Abstrakt

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive, complex disease leading to the right ventricular failure and premature death. PAH is characterized by increased pulmonary arterial pressure, increased vascular resistance, pulmonary vascular remodeling and endothelial dysfunction. Pathomechanism of this disease is still unknown. It has been suggested, that endothelial dysfunction is caused by unbalance between vasodilators and vasoconstrictors e.g. serotonin (5-HT). Previously, serotonin hypothesis was linked to the anorexigens, derivatives of fenfluramine, which are serotonin transporter (SERT) substrates. Nowadays, it has been proved that all elements of serotonergic system within pulmonary circulation participate in the developement of PAH. The tryptophan hydroxylase 1 (Tph-1) catalyses synthesis of 5-HT from tryptophan in the pulmonary arterial endothelial cells. 5-HT mediates contraction of pulmonary vessels via 5-HT1B and 5-HT2A receptors. 5-HT is also transported into pulmonary arterial smooth muscle cells via SERT and through activation of reactive oxygen species andRho-kinase may contribute to contraction or/and, via stimulation of transcription factors,lead to proliferation and remodelling. There is also increasing number of evidence about functionalinteraction between 5-HT1B receptor and SERT in modulation of vasoconstriction andproliferation in pulmonary arteries. This review discusses the role of 5-HT in the developmentof PAH and highlights possible therapeutic targets within serotonergic system.

Wstęp

Nadciśnienie płucne (PH – pulmonary hypertension) jest stanem patofizjologicznym i hemodynamicznym, który może występować w przebiegu wielu chorób. PH definiuje się jako podwyższone ciśnienie w tętnicy płucnej ≥25 mmHg w stanie spoczynku (prawidłowe średnie ciśnienie 14±3 mmHg, przy górnej wartości 20 mmHg), oznaczone za pomocą cewnikowania serca [31].

Obecny podział kliniczny PH pochodzi z IV Światowego Sympozjum Nadciśnienia Płucnego, które odbyło się w 2008 r. w Dana Point w Kalifornii. PH sklasyfikowano na pięć głównych kategorii: I – tętnicze nadciśnienie płucne (PAH – pulmonary arterial hypertension), II – PH w przebiegu chorób lewej części serca, III – PH związane z chorobami płuc, IV – przewlekłe zatorowo-zakrzepowe PH, V – PH o niewyjaśnionym i/lub wieloczynnikowym patomechanizmie [77].

Grupę I – PAH dzieli się na: 1) idiopatyczne (IPAH – idiopathic pulmonary arterial hypertension), 2) dziedziczone (dawna nazwa „rodzinne PAH”- FPAH – familial pulmonary arterial hypertension; stosowana w wielu pracach do dzisiaj), 3) wywołane przez leki lub toksyny (np. aminoreks, fenfluramina), 4) w przebiegu wybranych chorób – nabyte (APAH – acquired pulmonary arterial hypertension; np. wskutek nadci- śnienia wrotnego), 5) przetrwałe nadciśnienie płucne noworodków.

Tętnicze nadciśnienie płucne jest chorobą rzadką, co roku na świecie odnotowuje się 15 zachorowań na milion osób. Ponad 50% pacjentów ze zdiagnozowanym PAH to kobiety, średnia wieku wykrycia choroby to 50±15 lat [5,39]. Na ogół upływa około dwóch lat między pierwszymi objawami a diagnozą [5], początkowe symptomy są bardzo nieswoiste. Chorzy najczęściej skarżą się na zmęczenie, osłabienie i duszność przy wysiłku [37]. PAH jest chorobą śmiertelną i do tej pory nie udało się opracować skutecznego leczenia, a średni czas życia od diagnozy waha się 2-8 lat [68].

Nieznany jest dokładnie proces inicjujący zmiany patologiczne w PAH, chociaż wiadomo, iż ma on etiologię wieloczynnikową, obejmującą różne szlaki biochemiczne i typy komórek. Przyczyn nasilonego skurczu naczyniowego upatruje się w zaburzeniach dotyczących nieprawidłowej czynności lub ekspresji kanałów potasowych głównie Kv1.5 w obrębie komórek mięśni gładkich tętnic płucnych (PASMCs – pulmonary arterial smooth muscle cells) oraz dysfunkcji śródbłonka naczyń płucnych. Zaburzenie równowagi przemian biochemicznych w komórkach endotelium zmniejsza wytwarzanie substancji antyproliferacyjnych, rozkurczowych np. tlenku azotu (NO) i prostacykliny I2 (PGI2 ) z wystepującą nadmierną syntezą związków naczynioskurczowych i proliferacyjnych, np. tromboksan A2 i endotelina 1 (ET-1) [78]. Skurcz naczyń płucnych występuje także w następstwie hipoksji towarzyszącej m.in. chorobom płuc. W procesie tym biorą udział takie czynniki jak: serotonina (5-HT, 5-hydroksytryptamina) oraz indukowany hipoksją czynnik 1 (HIF-1- hipoxia inducible factor – 1), który pośredniczy w kaskadzie przekazywania sygnału o stanie niewielkiego stężenia tlenu w komórce [63,67].

Charakterystycznymi cechami PAH jest wazokonstrykcja powodująca zwiększenie oporu naczyniowego, przebudowę naczyń polegającą na proliferacji PASMC, a tym samym do zwężenia światła naczynia [81]. Nadmiernie rozrastają się również komórki fibroblastów i śródbłonka. W zaawansowanej chorobie dochodzi do zwłóknienia błony wewnętrznej, przerostu mięśniówki i przydanki naczyń oraz obliteracji tętniczek o małym przekroju (<500 µM). Obserwuje się charakterystyczne, nieodwracalne zmiany splotowate – plexiform lesion – czyli wytwarzanie drobnych kanałów kapilarnych wewnątrz ściany pogrubiałych tętniczek, tworząc wrażenie splotu naczyniowego blisko oskrzelika lub oskrzela [9,28,70]. U podstaw zmian hemodynamicznych PAH leżą również procesy wykrzepiania i zapalenia [38]. Komórki zapalne, a zwłaszcza monocyty, limfocyty i makrofagi są znajdowane w zmienionych chorobowo naczyniach [10]. Rozwijający się stan zapalny powoduje ograniczenie przepływu krwi przez tętniczki płucne i sprzyja powstawaniu przyściennych skrzeplin [3]. Zwężenie światła naczyń płucnych i ich zgrubienie powoduje, że stawiają one większy opór krwi tłoczonej przez prawą komorę serca. Zwiększające się zatem jej obciążenie następcze doprowadza najpierw do jej hipertrofii, powiększenia, a następnie do przeciążenia i niewydolności. Taki stan bezpośrednio zagraża życiu pacjenta [81].

Tętnicze nadciśnienie płucne może się rozwinąć w różnych sytuacjach, zależnie od współistniejących chorób. Prawie u 70% pacjentów z FPAH i u 10-40% z IPAH wykryto mutacje linii zarodkowych genu receptora morfogenetycznego kości typu 2 (BMPR 2 – bone morphogenetic protein receptor 2). Proteina ta należy do rodziny transformującego czynnika wzrostu β (TGF-β – transforming growth factor β) i bierze udział w kontroli proliferacji komórkowej, różnicowania oraz apoptozy. Wszystkie znane mutacje BMPR 2 obniżają poziom ekspresji tego receptora. U osób zdrowych BMPR 2, zmniejsza pobudzanie TGF-β, natomiast utrata aktywacji BMPR 2, powoduje proliferację PASMCs [13]. Rodzinne PAH jest cechą dziedziczoną autosomalnie dominująco, chociaż gen przenika w 20%. Badania sugerują, że wpływ na wystąpienie objawów u takich osób mają czynniki środowiskowe np. podniesione stężenie 5-HT w osoczu [14].

Patogeneza PAH nie została do końca poznana. Mimo wprowadzonego już schematu postępowania terapeutycznego, w tym stosowania analogów PGI2 (np. epoprostenol), antagonistów receptorów ET-1 (np. bosentan), inhibitora fosfodiesterazy 5 (np. syldenafil), czy w skrajnych przypadkach wziewne podawanie NO, wciąż poszukuje się nowych szlaków wyjaśniających powstawanie PAH, a tym samym nowych potencjalnych leków [73]. Duże nadzieje wiąże się z „teorią serotoninową”, która może wyjaśnić patogenezę powstawania PAH przez wazokonstrykcyjne i  proliferacyjne działanie 5-HT. Odgrywają tu znaczącą rolę: 5-HT oraz uczestnicząca w  jej powstawaniu hydroksylaza tryptofanu 1 (Tph- 1), receptory serotoninowe 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B oraz transporter serotoniny (SERT).

Teoria serotoninowa w etiologii tętniczego nadciśnienia płucnego

W  latach 60 ub.w. zaobserwowano zwiększoną liczbę przypadków PAH. Chorobę zdiagnozowano u  otyłych kobiet przyjmujących Aminorex® – lek obniżający łaknienie, który jest pośrednio agonistą receptorów serotoninowych [42]. Podobna sytuacja powtórzyła się w latach 80, wtedy również odnotowano wzrost częstości występowania przypadków PAH, gdy na rynek farmaceutyczny wprowadzono nowy anoreksygenny lek – fenfluraminę [1,22]. Oba związki działały na SERT i  odwracały kierunek przepływu 5-HT i  do wypływu 5-HT na zewnątrz komórki. Powodowało to zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia 5-HT w łożysku płucnym, pobudzenie swoistych receptorów serotoninowych, szczególnie 5-HT1B i nadmierne skurcze naczyń płucnych oraz rozwój PAH [74]. W następnych latach odkryto również nieserotoninergiczne działanie leków anoreksygennych, takie jak inhibicja kanałów potasowych, wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+, wazokonstrykcja i  działanie mitogenne. W  latach 90 wykazano korelację między podwyższonym poziomem 5-HT a występowaniem PAH i te obserwacje doprowadziły do ukształtowania się „serotoninowej teorii PAH”. Pierwotnie teoria serotoninowa zakładała tylko wpływ leków anoreksygennych, jednak badania ostatnich lat wykazały, że dotyczy ona także nadmiernej syntezy 5-HT przez Tph-1, pobudzenie SERT oraz aktywacji receptorów serotoninowych 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2B [54].

Podwyższone stężenia 5-HT w surowicy krwi stwierdzono nie tylko u pacjentów z pierwotnym, ale także w niektórych postaciach wtórnego PH [21]. Herve i wsp. zauważyli, że w przypadku zwiększonego stężenia 5-HT w surowicy, towarzyszy spadek jej zawartości w trombocytach i taka hiperserotoninemia jest patognomonicznym objawem PAH [34]. U osób z rakowiakiem, u których typowym objawem są duże stężenia 5-HT, nie zaobserwowano związku z PAH. Nie można jednoznacznie stwierdzić, że podwyższone stężenia 5-HT są charakterystyczne tylko dla PAH, jednak są typowym objawem omawianej patologii [12].

Serotonina i hydroksylaza tryptofanu 1

Serotonina została odkryta w  latach 40 XX wieku i w ciągu następnej dekady, stwierdzono jej obecność w  centralnym układzie nerwowym zwierząt oraz jej znaczenie jako neuroprzekaźnika [69]. Swoją nazwę zawdzięcza wyizolowaniu z surowicy krwi (blood serum, sero-) i  zdolności kurczenia mięśni gładkich (-tonin) [83]. Serotonina występuje także w komórkach enterochromochłonnych, żołądku i płytkach krwi (99% 5-HT z surowicy krwi jest gromadzone w trombocytach) [51]. Źródłem obwodowej 5-HT są ponadto komórki neuroendokrynne i neuroepitelialne dróg oddechowych [59], z których jest wydzielana pod wpływem hipoksji [55]. Fizjologiczne stężenie 5-HT w osoczu wynosi 1-2 nM, lecz w przebiegu PAH może przekraczać 30 nM [59].

Synteza 5-HT (ryc. 1) zachodzi w wyniku hydroksylacji niezbędnego aminokwasu – L-tryptofanu do 5-hydroksytryptofanu z  udziałem Tph w  obecnośći O2 oraz tetrahydrofolianu (THF – tetrahydrofolian). Następnie nieswoista dekarboksylaza aromatycznych L-aminokwasów z przyłączoną witaminą B6 katalizuje reakcję powstawania 5-HT. Metabolizm komórkowy 5-HT zachodzi pod wpływem monoaminooksydazy A (MAO A) do aldehydu 5-hydroksyindolooctowego, który jest utleniany za pomocą oksydazy aldehydowej do kwasu 5-hydroksyindolooctowego istotny parametr ilościowego oznaczania 5-HT [6].

Hydroksylaza tryptofanu występuje w  organizmie w dwóch izoformach: Tph-1 i Tph-2. Tph-1 jest obecna głównie w  jelitach oraz pośredniczy w  generowaniu 5-HT do krążenia obwodowego, natomiast Tph-2 wystę- puje wyłącznie w mózgu [82]. Zwiększoną ekspresję oraz aktywność obwodowej izoformy Tph- wykryto zarówno w mięśniach gładkich, jak i śródbłonku naczyń płucnych pacjentów z IPAH. Zablokowanie jej za pomocą inhibitora p – chlorofenyloalaniny redukowało proliferację izolowanych PASMCs od tych chorych [18]. W badaniach przeprowadzonych na myszach genetycznie pozbawionych Tph-1 (Tph-1-/-) i poddanych hipoksji zauważono wyraźnie obniżoną przebudowę naczyń płucnych w porównaniu z grupą kontrolną. Badania te potwierdzają udział syntetyzowanej de novo 5-HT, jako niezbędnego czynnika w rozwoju PAH [40,58]. Stosując ten sam model doświadczalny, u myszy Tph-1-/- nie zauważono zmian w ciśnieniu skurczowym prawej komory serca oraz w przebudowie naczyń płucnych po podaniu deksfenfluraminy, związku, który może indukować PAH [15]. Zarówno niedotlenienie, jak i mechaniczne rozciąganie naczyń płucnych spowodowało wzrost ekspresji Tph-1 i uwolnienie 5-HT w płucach królika [66]. Wyniki tych badań oraz doświadczeń przeprowadzonych przez zespół prof. MacLean sugerują, że przewlekła hipoksja może indukować syntezę Tph-1 w  komórkach śródbłonka naczyń płucnych, następnie zwiększać wytwarzanie 5-HT, która działając parakrynnie na PASMCs i fibroblasty odgrywa znaczącą rolę w powstawaniu PAH [14]. Zwiększone ilości 5-HT powstające w PAH powodują proliferację PASMCs, skurcz tętnic płucnych, a także miejscowe wykrzepianie [33,61].

Receptory serotoninowe występujące w naczyniach płucnych a tętnicze nadciśnienie płucne

Międzynarodowa Unia Farmakologiczna (IUPHAR – International Union of Pharmacology) w  2011 roku sklasyfikowała 14 receptorów serotoninergicznych różniących się pod względem budowy strukturalnej, które podzielono na siedem rodzin (5-HT1-7), a niektóre rodziny zostały podzielone na podtypy [2]. W patogenezie PAH szczególne znaczenie odgrywa receptor 5–HT1B, natomiast mniejszą rolę przypisuje się receptorom 5– HT2A oraz 5-HT2B.

Receptor 5-HT1B jest swoisty dla krążenia płucnego (zarówno u  zwierząt jak i  ludzi), jest umiejscowiony w PASMCs o małej (250-300 μm) i dużej średnicy. Udział tych receptorów w  skurczu ludzkich tętnic płucnych potwierdzono z użyciem sumatriptanu – agonisty receptora 5-HT1B [50,59]. W  modelu doświadczalnym PAH u  świń, myszy, szczurów, a  także u  pacjentów z  PAH w  naczyniach płucnych stwierdzono wzrost ekspresji receptora 5-HT1B [18,43,44]. Wykazano, że receptor 5-HT1B bierze udział w rozwoju PAH u myszy i szczurów narażonych na przewlekłą hipoksję, co wyraża się silniejszą odpowiedzią skurczową naczyń płucnych pobranych od tych zwierząt po podaniu 5-HT. U myszy i szczurów natomiast, które były pozbawione receptorów 5-HT1B lub po podaniu im selektywnego antagonisty – GR127935 zaobserwowano zmniejszone ciśnienie krwi w prawej komorze serca oraz zmniejszoną odpowiedź skurczową pod wpływem działania 5-HT [43]. Inny antagonista receptora 5–HT1B – SB224289, spowodował zahamowanie odpowiedzi skurczowej 5-HT w izolowanych naczyniach płucnych szczurów ze szczepów Fawn–Hooded (FH) oraz w grupie kontrolnej, czyli szczurów Sprague-Dawley (SD) [60]. Szczury FH potraktowano jako model ludzkiego PAH, ponieważ mają zmienione funkcje serotoninergiczne, dziedziczny defekt gromadzenia 5-HT, co prowadzi do jej wzrostu na obwodzie [24,75] i wzrostu wrażliwości naczyń płucnych na działanie 5-HT [4]. Szczury FH są bardziej wrażliwe na działanie hipoksji, w celu wywołania PAH, w porównaniu do szczurów SD [55].

Receptory 5–HT2A są umiejscowione w komórkach mię- śni gładkich naczyń krążenia systemowego i płucnego, a jego pobudzenie odpowiada za skurcz naczyń. Blokada tego receptora zmniejsza kurczliwość izolowanych naczyń płucnych szczurów z PAH pod wpływem 5-HT (PAH było indukowane monokrotaliną oraz niedotlenieniem) [35,60]. Wskutek aktywacji receptorów 5–HT2A dochodziło do proliferacji płucnych tętniczych fibroblastów u szczura [84]. Pobudzenie receptorów 5-HT2A w naczyniach płucnych może nastąpić jedynie w przypadku patologicznie wysokich (> 0,1 μM) stężeń 5-HT [52,59]. Ponieważ receptory 5-HT2A główną rolę odgrywają w skurczu naczyń obwodowych [14], dlatego też wpływ ich selektywnego antagonisty ketanseryny klinicznie potwierdzono w leczeniu nadciśnienia systemowego, ale nie znalazł zastosowania w terapii PAH [23,80].

Niewiele jest doniesień o roli receptora 5–HT2B w rozwoju PAH. Receptory te są umiejscowione w śródbłonku naczyniowym i odpowiadają za rozkurcz naczyń płucnych, pełniąc tym samym rolę ochronną. Stwierdzono, że niedobór receptorów 5–HT2B u  myszy powodował rozwój PAH [44]. Brak tych receptorów może predysponować do wystąpienia PAH związanego ze stosowaniem fenfluraminy u  ludzi [7]. Może także odpowiadać za wzrost stężenia 5-HT w surowicy krwi myszy [8]. Do tej pory nie wykazano jednak wpływu receptorów 5–HT2B – obecnych w naczyniach płucnych ludzi na czynność skurczową tętnic płucnych oraz proliferację PASMCs.

Ze względu na potwierdzony udział receptorów 5–HT1B w  rozwoju PAH u  ludzi i  zwierząt doświadczalnych, dokładnie zbadano drogę wewnątrzkomórkową wywołującą zmiany charakterystyczne dla PAH, czyli wazokonstrykcji i proliferacji PASMCs [26,53].

Pobudzenie receptora 5-HT1B jest związane z białkiem Gi i wywołuje spadek wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP na skutek zmniejszenia aktywności cyklazy adenylanowej. Podczas pobudzenia tych receptorów następuje aktywacja białka RhoA, należącego do rodziny białek G będących małymi monomerycznymi GTP-azami. Następnym ogniwem szlaku, pobudzanym przez RhoA jest kinaza Rho (ROCK). ROCK w wyniku fosforylacji, unieczynnia składnik fosfatazy łańcuchów lekkich miozyny (MYPT-1 – myosin phosphatase target subunit 1). Unieczynniony MYPT-1 traci swoją fizjologiczną zdolność do hamowania fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny (MLCP – myosin light chain phosphatase) i w konsekwencji skurczu mięśnia (ryc. 2) [33,55].

Kinaza Rho wywołuje dodatkowo translokację ufosforylowanego ERK1/2 (phosphorylated extracellular signal– regulated kinase) do jądra i  wzrost ekspresji genów odpowiedzialnych za proliferację PASMCs w kapilarach płucnych [46,48].

Transporter serotoniny a PAH

Transporter serotoniny wraz z  przenośnikiem dopaminy, noradrenaliny należy do dużej rodziny transporterów zależnych od Na+ /Cl- . Obecność SERT stwierdzono w strukturach mózgu, sercu, nerkach, w błonie presynaptycznej neuronów serotoninergicznych, komórkach śródbłonka oraz błonie PASMCs, łożysku i trombocytach [33,64]. SERT kodowany jest przez pojedynczy gen, znajdujący się na chromosomie 17q11.2 i ma różne warianty w regionie promotora. Ten polimorfizm wpływa na ekspresję i  funkcję SERT. Allel L (long) 2-3 razy częściej ulega ekspresji i wykazuje odpowiednio większą aktywność transportera w porównaniu do allelu S (short) [20]. Genotyp „LL” jest częściej spotykany u pacjentów z IPAH w porównaniu do grupy kontrolnej, a także u pacjentów z PAH z towarzyszącą przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Badania przeprowadzone przez Machado i wsp. wykazały brak istotnych dowodów na związek między allelami genu SERT i nadciśnieniem płucnym. Nie zaobserwowano także korelacji między wiekiem zachorowań w FPAH i IPAH [49]. Wydaje się, że posiadany genotyp nie determinuje wystąpienia PAH, lecz może wpłynąć na wcześniejsze jego rozwinięcie np. podczas przebywania na większych wysokościach n.p.m. [17].

Zadaniem SERT jest wychwyt zwrotny 5-HT ze szczeliny synaptycznej do neuronów presynaptycznych, w przypadku umiejscowienia w układzie nerwowym lub przetransportowanie 5-HT ze środowiska zewnętrznego do komórki lub w  przeciwnym kierunku, gdy umiejscowiony jest na błonie trombocytów lub komórek mięśni gładkich. Mechanizm transportu zachodzi na zasadzie symportu (transport bierny wspomagany), tzn. do transportera przyłącza się cząsteczka 5-HT, kation sodowy oraz anion chlorkowy, następuje zmiana konformacji białka (przenośnika), co powoduje przeniesienie związanej 5-HT oraz jonów do wnętrza komórki, gdzie dysocjują, a transporter, przyłączając K+ powraca do swojej pierwotnej konformacji i jest gotowy do przeniesienia kolejnej cząsteczki [29]. W wielu przeprowadzonych doświadczeniach ustalono, że 5-HT po dostaniu się do PASMCs oraz fibroblastów przez SERT (internalizacja) działa mitogennie [14]. Istotne jest to, że komórki mięśni gładkich proliferują z udziałem SERT tylko w płucach. W dużym krwiobiegu namnażają się zależnie od pobudzenia receptorów 5HT2A [54].

Mechanizm działania SERT w pobudzeniu rozrostu mię- śniówki gładkiej naczyń nie jest dokładnie poznany. Na rycinie 3 przedstawiono prawdopodobną kaskadę reakcji wywołaną aktywnością SERT. Przypuszcza się, że 5-HT po przedostaniu się do cytoplazmy PASMCs jest rozkładana przez MAO-A lub oksydazę NADPH z wytworzeniem reaktywnych form tlenu (ROS – reactive oxygen species). Te powodują fosforylację i translokację ERK 1/2 do jądra komórkowego. To aktywuje czynniki transkrypcyjne, takie jak: Elk1, Egr1, GATA 4, a w konsekwencji ekspresję białka S100A4/Mts1, które promuje zależną od wapnia proliferację PASMCs [45,48,79].

Zaobserwowano, że PAH rozwija się u myszy z nadekspresją ludzkiego SERT (SERT+) w warunkach hipoksji lub po iniekcji monokrotaliny, natomiast zmian w ciśnieniu płucnym oraz budowie naczyń nie wywołano u myszy bez tego transportera [19,32]. Badania przeprowadzone przez MacLean i wsp. [54] potwierdzają, że niedotlenienie u myszy SERT+ powoduje – w porównaniu do zwierząt normoksyjnych – dwukrotny wzrost hipertrofii prawej komory serca oraz remodeling naczyń płucnych. Ponadto blokada SERT za pomocą citalopramu lub fluoksetyny (inhibitory SERT), redukowała wzrost mięśniówki gładkiej izolowanych tętnic płucnych człowieka i bydła [47,57], co jest dowodem wskazującym na rolę jaką pełni SERT w działaniach proliferacyjnych wywołanych 5-HT. W badaniach przeprowadzonych na PASMCs pochodzących od pacjentów z IPAH po podaniu 5-HT zaobserwowano wzrost proliferacji tych komórek. Komórki miały zwiększoną ekspresję SERT w porównaniu do grupy kontrolnej, natomiast skutki proliferacji były hamowane przez citalopram i fluoksetynę [57,61].

Serotonina transportowana poprzez SERT do wnętrza komórki działa przez RhoA i jego efektor ROCK. Kinaza Rho odgrywa wiele znaczących funkcji w komórce, m.in. bierze udział w  proliferacji, migracji, skurczu mięśni gładkich i przebudowie komórek (ryc. 1). Stwierdzono, że u myszy SERT+ wzrasta poziom ROCK i jest to zależne od remodelingu naczyń płucnych. Hamowanie ROCK, inhibitorem – Y-27632 u myszy SERT+ powoduje spadek zwiększonej przebudowy naczyń płucnych oraz spadek ciśnienia w prawej komorze serca [56]. W modelach zwierzęcych po ekspozycji na przewlekłe niedotlenienie lub po podaniu monokrotaliny, inhibitory ROCK, fasudil i Y-27632 redukowały PAH [62,65].U ludzi cierpiących na PAH fasudil redukował hipertrofię i ciśnienie w prawej komorze serca [25] oraz remodeling naczyń płucnych [62].

Ze względu na funkcje jakie pełni SERT w biologii komórki i jego uczestnictwo w regulowaniu ilości zewnątrzkomórkowej 5-HT sugerowano, iż inhibitory SERT mogą mieć zastosowanie w terapii PAH [27,80]. Niestety zablokowanie SERT może nasilić odpowiedź skurczową na 5-HT, gdyż zwiększa pulę 5-HT dostępnej dla receptorów 5-HT1B. Dodatkowo wykazano, iż monoterapia inhibitorami SERT nie zwiększyła przeżywalności pacjentów z PAH [41].

Interakcja między SERT a receptorami 5-HT1B

Wyniki licznych prac dowodzą, że za skurcz PASMCs odpowiada nie tylko 5-HT pobudzająca receptory 5-HT1B, lecz także internalizowana z udziałem SERT. Podobnie na proliferację naczyń wpływa 5-HT transportowana przez SERT oraz łącząca się z receptorem 5-HT1B [14,71]. Wynika to z udowodnionego krzyżowania się szlaków wewnątrzkomórkowych pobudzenia SERT i 5-HT1B, gdzie wspólnym ogniwem jest ROCK pośrednicząca w proliferacji PASMCs oraz w ich skurczu (ryc. 3).

Morecroft i wsp. potwierdzili interakcję 5-HT1B i SERT zaangażowaną w  odpowiedź skurczową naczyń pod wpływem 5-HT [60]. Podanie szczurom antagonisty 5-HT1B – SB 224289 – oraz inhibitora SERT – citalopramu czy fluoksetyny – zmniejszało odpowiedź skurczową naczyń płucnych na 5-HT. Aplikacja citalopramu zwierzętom SERT+ wywołała wzrost odpowiedzi skurczowej na 5-HT. Wynika to ze zwiększenia ilości wolnej 5-HT pozostającej w obrębie receptora 5-HT1B po zablokowaniu SERT. Ponadto wykazano synergizm działania mię- dzy SB224289 i fluoksetyną. Największy wpływ hamujący skurcz szczurzej tętnicy płucnej wywołany 5-HT miał LY 393558 – łączący w sobie cechy antagonisty 5-HT1B i inhibitora SERT [60]. Wyniki te zostały potwierdzone w badaniach odpowiedzi skurczowej na 5-HT izolowanej tętnicy płucnej myszy szczepu dzikiego i genetycznie modyfikowanych z SERT+ [61]. Ponadto, związek ten nie wpływał na ciśnienie systemowe i częstość akcji serca zwierząt z doświadczalnie wyindukowanym PAH, wykazując jedynie miejscowe, w obrębie łożyska płucnego, działanie terapeutyczne – obniżał skurczowe ciśnienie oraz przerost prawej komory serca i przebudowę naczyń płucnych. U pacjentów z IPAH LY 393558 dwa razy silniej niż citalopram, cofał indukowaną 5-HT proliferację PASMCs [61]. Biorąc powyższe pod uwagę, jednoczesna blokada receptora 5-HT1B i SERT jest szansą na poprawę jakości życia pacjentów z PAH.

Terapia PAH a teoria serotoninowa

Mimo postępów w leczeniu PAH ograniczenia czynnościowe i przeżywalność pacjentów z tą chorobą nadal są niezadowalające. W związku z tym bada się inne terapie ukierunkowane na rozmaite zmiany patofizjologiczne, mające poprawić rokowanie, w tym inhibitor kinazy Rho – fasudil [72].

W kontekście „teorii serotoninowej” PAH obiecującym preparatem jest imatinib, inhibitor kinazy tyrozynowej [78]. Związek ten hamuje ekspresję Tph odwracając tym samym remodeling naczyń płucnych w modelu PAH u szczurów [76]. W badaniach na myszach poddanych hipoksji zauważono redukcję wskaźników hemodynamicznych i  remodelingu naczyniowego, a  także zmniejszenie stężenia 5-HT w surowicy krwi i ekspresji Tph-1 w tkance płucnej [11]. Badania te potwierdzono na ludzkich koloniach komórek śródbłonka, w których imatinib zmniejszał ekspresję Tph-1. Ponadto, w surowicy krwi u pacjentów przyjmujących imatinib stwierdzono obniżone stężenia 5-HT w populacji z wysokim płucnym oporem naczyniowym [11] oraz poprawę parametrów hemodynamicznych u pacjentów z PAH [30,36].

W  II fazie randomizowanych badań klinicznych jest selektywny antagonista receptorów 5-HT2B (PRX-8066), który u  pacjentów z  PAH powodował nieznaczną (>4 mmHg) redukcję skurczowego ciśnienia płucnego. Związek ten jest dobrze tolerowany i pozbawiony poważnych działań niepożądanych [80].

Z dużą ostrożnością podejmowane są próby wprowadzenia nowych leków do terapii PAH, w związku z występowaniem licznych działań niepożądanych badanych związków. Zaniechano m.in. prób klinicznych z Telotristatem – nieselektywnym inhibitorem Tph – który zaburzał pracę jelit i wytwarzanie serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym [80]. Terguride – antagonista 5-HT2A/B i jednocześnie częściowy agonista dopaminy, zastosowany z dobrym skutkiem u zwierząt w modelu PAH wywołanym monokrotaliną [16] u  ludzi z  IPAH wywoływał nudności, duszność, zaparcia, bezsenność i ból brzucha.

Podsumowanie

Wzrost wytwarzanai 5-HT i złożone jej działanie na różne receptory i szlaki wewnątrzkomórkowe w komórkach krążenia płucnego są związane z patogenezą PAH. Funkcjonalne połączenia między składowymi układu serotoninergicznego w krążeniu płucnym powodują wzrost napięcia naczyń płucnych, proliferacj komórek śródbłonka, mięśni gładkich i fibroblastów, wzrost krzepliwości i metabolizmu. Badania farmakologiczne prowadzone są w kierunku blokowania wielu patologicznych dróg 5-HT, jednak badania przedkliniczne na modelach są wciąż w pewnym stopniu ograniczone.

Lepsze zrozumienie, w jakim stopniu sygnalizacja 5-HT wpływa na rozwój PAH, połączenie możliwości badawczych proteomiki, metabolomiki i epigenetyki oraz tworzenie bardziej złożonych modeli zwierzęcych, może stworzyć nowe metody hamowania działania 5-HT, oferując lepsze możliwości terapeutyczne pacjentom z tą chorobą

Przypisy

• 1. Abenhaim L., Moride Y., Brenot F., Rich S., Benichou J., Kurz X.,Higenbottam T., Oakley C., Wouters E., Aubier M., Simonneau G., BegaudB.: Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonaryhypertension. International Primary Pulmonary HypertensionStudy Group. N. Engl. J. Med., 1996; 335: 609-616
  Google Scholar
• 2. Alexander S.P., Mathie A., Peters J.A.: Guide to Receptors andChannels (GRAC), 5th edition. Br. J. Pharmacol., 2011; 164 (Suppl.1): S1-S324
  Google Scholar
• 3. Archer S., Rich S.: Primary pulmonary hypertension: a vascularbiology and translational research “Work in progress”. Circulation,2000; 102: 2781-2791
  Google Scholar
• 4. Ashmore R.C., Rodman D.M., Sato K., Webb S.A., O’Brien R.F.,McMurtry I.F., Stelzner T.J.: Paradoxical constriction to platelets byarteries from rats with pulmonary hypertension. Am. J. Physiol.,1991; 260: H1929-H1934
  Google Scholar
• 5. Badesch D.B., Raskob G.E., Elliott C.G., Krichman A.M., Farber H.W.,Frost A.E., Barst R.J., Benza R.L., Liou T.G., Turner M., Giles S., FeldkircherK., Miller D.P., McGoon M.D.: Pulmonary arterial hypertension: baselinecharacteristics from the REVEAL Registry. Chest, 2010; 137: 376-387
  Google Scholar
• 6. Berger M., Gray J.A., Roth B.L.: The expanded biology of serotonin.Annu. Rev. Med., 2009; 60: 355-366
  Google Scholar
• 7. Blanpain C., Le Poul E., Parma J., Knoop C., Detheux M., ParmentierM., Vassart G., Abramowicz M.J.: Serotonin 5-HT2B receptor lossof function mutation in a patient with fenfluramine-associated primarypulmonary hypertension. Cardiovasc. Res., 2003; 60: 518-528
  Google Scholar
• 8. Callebert J., Esteve J.M., Hervé P., Peoc’h K., Tournois C., Drouet L.,Launay J.M., Maroteaux L.: Evidence for a control of plasma serotoninlevels by 5-hydroxytryptamine2B receptors in mice. J. Pharmacol. Exp.Ther., 2006; 317: 724-731
  Google Scholar
• 9. Chemla D., Castelain V., Hervé P., Lecarpentier Y., Brimioulle S.: Haemodynamicevaluation of pulmonary hypertension. Eur. Respir. J., 2002;20: 1314-1331
  Google Scholar
• 10. Cisowska M., Lewczuk J.: Aktualne spojrzenie na patofizjologiętętniczego nadciśnienia płucnego. Pol. Merkur. Lekarski, 2007;22: 286-290
  Google Scholar
• 11. Ciuclan L., Hussey M.J., Burton V., Good R., Duggan N., BeachS., Jones P., Fox R., Clay I., Bonneau O., Konstantinova I., Pearce A., Rowlands D.J., Jarai G., Westwick J., MacLean M.R., Thomas M.: Imatinibattenuates hypoxia-induced pulmonary arterial hypertensionpathology via reduction in 5-hydroxytryptamine through inhibitionof tryptophan hydroxylase 1 expression. Am. J. Respir. Crit. Care.Med., 2013; 187: 78-89
  Google Scholar
• 12. Czajkowski M., Gniot J., Dąbrowski W., Biernacka J., Stążka J.:Pierwotne nadciśnienie płucne w praktyce klinicznej. Adv. Clin. Exp.Med., 2006; 15: 527-534
  Google Scholar
• 13. Davies R.J., Holmes A.M., Deighton J., Long L., Yang X., Barker L.,Walker C., Budd D.C., Upton P.D., Morrell N.W.: BMP type II receptordeficiency confers resistance to growth inhibition by TGF-β in pulmonaryartery smooth muscle cells: role of proinflammatory cytokines.Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2012; 302: L604-L615
  Google Scholar
• 14. Dempsie Y., MacLean M.R.: Pulmonary hypertension: therapeutictargets within the serotonin system. Br. J. Pharmacol., 2008;155: 455-462
  Google Scholar
• 15. Dempsie Y., Morecroft I., Welsh D.J., MacRitchie N.A., Herold N.,Loughlin L., Nilsen M., Peacock A.J., Harmar A., Bader M., MacLeanM.R.: Converging evidence in support of the serotonin hypothesisof dexfenfluramine-induced pulmonary hypertension with noveltransgenic mice. Circulation, 2008; 117: 2928-2937
  Google Scholar
• 16. Dumitrascu R., Kulcke C., Königshoff M., Kouri F., Yang X., MorrellN., Ghofrani H.A., Weissmann N., Reiter R., Seeger W., GrimmingerF., Eickelberg O., Schermuly R.T., Pullamsetti S.S.: Tergurideameliorates monocrotaline-induced pulmonary hypertension inrats. Eur. Respir. J., 2011; 37: 1104-1118
  Google Scholar
• 17. Eddahibi S., Chaouat A., Morrell N., Fadel E., Fuhrman C., BugnetA.S., Dartevelle P., Housset B., Hamon M., Weitzenblum E., Adnot S.:Polymorphism of the serotonin transporter gene and pulmonaryhypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation,2003; 108: 1839-1844
  Google Scholar
• 18. Eddahibi S., Guignabert C., Barlier-Mur A.M., Dewachter L., FadelE., Dartevelle P., Humbert M., Simonneau G., Hanoun N., Saurini F.,Hamon M., Adnot S.: Cross talk between endothelial and smoothmuscle cells in pulmonary hypertension: critical role for serotonininducedsmooth muscle hyperplasia. Circulation, 2006; 113: 1857-1864
  Google Scholar
• 19. Eddahibi S., Hanoun N., Lanfumey L., Lesch K.P., Raffestin B.,Hamon M., Adnot S.: Attenuated hypoxic pulmonary hypertensionin mice lacking the 5-hydroxytryptamine transporter gene. J. Clin.Invest., 2000; 105: 1555-1562
  Google Scholar
• 20. Eddahibi S., Humbert M., Fadel E., Raffestin B., Darmon M., CapronF., Simonneau G., Dartevelle P., Hamon M., Adnot S.: Serotonintransporter overexpression is responsible for pulmonary arterysmooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension. J.Clin. Invest., 2001; 108: 1141-1150
  Google Scholar
• 21. Egermayer P., Town G.I., Peacock A.J.: Role of serotonin in thepathogenesis of acute and chronic pulmonary hypertension. Thorax,1999; 54: 161-168
  Google Scholar
• 22. Fishman A.P.: Etiology and pathogenesis of primary pulmonaryhypertension: a perspective. Chest, 1998; 114 (Suppl. 3): 242S-247S
  Google Scholar
• 23. Frishman W.H., Huberfeld S., Okin S., Wang Y.H., Kumar A., ShareefB.: Serotonin and serotonin antagonism in cardiovascular andnon-cardiovascular disease. J. Clin. Pharmacol., 1995; 35: 541-572
  Google Scholar
• 24. Fujimori H., Ozaki K., Nomura S., Nishikawa T., Pan-Hou H.,Nishimura M., Narama I.: Characterization of platelet abnormalitiesof Tester Moriyama (TM) rats with storage pool deficiency. Lab.Anim. Sci., 1998; 48: 490-495
  Google Scholar
• 25. Fujita H., Fukumoto Y., Saji K., Sugimura K., Demachi J., Nawata J.,Shimokawa H.: Acute vasodilator effects of inhaled fasudil, a specificRho-kinase inhibitor, in patients with pulmonary arterial hypertension.Heart Vessels, 2010; 25: 144-149
  Google Scholar
• 26. Fukumoto Y., Tawara S., Shimokawa H.: Recent progress in thetreatment of pulmonary arterial hypertension: expectation for rhokinaseinhibitors. Tohoku J. Exp. Med., 2007; 211: 309-320
  Google Scholar
• 27. Fuso L., Baldi F., Di Perna A.: Therapeutic strategies in pulmonaryhypertension. Front. Pharmacol., 2011; 2: 21
  Google Scholar
• 28. Galiè N., Torbicki A., Barst R., Dartevelle P., Haworth S., HigenbottamT., Olschewski H., Peacock A., Pietra G., Rubin L.J., SimonneauG., Priori S.G., Garcia M.A., Blanc J.J., Budaj A. i wsp.: Guidelineson diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension.The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary ArterialHypertension of the European Society of Cardiology. Eur. Heart. J.,2004; 25: 2243-2278
  Google Scholar
• 29. Galli A., Petersen C.I., deBlaquiere M., Blakely R.D., DeFeliceL.J.: Drosophila serotonin transporters have voltage-dependent uptakecoupled to a serotonin-gated ion channel. J. Neurosci., 1997;17: 3401-3411
  Google Scholar
• 30. Ghofrani H.A., Morrell N.W., Hoeper M.M., Olschewski H., PeacockA.J., Barst R.J., Shapiro S., Golpon H., Toshner M., GrimmingerF., Pascoe S.: Imatinib in pulmonary arterial hypertension patientswith inadequate response to established therapy. Am. J. Respir. Crit.Care Med., 2010; 182: 1171-1177
  Google Scholar
• 31. Grupa Robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dospraw rozpoznawania i leczenia nadciśnienia płucnego, EuropejskieTowarzystwo Oddechowe, Międzynarodowe Towarzystwo PrzeszczepianiaSerca i Płuc. Wytyczne dotyczące rozpoznawania i leczenianadciśnienia płucnego. Kardiol. Pol., 2009; 67 (Suppl. 7): 491-544
  Google Scholar
• 32. Guignabert C., Izikki M., Tu L.I., Li Z., Zadigue P., Barlier-MurA.M., Hanoun N., Rodman D., Hamon M., Adnot S., Eddahibi S.: Transgenicmice overexpressing the 5-hydroxytryptamine transportergene in smooth muscle develop pulmonary hypertension. Circ. Res.,2006; 98: 1323-1330
  Google Scholar
• 33. Guilluy C., Eddahibi S., Agard C., Guignabert C., Izikki M., Tu L.,Savale L., Humbert M., Fadel E., Adnot S., Loirand G., Pacaud P.: RhoAand Rho kinase activation in human pulmonary hypertension: roleof 5-HT signaling. Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 2009; 179: 1151-1159
  Google Scholar
• 34. Hervé P., Launay J.M., Scrobohaci M.L., Brenot F., Simonneau G.,Petitpretz P., Poubeau P., Cerrina J., Duroux P., Drouet L.: Increasedplasma serotonin in primary pulmonary hypertension. Am. J. Med.,1995; 99: 249-254
  Google Scholar
• 35. Hironaka E., Hongo M., Sakai A., Mawatari E., Terasawa F., OkumuraN., Yamazaki A., Ushiyama Y., Yazaki Y., Kinoshita O.: Serotoninreceptor antagonist inhibits monocrotaline-induced pulmonaryhypertension and prolongs survival in rats. Cardiovasc. Res.,2003; 60: 692-699
  Google Scholar
• 36. Hoeper M.M., Barst R.J., Bourge R.C., Feldman J., Frost A.E., GaliéN., Gómez-Sánchez M.A., Grimminger F., Grünig E., Hassoun P.M.,Morrell N.W., Peacock A.J., Satoh T., Simonneau G., Tapson V.F., TorresF., Lawrence D., Quinn D.A., Ghofrani H.A.: Imatinib mesylate asadd-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of therandomized IMPRES study. Circulation, 2013; 127: 1128-1138
  Google Scholar
• 37. Houtchens J., Martin D., Klinger J.R.: Diagnosis and managementof pulmonary arterial hypertension. Pulm. Med., 2011; 2011: 845864
  Google Scholar
• 38. Humbert M., Morrell N.W., Archer S.L., Stenmark K.R., MacLeanM.R., Lang I.M., Christman B.W., Weir E.K., Eickelberg O., VoelkelN.F., Rabinovitch M.: Cellular and molecular pathobiology of pulmonaryarterial hypertension. J. Am. Coll. Cardiol., 2004; 43 (Suppl.12): 13S-24S
  Google Scholar
• 39. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A., Bertocchi M., Habib G., GressinV., Yaici A., Weitzenblum E., Cordier J.F., Chabot F., Dromer C.,Pison C., Reynaud-Gaubert M., Haloun A., Laurent M., Hachulla E.,Simonneau G.: Pulmonary arterial hypertension in France: resultsfrom a national registry. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006; 173:1023-1030
  Google Scholar
• 40. Izikki M., Hanoun N., Marcos E., Savale L., Barlier-Mur A.M., SauriniF., Eddahibi S., Hamon M., Adnot S.: Tryptophan hydroxylase 1knockout and tryptophan hydroxylase 2 polymorphism: effects onhypoxic pulmonary hypertension in mice. Am. J. Physiol. Lung Cell.Mol. Physiol., 2007; 293: L1045-L1052
  Google Scholar
• 41. Kawut S.M., Horn E.M., Berekashvili K.K., Lederer D.J., WidlitzA.C., Rosenzweig E.B., Barst R.J.: Selective serotonin reuptake inhibitoruse and outcomes in pulmonary arterial hypertension. Pulm.Pharmacol. Ther., 2006; 19: 370-374
  Google Scholar
• 42. Kay J.M., Smith P., Heath D.: Aminorex and the pulmonary circulation.Thorax, 1971; 26: 262-270
  Google Scholar
• 43. Keegan A., Morecroft I., Smillie D., Hicks M.N., MacLean M.R.: Contributionof the 5-HT1B receptor to hypoxia-induced pulmonary hypertension:converging evidence using 5-HT1B-receptor knockout mice and the5-HT1B/1D-receptor antagonist GR127935. Circ. Res., 2001; 89: 1231-1239
  Google Scholar
• 44. Launay J.M., Hervé P., Peoc’h K., Tournois C., Callebert J., NebigilC.G., Etienne N., Drouet L., Humbert M., Simonneau G., MaroteauxL.: Function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2B receptor inpulmonary hypertension. Nat. Med., 2002; 8: 1129-1135
  Google Scholar
• 45. Lawrie A., Spiekerkoetter E., Martinez E.C., Ambartsumian N.,Sheward W.J., MacLean M.R., Harmar A.J., Schmidt A.M., Lukanidin E.,Rabinovitch M.: Interdependent serotonin transporter and receptorpathways regulate S100A4/Mts1, a gene associated with pulmonaryvascular disease. Circ. Res., 2005; 97: 227-235
  Google Scholar
• 46. Lee S.L., Wang W.W., Finlay G.A., Fanburg B.L.: Serotonin stimulatesmitogen-activated protein kinase activity through the formationof superoxide anion. Am. J. Physiol., 1999; 277: L282-L291
  Google Scholar
• 47. Lee S.L., Wang W.W., Lanzillo J.J., Fanburg B.L.: Regulation of serotonin-inducedDNA synthesis of bovine pulmonary artery smoothmuscle cells. Am. J. Physiol., 1994; 266: L53-L60
  Google Scholar
• 48. Liu Y.L., Suzuki Y.J., Day R.M., Fanburg B.L.: Rho kinase-inducednuclear translocation of ERK1/ERK2 in smooth muscle cell mitogenesiscaused by serotonin. Circ. Res., 2004; 95: 579-586
  Google Scholar
• 49. Machado R.D., Koehler R., Glissmeyer E., Veal C., SuntharalingamJ., Kim M., Carlquist J., Town M., Elliott C.G., Hoeper M., FijalkowskaA., Kurzyna M., Thomson J.R., Gibbs S.R., Wilkins M.R., Seeger W.,Morrell N.W., Gruenig E., Trembath R.C., Janssen B.: Genetic associationof the serotonin transporter in pulmonary arterial hypertension.Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006; 173: 793-797
  Google Scholar
• 50. MacIntyre P.D., Bhargava B., Hogg K.J., Gemmill J.D., Hillis W.S.:The effect of i.v. sumatriptan, a selective 5-HT1-receptor agoniston central haemodynamics and the coronary circulation. Br. J. Clin.Pharmacol., 1992; 34: 541-546
  Google Scholar
• 51. MacLean M.R.: Pulmonary hypertension, anorexigens and 5-HT:pharmacological synergism in action? Trends Pharmacol. Sci., 1999;20: 490-495
  Google Scholar
• 52. MacLean M.R., Clayton R.A., Templeton A.G., Morecroft I.: Evidencefor 5-HT1-like receptor-mediated vasoconstriction in humanpulmonary artery. Br. J. Pharmacol., 1996; 119: 277-282
  Google Scholar
• 53. MacLean M.R., Dempsie Y.: The serotonin hypothesis of pulmonaryhypertension revisited. Adv. Exp. Med. Biol., 2010; 661: 309-322 54 MacLean M.R., Deuchar G.A., Hicks M.N., Morecroft I., Shen S.,Sheward J., Colston J., Loughlin L., Nilsen M., Dempsie Y., HarmarA.: Overexpression of the 5-hydroxytryptamine transporter gene:effect on pulmonary hemodynamics and hypoxia-induced pulmonaryhypertension. Circulation, 2004; 109: 2150-2155
  Google Scholar
• 54. (Suppl. 1): S43-S54
  Google Scholar
• 55. MacLean M.R., Herve P., Eddahibi S., Adnot S.: 5-hydroxytryptamineand the pulmonary circulation: receptors, transporters andrelevance to pulmonary arteria hypertension. Br. J. Pharmacol.,2000; 131: 161-168
  Google Scholar
• 56. Mair K.M., MacLean M.R., Morecroft I., Dempsie Y., Palmer T.M.:Novel interactions between the 5-HT transporter, 5-HT1B receptorsand Rho kinase in vivo and in pulmonary fibroblasts. Br. J. Pharmacol.,2008; 155: 606-616
  Google Scholar
• 57. Marcos E., Fadel E., Sanchez O., Humbert M., Dartevelle P., SimonneauG., Hamon M., Adnot S., Eddahibi S.: Serotonin-inducedsmooth muscle hyperplasia in various forms of human pulmonaryhypertension. Circ. Res., 2004; 94: 1263-1270
  Google Scholar
• 58. Morecroft I., Dempsie Y., Bader M., Walther D.J., Kotnik K.,Loughlin L., Nilsen M., MacLean M.R.: Effect of tryptophan hydroxylase 1 deficiency on the development of hypoxia-induced pulmonaryhypertension. Hypertension, 2007; 49: 232-236
  Google Scholar
• 59. Morecroft I., Heeley R.P., Prentice H.M., Kirk A., MacLean M.R.:5-hydroxytryptamine receptors mediating contraction in humansmall muscular pulmonary arteries: importance of the 5-HT1B receptor.Br. J. Pharmacol., 1999; 128: 730-734
  Google Scholar
• 60. Morecroft I., Loughlin L., Nilsen M., Colston J., Dempsie Y.,Sheward J., Harmar A., MacLean M.R.: Functional interactions between5-hydroxytryptamine receptors and the serotonin transporterin pulmonary arteries. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005; 313: 539-548
  Google Scholar
• 61. Morecroft I., Pang L., Baranowska M., Nilsen M., Loughlin L.,Dempsie Y., Millet C., MacLean M.R.: In vivo effects of a combined5-HT1B receptor/SERT antagonist in experimental pulmonary hypertension.Cardiovasc. Res., 2010; 85: 593-603
  Google Scholar
• 62. Mouchaers K.T., Schalij I., de Boer M.A., Postmus P.E., van HinsberghV.W., van Nieuw Amerongen G.P., Vonk Noordegraaf A., vander Laarse W.J.: Fasudil reduces monocrotaline-induced pulmonaryarterial hypertension: comparison with bosentan and sildenafil. Eur.Respir. J., 2010; 36: 800-807
  Google Scholar
• 63. Moudgil R., Michelakis E.D., Archer S.L.: Hypoxic pulmonaryvasoconstriction. J. Appl. Physiol., 2005; 98: 390-403
  Google Scholar
• 64. Ni W., Watts S.W.: 5-hydroxytryptamine in the cardiovascularsystem: focus on the serotonin transporter (SERT). Clin. Exp. Pharmacol.Physiol., 2006; 33: 575-583
  Google Scholar
• 65. Oka M., Homma N., Taraseviciene-Stewart L., Morris K.G., KraskauskasD., Burns N., Voelkel N.F., McMurtry I.F.: Rho kinase-mediatedvasoconstriction is important in severe occlusive pulmonaryarterial hypertension in rats. Circ. Res., 2007; 100: 923-929
  Google Scholar
• 66. Pan J., Copland I., Post M., Yeger H., Cutz E.: Mechanical stretchinducedserotonin release from pulmonary neuroendocrine cells:implications for lung development. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol.Physiol., 2006; 290: L185-L193
  Google Scholar
• 67. Passowicz-Muszyńska E., Gostkowska-Malec A., Jankowska R.:Nadciśnienie płucne i zatorowość płucna w przewlekłej obturacyjnejchorobie płuc. Pol. Merkur. Lekarski, 2009; 27: 136-139
  Google Scholar
• 68. Peacock A.J., Murphy N.F., McMurray J.J., Caballero L., StewartS.: An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension.Eur. Respir. J., 2007; 30: 104-109
  Google Scholar
• 69. Peroutka S.J.: Serotonin receptors. W: Psychopharmacology:The Third Generation of Progress. Meltzer H.Y. (red), Raven Press,New York, 1987; 303-311
  Google Scholar
• 70. Pietra G.G., Capron F., Stewart S., Leone O., Humbert M., RobbinsI.M., Reid L.M., Tuder R.M.: Pathologic assessment of vasculopathiesin pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol., 2004; 43(Suppl. 12): 25S-32S
  Google Scholar
• 71. Pleym H., Greiff G., Mjorndal T., Stenseth R., Wahba A., SpigsetO.: Effect of serotonin reuptake inhibitors on pulmonary hemodynamicsin humans. J. Clin. Med. Res., 2011; 3: 230-238
  Google Scholar
• 72. Rabinovitch M.: Molecular pathogenesis of pulmonary arterialhypertension. J. Clin. Invest., 2012; 122: 4306-4313
  Google Scholar
• 73. Raja S.G., Raja S.M.: Treating pulmonary arterial hypertension:current treatments and future prospects. Ther. Adv. Chronic Dis.,2011; 2: 359-370
  Google Scholar
• 74. Rothman R.B., Ayestas M.A., Dersch C.M., Baumann M.H.: Aminorex,fenfluramine, and chlorphentermine are serotonin transportersubstrates. Implications for primary pulmonary hypertension.Circulation, 1999; 100: 869-875
  Google Scholar
• 75. Sato K., Webb S., Tucker A., Rabinovitch M., O’Brien R.F., McmurtryI.F., Stelzner T.J.: Factors influencing the idiopathic developmentof pulmonary hypertension in the fawn hooded rat. Am. Rev. Respir.Dis., 1992; 145: 793-797
  Google Scholar
• 76. Schermuly R.T., Dony E., Ghofrani H.A., Pullamsetti S., Savai R.,Roth M., Sydykov A., Lai Y.J., Weissmann N., Seeger W., GrimmingerF.: Reversal of experimental pulmonary hypertension by PDGF inhibition.J. Clin. Invest., 2005; 115: 2811-2821
  Google Scholar
• 77. Simonneau G., Robbins I.M., Beghetti M., Channick R.N., DelcroixM., Denton C.P., Elliott C.G., Gaine S.P., Gladwin M.T., Jing Z.C.,Krowka M.J., Langleben D., Nakanishi N., Souza R.: Updated clinicalclassification of pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol., 2009;
  Google Scholar
• 78. Sitbon O., Morrell N.: Pathways in pulmonary arterial hypertension:the future is here. Eur. Respir. Rev., 2012; 21: 321-327
  Google Scholar
• 79. Suzuki Y.J., Day R.M., Tan C.C., Sandven T.H., Liang Q., MolkentinJ.D., Fanburg B.L.: Activation of GATA-4 by serotonin in pulmonaryartery smooth muscle cells. J. Biol. Chem., 2003; 278: 17525-17531
  Google Scholar
• 80. Thomas M., Ciuclan L., Hussey M.J., Press N.J.: Targeting theserotonin pathway for the treatment of pulmonary arterial hypertension.Pharmacol. Ther., 2013; 138: 409-417
  Google Scholar
• 81. Tuder R.M., Abman S.H., Braun T., Capron F., Stevens T., ThistlethwaiteP.A., Haworth S.G.: Development and pathology of pulmonaryhypertension. J. Am. Coll. Cardiol., 2009; 54 (Suppl. 1): S3-S9
  Google Scholar
• 82. Walther D.J., Bader M.: A unique central tryptophan hydroxylaseisoform. Biochem. Pharmacol., 2003; 66: 1673-1680
  Google Scholar
• 83. Watts S.W., Davis R.P.: 5-hydroxtryptamine receptors in systemichypertension: an arterial focus. Cardiovasc. Ther., 2011; 29: 54-67
  Google Scholar
• 84. Welsh D.J., Harnett M., MacLean M., Peacock A.J.: Proliferationand signaling in fibroblasts: role of 5-hydroxytryptamine2A receptorand transporter. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004; 170: 252-259
  Google Scholar

Pełna treść artykułu