Streszczenie

Trądzik różowaty (rosacea) jest przewlekłą zapalną chorobą skóry twarzy spotykaną najczęściej wśród mieszkańców Północnej i Zachodniej Europy, a także w Ameryce Północnej. Rzadziej w innych grupach etnicznych. Rozpoczyna się zwykle w wieku 20-30 lat skłonnością do częste­go powstawania rumienia na skórze wypukłych części twarzy, z wyraźną progresją w następnej dekadzie życia i pełnym rozwojem w wieku 40-50 lat. Patogeneza choroby nie jest jednorodna i do końca wyjaśniona, zależy od wielu czynników. Patomechanizm rozwoju trądziku różowate­go jest złożony i kształtowany przez naturalną odporność immunologiczną, zaburzenia naczynio­we, udział reaktywnych form tlenu oraz enzymów proteolitycznych, promieniowanie UV, a tak­że czynniki infekcyjne. Modulujący wpływ warunków środowiskowych na wrodzoną odporność immunologiczną może odpowiadać za rozwój różnych objawów choroby oraz wyznaczać spo­sób postępowania terapeutycznego. Obraz kliniczny rosacea jest zróżnicowany. Obecnie wyróż­nia się cztery podtypy choroby: rumieniowo-teleangiektatyczną, grudkowo-krostkową, guzkową oraz oczną. Trądzik różowaty przebiega z okresami remisji i zaostrzeń klinicznych, które wy­magają przewlekłego stosowania leków zarówno miejscowych, jak i ogólnych. Każde zaostrze­nie przyczynia się do postępującego uszkodzenia skóry i nasilenia objawów choroby. W lecze­niu wykorzystuje się różne preparaty farmakologiczne miejscowe i ogólne, kierując się w dużym stopniu wytycznymi FDA. Istotne znaczenie odgrywa także odpowiednia pielęgnacja i styl ży­cia. W pracy przedstawiono współczesne poglądy na patogenezę, przebieg kliniczny i możliwo­ści terapeutyczne trądziku różowatego.

Słowa kluczowe:trądzik różowaty • patogeneza • obraz kliniczny • leczenie

Summary

Rosacea is a chronic, inflammatory disease of the skin, usually localized on the face. The disease predominantly affects inhabitants of Northern and Western Europe and North America and is ra­rely found among other ethnic groups. The disease usually starts at the age of 20-30, with visi­ble progression in the next decade of life and full clinical presentation at the age of 40-50. The pathogenesis of rosacea is heterogenic and not fully elucidated. The disease is associated with many different factors. The pathomechanism of the disease is complex and depends on: natural immunity, vascular disturbances, action of reactive oxygen species and proteolytic enzymes, UV radiation and infectious factors. The influence of environmental factors on natural, innate immu­nity can be responsible for different symptoms of the disease and can determine a type of treat­ment. At present rosacea is divided into 4 subtypes based on a type of clinical manifestiations: erythematotelangiectatic, papulopustular, phymatous and ocular rosacea. The course of the dise­ase is characterized by remissions and progressions. In most cases it is sufficient to use a topical, but sometimes even a systemic treatment. Every relapse to the disesae is connected with progres­sion of skin damage and aggravation of symptoms. Different topical and systemic ways of treat­ment are used but some of them are not accepted by FDA as a standard therapy of the disease. Except of the treatment also a proper care and life style are also important to control the disease. In the review the contemporary opinions on pathogenesis, clinical manifestations and therapeu­tic strategies were presented.

Key words:rosacea • pathogenesis • clinical manifestations • treatment

Wstęp

Trądzik różowaty (rosacea) jest przewlekłą zapalną cho­robą skóry twarzy spotykaną najczęściej wśród mieszkań­ców Północnej i Zachodniej Europy (głównie I i II foto­typ według Fitzpatricka), a także w Ameryce Północnej. Rzadziej w grupach etnicznych zamieszkujących inne re­giony. Około 4% chorych to mieszkańcy Afryki, Ameryki Łacińskiej i Azji. Dane statystyczne wskazują, że 10-20 milionów chorych to Amerykanie. Analizując częstość wy­stępowania choroby wśród mieszkańców Szwecji w wieku 20-40 lat wykazano, że aż u 10% przedstawicieli tej gru­py wiekowej można stwierdzić trądzik różowaty; z częst­szym występowaniem choroby wśród kobiet niż wśród mężczyzn, w stosunku 3:1 [25]. U 1/3 pacjentów stwierdza się dodatni wywiad rodzinny [84].

Rys historyczny

Chociaż obecnie trądzik różowaty jest uznawany za dość częstą chorobę skóry, wiele wieków wcześniej przyjmo­wano, że jest to odmienny stan ogólnoustrojowy, wymaga­jący swoistego postępowania. W odróżnieniu od trądziku młodzieńczego, rosacea rozpoczyna się w wieku 20-30 lat skłonnością do częstego powstawania rumienia na skórze policzków, nosa, brody i czoła, z wyraźną progresją w na­stępnej dekadzie życia i pełnym rozwojem choroby w wie­ku 40-50 lat [25].

W piśmiennictwie pierwszy medyczny opis choroby poja­wił się w XIV wieku. Autorem był francuski chirurg dr Gay de Chauliack [74]. Rumień występujący na skórze policz­ków, nosa i czoła określił, jako „goutterose” czyli różowe kropkowanie lub „couperose”, co obecnie w języku fran­cuskim oznacza trądzik różowaty. W literaturze medycznej pojawiały się także różne inne nazwy choroby, takie jak ła­cińskie określenie „gutta rosa”, a następnie anglojęzyczne: „pimples of wine” (ponieważ w większości przypadków wykwity te wiązano z nadmiernym spożyciem alkoholu).

Odnośniki do trądziku różowatego można znaleźć tak­że w literaturze pięknej. Opisy mężczyzn z czerwoną twarzą i przerośniętym nosem znajdują się w dziełach po­etów – Geoffreya Chaucera The Canterbury Tales, a także Williama Shakespeare’a Henryk V. Obraz kliniczny choro­by utrwalił Domenico Ghirlandiao na płótnie zatytułowa­nym: Stary mężczyzna z wnuczkiem z około 1480 r., które można oglądać w Luwrze.

Pierwsze sposoby leczenia rosacea to upusty krwi z żył ra­miennych oraz z miejsc zajętych procesem chorobowym (czoło, nos), a także przystawianie pijawek do zajętych okolic twarzy. Wiek XVI to początek leczenia miejsco­wego maściami. Autorem pierwszego medycznego tek­stu naukowego na temat leczenia trądziku różowatego był angielski lekarz dr Thomas Batheman, który w roku 1812 napisał, iż całkowite wyleczenie z trądziku różowatego nie jest możliwe [26,68]. Mimo że od tego czasu minęło już prawie 200 lat, stwierdzenie to jest wciąż prawdziwe.

W roku 1891 Henri G. Piffard, profesor dermatologii z Nowego Jorku, w oparciu o charakterystyczne objawy kliniczne, po raz pierwszy odróżnia trądzik zwykły od ró­żowatego, traktując je jako odmienne postacie trądziku. Obecnie wiadomo, że trądzik różowaty i zwykły to nieza­leżne choroby, a niektóre metody leczenia trądziku zwy­kłego mogą zaostrzyć rosacea.

Chociaż patogeneza choroby wciąż nie jest znana, badacze coraz częściej przyjmują, że najważniejszą rolę odgrywa­ją zaburzenia naczyniowe pozostające w ścisłym związku z nadmiernym zaczerwienieniem twarzy. Zaprzeczają tak­że twierdzeniu, że przyczyną choroby jest nadmierne spo­życie alkoholu, które powoduje jedynie zaostrzenie choro­by występującej również u osób niepijących.

Patogeneza

Patogeneza choroby nie jest jednorodna i do końca wyjaśnio­na, zależy natomiast od wielu czynników. Patomechanizm rozwoju trądziku różowatego jest złożony i kształtowany przez naturalną odporność immunologiczną, zaburzenia naczyniowe, udział reaktywnych form tlenu, promienio­wanie UV oraz czynniki infekcyjne (ryc. 1). Modulujący wpływ czynników środowiskowych na wrodzoną odpor­ność immunologiczną może odpowiadać za rozwój różne­go typu objawów choroby oraz wyznaczać sposób postę­powania terapeutycznego.

Ryc. 1. Patogeneza trądziku różowatego

Zaburzenia naczyniowe

Przebieg kliniczny trądziku różowatego wskazuje na istotną rolę zaburzeń naczyniowych w rozwoju choroby. Ewolucja objawów, począwszy od rumienia nietrwałego poprzez stopniowe wydłużanie się czasu jego utrzymywania aż do fazy rumienia trwałego oraz rozwój teleangiektazji, jest wyraźnym dowodem potwierdzającym zaburzenia na­czyniowe. Badania eksperymentalne oceniające naczy­nia krwionośne w zajętych okolicach skóry wskazują na wzmożony przepływ krwi u chorych na trądzik różowaty [41]. Ponadto różne czynniki, np.: stres, gorące i/lub pi­kantne posiłki oraz napoje, alkohol, okres menopauzy, pro­mieniowanie UV w istotny sposób nasilają objawy naczy­niowe i przebieg choroby.

O nadmiernej reaktywności naczyń świadczą również ob­serwacje związane z ustępowaniem rumienia i wygaszaniem skłonności do jego występowania pod wpływem miejsco­wych agonistów receptora α₁-adrenergicznego [73]. W skó­rze chorych stwierdzono zwiększoną ekspresję markerów pobudzających neowaskularyzację, takich jak naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF), płytkowo-śród­błonkowa molekuła adhezyjna (PECAM1) oraz markera komórek śródbłonka limfatycznego (D2-40) [37]. Świadczy to nie tylko o pobudzeniu proliferacji naczyń krwionośnych, ale również limfatycznych. Wiadomo również, że promie­niowanie UV zwiększa ekspresję VEGF na keratynocytach, a w rezultacie przyczynia się do pobudzenia angiogenezy i nasilenia objawów choroby [12]. Badania eksperymen­talne wskazują, że również katelicydyna (białkowy czyn­nik przeciwbakteryjny) działa wspomagająco na proces no­wotworzenia naczyń krwionośnych. Obserwacje kliniczne prowadzone na modelu doświadczalnym trądziku różowa­tego, jakim jest skóra myszy, potwierdzają naczynioroz­szerzające działanie jednego z białek katelicydyny LL-37. Jej podanie do niedokrwionej tylnej łapy królika, stano­wiącej model doświadczalny, wyraźnie zwiększa liczbę naczyń krwionośnych, tak jak się to dzieje w rosacea [46]. Mediatorem angiogenezy z udziałem białka LL-37 jest for­myl peptyd receptor-like 1 (FPRL1) a białkiem receptoro­wym na komórkach śródbłonka jest G-proteina. W reakcji tej dochodzi również do aktywacji receptora naskórkowe­go czynnika wzrostu (EGFR) na komórach epitelialnych i następnie VEGF na keratynocytach [28]. Tak więc kate­licydyna indukuje komórki śródbłonka w różnych mecha­nizmach i może odpowiadać za tworzenie nowych naczyń krwionośnych. Ponadto przyczynia się, podobnie jak UV i wolne rodniki tlenowe (ROS – reactive oxygen species), do wzrostu ekspresji metaloproteinaz, które także są za­angażowane w procesie angiogenezy [51,59].

Wrodzona odporność immunologiczna

Hipoteza mówiąca o wpływie dysregulacji immunologicznej może wyjaśniać rozwój wszystkich obserwowanych obrazów klinicznych choroby. Stymulacja receptorów TLR (Toll-like receptor) oraz domen NLR (nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat-containing) przez czynniki środowiskowe, np. promieniowanie UV, mikroorganizmy, urazy chemiczne i fizyczne może stanowić mechanizm spustowy wielu obser­wowanych zaburzeń. W warunkach fizjologicznych, w odpo­wiedzi na taką aktywację, uwalniane są w skórze liczne cy­tokiny, a także białkowe czynniki przeciwbakteryjne, takie jak katelicydyny. Niektóre z nich wykazują zdolność zarów­no proangiogenną, jak i prozapalną. U chorych na trądzik ró­żowaty stwierdzono nie tylko ich zwiększoną ekspresję, ale także nieprawidłowe formy. Białka te działają silnie chemo­taktycznie na leukocyty, pobudzają nowotworzenie naczyń krwionośnych oraz aktywują elementy macierzy pozako­mórkowej [59]. Ich aktywność prozapalna i proangiogenna przyczynia się do zwiększenia miejscowego wytwarzania proteazy kallikreiny 5 (KLK5) i wtórnie reguluje wytwa­rzanie katelicydyn w naskórku [85]. Wstrzykiwanie wspo­mnianych białek oraz enzymów przez niewytwarzanych do skóry zwierząt powodowało gwałtowny rozwój zapalenia, podobnie jak w trądziku różowatym. Powyższa obserwacja wskazuje, że stymulacja wrodzonej odpowiedzi immuno­logicznej przez czynniki środowiskowe może odpowiadać za wzrost uwalniania nieprawidłowych katelicydyn i w na­stępstwie prowadzić do rozwoju choroby [83].

W warunkach fizjologicznych układ immunologiczny skó­ry wykrywa czynniki infekcyjne, rozpadłe własne tkan­ki oraz składniki macierzy zewnątrzkomórkowej, które potencjalnie mogą indukować rozwój trądziku różowa­tego [18,76]. Zwiększenie ekspresji TLR2, w zajętych procesem chorobowym miejscach skóry, aktywuje wro­dzoną odpowiedź immunologiczną [84]. Tak więc, nale­ży przyjąć, że opaczna odpowiedź immunologiczna na czynniki stymulujące, ma dominujące znaczenie w pa­togenezie rosacea.

Promieniowanie ultrafioletowe

Promieniowanie ultrafioletowe odgrywa ogromną rolę zarówno w wywoływaniu, jak również zaostrzaniu obja­wów trądziku różowatego. Wiadomo, że pod jego wpły­wem dochodzi do wystąpienia rumienia na skórze spo­wodowanego rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Ze względu na możliwość uwalniania wielu czynników proangiogennych, takich jak: VEGF, bFGF (zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów) przez komórki naskórka w wyniku stymulacji UV również wzmożona angioge­neza odgrywa istotne znaczenie w rozwoju trądziku ró­żowatego [7,28].

Promieniowanie UV przyczynia się także do wzrostu uwalniania wolnych rodników tlenowych. W wyniku tej reakcji dochodzi do przekazywania sygnału między ko­mórkami naskórka, a także wzrostu ekspresji czynni­ka martwicy nowotworów α (TNF-α) na ludzkich kera­tynocytach oraz innych cytokin prozapalnych. Wzrasta ponadto wytwarzanie chemokin przez stymulowane za pośrednictwem TLR2 monocyty. Spośród 19 metalopro­teinaz, których ekspresję stwierdza się w zdrowym na­skórku, w wyniku działania promieniowania UV znacz­nemu zwiększeniu ulega wytwarzanie trzech: MMP-1, MMP-3 i MMP-9. Enzymy te, przenikają następnie do głębszych warstw naświetlanych okolic i degradują ma­cierz zewnątrzkomórkową naczyń i skóry. Produkty degra­dacji gromadząc się indukują reakcję zapalną. Neutrofile i makrofagi stymulowane zarówno produktami rozpadu tkanek, jak i zwiększonym uwalnianiem cytokin proza­palnych z udziałem ROS, gromadzą się w naskórku na­silając proces chorobowy [66]. Tak więc, UV może od­powiadać zarówno za zamiany naczyniowe jak i zapalne w rozwoju choroby.

Wyniki ostatnich badań podkreślają wpływ metaloproteinaz i cytokin stymulowanych promieniowaniem UV na komór­ki wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Wykazano, że w hodowli ludzkich keratynocytów poddanych działa­niu promieniowania UV dochodzi do wzrostu uwalniania najważniejszego molekularnego adaptora aktywacji TLR i markera starzenia skóry – czynnika MyD88 (myeloid dif­ferentiation factor) [52]. Stwierdzono także, że neutraliza­cja MyD88 przyczynia się do obniżenia wytwarzania IL-6 i MMP-1 przez ludzkie keratynocyty, podczas gdy stymu­lacja tego czynnika wiąże się ze wzrostem stężenia IL-6 i MMP-1. Połączenie zwiększonego wytwarzania chemo­kin, w wyniku stymulacji TLR2 przez ROS, ze wzrostem ekspresji MyD88 może stanowić ogniwo łączące udział promieniowania UV w rozwoju zapalenia [51,86]. Jednak żeby lepiej poznać wzajemne zależności potrzebne są dal­sze badania.

Drobnoustroje

W patogenezie trądziku różowatego podkreśla się rolę dwóch drobnoustrojów. Są to: Demodex foliculorum i Helicobacter pylori.

Pasożyt Demodex foliculorum żyje wewnątrz gruczołów łojowych i może się przyczyniać do rozwoju stanu zapal­nego w obrębie mieszka włosowego i gruczołu łojowego. Badania kliniczne wskazują na zwiększenie liczby pasoży­tów w skórze chorych na trądzik różowaty w porównaniu do ludzi zdrowych [11,31,33]. Wykazano ponadto, że roz­tocze jest źródłem bakterii Bacillus oleronius, które znaj­dywano wewnątrz wspomnianego pasożyta. Antygen pa­łeczki Bacillus oleronius może być przyczyną odpowiedzi zapalnej mieszka włosowego. Dowiedziono także, że bak­teria ta stymuluje odpowiedź immunologiczną, zwiększa proliferację, a tym samym liczbę limfocytów T oraz przy­czynia się do rozwoju zmian grudkowo-krostkowych. Za udziałem Bacillus oleronius w patogenezie trądziku ró­żowatego przemawia również odpowiedź kliniczna skó­ry na leczenie antybiotykiem, na który bakterie są wraż­liwe i brak takiej odpowiedzi na leczenie preparatami, na które wrażliwości nie wykazano. Istnieje możliwość, że Demodex folliculorum będący saprofitem w skórze zdro­wej, namnaża się w przypadku choroby i przyczynia się do jej rozwoju przez przenoszenie bakterii z miejsc nie­wrażliwych w okolice wrażliwe, reagujące zapaleniem na ich obecność [48]. W grupie chorych na trądzik różowa­ty wykazano także obecność przeciwciał skierowanych przeciw antygenowi bakterii i ich brak w grupie kontrol­nej [48]. W bakteriach zidentyfikowano białko szoku ciepl­nego oraz lipoproteiny będące silnym antygenem stymu­lującym TLRs [22,36].

Udział Helicobacter pylori w patogenezie rosacea jest kon­trowersyjny, a doniesienia w piśmiennictwie na ten temat są sprzeczne [1,84]. W surowicy krwi chorych na trądzik różowaty stwierdzano niejednokrotnie obecność przeciw­ciał skierowanych przeciwko Helicobacter pylori, a tak­że podwyższone stężenie ROS, zwłaszcza NO, oraz cy­tokin uwalnianych wskutek pobudzenia TLR2 i TLR4. Poziom tych markerów wzrasta także u chorych na zapa­lenie żołądka wywołane przez Helicobacter pylori, jako wyraz stymulacji komórek nabłonka. Wydaje się, że mogą one nasilać wykwity skórne, stąd też zastosowanie lecze­nia przyczynowego (eradykacja bakterii) obniża ich stęże­nie i przyczynia się do ustępowania zmian skórnych [84]. Jednakże w celu lepszego poznania udziału Helicobacter pylori w patogenezie trądziku różowatego wskazane jest prowadzenie dalszych badań.

Reaktywne formy tlenu

W patogenezie trądziku różowatego podkreślana jest tak­że rola reaktywnych form tlenu. Ustępowanie zmian cho­robowych w wyniku leczenia preparatami ogólnymi i/lub miejscowymi, które hamują wytwarzanie ROS przez neu­trofile potwierdza ich udział w rozwoju rosacea [3,4,5,56].

Badania porównawcze wycinków skóry chorej i zdrowej, wskazują na podwyższone stężenie ROS w wykwitach skórnych obserwowanych w przebiegu rosacea. Mimo że nie określono precyzyjnie miejsca aktywacji ROS, wydaje się, że ich źródłem mogą być leukocyty naciekające skó­rę i/lub keratynocyty [6]. Wolne rodniki tlenowe aktywują również fibroblasty i zmieniają ekspresję metaloproteinaz – nasilając ekspresję MMP-2 oraz hamując ekspresję tkan­kowego inhibitora metaloproteinaz 1 (TIMP-1). Badania eksperymentalne wskazują, że w trójwymiarowej ho­dowli prawidłowe ludzkie fibroblasty skórne zwiększają ekspresję mRNA MMP-1 i MMP-2 pod wpływem ROS, podczas gdy zmniejszają ekspresję mRNA kolagenu pro-alfa-1(I) i pro-alfa-2(III). Stąd też wzrost aktywacji ROS w skórze przyczynia się do rozwoju stanu zapalnego i de­generacji kolagenów zarówno w macierzy, jak i w skórze [45,63,64,86,87].

Proteazy

Mimo że udział proteaz w patogenezie trądziku różowate­go nie jest dobrze poznany, obraz histopatologiczny rosa­cea wskazuje na ich udział w rozwoju choroby. Obserwacje związane z ustępowaniem zmian skórnych po zastosowa­niu tetracykliny, która hamuje wiele proteaz serynowych i metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej stanowiły podstawę do podjęcia badań eksperymentalnych. Na pod­stawie uzyskanych wyników stwierdzono, że w procesie aktywacji katelicydyny ważną rolę odgrywa enzym KLK5 (serine protease kallikrein 5), określany także jako SCTE (stratum corneum tryptic enzym) [83,85]. Jego zwiększone stężenie stwierdzono w obrębie wykwitów chorobowych. W skórze zdrowej, ekspresję KLK5 stwierdza się fizjolo­gicznie w górnych warstwach naskórka (warstwa ziarnista i rogowa), podczas gdy w skórze chorej enzym jest obecny w całym naskórku. KLK5 trawi desmokolinę 1 i desmogle­inę 1, które wchodzą w skład połączeń komórek naskórka i prawdopodobnie w tym mechanizmie powoduje złusz­czanie keratynocytów naskórka. Ponadto enzym ten trawi elementy macierzy zewnątrzkomórkowej (kolagen I, II, III i IV, fibronektynę i lamininę). Zważywszy, że stwierdza się wysoką ekspresję KLK5 w warstwie podstawnej zaję­tego chorobą naskórka, KLK5 może odgrywać znaczącą rolę w patogenezie zapalenia, wpływając na macierz skó­ry i remodeling naczyniowy [17,27].

Inna obserwacja wskazująca na udział proteaz w patoge­nezie rosacea, to korzystne działanie tetracykliny, która hamuje zarówno metaloproteinazy macierzy zewnątrzko­mórkowej, jak i proteazy serynowe. Chociaż w piśmien­nictwie brak jest doniesień dotyczących ekspresji MMPs w naskórku chorych na rosacea, wiadomo, że są one in­dukowanie przez promieniowanie UV oraz ROS. Ponadto zwiększone stężenie MMP-8 (kolagenoza) i MMP-9 (żela­tynaza) jest stwierdzane we łzach ludzi chorych na trądzik różowaty w odróżnieniu od łez osób zdrowych. Stąd też, korzystny efekt terapeutyczny może być związany z aktyw­nością antyproteazową stosowanych leków [2,69,70,75].

Obraz kliniczny

Komitet Ekspertów działający przy National Rosacea Society w USA, stworzył, w oparciu o morfologię zmian skórnych, klasyfikację choroby, dzieląc ją na cztery podtypy:
• rumieniowo-teleangiektatyczny,
• grudkowo-krostkowy,
• guzkowy i
• oczny (tabela 1) [79].

Tabela 1. Postacie kliniczne trądziku różowatego

Każdy podtyp może mieć przebieg łagodny, umiarkowa­ny lub ciężki. Obecność objawów pierwotnych (napado­wy lub utrwalony rumień, teleangiektazje, grudki, kro­sty) ocenia się w skali 0-3 (odpowiednio: brak objawów, nasilenie łagodne, umiarkowane, ciężkie). W odniesieniu do objawów wtórnych (pieczenie, kłucie, tarczki – ogni­ska rumieniowo-zapalne z obecnością krost i grudek, bez zmian w skórze otaczającej, suchość, obrzęk, obja­wy oczne, lokalizacja pozatwarzowa, zmiany przerosto­we) zaproponowano dwie możliwości oceny: występu­jące lub nieobecne. Skala ta jest szczególnie pomocna w przypadku prowadzenia klinicznych badań porów­nawczych oceniających skuteczność leczenia trądziku różowatego [80].

Najczęściej obserwuje się postać rumieniowo-teleangiek­tatyczną, która charakteryzuje się obecnością w środkowej części twarzy symetrycznego, nawracającego lub utrwa­lonego rumienia (ryc. 2). Chorzy nie zgłaszają świądu, mogą jednak odczuwać kłujący ból lub pieczenie, zwłasz­cza w okresach zaostrzeń klinicznych. W przypadku nasi­lenia umiarkowanego lub ciężkiego mogą być obecne te­leangiektazje [10,19,65].

Ryc. 2. Utrwalony rumień w przebiegu trądziku różowatego

Niektóre doniesienia wskazują na możliwość występowa­nia zmian skórnych umiejscowionych poza twarzą. Rumień w postaci rumieniowo-teleangiektatycznej może wystąpić na małżowinach usznych, obrzeżach twarzy, karku, górnych powierzchniach klatki piersiowej i w obrębie skóry owło­sionej głowy. To pozatwarzowe umiejscowienie jest spoty­kane rzadko i wiąże się z narażeniem na światło słoneczne oraz inne czynniki indukujące rumień [24].

Postać grudkowo-krostkowa charakteryzuje się obec­nością grudek i krost w obrębie utrwalonego rumienia, w środkowych częściach twarzy (ryc. 3). Grudki są zwykle małe, czerwone o kopulastym kształcie. Niekiedy bywają ostro zakończone, a na ich szczycie stwierdza się krosty. Przeważnie umiejscawiają się na wypukłych częściach twarzy. Zmiany te mogą być także obecne wokół czer­wieni wargowej, nosa, oczu przypominając trądzik zwy­kły. Czynnikiem różnicującym w tych przypadkach są za­skórniki, których brak jest w przypadku rosacea. Trądziki zwykły i różowaty mogą jednak współistnieć, co utrudnia rozpoznanie oraz postępowanie terapeutyczne. W części przypadków widoczne są także teleangiektazje. Nietypowe umiejscowienie wykwitów może dotyczyć centralnej czę­ści klatki piersiowej, skóry owłosionej głowy, karku, a wy­jątkowo kończyn [79,80].

Ryc. 3. Pojedyncze grudki i krosty

Postać guzkowa, poza wykwitami obserwowanymi w po­przednich dwóch podtypach, charakteryzuje się postępu­jącym pogrubieniem skóry z nieregularną powierzchnią oraz formowaniem guzów. Najczęściej zajmuje nos, przyj­mując postać określaną, jako rhinophyma (ryc. 4). Guzy mogą być także obecne w obrębie skóry brody, szczęk, czoła, policzków i uszu. Mieszki włosowe są wyraźnie uwidocznione, otwarte z przerostem gruczołów łojowych. Obraz zmian skórnych jest spowodowany przewagą maga­zynowania białek wydzielanych przez tkankę łączną nad ich usuwaniem przez naczynia limfatyczne. Ponadto gro­madzący się płyn pozakomórkowy stymuluje włóknienie tkanek, doprowadzając do stwardnienia, zaniku dołkowa­nia i pogrubienia skóry [58]. Pogrubienie może mieć cha­rakter umiarkowany lub nasilony przypominając skórkę pomarańczową lub nawet chłoniaka [49,50]. Postać ta jest dość rzadka i utożsamiana z tzw. nosem alkoholika („whi­skey nose”), określanym również, jako „kwiat ginu” („gin blossom” – w nazewnictwie anglosaskim termin ten słu­ży do określenia rosacea). Występowanie tej postaci rosa­cea jest częstsze u mężczyzn (20:1) [65].

Ryc. 4. Nasilone zmiany o typie rhinophyma

Ostatnia postać – oczna dotyczy 50% chorych z trądzikiem różowatym. Jest często nierozpoznawalna, zwłaszcza gdy nasilenie choroby jest umiarkowane lub brak jest zmian skórnych w obrębie pozostałych okolic twarzy. Może po­przedzać jednak występowanie wykwitów skórnych w in­nych miejscach, ale nie zawsze [65]. Rozpoznanie tej posta­ci powinno być rozważane w przypadku zgłaszania przez pacjenta: łzawienia i kłucia oczu, uczucia ciała obcego, odczucia piasku w oczach, pieczenia, suchości, swędze­nia i nadwrażliwości na światło słoneczne. Współistniejące obniżone wytwarzanie łez prowadzi do nasilenia objawów choroby [54]. Dolegliwości mogą uniemożliwiać noszenie soczewek kontaktowych, mogą być przyczyną niewyraź­nego widzenia lub też doprowadzać do rozszerzenia na­czyń krwionośnych spojówek i okolicy powiek. Niekiedy stwierdza się zapalenie brzegów powiek, spojówek, two­rzenie gradówek, wtórne przewlekłe infekcje gronkowco­we [79]. Objawy oczne mogą mieć przebieg łagodny lub umiarkowany, jednak w przypadku dużego nasilenia wią­żą się nawet z ryzykiem utraty wzroku. Wzrost unaczynie­nia rogówki i jej rogowacenie chociaż występują rzadko, mogą się przyczynić do złuszczenia i perforacji trwale za­burzając ostrość widzenia. Pacjenci chorujący na ten pod­typ rosacea pozostają pod opieką okulistów, ze względu na ryzyko poważnych powikłań [10].

W przytoczonej klasyfikacji nie znalazły się dwie, rzadziej występujące postacie rosacea. Pierwsza z nich to trądzik różowaty piorunujący – rosacea fulminans. Charakteryzuje się obecnością dużej liczby grudek rumieniowo-obrzęko­wych, guzków i rozpadających się cyst. Czasami ten rodzaj trądziku różowatego może towarzyszyć chorobie Crohna, wrzodziejącemu zapaleniu jelita grubego, nawracającemu rakowi jelita grubego lub ciąży. W leczeniu postaci pioru­nującej stosuje się: izotretinoinę (0,5-1,0 mg/kg m.c./dobę) z glikokortykosteroidami (0,5-1,0 mg/kg m.c./dobę). W ba­daniu histopatologicznym postać guzkowa może przypo­minać sarkoidozę lub gruźlicę.

Drugą, rzadziej występującą jest postać guzkowa u ludzi rasy czarnej, rzadziej żółtej, objawiające się obecnością grudek powodujących przebarwienia skóry. Grudki bar­wy żółto-brązowej mogą się umiejscawiać w okolicy łu­ków jarzmowych, wokół ust i oczu. Ten rodzaj rosacea wy­stępuje zwykle u przedstawicieli rasy afroamerykańskiej i afrokaraibskiej. Obraz histopatologiczny jest podobny jak w postaci guzkowej [25].

Przebieg choroby

Trądzik różowaty jest chorobą przewlekłą i nieuleczalną. Przebiega z okresami remisji i zaostrzeń, które wymagają przewlekłego stosowania leków, zarówno miejscowych, jak i ogólnych [10]. Każde zaostrzenie przyczynia się do po­stępującego uszkodzenia skóry i nasilenia objawów cho­roby. Przebieg choroby jest etapowy i można go podzie­lić na 4 okresy (okres prodromalny, faza I, II i III), które przedstawiono w tabeli 2 [35,39].

Tabela 2. Etapy rozwoju trądziku różowatego (wg [24] – zmodyfikowano)

W ciągu wielu lat trwania choroby, jej obraz kliniczny uza­leżniony jest w dużym stopniu od stylu życia. Chociaż nie­którzy pacjenci wiążą objawy trądziku różowatego z natu­ralnym procesem starzenia się skóry, to jednak wystrzeganie się, niezależnie od wieku, niektórych czynników endogen­nych, zarówno spożywczych, jak i środowiskowych (ta­bela 3), w istotny sposób przyczynia się do złagodzenia objawów klinicznych. Wpływa także na postępowanie te­rapeutyczne i kształtuje jakość życia chorych.

Tabela 3. Czynniki nasilające objawy trądziku różowatego

Leczenie

Postępowanie terapeutyczne w przypadku trądziku różo­watego jest zróżnicowane i uzależnione od fazy choroby oraz jej nasilenia. Stwierdzenie dr Thomasa Bathemana z roku 1812 mówiące o braku możliwości całkowitego wyleczenia jest aktualne do dziś. Leczenie polega przede wszystkim na uzyskiwaniu i podtrzymywaniu remisji, któ­ra często jest niestety niepełna. Nie ma wyznaczonego, precyzyjnego algorytmu terapeutycznego, stanowiącego standard postępowania. Najtrudniejszą do leczenia, za­równo miejscowego, jak i ogólnego, jest postać rumie­niowo-teleangiektatyczna. W tej fazie choroby większość pacjentów słabo odpowiada na terapię. Duże ogranicze­nia dotyczą również postaci guzkowej. Najłatwiej lecze­niu poddaje się postać grudkowo-krostkowa.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków – US FDA (United States Food and Drug Administration) zatwier­dziła do leczenia trądziku różowatego zarówno preparaty miejscowe jak i ogólne [25,47]. Jednakże w praktyce sto­suje się również inne leki, niezatwierdzone przez FDA, ale często skuteczne i dobrze tolerowane. Niejednokrotnie z powodu braku odpowiedzi na standardowe postępowa­nie terapeutyczne, konieczne jest włączenie leczenia nie­standardowego.

Leki miejscowe zatwierdzone przez FDA w terapii trądziku różowatego

Leczenie miejscowe ma na celu redukcję stanu zapalnego, zmniejszenie liczby grudek i krost, a także zminimalizo­wanie częstości i nasilenia zaostrzeń oraz złagodzenie to­warzyszących odczuć, takich jak: kłucie, świąd i pieczenie. Standardowe leki miejscowe do leczenia rosacea zatwier­dzone przez FDA to [25,47,62]:
1. Metronidazol – dostępny w Polsce, jako krem (0,75 i 1%), żel (0,75 i 1%) i emulsja (0,75%). W USA dostępne są również preparaty 0,25%. Należy on do chemiotera­peutyków z grupy pochodnych nitroimidazolu. Działa bakteriobójczo na drobnoustroje beztlenowe, zarówno pierwotniaki jak i bakterie. Mechanizm działania leku polega na redukcji grup nitrowych, co prowadzi do po­wstania wolnych rodników tlenowych. Postaci zreduko­wane wykazujące działanie przeciwbakteryjne powstają wewnątrz komórek. Działając na DNA drobnoustro­jów, powodują przerwanie łańcucha i śmierć komórki. Chociaż dokładny mechanizm działania leku w terapii trądziku różowatego nie jest w pełni wyjaśniony, przyj­muje się, że działa on przeciwzapalnie, porównywalnie do tetracykliny podawanej ogólnie [57,60]. Dostępne na rynku polskim preparaty to: Metronidazol^® krem 1%, Metronidazol^® żel 1%, Rozex^® krem 0,75%, Rozex^® żel 0,75% żel, Rozex^® emulsja 0, 75% oraz Metrosept^® 0,75% żel. Każdy z preparatów aplikuje się na skórę chorobowo zmienioną 2 razy dziennie.
2. Kwas azelainowy (AZC) -15% żel został zatwierdzo­ny przez FDA w roku 2002 do leczenia rosacea. W kra­jach Unii Europejskiej rekomendowany od roku 2003, a w Kanadzie od 2004. Często jest stosowany w terapii miejscowej trądziku, w tym także młodzieńczego. Jego efekt działania porównywany jest do metronidazolu [47]. Kwas azelainowy poza działaniem przeciwbakteryjnym, wykazuje aktywność keratolityczną i przeciwzaskórni­kową. Dzięki hamowaniu melanogenezy (poprzez wpływ na syntezę DNA i oddychanie komórkowe melanocy­tów), odgrywa istotną rolę w redukcji przebarwień po­zapalnych. Mechanizm działania kwasu azelainowego, ściśle wiąże się z hamowaniem wytwarzania ROS przez neutrofile [13,40]. Dostępne na rynku polskim prepara­ty w postaci żelu to Skinoren^® 15% żel i Finacea^® 15% żel.
3. Sulfacetamid sodu 10% i siarka 5% – na świecie do­stępne w postaci zarówno żeli, kremów, jak i lotionów stosowanych miejscowo terapeutycznie, ale także pro­filaktycznie (Rozac^® krem), ze względu na obecne fil­try ochronne. Mechanizm działania preparatu nie jest dokładnie poznany. Zasadniczą rolę odgrywa sulfaceta­mid jako składowa przeciwbakteryjna oraz siarka jako składowa przeciwgrzybicza, keratolityczna i skierowa­na przeciwko Demodex folliculorum [60,71]. W Polsce preparaty zawierające sulfacetamid sodu są dostępne w postaci kropli do oczu.

W badaniach klinicznych oceniających skuteczność le­czenia preparatami miejscowymi wykazano ich przewagę w porównaniu z placebo. Elewski i wsp. [30] porównując skuteczność działania metronidazolu i kwasu azelaino­wego w badaniach randomizowanych, wykazali przewa­gę AZC w postaci 15% żelu nad 0,75% metronidazolem w żelu. Stwierdzono jednak, że AZC w tym stężeniu działa bardziej drażniąco niż 0,75% metronidazol, co ma istotne znaczenie w przypadku pacjentów chorujących na trądzik różowaty. Jednak żel zawierający metronidazol w stężeniu 1% drażnił podobnie jak AZC, ponadto u 3 osób wywołał kontaktową reakcję alergiczną [21,55].

Leczenie ogólne trądziku różowatego zatwierdzone przez FDA

Podstawowym antybiotykiem, tzw. „kamieniem węgiel­nym”, zalecanym w leczeniu trądziku różowatego jest tetracyklina zalecana w dawce 500 mg dwa razy dzien­nie. W Polsce dostępne są jedynie tabletki po 250 mg, na świecie stosowany jest preparat Sumycin^® tabletki po 500 mg. Przyjmowanie antybiotyku w czasie posiłku zmniej­sza wchłanianie leku, a tym samym jego skuteczność. W terapii rosacea wykorzystuje się także inne antybio­tyki z grupy tetracyklin, takie jak doksycyklina w dawce 50-100 mg na dobę, limecyklina w dawce 300-600 mg na dobę i minocyklina w dawce 50-100 mg 1-2 razy na dobę (Minocin^® – lek niezarejestrowany w Polsce). W ostatnim okresie w USA wprowadzono na rynek nową postać mino­cykliny – Solodyn^® (tabletki po 45, 90 i 135 mg; w Polsce lek jest niezarejestrowany). Znajduje zastosowanie w le­czeniu postaci zapalnej trądziku różowatego, bez obec­ności guzków oraz w umiarkowanym i ciężkim trądziku zwykłym u chorych powyżej 12 roku życia, w przypad­ku braku skuteczności innych antybiotyków. Dawkowanie wszystkich wymienionych leków zależy od stopnia nasi­lenia zmian skórnych i tolerancji pacjenta. Wśród leków zatwierdzonych przez FDA wymienia się również doksy­cyklinę w dawce 40 mg (Oracea^® – lek niezarejestrowa­ny w Polsce), zalecaną w leczeniu zmian zapalnych grud­kowo-krostkowych. Preparat zawiera 30 mg doksycykliny o natychmiastowym uwalnianiu i 10 mg uwalnianej w spo­sób opóźniony. Ta postać i dawka leku może być alterna­tywą dla większych, przeciwbakteryjnych dawek doksy­cykliny [8,25,77].

Leki miejscowe stosowane wterapii rosacea, niezatwierdzone przez FDA

1. Klindamycyna – Dalacin T^® w postaci płynu, emulsji oraz żelu (wszystkie postaci 1%); Clindacne^® żel 1%, Klindacin T^® 1% żel, Zindacin^® 1% żel, Cleocin T^® 1% roztwór, 1% lotion, 1% żel (w Polsce niezarejestrowa­ne). Ponadto dostępny jest preparat skojarzony z nad­tlenkiem benzoilu (Duac Once Daily Gel^®).
2. Erytromycyna – cykliczny węglan erytromycyny – Davercin^® 2,5% płyn, 2,5% żel; 2% erytromycyna – Aknemycin^® maść i płyn, A/T/S^® 2% żel, Erygel^® 2% żel, Engel^® 2% żel, EryDerm^® 2% roztwór, Ermax^® 2% roz­twór, Theramycin Z^® 2% roztwór, Erycette^® 2% roztwór w 60 wacikach lub chusteczkach, T-Stat^® 2% roztwór w 60 wacikach lub chusteczkach [47]. Poza Davercinem^® oraz Aknemycinem^®, pozostałe preparaty nie są zareje­strowane w Polsce. Ponadto podejmowane są również próby stosowania preparatów złożonych zawierających erytromycynę, np.: Aknemycin Plus^® płyn (erytromycy­na + tretinoina), Isotrexin^® żel (erytromycyna + izotre­tinoina), Zineryt^® płyn (erytromycyna + octan cynku), Benzamycin^® żel (erytromycyna + nadtlenek benzoilu) – preparat niezarejestrowany w Polsce [14,25]. ®) stosowany 2 razy na dobę przez 4-8 tygodni na miejsca chorobowo zmienione. W badaniach klinicznych uzyskiwano rozbieżne wyniki. Niektórzy badacze przy­równują skuteczność leczenia Elidelem^® do skuteczności podłoża, inni w 7-tygodniowym, pilotażowym badaniu wskazują na dobrą odpowiedź u 50% pacjentów biorących udział w badaniu, jednak właściwości drażniące wyka­zano u 20% leczonych [20,25,78]. Niekiedy dobre efek­ty przynosi również stosowanie takrolimusu (Protopic^® 0,03 krem i 0,1% krem). Należy jednak pamiętać, że in­hibitory kalcyneuryny mogą wywoływać odczyny miej­scowego podrażnienia (pieczenie, świąd, zaczerwienie­nie, suchość skóry) i wtórnie nasilać objawy rosacea.
4. Oksymetazolina – selektywny agonista receptora α₁-adrenergicznego. Wykazuje korzystne działaniu w le­czeniu trwałego rumienia oraz znoszeniu takich obja­wów jak: pieczenie i kłucie [73]. W Polsce dostępne są preparaty: krople, żel, aerozol zalecane do nosa i oczu.
5. Sól chlorkowa 1-metylnikotinamidu – 0,25% MNA+ sto­sowany 2 razy na dobę przez 4 tygodnie wykazał sku­teczność znamienną lub umiarkowaną u 26 z 34 cho­rych poddanych leczeniu tym preparatem [82]. Obecnie na rynku dostępne są preparaty Thermi^® żel, wykazują­cy nie tylko działanie kojące, ale również nawilżające i ochronne oraz Accos^® – żel, płyn, krem, kostka myją­ca, tonik.
6. 10% krem zawierający krotamiton (Eurex^®) lub 5% permetryna w kremie (Elimite^®) – mogą być przydat­ne w zwalczaniu odczynu zapalnego wywołanego za­każeniem pasożytem Demodex folliculorum. Również miejscowa i ogólna iwermektyna może być skuteczna w niektórych przypadkach [16,25]. Preparaty z tej gru­py nie są zarejestrowane w Polsce.
7. Inne metody eksperymentalne to:
• wyższe stężenia kwasu azelainowego (20% krem Hascoderm^®, krem Acne-Derm^®, krem Skinoren^®, krem Azelex^® – niezarejestrowany w Polsce).
• Adapalen krem lub żel (Differin^®).
8. Leki, które teoretycznie mogą być stosowane w lecze­niu trądziku różowatego ze względu na ich wpływ na czynniki patogenetyczne trądziku różowatego to: lindan 1% krem (Jacutin^® – w Polsce niedostępny), tretynoina w postaci 0, 05% kremu (Retin A^®, Locacid^®) lub żelu (w Polsce niezarejestrowany), tazaroten żel (Zorac^®) [29].

Leki ogólne stosowane wterapii rosacea, niezatwierdzone przez FDA

Są to preparaty, które stosowane u pacjentów opornych na leczenie standardowe, wpływały na poprawę stanu klinicz­nego. Stąd też w wybranych, uzasadnionych sytuacjach można podjąć próbę ich wykorzystania.

Antybiotyki

1. Azytromycyna – tabletki a 250 mg, przyjmowane po jednej tabletce na dobę 3 razy w tygodniu. W leczeniu rosacea wykorzystywane jest prawdopodobne działanie antyoksydacyjne leku [6,32].
2. Klarytromycyna – 250-500 mg 1-2 razy dziennie.
3. Erytromycyna – 250-500 mg 2-4 razy dziennie.
4. Amoksacylina lub ampicylina – 100-500 mg 1-2 razy dziennie.
5. Penicylina – 2, 4 mln j, 1 raz dziennie.
6. Metronidazol 250 mg 2-3 razy dziennie.
7. Dapson – 50-200 mg raz na dobę [25,67].
8. Eradykacja H. pylori – wg obowiązujących schematów, np.: z zastosowaniem klarytromycyny, metronidazolu oraz blokera pompy protonowej.

Preparaty nieantybiotykowe

1. Izotretinoina w dawce 0,15-2 mg/kg m.c./dobę. Już po 2 tygodniach leczenia obserwuje się widoczną reduk­cję liczby grudek. Lek może być stosowany w leczeniu rhinophyma. Pochodne witaminy A wykazują większą skuteczność u ludzi młodych.
2. Acitretin w dawce 25-50 mg/dobę.
3. Ketoconazol 400 mg 1 raz dziennie przez 1-4 tygodni.
4. Spironolakton 50 mg 1 raz na dobę przez 4 tygodnie.
5. Iwermektyna (Stromectol) 250 µg/kg m.c. 1 raz w ty­godniu
6. Prednison 1 mg/kg m.c./dobę – lek zalecany tylko w przy­padku trądziku piorunującego [62].

W terapii miejscowej trądziku młodzieńczego coraz czę­ściej są stosowane retinoidy. Na rynku są dostępne pre­paraty zawierające: tretinoinę (kwas retinowy, kwas rety­nowy, kwas retinolowy, kwas witaminy A, kwas all-trans retinowy), izotretynoinę (stereoizomer kwasu all-trans-retinowego, kwas 13-cis witaminy A) oraz ostatnio wpro­wadzone adapalen i tazaroten. Poza korzystnym wpływem na gruczoły łojowe (normalizacja procesów złuszczania w obrębie przewodów wyprowadzających i umożliwie­nie ewakuacji wydzieliny gruczołów prowadzących do ograniczenia tworzenia zaskórników), retinoidy wykazują również działanie przeciwzapalne. Z tego powodu podej­mowane są próby ich wykorzystania w leczeniu rosacea. Należy jednak pamiętać o możliwości wpływu drażniące­go ze względu na obserwowane objawy niepożądane, takie jak wysuszenie, złuszczanie skóry, zaczerwienienie, miej­scowy odczyn zapalny. Najczęściej są one obserwowane po zastosowaniu tretynoiny (Atrederm^®, Retin A^®, Airol^® – w Polsce niezarejestrowany), rzadziej podczas leczenia izotretinoiną, szczególnie preparatami w kremie. Ostatnio na rynek światowy wprowadzono dwie nowe postacie tre­tinoiny – Retin-A Micro^® 0,1% żel (preparat niezareje­strowany w Polsce) oraz Avita^® 0,025% lub żel (w Polsce niezarejestrowany). Ich budowa chemiczna umożliwia powolne uwalnianie leku, a tym samym zmniejsza ryzy­ko wystąpienia objawów niepożądanych. Z tego względu mogą być lepiej tolerowane przez pacjentów chorujących na trądzik różowaty [71,87]. Dostępne w Polsce leki o lep­szym profilu tolerancji to żele: adapalen (pochodna kwa­su naftalenokarboksylowego o działaniu podobnym do re­tinoidów) i tazaroten (acetylenowa pochodna retinoidów). Szczególnie zalecane są w terapii trądziku młodzieńczego. Jednak ze względu na znaczną aktywność przeciwzapal­ną, wydają się potencjalnie skutecznymi preparatami, w le­czeniu rosacea. Tazaroten jest skuteczniejszy w wyższych stężeniach. W odróżnieniu od tretynoiny nie wywołuje re­akcji nadwrażliwości na światło słoneczne [9,38,43,53].

Leczenie rumienia napadowego

Leczenia rumienia napadowego („flushing”) stanowi duży problem terapeutyczny. Poza odpowiednim postępowaniem polegającym na unikaniu ekspozycji na czynniki rumie­niotwórcze, w tym jatrogenne, wśród leków wykazujących korzystne działanie ograniczające rumień wymienia się na­stępujące preparaty [23,42,44,81]:
1. Doustne leki hormonalne: octan chlormadinonu, prepa­raty antyandrogenowe: octan cyproteronu.
2. Leki psychotropowe (amitryptylina, klonidyna, pimo­zide).
3. Kwas acetylosalicylowy.
4. Beta-blokery.
5. Chlorowodorek ondasteronu.
6. Inhibitory COX-2.

Korzystne działanie powyższych preparatów obserwowa­no podczas prowadzenia terapii z innych przyczych u pa­cjentów wykazujących również objawy rosacea. Ze wzglę­du na wpływ tych leków na złożone procesy metaboliczne i liczne objawy niepożądane, wykorzystanie ich w leczeniu izolowanego trądziku różowatego wydaje się ograniczone.

Leczenie złożone

Bardzo korzystne działanie terapeutyczne można osiągnąć kojarząc miejscowe leczenie metronidazolem z ogólną te­rapią antybiotykami. W łagodnej i umiarkowanej postaci trądziku różowatego doustne leczenie doksycykliną w daw­kach przeciwzapalnych z 1% miejscowym metronidazo­lem wykazuje bardzo dobry efekt przeciwzapalny przy jed­noczesnej dobrej tolerancji ogólnej [34]. Przyjmowane są także inne kombinacje terapeutyczne o wyborze, których decyduje zarówno efekt terapeutyczny, jak i indywidual­na tolerancja chorego.

Fototerapia

W piśmiennictwie istnieje wiele doniesień wskazujących na korzystne działanie terapeutyczne światła laserowego w le­czeniu teleangiektazji oraz rumienia, zarówno napadowego, jak i utrwalonego. W terapii wykorzystuje się pulsacyjny laser barwnikowy (long-pulse dye laser) oraz intensywne światło impulsowe (intense pulse light therapy – IPL). W tej drugiej metodzie stosuje się szeroki zakres fali świetlnej o zróżnicowanej długości (515-1200 nm). W zależności od typu skóry pacjenta oraz od głębokości zmian istnieje możliwość zastosowania odpowiednich filtrów. IPL służy nie tylko do leczenia zmian skórnych w przebiegu rosacea, ale również do usuwania przebarwień, głównie posłonecz­nych [15,61]. W przypadku rosacea z obecnością dużego uszkodzenia posłonecznego, podejmowane są także pró­by prowadzenia terapii fotodynamicznej z użyciem kwasu aminolewulonowego, metody stosowanej obecnie w lecze­niu rogowacenia słonecznego [61]. Tradycyjnie w leczeniu rumienia, związanego z zaburzeniami naczyniowo-rucho­wymi, znajduje zastosowanie również lampa sollux z nie­bieskim filtrem. Ponadto w terapii zmian przerostowych – rhinophyma – stosuje się laser CO₂, również w połączeniu z pulsacyjnym laserem barwnikowym. Możliwe są także inne metody, np.: kriochirurgia.

Podsumowanie

Trądzik różowaty jest chorobą przewlekłą, której etiopatoge­neza jest złożona i nie do końca wyjaśniona. Z tego powo­du nie ma jeszcze rekomendowanej terapii, która mogłaby spowodować pełne wyleczenie. Obraz kliniczny choroby jest zróżnicowany i uzależniony w dużym stopniu od sty­lu życia. Również modele terapeutyczne są różnorodne za­leżnie od podtypu choroby i osobniczej odpowiedzi. W le­czeniu wykorzystuje się zarówno preparaty miejscowe, jak i ogólne. Algorytm postępowania zatwierdzonego przez FDA stanowi zwykle pierwszą linię leczenia u większości chorych. Istotne znaczenie ma świadomość chorego o nie­korzystnym działaniu wielu czynników egzogennych, za­równo pokarmowych, jak i środowiskowych, których uni­kanie może w istotny sposób się przyczynić do złagodzenia objawów klinicznych oraz poprawić jakość życia chorych.

PIŚMIENNICTWO

[1] Acharya M.R., Venitz J., Figg W.D., Sparreboom A.: Chemically modified tetracyclines as inhibitors of matrix metalloproteinases. Drug Resist. Updat., 2004; 7: 195-208
[PubMed]  

[2] Akamatsu H., Asada M., Komura J., Asada Y., Niwa Y.: Effect of doxycycline on the generation of reactive oxygen species: a possible mechanism of action of acne therapy with doxycycline. Acta Derm. Venereol., 1992; 72: 178-179
[PubMed]  

[3] Akamatsu H., Komura J., Asada Y., Miyachi Y., Niwa Y.: Inhibitory effect of azelaic acid on neutrophil functions: a possible cause for its efficacy in treating pathogenetically unrelated diseases. Arch. Dermatol. Res., 1991; 283: 162-166
[PubMed]  

[4] Akamatsu H., Oguchi M., Nishijima S., Asada Y., Takahashi M., Ushijima T., Niwa Y.: The inhibition of free radical generation by human neutrophils through the synergistic effects of metronidazole with palmitoleic acid: a possible mechanism of action of metronidazole in rosacea and acne. Arch. Dermatol. Res., 1990; 282: 449-454
[PubMed]  

[5] Bakar O., Demircay Z., Yuksel M., Haklar G, Sanisoglu Y.: The effect of azithromycin on reactive oxygen species in rosacea. Clin. Exp. Dermatol., 2007; 32: 197-200
[PubMed]  

[6] Ballaun C, Weninger W., Uthman A., Weich H., Tschachler E.: Human keratinocytes express the three major splice forms of vascular endothelial growth factor. J. Invest. Dermatol., 1995; 104: 7-10
[PubMed]  

[7] Berman B., Perez O.A., Zell D.: Update on rosacea and anti-inflammatory-dose doxycycline. Drugs Today, 2007; 43: 27-34
[PubMed]  

[8] Bittencourt C., Accionirover P., Filho A.B., Cintra M.L., Ypiranga S.: Rhinophyma in an adolescent. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2006; 20: 603-605
[PubMed]  

[9] Blount B.W., Pelletier A.L.: Rosacea: a common, yet commonly overlooked, condition. Am. Fam. Physician, 2002; 66: 435-440
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[10] Bonnar E., Eustace P., Powell F.C.: The Demodex mite population in rosacea. J. Am. Acad. Dermatol., 1993; 28: 443-448
[PubMed]  

[11] Brauchle M., Funk J.O., Kind P., Werner S.: Ultraviolet B and H₂O₂ are potent inducers of vascular endothelial growth factor expression in cultured keratinocytes. J. Biol. Chem., 1996; 271: 21793-21797
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Breathnach A.S.: Azelaic acid: potential as a general antitumoural agent. Med. Hypotheses, 1999; 52: 221-226
[PubMed]  

[13] Breneman D., Savin R., VandePol C., Vamvakias G., Levy S., Leyden J.: Double-blind, randomized, vehicle-controlled clinical trial of once-daily benzoyl eroxide/clindamycin topical gel in the treatment of patients with moderate to severe rosacea. Int. J. Dermatol., 2004; 43: 381-387
[PubMed]  

[14] Butterwick K.J., Butterwick L.S., Han A.: Laser and light therapies for acne rosacea. J. Drugs Dermatol., 2006; 5: 35-39
[PubMed]  

[15] Callender V.D.: Acne in ethnic skin: special considerations for therapy. Dermatol. Ther., 2004; 17: 184-195
[PubMed]  

[16] Caubet C., Jonca M., Brattsand M., Guerrin M., Bernard D., Schmidt R., Egelrud T., Simon M., Serre G.: Degradation of corneodesmosome proteins by two serine proteases of the kallikrein family, SCTE/KLK5/hK5 and SCCE/KLK7/hK7. J. Invest. Dermatol., 2004; 122: 1235-1244
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[17] Chen C.J., Kono H., Golenbock D., Reed G., Akira S., Rock K.L.: Identification of a key pathway required for the sterile inflammatory response triggered by dying cells. Nat. Med., 2007; 13: 851-856
[PubMed]  

[18] Cheung M.J., Taher M., Lauzon G.J.: Acneiform facial eruptions: a problem for young women. Can. Fam. Physician, 2005; 51: 527-533
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[19] Chu C.Y.: An open-label pilot study to evaluate the safety and efficacy of topically applied pimecrolimus cream for the treatment of steroid-induced rosacea-like eruption. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2007; 21: 484-490
[PubMed]  

[20] Colón L.E., Johnson L.A., Gottschalk R.W.: Cumulative irritation potential among metronidazole gel 1%, metronidazole gel 0.75%, and azelaic acid gel 15%. Cutis, 2007; 79: 317-321
[PubMed]  

[21] Costa C.P., Kirschning C.J., Busch D., Dürr S., Jennen L., Heinzmann U., Prebeck S., Wagner H., Miethke T.: Role of chlamydial heat shock protein 60 in the stimulation of innate immune cells by Chlamydia pneumoniae. Eur. J. Immunol., 2002; 32: 2460-2470
[PubMed]  

[22] Craige H., Cohen J.B.: Symptomatic treatment of idiopathic and rosacea-associated cutaneous flushing with propranolol. J. Am. Acad. Dermatol., 2005; 53: 881-884
[PubMed]  

[23] Crawford G.H., Pelle M.T., James W.D.: Rosacea: I. Etiology, pathogenesis, and subtype classification. J. Am. Acad. Dermatol., 2004; 51: 327-341
[PubMed]  

[24] Culp B., Scheinfeld N.: Rosacea: a review. P.T., 2009; 34: 38-45
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[25] De Bersaques J.: The history of rosacea. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 1995; 5 (Suppl 1): 39

[26] Descargues P., Deraison C., Prost C., Fraitag S., Mazereeuw-Hautier J., D’Alessio M., Ishida-Yamamoto A., Bodemer C., Zambruno G., Hovnanian A.: Corneodesmosomal cadherins are preferential targets of stratum corneum trypsin- and chymotrypsin-like hyperactivity in Netherton syndrome. J. Invest. Dermatol., 2006; 126: 1622-1632
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Detmar M., Brown L.F., Claffey K.P., Yeo K.T., Kocher O., Jackman R.W., Berse B., Dvorak H.F.: Overexpression of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and its receptors in psoriasis. J. Exp. Med., 1994; 180: 1141-1146
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[28] Dressler-Carre M.: Acne vulgaris and rosacea. W: Arcangelo V.P. (red.), Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005

[29] Elewski B.E., Fleischer A.B. Jr., Pariser D.M.: A comparison of 15% azelaic acid gel and 0.75% metronidazole gel in the topical treatment of papulopustular rosacea: results of a randomized trial. Arch. Dermatol., 2003; 139: 1444-1450
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Erbagci Z., Ozgöztaşi O.: The significance of Demodex folliculorum density in rosacea. Int. J. Dermatol., 1998; 37: 421-425
[PubMed]  

[31] Fernandez-Obregon A., Patton D.L.: The role of Chlamydia pneumoniae in the etiology of acne rosacea: response to the use of oral azithromycin. Cutis, 2007; 79: 163-167
[PubMed]  

[32] Forton F., Seys B., Marchal J.L., Song A.M.: Demodex folliculorum and topical treatment: acaricidal action evaluated by standardized skin surface biopsy. Br. J. Dermatol., 1998; 138: 461-466
[PubMed]  

[33] Fowler J.F. Jr.: Combined effect of anti-inflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, USP monohydrate controlled-release capsules) and metronidazole topical gel 1% in the treatment of rosacea. J. Drugs Dermatol., 2007; 6: 641-645
[PubMed]  

[34] Gessert C.E., Bamford J.T.: Measuring the severity of rosacea: a review. Int. J. Dermatol., 2003; 42: 444-448
[PubMed]  

[35] Gobert A.P., Bambou J.C., Werts C., Balloy V., Chignard M., Moran A.P., Ferrero R.L.: Helicobacter pylori heat shock protein 60 mediates interleukin-6 production by macrophages via a toll-like receptor (TLR)-2-, TLR-4-, and myeloid differentiation factor 88-independent mechanism. J. Biol. Chem., 2004; 279: 245-250
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Gomaa A.H., Yaar M., Eyada M.M., Bhawan J.: Lymphangiogenesis and angiogenesis in non-phymatous rosacea. J. Cutan. Pathol., 2007; 34: 748-753
[PubMed]  

[37] Gronhoj Larsen F., Jakobsen P., Gronhoj Larsen C., Heidenheim M., Held E., Nielsen-Kudsk F.: The metabolism and pharmacokinetics of isotretinoin in patients with acne and rosacea are not influenced by ethanol. Br. J. Dermatol., 2009; 161: 664-670
[PubMed]  

[38] Gupta A.K., Chaudhry M.M.: Critical review of the manner in which the efficacy of therapies for rosacea are evaluated. Int. J. Dermatol., 2003; 42: 909-916
[PubMed]  

[39] Gupta A.K., Gover M.D.: Azelaic acid (15% gel) in the treatment of acne rosacea. Int. J. Dermatol., 2007; 46: 533-538
[PubMed]  

[40] Guzman-Sanchez D.A., Ishiuji Y., Patel T., Fountain J., Chan Y.H., Yosipovitch G.: Enhanced skin blood flow and sensitivity to noxious heat stimuli in papulopustular rosacea. J. Am. Acad. Dermatol., 2007; 57: 800-805
[PubMed]  

[41] Izikson L., English J.C. 3^rd, Zirwas M.J.: The flushing patient: differential diagnosis, workup, and treatment. J. Am. Acad. Dermatol., 2006; 55: 193-208
[PubMed]  

[42] James K.A., Burkhart C.N., Morrell D.S.: Emerging drugs for acne. Expert Opin. Emerg. Drugs, 2009; 14: 649-659
[PubMed]  

[43] Kademian M., Bechtel M., Zirwas M.: Case reports: new onset flushing due to unauthorized substitution of niacin for nicotinamide. J. Drugs Dermatol., 2007; 6: 1220-1221
[PubMed]  

[44] Kawaguchi Y., Tanaka H., Okada T., Konishi H., Takahashi M., Ito M., Asai J.: The effects of ultraviolet A and reactive oxygen species on the mRNA expression of 72-kDa type IV collagenase and its tissue inhibitor in cultured human dermal fibroblasts. Arch. Dermatol. Res., 1996; 288: 39-44
[PubMed]  

[45] Koczulla R., von Degenfeld G., Kupatt C., Krötz F., Zahler S., Gloe T., Issbrücker K., Unterberger P., Zaiou M., Lebherz C., Karl A., Raake P., Pfosser A., Boekstegers P., Welsch U., Hiemstra P.S., Vogelmeier C., Gallo R.L., Clauss M., Bals R.: An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J. Clin. Invest., 2003; 111: 1665-1672
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Korting H.C., Schöllman C.: Current topical and systemic approaches to treatment of rosacea. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2009; 23: 876-882
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Lacey N., Delaney S., Kavanagh K., Powell F.C.: Mite-related bacterial antigens stimulate inflammatory cells in rosacea. Br. J. Dermatol., 2007; 157: 474-481
[PubMed]  

[48] Landow K.: Rosacea: the battle goes on. Compr. Ther., 2005; 31: 145-158
[PubMed]  

[49] Landow K.: Unraveling the mystery of rosacea. Keys to getting the red out. Postgrad. Med., 2002; 112: 51-58
[PubMed]  

[50] Lee H.M., Shin D.M., Kim K.K., Lee J.S., Paik T.H., Jo E.K.: Roles of reactive oxygen species in CXCL8 and CCL2 expression in response to the 30-kDa antigen of Mycobacterium tuberculosis. J. Clin. Immunol., 2009; 29: 46-56
[PubMed]  

[51] Lee Y., Kim H., Kim S., Shin M.H., Kim Y.K., Kim K.H., Chung J.H.: Myeloid differentiation factor 88 regulates basal and UV-induced expressions of IL-6 and MMP-1 in human epidermal keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 2009; 129: 460-467
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Leyden J.J., Del Rosso J.Q., Webster G.F.: Clinical considerations in the treatment of acne vulgaris and other inflammatory skin disorders: focus on antibiotic resistance. Cutis, 2007; 79(Suppl. 6): 9-25
[PubMed]  

[53] Lindow K.B., Warren C.: Understanding rosacea. A guide to facilitating care. Am. J. Nurs., 2001; 101: 44-51
[PubMed]  

[54] Madsen J.T., Thormann J., Kerre S., Andersen K.E., Goossens A.: Allergic contact dermatitis to topical metronidazole – 3 cases. Contact Dermatitis, 2007; 56: 364-366
[PubMed]  

[55] McClellan K.J., Noble S.: Topical metronidazole. A review of its use in rosacea. Am. J. Clin. Dermatol., 2000; 1: 191-199
[PubMed]  

[56] Meylan E., Tschopp J., Karin M.: Intracellular pattern recognition receptors in the host response. Nature, 2006; 442: 39-44
[PubMed]  

[57] Millikan L.: The proposed inflammatory pathophysiology of rosacea: implications for treatment. Skinmed, 2003; 2: 43-47
[PubMed]  

[58] Miyachi Y., Yoshioka A., Imamura S., Niwa Y.: Effect of antibiotics on the generation of reactive oxygen species. J. Invest. Dermatol., 1986; 86: 449-453
[PubMed]  

[59] Nally J.B., Berson D.S.: Topical therapies for rosacea. J. Drugs Dermatol., 2006; 5: 23-26
[PubMed]  

[60] Papageorgiou P., Clayton W., Norwood S., Chopra S., Rustin M.: Treatment of rosacea with intense pulsed light: significant improvement and long-lasting results. Br. J. Dermatol., 2008; 159: 628-632
[PubMed]  

[61] Pelle M.T., Crawford G.H., James WD.: Rosacea: II. Therapy. J. Am. Acad. Dermatol., 2004; 51: 499-512
[PubMed]  

[62] Peus D., Vasa R.A., Beyerle A., Meves A., Krautmacher C., Pittelkow M.R.: UVB activates ERK1/2 and p38 signaling pathways via reactive oxygen species in cultured keratinocytes. J. Invest. Dermatol., 1999; 112: 751-756
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Peus D., Vasa R.A., Meves A., Beyerle A., Pittelkow M.R.: UVB-induced epidermal growth factor receptor phosphorylation is critical for downstream signaling and keratinocyte survival. Photochem. Photobiol., 2000; 72: 135-140
[PubMed]  

[64] Powell F.C.: Clinical practice. Rosacea. N. Engl. J. Med., 2005; 352: 793-803
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Quan T., Qin Z., Xia W., Shao Y., Voorhees J.J., Fisher G.J.: Matrix-degrading metaloproteinases in photoaging. J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 2009; 14: 20-24
[PubMed]  

[66] Rebora A.: The management of rosacea. Am. J. Clin. Dermatol., 2002; 3: 489-496
[PubMed]  

[67] Rolleston J.D.: A note on the early history of rosacea. Proc. R. Soc. Med., 1933; 26: 327-329
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[68] Rundhaug J.E.: Matrix metalloproteinases and angiogenesis. J. Cell. Mol. Med., 2005; 9: 267-285
[PubMed]  

[69] Sapadin A.N., Fleischmajer R.: Tetracyclines: nonantibiotic properties and their clinical implications. J. Am. Acad. Dermatol., 2006; 54: 258-265
[PubMed]  

[70] Sauder D.N., Miller R., Gratton D.: The treatment of rosacea: the safety and efficacy of sodium sulfacetamide 10% and sulfur 5% lotion (Novacet) is demonstrated in a double-blind study. J. Dermatolog. Treat., 1997; 8: 79-85

[71] Scheinfeld N.: Schools of pharmacology: retinoid update. J. Drugs Dermatol., 2006; 5: 921-922
[PubMed]  

[72] Shanler S.D., Ondo A.L.: Successful treatment of the erythema and flushing of rosacea using a topically applied selective α1-adrenergic receptor agonist, oxymetazoline. Arch. Dermatol., 2007; 143: 1369-1371
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[73] Sielska H., Seneczko M.: Trądzik różowaty-postacie nietypowe. Postępy Dermatol. Alergol., 2003; 6: 374-379

[74] Sorsa T., Lindy O., Konttinen Y.T., Suomalainen K., Ingman T., Saari H., Halinen S., Lee H.M., Golub L.M., Hall J., Simon S.: Doxycycline in the protection of serum α-1-antitrypsin from human neutrophil collagenase and gelatinase. Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37: 592-594
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[75] Taylor K.R., Yamasaki K., Radek K.A., Di Nardo A., Goodarzi H., Golenbock D., Beutler B., Gallo R.L.: Recognition of hyaluronan released in sterile injury involves a unique receptor complex dependent on Toll-like receptor 4, CD44, and MD-2. J. Biol. Chem., 2007; 282: 18265-18275
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[76] Theobald K., Bradshaw M., Leyden J.: Anti-inflammatory dose doxycycline (40 mg controlled-release) confers maximum anti-inflammatory efficacy in rosacea. Skinmed, 2007; 6: 221-226
[PubMed]  

[77] Weissenbacher S., Merkl J., Hildebrandt B., Wollenberg A., Braeutigam M., Ring J., Hofmann H.: Pimecrolimus cream 1% for papulopustular rosacea: a randomized vehicle-controlled double-blind trial. Br. J. Dermatol., 2007; 156: 728-732
[PubMed]  

[78] Wilkin J., Dahl M., Detmar M,. Drake L., Feinstein A., Odom R., Powell F.: Standard classification of rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the Classification and Staging of Rosacea. J. Am. Acad. Dermatol., 2002; 46: 584-587
[PubMed]  

[79] Wilkin J., Dahl M., Detmar M., Drake L., Liang M.H., Odom R., Powell F.: Standard grading system for rosacea: report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of rosacea. J. Am. Acad. Dermatol., 2004; 50: 907-912
[PubMed]  

[80] Wilkin J.K.: Effect of subdepressor clonidine on flushing reactions in rosacea. Change in malar thermal circulation index during provoked flushing reactions. Arch. Dermatol., 1983; 119: 211-214
[PubMed]  

[81] Wozniacka A., Wieczorkowska M., Gebicki J., Sysa-Jedrzejowska A.: Topical application of 1-methylnicotinamide in the treatment of rosacea: a pilot study. Clin. Exp. Dermatol., 2005; 30: 632-635
[PubMed]  

[82] Yamasaki K., Di Nardo A., Bardan A., Murakami M., Ohtake T., Coda A., Dorschner R.A., Bonnart C., Descargues P., Hovnanian A., Morhenn V.B., Gallo R.L.: Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nat. Med., 2007; 13: 975-980
[PubMed]  

[83] Yamasaki K., Gallo R.L.: The molecular pathology of rosacea. J. Dermatol. Sci., 2009; 55: 77-81
[PubMed]  

[84] Yamasaki K., Schauber J., Coda A., Lin H., Dorschner R.A., Schechter N.M., Bonnart C., Descargues P., Hovnanian A., Gallo R.L.: Kallikrein-mediated proteolysis regulates the antimicrobial effects of cathelicidin in skin. FASEB J., 2006: 20; 2068-2080
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[85] Yang C.S., Shin D.M., Lee H.M., Son J.W., Lee S.J., Akira S., Gougerot-Pocidalo M.A., El-Benna J., Ichijo H., Jo E.K.: ASK1-p38 MAPK-p47phox activation is essential for inflammatory responses during tuberculosis via TLR2-ROS signalling. Cell. Microbiol., 2008; 10: 741-754
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[86] Young C.N., Koepke J.I., Terlecky L.J., Borkin M.S., Boyd Savoy L., Terlecky S.R.: Reactive oxygen species in tumor necrosis factor-α-activated primary human keratinocytes: implications for psoriasis and inflammatory skin disease. J. Invest. Dermatol., 2008; 128: 2606-2614
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[87] Zouboulis C.C.: Retinoids – which dermatological indications will benefit in the near future? Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol., 2001; 14: 303-315
[PubMed]  

Autorki deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu