlają narządy docelowe dając początek przerzutom. Jednym z mechanizmów chroniących te komórki zarówno przed rozpoznaniem przez układ odpornościowy, jak i działaniem czynników hemodynamicznych jest agregacja będąca wynikiem adhezji homotypowej mię- dzy samymi komórkami nowotworowymi i/lub adhezji heterotypowej między komórkami nowotworowymi a morfotycznymi składnikami krwi, takimi jak płytki krwi i leukocyty [95]. Agregacja ma zwiększać szansę powstawania przerzutów również przez ułatwioną adhezję skupisk komórek nowotworowych do śródbłonka naczyniowego [95]. Wiele faktów eksperymentalnych wskazuje na szczególną rolę płytek krwi w tych procesach [55,95]. Trombocyty wchodzące w skład agregatów mają sprzyjać przerzutowaniu przez stabilizację oddzia- ływań między komórkami nowotworowymi a śródbłonkiem, a także zwiększać adhezję komórek nowotworowych do macierzy zewnątrzkomórkowej. Wytwarzane przez nie czynniki zwiększają potencjał proliferacyjny komórek nowotworowych i ułatwiają im opuszczenie koryta naczyniowego przez zwiększoną retrakcję komórek śródbłonka. Jak to już omówiono wcześniej, w tworzeniu agregatów przez płytki krwi istotną rolę odgrywają sulfatydy pełniące rolę ligandów ekspresjonowanej przez trombocyty selektyny P. W podobny sposób jak w przypadku trombocytów, sulfatydy umożliwiają tworzenie mieszanych agregatów między płytkami krwi i leukocytami z ekspresją selektyny P, co sugeruje, że podobne mechanizmy mogą pozwalać komórkom nowotworowym z ekspresją sulfatydów na tworzenie agregatów z aktywowanymi komórkami śródbłonka z ekspresją selektyny P [96]. Na bezpośredni udział w tworzeniu przerzutów przez selektynę P obecną na powierzchni płytek krwi i sulfatyd obecny na komórkach nowotworowych wskazują badania Garci i wsp. [33]. Autorzy ci wykazali, że w adhezji in vitro aktywowanych płytek krwi ekspresjonujących selektynę P do komórek MC-38 mysiego raka okrężnicy udział bierze wyłącznie wytwarzany przez te ostatnie sulfatyd. Oddziaływania z płytkami krwi obserwowano również in vivo, bowiem kiedy komórki MC38 przeszczepiano myszom, już po 30 min od dożylnego podania komórek nowotworowych, obserwowano w płucach ich agregaty tworzone wspólnie z płytkami krwi. Na swoisty udział sulfatydu w tworzeniu kolonii przez komórki raka okrężnicy wskazują eksperymenty kontrolne, w których wykazano, że komórki MC38 traktowane arylosulfatazą w celu usunięcia grup siarczanowych, tracą zdolność tworzenia eksperymentalnych przerzutów.

Na potencjalny udział sulfatydu w progresji nowotworu i tworzeniu przerzutów wskazują badania, w których wykazano, że to siarczanowane glikolipidy, w tym sulfatydy, są odpowiedzialne za wiązanie komórek raka nerki do lamininy, a ich opłaszczenie dodatkowymi cząsteczkami sulfatydu zwiększało haptotaksję w odpowiedzi na kontakt z lamininą [79]. W ostatnich badaniach, w których komórki mysiego czerniaka B16F10 analizowano pod kątem ich adhezji do fibronektyny oraz właściwości migracyjnych i inwazyjnych w nieobecności i obecności syntetycznego sulfatydu, stwierdzono, że dodanie tego glikolipidu do hodowli w znaczący sposób hamuje te aktywności w porównaniu z glukozyloceramidem [107]. Działania hamujące są najprawdopodobniej związane z obniżoną w tych komórkach ekspresją integryn α5 i β1, wywołaną obecnością w pożywce hodowlanej sulfatydu, który hamuje wewnątrzkomórkowy szlak przekazu sygnału obejmujący FAK, Akt i Erk. Należy jednak pamiętać, że w obu przypadkach, badania ograniczone były do eksperymentów in vitro, a więc ich znaczenie w poznaniu roli sulfatydów w procesie przerzutowania jest raczej ograniczone.

Sulfatydy obecne na komórkach nowotworowych mogą mieć swój udział w progresji nowotworu nie tylko jako ligandy cząsteczek adhezyjnych, wpływając na właściwości adhezyjne komórek nowotworowych, ale także jako cząsteczki modulujące odpowiedź przeciwnowotworową układu odpornościowego. Wykorzystując model mysi, wykazano, że obładowanie powierzchni apoptotycznych komórek raka okrężnicy i nerki cząsteczkami sulfatydu powoduje ich wzmożoną fagocytozę przez makrofagi zarówno w warunkach in vivo jak i in vitro [112]. Obecność sulfatydu zwiększa również w znaczący sposób wytwarzanie przez makrofagi TGF-β1 i IL-6 oraz ekspresję selektyny P.

Rola sulfatydów w patogenezie cukrzycy

Cukrzyca typu 1, będąca insulinozależną postacią cukrzycy, jest chorobą autoimmunizacyjną, która charakteryzuje się stopniową destrukcją wytwarzających insulinę komórek β wysp Langerhansa. Biorąc pod uwagę to, że komórki β wysp trzustkowych wytwarzają znaczne ilo- ści sulfatydu [16] oraz to, że w surowicy pacjentów z cukrzycą typu 1 stwierdza się wysoki poziom przeciwciał skierowanych przeciwko sulfatydowi [17], zaproponowano, że sulfatyd może odgrywać istotną rolę w patogenezie tego schorzenia, ale brak jest jeszcze dowodów, które wskazywałyby na bezpośredni udział sulfatydu w procesach związanych z autoimmunologicznym podłożem tej choroby. Natomiast w innych badaniach stwierdzono, że sulfatydy izolowane z wysp Langerhansa myszy ob/obi db/db, reprezentujących zwierzęce modele cukrzycy typu 2, czyli postaci cukrzycy charakteryzującej się insulinoopornością tkanek oraz ich zdrowych przodków, różnią się składem kwasów tłuszczowych od sulfatydów z wysp Langerhansa pochodzących od zdrowych szczurów szczepu Lewis, myszy BALB/c i ludzi [8]. W przypadku tych pierwszych, brak było przeważającej izoformy sulfatydu mającej w składzie kwas palmitynowy, obecnej w komórkach β zdrowych szczurów szczepu Lewis, myszy BALB/c i ludzi. W oparciu o te wyniki autorzy sugerują, że brak tej izoformy sulfatydu może predysponować do zachorowania na cukrzycę typu 2, co może mieć zwią- zek z tym, że izoforma sulfatydu z kwasem palmitynowym w znacznie większym stopniu przedłuża trwałość kryształów insuliny w porównaniu z innymi izoformami (patrz niżej). Na możliwy udział sulfatydu w patogenezie cukrzycy typu 2 wskazują również badania kliniczne, w których wykazano, że:

• jego poziom w surowicy chorych obu płci jest znacząco niższy w porównaniu z osobami zdrowymi [14],

• heterozygotyczność (T/C) w polimorfizmie pojedynczego nukleotydu (SNP) rs2267161 występującym w genie CST kodującym sulfotransferazę galaktozyloceramidu zwiększa ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 2, podczas gdy kobiety o genotypie C/C wykazują niższą insulinooporność [118].

Ponieważ patogeneza cukrzycy, bez względu na jej postać, jest bezpośrednio związana z główną funkcją komórek β, jaką jest wytwarzanie insuliny, powstaje pytanie o molekularne mechanizmy łączące obecność sulfatydu z syntezą i sekrecją tego hormonu. O tym, że sulfatyd może być powiązany funkcjonalnie z insuliną świadczy ich kolokalizacja w organellach komórek β podczas ich wewnątrzkomórkowego transportu [32], poczynając od miejsca syntezy w siateczce śródplazmatycznej, poprzez wędrówkę w pęcherzykach sekrecyjnych do regionu trans aparatu Golgiego. Gdy w pęcherzykach dojdzie do przekształcenia proinsuliny w insulinę, ulegają fuzji z błoną komórkową, a to wywołuje sekrecję insuliny. Należy jednak pamiętać, że zwykle dotyczy to tylko części tych ziarnistości, z których większość pozostaje w cytoplazmie albo łączy się z lizosomami, gdzie dochodzi z jednej strony do całkowitej degradacji insuliny [40], z drugiej do częściowego rozkładu sulfatydów. Produkty rozkładu sulfatydów są następnie wykorzystywane w aparacie Golgiego do ponownej ich syntezy. Inne badania już bezpośrednio wykazały, że sulfatyd, wytwarzany przez komórki β wysp Langerhansa trzustki, odgrywa istotną rolę w powstaniu, a następnie sekrecji aktywnej biologicznie insuliny [106]. W tym kontekście ważna jest obserwacja, że sulfatyd zwiększa, zależną od jonów Ca2+, egzocytozę pęcherzyków komórkowych zawierających insulinę [15]. Będąc wiązany przez proinsulinę, ułatwia właściwe jej fał- dowanie, pełniąc rolę molekularnego szaperonu dla tego białka, a następnie zapewnia właściwą stabilność kryształów utworzonych przez heksamery dojrzałej insuliny przy wartościach pH podobnych do tych, które panują w ziarnistościach komórek β. Sulfatyd odpowiada także za przekształcenie nieaktywnych heksamerów insuliny w biologicznie aktywne monomery przy neutralnych wartościach pH, które panują na powierzchni komórek. Ma również właściwości cząsteczki regulatorowej, kontrolując, zależną od glukozy, sekrecję insuliny. Obniża bowiem wydzielanie insuliny przez aktywację błonowego kanału potasowego bramkowanego ATP, w czym udział bierze dominująca w trzustce izoforma sulfatydu, w skład której wchodzi kwas palmitynowy [13]. Wykazano, że dodany do pożywki sulfatyd chroni przed apoptozą komórki wytwarzające insulinę, poddane działaniu IL-1β, interferonu-γ lub TNF-α, co wiąże się z zahamowaniem ekspresji indukowanej syntazy tlenku azotu (iNOS) [119]. Może mieć to znaczenie protekcyjne podczas rozwoju cukrzycy, ponieważ apoptoza komórek β indukowana cytokinami jest istotnym czynnikiem w patogenezie zarówno cukrzycy typu 1 jak i 2.

Sulfatydy jako receptory bakterii, pierwotniaków i wirusów

Sulfatydy jako receptory bakterii i pierwotniaków

Adhezja bakterii do komórek gospodarza jest ważnym etapem w procesach związanych z zasiedlaniem określonych nisz ekologicznych przez komensale, jak i etiologii wielu schorzeń wywoływanych przez mikroorganizmy chorobotwórcze. Proces nabiera szczególnego znaczenia w przypadku drobnoustrojów kolonizujących błony śluzowe i tkanki obmywane płynami ustrojowymi, gdzie zdolności adhezyjne zapobiegają ich mechanicznemu usuwaniu, ułatwiając przetrwanie i w konsekwencji namna- żanie. W adhezji bakterii do komórek gospodarza udział biorą białka adhezyny, oddziałujące z komplementarnymi do nich receptorami/ligandami obecnymi na powierzchni komórek eukariotycznych, z których wiele to łańcuchy cukrowe glikoprotein i glikosfingolipidów. Takim receptorem, reprezentującym glikosfingolipidy, jest sulfatyd, do którego wiąże się Mycoplasma pneumoniae [85], wywo- łująca atypowe zapalenia płuc głównie u małych dzieci, a także Mycoplasma hominins [104], często izolowana z męskiego i żeńskiego układu płciowego. Sulfatyd jest także receptorem pałeczki krztuśca (Bordatella pertussis) [12] i Helicobacter pylori [70]. Sulfatydy są również receptorami patogenów z rodzaju Haemophilus, takich jak H. influenzae [45] i H. ducreyi [109] wywołujących zakażenia układu oddechowego/zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i wrzód weneryczny. W obu przypadkach za wiązanie sulfatydu odpowiadają białka stresu komórkowego. Wykazano, że kliniczne szczepy H. influenzae wiążą się do sulfatydu dopiero wtedy, kiedy poddane zostaną krótkotrwałemu szokowi cieplnemu [45], co jest związane z pojawianiem się na powierzchni tak traktowanych bakterii białka szoku cieplnego Hsp70 pełniącego rolę receptora swoiście wiążącego ten glikolipid. Natomiast u H. ducreyi, takim receptorem wiążącym swoiście sulfatyd jest inne białko szoku cieplnego o masie cząsteczkowej 58,5 kDa, obecne na powierzchni bakterii i będące homologiem białka GroEL [109]. Wykazano, że sulfatyd jest swoiście wiązany przez enterotoksynę b [122], adhezynę FasG fimbrii 987P [150] i powierzchniowy antygen 6 (CS6) wytwarzane przez enterotoksyczną E. coli [66].

Podsumowując, należy pamiętać, że mimo wielu omó- wionych wyżej prac wskazujących na sulfatyd jako receptor umożliwiający adhezję różnych gatunków bakterii do komórek gospodarza, a więc czynnik sprzyjający zaka- żeniom, brak jest bezpośrednich dowodów potwierdzających jego istotną rolę w infekcjach bakteryjnych, np. badań z wykorzystaniem modeli zwierzęcych. Jedynie w przypadku białka CS6 E. coli wykazano, że mutanty niewytwarzające tego czynnika, nie wiążą się do nabłonka jelit królika w przeciwieństwie do szczepu wyjściowego [66]. A jest to niezwykle istotne, ponieważ w większości przypadków, sulfatyd, nie jest jedynym, ale jednym z kilku receptorów reprezentujących glikosfingolipidy, z których każdy potencjalnie może pełnić podobną funkcję.

Oprócz bakterii również sporozoity malarii (plazmodium) mogą się wiązać do sulfatydów, na co wskazują oddziaływania białek okołosporozoitowych (circumsporozoite proteins, CSP), obecnych na ich powierzchni, z różnymi siarczanowymi glikosfingolipidami, w tym sulfatydem [108].

Sulfatydy jako receptory wirusów

Sulfatydy, poza bakteriami i pierwotniakami, pełnią również rolę receptorów niektórych wirusów. Przykładem jest wirus grypy A (IAV), którego izolaty pochodzące od ludzi i zwierząt wiążą się, jak to wykazano w testach in vitro, z tymi frakcjami glikolipidów, w skład których wchodzi sulfatyd [133], który dodany do hodowli hamuje infekcję psich komórek nerki MADIN-Darby wirusem A/Memphis/1/71 (H3N2). Jak to wykazały badania przeprowadzone na modelach komórkowych, zarówno z zahamowaną syntezą sulfatydu, jak i jego nadekspresją, obecność tego glikolipidu bardzo zwiększa potencjał replikacyjny wirusa IAV [135]. Jego rola ma polegać na tym, że pełniąc rolę receptora wirusowej hemaglutyniny, indukuje w połączeniu z tą glikoproteiną translokację nowo powstałych cząstek wirusowego kompleksu rybonukleoproteinowego (utworzonego przez nukleoproteinę, polimerazę PB1, PB2 i PA oraz genomowe RNA) z jądra do cytoplazmy, co warunkuje efektywną replikację wirusa.

Sulfatydy, podobnie jak ich prekursor galaktozyloceramid, są alternatywnymi receptorami wirusa HIV-1 w przypadku komórek ośrodkowego układu nerwowego i nabłonka układu pokarmowego, które nie mają antygenu CD4 [138]. Ale w odróżnieniu od galaktozyloceramidu hamują infekcje komórek tym wirusem, zapobiegając fuzji wirusa z błoną cytoplazmatyczną komórki gospodarza [29]. Ostatnio wykazano, że i wirus krowianki (VACV) wiąże się swoiście do sulfatydu obecnego na powierzchni komórek podatnych na zakażenie tym wirusem, a białkami wirusa odpowiedzialnymi za wiązanie sulfatydu są białko A27 i L5 [110].

Przypisy

• 1. Alderson N.L., Rembiesa B.M., Walla M.D., Bielawska A, BielawskiJ, Hama H.: The human FA2H gene encodes a fatty acid 2-hydroxylase.J. Biol. Chem., 2004; 279: 48562-48568
  Google Scholar
• 2. Alon R., Feizi T., Yuen C.T., Fuhlbrigge R.C., Springer T.A.: Glycolipidligands for selectins support leukocyte tethering and rollingunder physiologic flow conditions. J. Immunol., 1995; 154: 5356-5366
  Google Scholar
• 3. Arrenberg P., Maricic I., Kumar V.: Sulfatide-mediated activationof type II natural killer T cells prevents hepatic ischemic reperfusioninjury in mice. Gastroenterology, 2011; 140: 646-655
  Google Scholar
• 4. Aruffo A., Kolanus W., Walz G., Fredman P., Seed B.: CD62/P-selectinrecognition of myeloid and tumor cell sulfatides. Cell, 1991;67: 35-44
  Google Scholar
• 5. Avila J.L., Rojas M., Carrasco H.: Elevated levels of antibodiesagainst sulphatide are present in all chronic chagasic and dilatedcardiomyopathy sera. Clin. Exp. Immunol., 1993; 92: 460-465
  Google Scholar
• 6. Balbaa M., Honke K., Makita A.: Regulation of glycolipid sulfotransferaseby tyrosine kinases in human renal cancer cells. Biochim.Biophys. Acta, 1996; 1299: 141-145
  Google Scholar
• 7. Bansal R., Winkler S., Bheddah S.: Negative regulation of oligodendrocytedifferentiation by galactosphingolipids. J. Neurosci.,1999; 19: 7913-7924
  Google Scholar
• 8. Blomqvist M., Osterbye T., Mansson J.E., Horn T., Buschard K.,Fredman P.: Selective lack of the C16:0 fatty acid isoform of sulfatidein pancreas of type II diabetic animal models. APMIS, 2003;111: 867-877
  Google Scholar
• 9. Blomqvist M., Rhost S., Teneberg S., Lӧfbom L., Osterbye T., BriglM., Mansson J.E., Cardell S.L.: Multiple tissue-specific isoforms ofsulfatide activate CD1d-restricted type II NKT cells. Eur. J. Immunol.,2009; 39: 1726-1735
  Google Scholar
• 10. Borthakur G., Cruz M.A., Dong J.F., McIntire L., Li F., Lopez J.A.,Thiagarajan P.: Sulfatides inhibit platelet adhesion to von Willebrandfactor in flowing blood. J. Thromb. Haemost., 2003; 1: 1288-1295
  Google Scholar
• 11. Bovin L.F., Fredman P., Mansson J.E., Buschard K., Bendtzen K.:In vitro production of cytokines is influenced by sulfatide and itsprecursor galactosylceramide. FEBS Lett., 1999; 455: 339-343
  Google Scholar
• 12. Brennan M.J., Hannah J.H., Leininger E.: Adhesion of Bordatellapertussis to sulfatides and to the GalNAcβ4Gal sequence found inglycosphingolipids. J. Biol. Chem., 1991; 266: 18827-18831
  Google Scholar
• 13. Buschard K., Blomqvist M., Mansson J.E., Fredman P., Juhl K.,Gromada J.: C16:0 sulfatide inhibits insulin secretion in rat β-cellsby reducing the sensitivity of KATP channels to ATP inhibition. Diabetes,2006; 55: 2826-2834
  Google Scholar
• 14. Buschard K., Fredman P., Bog-Hansen E., Blomqvist M., HednerJ., Rastam L., Lindblad U.: Low serum concentration of sulfatide andpresence of sulfated lactosylceramid are associated with type 2 diabetes.Diabetes Med., 2005; 22: 1190-1198
  Google Scholar
• 15. Buschard K., Hoy M., Bokvist K., Olsen H.L., Madsbad S., FredmanP., Gromada J.: Sulfatide controls insulin secretion by modulation ofATP-sensitive K+-channel activity and Ca2+-dependent exocytosis inrat pancreatic β-cells. Diabetes, 2002; 51: 2514-2521
  Google Scholar
• 16. Buschard K., Josefsen K., Hansen S.V., Horn T., Marshall M.O.,Persson H., Mansson J.-E., Fredman P.: Sulfatide in islets of Langerhansand in organs affected in diabetic late complications: a studyin human and animal tissue. Diabetologia, 1994; 37: 1000-1006
  Google Scholar
• 17. Buschard K., Josefsen K., Horn T., Fredman P.: Sulphatide andsulphate antibodies in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet,1993; 342: 840
  Google Scholar
• 18. Cheng H., Jiang X., Han X.: Alterations in lipid homeostasis ofmouse dorsal root ganglia induced by apolipoprotein E deficiency:a shotgun lipidomics study. J. Neurochem., 2007; 101: 57-76
  Google Scholar
• 19. Coetzee T., Suzuki K., Popko B.: New perspectives on the functionof myelin galactolipids. Trends Neurosci., 1998; 21: 126-130
  Google Scholar
• 20. Constantin G., Laudanna C., Baron P., Berton G.: Sulfatides triggercytokine gene expression and secretion in human monocytes.FEBS Lett., 1994; 350: 66-70
  Google Scholar
• 21. de Gasperi R., Angel M., Sosa G., Patarca R., Battistini S., LamoreuxM.R., Raghavan S., Kowall N.W., Smith K.H., Fletcher M.A., KolodnyE.H.: Intrathecal synthesis of anti-sulfatide IgG is associatedwith peripheral nerve disease in acquired immunodeficiency syndrome.AIDS Res. Hum. Retroviruses, 1996; 12: 205-211
  Google Scholar
• 22. Ding Z., Issekutz T.B., Downey G.P., Waddell T.K.: L-selectin stimulationenhances functional expression of surface CXCR4 in lymphocytes:implications for cellular activation during adhesion andmigration. Blood, 2003; 101: 4245-4252
  Google Scholar
• 23. Ding Z., Kawashima H., Miyasaka M.: Sulfatide binding and activationof leukocytes through an L-selectin-independent pathway.J. Leukoc. Biol., 2000; 68: 65-72
  Google Scholar
• 24. Ding Z., Kawashima H., Suzuki Y., Suzuku T., Ward P.A., MiyasakaM.: A sulfatide receptor distinct from L-selectin is involved in lymphocyteactivation. FEBS Lett., 1997; 418: 310-314
  Google Scholar
• 25. Drahos K.E., Welsh J.D., Finkielstein C.V., Capelluto D.G.: Sulfatidespartition disabled-2 in response to platelet activation. PLoSOne, 2009; 4:e8007
  Google Scholar
• 26. Duchesneau P., Gallagher E., Walcheck B., Waddell T.K.: Up–regulation of leukocyte CXCR4 expression by sulfatide: an L-selectin-dependentpathway on CD4+ T cells. Eur. J. Immunol., 2007;37: 2949-2960
  Google Scholar
• 27. Eckhardt M.: The role and metabolism of sulfatide in the nervoussystem. Mol. Neurobiol., 2008; 37: 93-103
  Google Scholar
• 28. Fabelo N., Martín V., Santpere G., Marín R., Torrent L., FerrerI., Díaz M.: Severe alterations in lipid composition of frontal cortexlipid rafts from Parkinson‘s disease and incidental Parkinson‘s disease.Mol. Med., 2011; 17: 1107-18
  Google Scholar
• 29. Fantini J., Hammache D., Delezay O., Pieroni G., Tamalet C., YahiN.: Sulfatide inhibits HIV-1 entry into CD4-/CXCR4+ cells. Virology,1998; 246: 211-220
  Google Scholar
• 30. Farrer R.G., Warden M.P., Quarles R.H.: Effects of Brefeldin A ongalactosphingolipid synthesis in an immortalized Schwann cell line:evidence for different intracellular locations of galactosylceramidesulfotransferase and ceramide galactosyltransferase activities. J.Neurochem., 1995; 65: 1865-1873
  Google Scholar
• 31. Frank M., van der Haar M.E., Schaeren-Wiemers N., Schwab M.E.:rMAL is a glycosphingolipid-accociated protein of myelin and apicalmembranes of epithelial cells in kidney and stomach. J. Neurosci.,1998; 18: 4901-4913
  Google Scholar
• 32. Fredman P., Mansson J.E., Rynmark B.M., Josefsen K., EkblondA., Halldner L., Osterbye T., Horn T., Buschard K.: The glycosphingolipidsulfatide in the islets of Langerhans in rat pancreas is processedthrough recycling: possible involvement in insulin trafficking.Glycobiology, 2000; 10: 39-50
  Google Scholar
• 33. Garcia J., Callewaert N., Borsig L.: P-selectin mediates metastaticprogression through binding to sulafatides on tumor cells. Glycobiology,2007; 17: 185-196
  Google Scholar
• 34. Gasa S., Casl M.T., Jin T., Kamio K., Uehara Y., Miyazaki T., MakitaA.: Elevated serum level of glycolipid sulfotransferase in patientswith hepatocellular carcinoma. Cancer Lett., 1991; 59: 19-24
  Google Scholar
• 35. Gasa S., Casl M.T., Makita A., Sakakibara N., Koyanagi T., AtsutaT.: Presence and characterization of glycolipid sulfotransferase inhuman cancer serum. Eur. J. Biochem., 1990; 189: 301-306
  Google Scholar
• 36. Gasa S., Makita A., Hirama M., Kawabata M.: Cerebroside sulfotransferaseactivity in human lung tissues. An elevated level in lungadenocarcinoma. J. Biochem., 1979; 86: 265-267
  Google Scholar
• 37. Gisslen M., Fredman P., Norkrans G., Hagberg L.: Elevated cerebrospinalfluid sulfatide concentrations as a sign of increased metabolicturnover of myelin in HIV type 1 infection. AIDS Res. Hum.Retroviruses, 1996; 12: 149-155
  Google Scholar
• 38. Gisslen M., Lekman A., Fredman P.: High levels in serum, but nosigns of intrathecal synthesis of anti-sulfatide antibodies in HIV-1infected individuals with or without central nervous system complications.J. Neuroimmunol., 1999; 94: 153-156
  Google Scholar
• 39. Guchhait P., Shrimpton C.N., Honke K., Rumbaut R.E., LopezJ.A., Thiagarajan P.: Effect of an anti-sulfatide single-chain antibodyprobe on platelet function. Thromb. Haemost., 2008; 99: 552-557
  Google Scholar
• 40. Halban P.A., Wollheim C.B.: Intracellular degradation of insulinstores by rat pancreatic islets in vitro. An alternative pathwayfor homeostasis of pancreatic insulin content. J. Biol. Chem., 1980;255: 6003-6006
  Google Scholar
• 41. Halder R.C., Aguilera C., Maricic I., Kumar V.: Type II NKT cell–mediated anergy induction in type I NKT cells prevents inflammatoryliver disease. J. Clin. Invest., 2007; 117: 2302-2312
  Google Scholar
• 42. Halder R.C., Jahng A., Maricic I., Kumar V.: Mini review: immuneresponse to myelin-derived sulfatide and CNS-demyelination. Neurochem.Res., 2007; 32: 257-262
  Google Scholar
• 43. Han X.: Potential mechanisms contributing to sulfatide depletionat the earliest clinically recognizable stage of Alzheimer’s disease:a tale of shotgun lipidomics. J. Neurochem., 2007; 103, Suppl.1: 171-179
  Google Scholar
• 44. Han X., Cheng H., Fryer J.D., Fagan A.M., Holtzman D.M.: Novelrole for apolipoprotein E in the central nervous system. Modulationof sulfatide content. J. Biol. Chem., 2003; 278: 8043-8051
  Google Scholar
• 45. Hartmann E., Lingwood C.A., Reidl J.: Heat-inducible surfacestress protein (Hsp70) mediates sulfatide recognition of the respiratorypathogen Haemophilus influenzae. Infect. Immun., 2001; 69:3438-3441
  Google Scholar
• 46. Hattori H., Uemura K., Taketomi T.: Glycolipids of gastric cancer.The presence of blood group A-active glycolipids in cancer tissuesfrom blood group 0 patients. Biochim. Biophys. Acta, 1981;666: 361-369
  Google Scholar
• 47. Herz J.: The LDL receptor gene family: (un)expected signal transducersin the brain. Neuron, 2001; 29: 571-581
  Google Scholar
• 48. Higashi H., Suzuki Y., Mukaida N., Takahashi N., Miyamoto D.,Matsushima K.: Intervention in endotoxin shock by sulfatide (I3SO3–GalCer) with a concomitant reduction in tumor necrosis factor αproduction. Infect. Immun., 1997; 65: 1223-1227
  Google Scholar
• 49. Hiraiwa N., Fukuda Y., Imura H., Tadano-Aritomi K., Nagai K.,Ishizuka I., Kannagi R.: Accumulation of highly acidic sulfated glycosphingolipidsin human hepatocellular carcinoma defined by a seriesof monoclonal antibodies. Cancer Res., 1990; 50: 2917-2928
  Google Scholar
• 50. Holt G.D., Krivan H.C., Gasic G.J., Ginsburg V.: Antistasin, an inhibitorof coagulation and metastasis, binds to sulfatide (Gal(3-SO4)β1-1Cer) and has a sequence homology with other proteins thatbind sulfated glycoconjugates. J. Biol. Chem., 1989; 264: 12138-12140
  Google Scholar
• 51. Holt G.D., Pangburn M.K., Ginsburg V.: Properdin binds to sulfatide[Gal(3-SO4)β-1Cer] and has a sequence homology with otherproteins that bind sulfated glycoconjugates. J. Biol. Chem., 1990;265: 2852-2855
  Google Scholar
• 52. Honke K., Hirahara Y., Dupree J., Suzuki K., Popko B., FukushimaK., Fukushima J., Nagasawa T., Yoshida N., Wada Y., Taniguchi N.: Paranodal junction formation and spermatogenesis require sulfoglycolipids.Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002; 99: 4227-4232
  Google Scholar
• 53. Honke K., Tsuda M., Hirahara Y., Ishii A., Makita A., Wada Y.:Molecular cloning and expression of cDNA encoding human 3’-phosphoadenylylsulfate:galactosylceramide 3’-sulfotransferase. J. Biol.Chem., 1997; 272: 4864-4868
  Google Scholar
• 54. Honke K., Tsuda M., Hirahara Y., Miyao N., Tsukamoto T., SatohM., Wada Y.: Cancer-associated expression of glycolipid sulfotransferasegene in human renal cell carcinoma cells. Cancer Res., 1998;58: 3800-3805
  Google Scholar
• 55. Honn K.V., Tang D.G., Crissman J.D.: Platelets and cancer metastasis:a causal relationship? Cancer Metastasis Rev., 1992; 11: 325-351
  Google Scholar
• 56. Hoshi T., Suzuki A., Hayashi S., Tohyama K., Hayashi A., YamaguchiY., Takeuchi K., Baba H.: Nodal protrusions, increased Schmidt–Lanterman incisures, and paranodal disorganization are characteristicfeatures of sulfatide-deficient peripheral nerves. Glia, 2007;55: 584-594
  Google Scholar
• 57. Huang C.L., Cheng J.C., Liao C.H., Stern A., Hsieh J.T., Wang C.H.,Hsu H.L., Tseng C.P.: Disabled-2 is a negative regulator of integrinαIIbβ3-mediated fibrinogen adhesion and cell signaling. J. Biol. Chem.,2004; 279: 42279-42289
  Google Scholar
• 58. Huang C.L., Cheng J.C., Stern A., Hsieh J.T., Liao C.H., Tseng C.P.:Disabled-2 is a novel αIIb-integrin-binding protein that negativelyregulates platelet-fibrinogen interactions and platelet aggregation.J. Cell Sci., 2006; 119: 4420-4430
  Google Scholar
• 59. Ideo H., Seko A., Yamashita K.: Galectin-4 binds to sulfated glycosphingolipidsand carcinoembryonic antigen in patches on thecell surface of human colon adenocarcinoma cells. J. Biol. Chem.,2005; 280: 4730-4737
  Google Scholar
• 60. Ilyas A.A., Chen Z.W., Cook S.D.: Antibodies to sulfatide in cerebrospinalfluid of patients with multiple sclerosis. J. Neuroimmunol.,2003; 139: 76-80
  Google Scholar
• 61. Imai Y., True D.D., Singer M.S., Rosen S.D.: Direct demonstrationof the lectin activity of gp90MEL, a lymphocyte homing rceptor. J. CellBiol., 1990; 111: 1125-1232
  Google Scholar
• 62. Isaac G., Pernber Z., Gieselmann V., Hansson E., Bergquist J.,Månsson J.E.: Sulfatide with short fatty acid dominates in astrocytesand neurons. FEBS J., 2006; 273: 1782-1790
  Google Scholar
• 63. Ishibashi T., Dupree J.L., Ikenaka K., Hirahara Y., Honke K., PelesE., Popko B., Suzuki K., Nishino H., Baba H.: A myelin galactolipid,sulfatide, is essential for maintenance of ion channels on myelinatedaxon but not essential for initial cluster formation. J. Neurosci.,2002; 22: 6507-6514
  Google Scholar
• 64. Ishizuka I.: Chemistry and functional distribution of sulfoglycolipids.Prog. Lipid Res., 1997; 36: 245-319
  Google Scholar
• 65. Jahng A., Maricic I., Aguilera C., Cardell S., Halder R.C., KumarV.: Prevention of autoimmunity by targeting a distinct, noninvariantCD1d-reactive T cell population reactive to sulfatide. J. Exp.Med., 2004; 199: 947-957
  Google Scholar
• 66. Jansson L., Tobias J., Jarefjall C., Lebens M., Svennerholm A.M.,Teneberg S.: Sulfatide recognition by colonization factor antigenCS6 from enterotoxigenic Escherichia coli. PLoS One, 2009; 4: e4487
  Google Scholar
• 67. Jeon S.B., Yoon H.J., Park S.H., Kim I.H., Park E.J.: Sulfatide, a majorlipid component of myelin sheath, activates inflammatory responsesas an endogenous stimulator in brain-resident immunecells. J. Immunol., 2008; 181: 8077-8087
  Google Scholar
• 68. Kajihara J., Guoji Y., Kato K., Suzuki Y.: Sulfatide, a specific sugarligand for L-selectin, blocks CCl4-induced liver inflammation in rats.Biosci. Biotechnol. Biochem., 1995; 59: 155-157
  Google Scholar
• 69. Kamio K., Jin T., Gasa S., Ohhira M., Honke K., Kasai N., MakitaA.: Inconsistent expression of glycolipid sulfotransferase activitybetween hepatoma and serum. Tohoku J. Exp. Med., 1992; 168: 29-35
  Google Scholar
• 70. Kamisago S., Iwamori M., Tai T., Mitamura K., Yazaki Y., SuganoK.: Role of sulfatides in adhesion of Helicobacter pylori to gastriccancer cells. Infect. Immun., 1996; 64:624-628
  Google Scholar
• 71. Kanter J.L., Narayana S., Ho P.P., Catz I., Warren K.G., Sobel R.A.,Steinman L., Robinson W.H.: Lipid microarrays identify key mediatorsof autoimmune brain inflammation. Nat. Med., 2006; 12: 138-143
  Google Scholar
• 72. Kiebish M.A., Young D.M., Lehman J.J., Han X.: Chronic caloricrestriction attenuates a loss of sulfatide content in PGC-1α mousecortex: a potential lipidomic role of PGC-1α in neurodegeneration.J. Lipid Res., 2012; 53: 273-281
  Google Scholar
• 73. Kiguchi K., Takamatsu K., Tanaka J., Nozawa S., Iwamori M., NagaiY.: Glycosphingolipids of various human ovarian tumors: a significantlyhigh expression of I3SO3GalCer and Lewis antigen in mucinouscystadenocarcinoma. Cancer Res., 1992; 52: 416-421
  Google Scholar
• 74. Kobayashi T., Honke K., Gasa S., Imai S., Tanaka J., Miyazaki T.,Makita A.: Regulation of activity levels of glycolipid sulfotransferasesby transforming growth factor α in renal cell carcinoma cells.Cancer Res., 1993; 53: 5638-5642
  Google Scholar
• 75. Kobayashi T., Honke K., Gasa S., Kato N., Miyazaki T., Makita A.:Epidermal growth factor elevates the activity levels of glycolipidsulfotransferases in renal-cell-carcinoma cells. Int. J. Cancer, 1993;55: 448-452
  Google Scholar
• 76. Kobayashi T., Honke K., Gasa S., Miyazaki T., Tajima H., MatsumotoK., Nakamura T., Makita A.: Hepatocyte growth factor elevatesthe activity levels of glycolipid sulfotransferases in renal cell carcinomacells. Eur. J. Biochem., 1994; 219: 407-413
  Google Scholar
• 77. Kobayashi T., Honke K., Gasa S., Sugiura M., Miyazaki T., IshizukaI., Makita A.: Involvement of protein kinase C in the regulationof glycolipid sulfotransferase activity levels in renal cell carcinomacells. Cancer Res., 1993; 53: 2484-2489
  Google Scholar
• 78. Kobayashi T., Honke K., Kamio K., Sakakibara N., Gasa S., MiyaoN., Tsukamoto T., Ishizuka I., Miyazaki T., Makita A.: Sulfolipids andglycolipid sulfotransferase activities in human renal cell carcinomacells. Br. J. Cancer, 1993; 67: 76-80
  Google Scholar
• 79. Kobayashi T., Honke K., Kuramitsu Y., Hosokawa M., Miyazaki T.,Murata J., Saiki I., Ishizuka I., Makita A.: Cell-surface sulfoglycolipidsare involved in the attachment of renal-cancer cells to laminin. Int.J. Cancer, 1994; 56: 281-285
  Google Scholar
• 80. Kobayashi T., Honke K., Miyazaki T., Matsumoto K., NakamuraT., Ishizuka I., Makita A.: Hepatocyte growth factor specifically bindsto sulfoglycolipids. J. Biol. Chem., 1994; 269: 9817-9821
  Google Scholar
• 81. Kobayashi T., Honke K., Tsunematsu I., Kagaya H., NishikawaS., Hokari K., Kato M., Takeda H., Sugiyama T., Higuchi A., Asaka M.:Detection of cerebroside sulfotransferase mRNA in human gastricmucosa and adenocarcinoma. Cancer Lett., 1999; 138: 45-51
  Google Scholar
• 82. Koch M., Stronge V.S., Shepherd D., Gadola S.D., Mathew B.,Ritter G., Fersht A.R., Besra G.S., Schmidt R.R., Jones E.Y., CerundoloV.: The crystal structure of human CD1d with and withoutα-galactosylceramide. Nat. Immunol., 2005; 6: 819-826
  Google Scholar
• 83. Kolter T., Sandhoff K.: Principles of lysosomal membrane digestion:stimulation of sphingolipids degradation by sphingolipidactivator proteins and anionic lysosomal lipids. Ann. Rev. Cell. Dev.Biol., 2005; 21: 81-103
  Google Scholar
• 84. Konno A., Nunogami K., Wada T., Yachie A., Suzuki Y., TakahashiN., Suzuki T., Miyamoto D., Kiso M., Hasegawa A., Miyawaki T.: Inhibitoryaction of sulfatide, a putative ligand for L-selectin, on B cellproliferation and Ig production. Int. Immunol., 1996; 8: 1905-1913
  Google Scholar
• 85. Krivan H.C., Olson L.D., Barile M.F., Ginsburg V., Roberts D.D.:Adhesion of Mycoplasma pneumoniae to sulfated glycolipids and inhibitionby dextran sulfate. J. Biol. Chem., 1989; 264: 9283-9288
  Google Scholar
• 86. Kurosawa N., Kadomatsu K., Ikematsu S.,Sakuma S., KimuraT.,Muramatsu T.: Midkine binds specically to sulfatide. The role ofsulfatide in cell attachment to midkine-coated surfaces. Eur. J. Biochem., 2000; 267: 344-351
  Google Scholar
• 87. LaFerla F.M., Troncoso J.C., Strickland D.K., Kawas C.H., Jay G.:Neuronal cell death in Alzheimer’s disease correlates with apoEuptake and intracellular Aβ stabilization. J. Clin. Invest., 1997; 100:310-320
  Google Scholar
• 88. Laudanna C., Constantin G., Baron P., Scarpini E., Scarlato G., CabriniG., Dechecchi C., Rossi F., Cassatella M.A., Berton G.: Sulfatidestrigger increase of cytosolic free calcium and enhanced expressionof tumor necrosis factor-α and interleukin-8 mRNA in human neutrophils.Evidence for a role of L-selectin as a signaling molecule. J.Biol. Chem., 1994; 269: 4021-4026
  Google Scholar
• 89. Li S., Liquari P., McKee K.K., Harrison D., Patel R., Lee S., YurchencoP.D.: Laminin-sulfatide binding initiates basement membraneassembly and enables receptor signaling in Schwann cells andfibroblasts. J. Cell Biol., 2005; 169: 179-189
  Google Scholar
• 90. Liu Y., Chen Y., Momin A., Shaner R., Wang E., Bowen N.J., MatyuninaL.V., Walker L.D., McDonald J.F., Sullards M.C, Merrill A.H.Jr.: Elevation of sulfatides in ovarian cancer: an integrated transcriptomicand lipidomic analysis including tissue-imaging massspectrtometry. Molec. Cancer, 2010; 9: 186
  Google Scholar
• 91. Makhlouf A.M., Fathalla M.M., Zakhary M.A., Makarem M.H.:Sulfatides in ovarian tumors: clinicopathological correlates. Int. J.Gynecol. Cancer, 2004; 14: 89-93
  Google Scholar
• 92. Marcus J., Honigbaum S., Shroff S., Honke K., Rosenbluth J., DupreeJ.L.: Sulfatide is essential for the maintenance of CNS myelinand axon structure. Glia, 2006; 53: 372-381
  Google Scholar
• 93. Maricic I., Halder R., Bischof F., Kumar V.: Dendritic cells andanergic type I NKT cells play a crucial role in sulfatide-mediated immuneregulation in experimental autoimmune encephalomyelitis.J. Immunol., 2014; 193: 1035-1046
  Google Scholar
• 94. Mattjus P.: Glycolipid transfer proteins and membrane interaction.Biochim. Biophys. Acta, 2009; 1788: 267-272
  Google Scholar
• 95. Mehta P.: Potential role of platelets in the pathogenesis of tumormetastasis. Blood, 1984; 63: 55-63
  Google Scholar
• 96. Merten M., Beythien C., Gutensohn K., Kuhnl P., Meinertz T.,Thiagarajan P.: Sulfatides activate platelets through P-selectin andenhance platelet and platelet-leukocyte aggregation. Arterioscler.Thromb. Vasc. Biol., 2005; 25: 258-263
  Google Scholar
• 97. Merten M., Thiagarajan P.: Role of sulfatides in platelet aggregation.Circulation, 2001; 104: 2955-2960
  Google Scholar
• 98. Morell P., Radin N.S.: Synthesis of cerebroside by brain fromuridine diphosphate galactose and ceramide containing hydroxyfatty acid. Biochemistry, 1969; 8: 506-512
  Google Scholar
• 99. Morichika H., Hamanaka Y., Tai T., Ishizuka I.: Sulfatides as a predictivefactor of lymph node metastasis in patients with colorectaladenocarcinoma. Cancer, 1996; 78: 43-47
  Google Scholar
• 100. Mulligan M.S., Miyasaka M., Suzuki Y., Kawashima H., IizukaM., Hasegawa A., Kiso M., Warner R.L., Ward P.A., Suzuki T. i wsp.:Anti-inflammatory effects of sulfatides in selectin-dependent acutelung injury. Int. Immunol., 1995; 7: 1107-1113
  Google Scholar
• 101. Mulligan M.S., Warner R.L., Lowe J.B., Smith P.L., Suzuki Y., MiyasakaM., Yamaguchi S., Ohta Y., Tsukada Y., Kiso M., Hasegawa A.,Ward P.A.: In vitro and in vivo selectin-blocking activities of sulfatedlipids and sulfated sialyl compounds. Int. Immunol., 1998; 10: 569-575
  Google Scholar
• 102. Natomi H., Saitoh T., Sugano K., Iwamori M., Fukayama M.,Nagai Y.: Systematic analysis of glycosphingolipids in the humangastrointestinal tract: enrichment of sulfatides with hydroxylatedlonger-chain fatty acids in the gastric and duodenal mucosa. Lipids,1993; 28: 737-742
  Google Scholar
• 103. Ogawa D., Shikata K., Honke K., Sato S., Matsuda M., Nagase R.,Tone A., Okada S., Usui H., Wada J., Miyasaka M., Kawashima H., SuzukiY., Suzuki T., Taniguchi N., Hirahara Y., Tadano-Aritomi K., Ishizuka I., Tedder T.F., Makino H.: Cerebroside sulfotransferase deficiencyameliorates L-selectin-dependent monocyte infiltration in the kidneyafter ureteral obstruction. J. Biol. Chem., 2004; 279: 2085-2090
  Google Scholar
• 104. Olson L.D., Gilbert A.A.: Characteristics of Mycoplasma hominisadhesion. J. Bacteriol., 1993; 175: 3224-3227
  Google Scholar
• 105. Osawa H., Sugano K., Igari T., Tai T., Iwamori M., KawakamiM.: Immunohistochemical study of sulfatide expression in gastriccarcinoma: alteration of sulfatide expression. J. Clin. Gastroenterol.,1997; 25: S135-S140
  Google Scholar
• 106. Osterbye T., Jorgensen K.H., Fredman P., Tranum-Jensen J., KaasA., Brange J., Whittingham J.L., Buschard K.: Sulfatide promotes thefolding of proinsulin, preserves insulin crystals, and mediates itsmonomerization. Glycobiology, 2001; 11: 473-479
  Google Scholar
• 107. Ozawa H., Sonoda Y., Kato S., Suzuki E., Matsuoka R., KanayaT., Kiuchi F., Hada N., Kasahara T.: Sulfatides inhibit adhesion, migration,and invasion of murine melanoma B16F10 cell line in vitro.Biol. Pharm. Bull., 2012; 35: 2054-2058
  Google Scholar
• 108. Pancake S.J., Holt G.D., Mellouk S., Hoffman S.L.: Malaria sporozoitesand circumsporozoite proteins bind specifically to sulfatedglycoconjugates. J. Cell Biol., 1992; 117: 1351-1357
  Google Scholar
• 109. Pantzar M., Teneberg S., Lagergard T.: Binding of Haemophilusducreyi to carbohydrate receptors is mediated by the 58.5-kDa GroELheat shock protein. Microbes Infect., 2006; 8: 2452-2458
  Google Scholar
• 110. Perino J., Foo C.H., Spehner D., Cohen G.H., Eisenberg R.J., CranceJ.M., Favier A.L.: Role of sulfatide in vaccinia virus infection. Biol.Cell, 2011; 103: 319-331
  Google Scholar
• 111. Pesheva P., Gloor S., Schachner M., Probstmeier R.: Tenascin-Ris an intrinsic autocrine factor for oligodendrocyte differentiationand promotes cell adhesion by a sulfatide-mediated mechanism. J.Neurosci., 1997; 17: 4642-4651
  Google Scholar
• 112. Popovic Z.V., Sandhoff R., Sijmonsma T.P., Kaden S., JennemannR., Kiss E., Tone E., Autschbach F., Platt N., Malle E., Grone H.J.: Sulfatedglycosphingolipid as mediator of phagocytosis: SM4s enhancesapoptotic cell clearance and modulates macrophage activity. J.Immunol., 2007; 179: 6770-6782
  Google Scholar
• 113. Roberts D.D., Ginsburg V.: Sulfated glycolipids and cell adhesion.Arch. Biochem. Biophys., 1988; 267:405-415
  Google Scholar
• 114. Roberts D.D., Haverstick D.M., Dixit V.M., Frazier W.A., SantoroS.A., Ginsburg V.: The platelet glycoprotein thrombospondinbinds specifically to sulfated glycolipids. J. Biol. Chem., 1985; 260:9405-9411
  Google Scholar
• 115. Roberts D.D., Rao C.N. Magnani J.L., Spitalnik S.L., Liotta L.A.,Ginsburg V.: Laminin binds specifically to sulfated glycolipids. Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 1985; 82: 1306-1310
  Google Scholar
• 116. Roberts D.D., Wewer U.M., Liotta L.A., Ginsburg V.: Laminin–dependent and laminin-independent adhesion of human melanomacells to sulfatides. Cancer Res., 1988; 48: 3367-3373
  Google Scholar
• 117. Roberts D.D., Williams S.B., Gralnick H.R., Ginsburg V.: vonWillebrand factor binds specifically to sulfated glycolipids. J. Biol.Chem., 1986; 261: 3306-3309
  Google Scholar
• 118. Roeske-Nielsen A., Buschard K., Manson J.E., Rastam L., LindbladU.: A variation in the cerebroside sulfotransferase gene is linkedto exercise-modified insulin resistance and to type 2 diabetes. Exp.Diabetes Res., 2009; 2009: 429593
  Google Scholar
• 119. Roeske-Nielsen A., Dalgaard L.T., Mansson J.E., Buschard K.:The glycolipid sulfatide protects insulin-producing cells againstcytokine-induced apoptosis, a possible role in diabetes. DiabetesMetab. Res. Rev., 2010; 26: 631-638
  Google Scholar
• 120. Roeske-Nielsen A., Fredman P., Mansson J.E., Bendtzen K., BuschardK.: β-galactosylceramide increases and sulfatide decreasescytokine and chemokine production in whole blood cells. Immunol.Lett., 2004; 91: 205-211
  Google Scholar
• 121. Rouhiainen A., Imai S., Rauvala H., Parkkinen J.: Occurrence ofamphoterin (HMG1) as an endogenous protein of human plateletsthat is exported to the cell surface upon platelet activation. Thromb.Haemost., 2000; 84: 1087-1094
  Google Scholar
• 122. Rousset E., Harel J., Dubreuil J.D.: Sulfatide from the pig jejunumbrush border epithelial cell surface is involved in binding ofEscherichia coli enterotoxin b. Infect. Immun., 1998; 66: 5650-5658
  Google Scholar
• 123. Sakakibara N., Gasa S., Kamio K., Makita A., Koyanagi T.: Associationof elevated sulfatides and sulfotransferase activities withhuman renal cell carcinoma. Cancer Res., 1989; 49: 335-339
  Google Scholar
• 124. Salio M., Silk J.D., Jones E.Y., Cerundolo V.: Biology of CD1-and MR1-restricted T cells. Annu. Rev. Immunol., 2014; 32: 323-366
  Google Scholar
• 125. Samuelsson B.E.: Regional distribution of glycosylceramide–sulfates in human kidney. Lipids, 1982; 17: 160-165
  Google Scholar
• 126. Sandhoff R., Grieshaber H., Djafarzadeh R., Sijmonsma T.P.,Proudfoot A.E., Handel T.M., Wiegandt H., Nelson P.J., Grone H.J.:Chemokines bind to sulfatides as revealed by surface plasmon resonance.Biochim. Biophys. Acta, 2005; 1687: 52-63
  Google Scholar
• 127. Shamshiev A., Donda A., Carena I., Mori L., Kappos L., De LiberoG.: Self glycolipids as T-cell autoantigens. Eur. J. Immunol.,1999; 29: 1667-1675
  Google Scholar
• 128. Shamshiev A., Gober H.J., Donda A., Mazorra Z., Mori L., DeLibero G.: Presentation of the same glycolipid by different CD1 molecules.J. Exp. Med., 2002; 195: 1013-1021
  Google Scholar
• 129. Shikata K., Suzuki Y., Wada J., Hirata K., Matsuda M., KawashimaH., Suzuki T., Iizuka M., Makino H., Miyasaka M.: L-selectin andits ligands mediate infiltration of mononuclear cells into kidneyinterstitium after ureteric obstruction. J. Pathol., 1999; 188: 93-99
  Google Scholar
• 130. Shroff S.M., Pomicter A.D., Chow W.N., Fox M.A., Colello R.J., HendersonS.C., Dupree J.L.: Adult CST-null mice maintain an increasednumber of oligodendrocytes. J. Neurosci. Res., 2009; 87: 3403-3414
  Google Scholar
• 131. Siddiqui B., Whitehead J.S., Kim Y.S.: Glycosphingolipids inhuman colonic adenocarcinoma. J. Biol. Chem., 1978; 253: 2168-2175
  Google Scholar
• 132. Sprong H., Degroote S., Nilsson T., Kawakita M., Ishida N., vander Sluijs P., van Meer G.: Association of the Golgi UDP-galactosetransporter with UDP-galactose:ceramide galactosyltransferase allowsUDP-galactose import in the endoplasmic reticulum. Mol. Biol.Cell, 2003; 14: 3482-3493
  Google Scholar
• 133. Suzuki T., Sometani A., Yamazaki Y., Horiike G., Mizutani Y.,Masuda H., Yamada M., Tahara H., Xu G., Miyamoto D., Oku N., OkadaS., Kiso M., Hasegawa A., Ito T., Kawaoka Y., Suzuki Y.: Sulphatidebinds to human and animal influenza A viruses, and inhibits theviral infection. Biochem J., 1996; 318: 389-393
  Google Scholar
• 134. Suzuki Y., Toda Y., Tamatani T., Watanabe T., Suzuki T., NakaoT., Murase K., Kiso M., Hasegawa A., Tadano-Aritomi K., IshizukaI., Miyasaka M.: Sulfated glycolipids are ligands for a lymphocytehoming receptor, L-selectin (LECAM-1), binding epitope in sulfatedsugar chain. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993; 190: 426-434
  Google Scholar
• 135. Takahashi T., Murakami K., Nagakura M., Kishita H., WatanabeS., Honke K., Ogura K., Tai T., Kawasaki K., Miyamoto D., Hidari K.I.,Guo C.T., Suzuki Y., Suzuki T.: Sulfatide is required for efficient replicationof influenza A virus. J. Virol., 2008; 82: 5940-5950
  Google Scholar
• 136. Todderud G., Alford J., Millsap K.A., Aruffo A., Tramposch K.M.:PMN binding to P-selectin is inhibited by sulfatide. J. Leukoc. Biol.,1992; 52: 85-88
  Google Scholar
• 137. Turutin D.V., Kubareva E.A., Pushkareva M.A., Ullrich V., Sud’inaG.F.: Activation of NF-kB transcription factor in human neutrophilsby sulphatides and L-selectin cross-linking. FEBS Lett., 2003;536: 241-245
  Google Scholar
• 138. van den Berg L.H., Sadiq S.A., Lederman S., Latov N.: The gp120glycoprotein of HIV-1 binds to sulfatide and to the myelin associatedglycoprotein. J. Neurosci. Res., 1992; 33: 513-518
  Google Scholar
• 139. van Zyl R., Gieselmann V., Eckhardt M.: Elevated sulfatide levelsin neurons cause lethal audiogenic seizures in mice. J. Neurochem.,2010; 112: 282-295
  Google Scholar
• 140. Vestweber D., Blanks J.E.: Mechanisms that regulate the functionof the selectins and their ligands. Physiol. Rev., 1999; 79: 181-213
  Google Scholar
• 141. Von Figura K., Gieselmann V., Jaeken J.: Metachromatic leukodystrophy.W: The metabolic and molecular bases of inherited disease(Scriver C.R., Beaudet A.L., Valle D., Sly W.S., et al., eds.), NewYork: McGraw-Hill., 2001; 3695-3724
  Google Scholar
• 142. Welsh J.D., Charonko J.J., Salmanzadeh A., Drahos K.E., ShafieeH., Stremler M.A., Davalos R.V., Capelluto D.G., Vlachos P.P.,Finkielstein C.V.: Disabled-2 modulates homotypic and heterotypicplatelet interactions by binding to sulfatides. Br. J. Haematol.,2011; 154: 122-133
  Google Scholar
• 143. Winzeler A.M., Mandemakers W.J., Sun M.Z., Stafford M.,Phillips C.T., Barres B.A.: The lipid sulfatide is a novel myelin–associated inhibitor of CNS axon outgrowth. J. Neurosci., 2011;31: 6481-6492
  Google Scholar
• 144. Yabunaka N., Honke K., Ishii A., Ogiso Y., Kuzumaki N., AgishiY., Makita A.: Involvement of Ras in the expression of glycolipidsulfotransferase in human renal cancer cells. Int. J. Cancer, 1997;71: 620-623
  Google Scholar
• 145. Yang S.H., Lee J.P., Jang H.R., Cha R.H., Han S.S., Jeon U.S., KimD.K., Song J., Lee D.S., Kim Y.S.: Sulfatide-reactive natural killer Tcells abrogate ischemia-reperfusion injury. J. Am. Soc. Nephrol.,2011; 22: 1305-1314
  Google Scholar
• 146. Yoda Y., Gasa S., Makita A., Fujioka Y., Kikuchi Y., HashimotoM.: Glycolipids in human lung carcinoma of histologically differenttypes. J. Natl. Cancer Inst., 1979; 63: 1153-1160
  Google Scholar
• 147. Zajonc D.M., Elsliger M.A., Teyton L., Wilson I.A.: Crystal structureof CD1a in complex with a sulfatide self antigen at a resolutionof 2.15 A. Nat. Immunol., 2003; 4: 808-815
  Google Scholar
• 148. Zeng Y., Cheng H., Jiang X., Han X.: Endosomes and lysosomesplay distinct roles in sulfatide-induced neuroblastoma apoptosis: potentialmechanisms contributing to abnormal sulfatide metabolismin related neuronal diseases. Biochem. J., 2008; 410: 81-92
  Google Scholar
• 149. Zeng Z.H., Castano A.R., Segelke B.W., Stura E.A., Petersom P.A.,Wilson I.A.: Crystal structure of mouse CD1: an MHC-like fold witha large hydrophobic binding groove. Science, 1997; 277: 339-345
  Google Scholar
• 150. Zhu G., Chen H., Choi B.K., Del Piero F., Schifferli D.M.: HistoneH1 proteins act as receptors for the 987P fimbriae of enterotoxigenicEscherichia coli. J. Biol. Chem., 2005; 280: 23057-23065
  Google Scholar

Pełna treść artykułu