Abstrakt

Białko BMI-1 (B-lymphoma Mo-MLV insertion region 1) jest składnikiem represyjnego kompleksu Polycomb-PRC1, który przez ubikwitynylację histonu H2A uczestniczy w regulacji ekspresji licznych genów. BMI-1 wpływa na przebieg procesów komórkowych, takich jak naprawa DNA, proliferacja, wzrost, starzenie się i apoptoza. Ponadto białko to odgrywa istotną rolę w biologii komórek macierzystych, w tym również nowotworowych komórek macierzystych, regulując ich zdolność do samoodnowy i różnicowania. Dane literaturowe wskazują, że wysoka ekspresja BMI-1 występująca w wielu typach ludzkich nowotworów jest skorelowana z gorszymi rokowaniami u pacjentów i niepowodzeniem terapii. Wyniki badań in vitro i in vivo potwierdzają, że nadekspresja BMI-1 może się przyczynić zarówno do powstawania nowotworów, jak i do inwazji, metastazy i chemiooporności komórek nowotworowych. Uwzględniając liczne dowody wskazujące na zaangażowanie BMI1 w proces nowotworzenia szczególnie z udziałem komórek macierzystych, gen ten wydaje się obiecującym celem terapii przeciwnowotworowych.

Wykaz skrótów

AKT – kinaza białkowa B, ATM – kinaza serynowo-treoninowa zaangażowana w naprawę DNA, BCL2 – białko antyapoptotyczne, BMI-1 – białko Polycomb wchodzące w skład kompleksu PRC1, BRCA1 – białko zaangażowane w naprawę DNA, βTrCP – ligaza ubikwitynylowa, CAM – błona kosmówkowo-omoczniowa kurzych zarodków, CBX4 – białko zaangażowane w sumoilację, wchodzące w skład kompleksu PRC1, Cdc2 – białko zaangażowane w regulację cyklu komórkowego, CD24 – marker powierzchniowy nowotworowych komórek macierzystych, CD44 – marker powierzchniowy nowotworowych komórek macierzystych, CD133 – marker pluripotencji, marker powierzchniowy nowotworowych komórek macierzystych, CDK 2,4,6 – kinazy zależne od cyklin 2,4,6, CHK2 – kinaza serynowo-treoninowa zaangażowana w naprawę DNA, c-Myc – czynnik transkrypcyjny, CSC – nowotworowe komórki macierzyste, DDR – odpowiedź na uszkodzenia DNA, DNA-pK – kinaza serynowo-treoninowa zaangażowana w naprawę DNA, DU145 – linia wyprowadzona z przerzutów do mózgu raka gruczołu krokowego, ENL – czynnik elongacji transkrypcji, EED – białko wchodzące w skład kompleksu PRC2, EMT – przejście nabłonkowo-mezenchymalne, EZH2 – metylotransferaza histonowa wchodząca w skład kompleksu PRC2, E2F1 – czynnik transkrypcyjny, FIGO – skala rangowa zaawansowania choroby nowotworowej, FOXM1 – czynnik transkrypcyjny, GSK3β – izoforma β kinazy syntazy glikogenu 3, H-Ras – białko należące do ma- łych białek G, HDAC – deacetylaza histonów, hnRNP – niejednorodne jądrowe RNP, HOX – geny homeotyczne, HSC – hematopoetyczne komórki macierzyste, HTH – struktura heliks-skręt-heliks, HT108 – linia komórkowa włókniako-mięśniaka, Ki-67 – marker komórkowej proliferacji, KLF4 – czynnik transkrypcyjny podobny do czynnika Kruppela 4, INK4/ARF (CDKN2A) – locus kodujące białka p16 INK4A i p19ARF lub p14ARF, LSC – białaczkowe komórki macierzyste, MCF10 – linia immortalizowanych komórek nabłonkowych gruczołu sutkowego, MCF-7 – linia komórkowa pochodząca z przerzutu do płuc gruczolakoraka piersi, MDM2 – ligaza ubikwitynylowa, Mel18 – składnik kompleksu PRC1, MMP9 i MMP6 – geny kodujące metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej, MSD – zespół mielodysplastyczny, Nanog – czynnik transkrypcyjny, marker pluripotencji, Nanog – gen zaangażowany w proces samoodnowy komórek macierzystych, NCS – neuronalne komórki macierzyste, NF-κB – czynnik transkrypcyjny, który wiążę się z promotorem genu łańcucha kappa immunoglobulin w dojrzałych limfocytach B, N-myc – czynnik transkrypcyjny, NHEJ – naprawa przez łączenie niehomologicznych końców DNA, NLS1 i NLS2 – sygnały lokalizacji jądrowej, Noth – szlak zaangażowany w regulację proliferacji i różnicowania komórek, NVP-LDE-225/ Erismodegib – inhibitor białka smoothened, Oct4 – gen zaangażowany w proces samoodnowy komórek macierzystych, PARP1 – polimeraza Poli-ADP-rybozy, PCGF4 – białko wchodzące w skład kompleksu PRC1, PEST – region bogaty w prolinę, kwas glutaminowy, serynę, treoninę, PHC1-3 – białka wchodzące w skład kompleksu PRC1, PI3K – 3-kinaza fosfatydyloinozytolu, PRC1 i PRC2 – kompleksy represyjne Polycomb, PTEN – fosfataza o podwójnej specyficzności białkowo-lipidowej, p16INK4A – białko 16 kDa; inhibitor kinaz zależnych od cyklin, p19ARF(p14ARF) – białko 19/14 kDa; czynniki zaangażowane w regulację cyklu komórkowego, p21CIP – białko 21 kDa; inhibitor kinaz zależnych od cyklin, p53 – białko 53 kDa; czynnik transkrypcyjny o aktywności supresora nowotworów, p53BP1 – białko wiążące p53, RAP80 – czynnik zaangażowany w odpowiedź na uszkodzenia DNA, Rb – białko retinoblastoma, RbAp46/48 – białko wchodzące w skład kompleksu PRC2, RING1A/B – ligaza ubikwitynylowa składnik kompleksu PRC1, ROS – reaktywne formy tlenu, SALL4 – czynnik transkrypcyjny, SHH – szlak Sonic hedgehog, SMO – białka smoothened, Snail1 – czynnik transkrypcyjny, SOX2 – marker pluripotencji, Sox2 – gen zaangażowany w proces samoodnowy komórek macierzystych, Sp1 – czynnik transkrypcyjny, SUMO – podobne do ubikwityny polipeptydy przyłączane na drodze enzymatycznej do białek docelowych; SUZ12 – białko wchodzące w skład kompleksu PRC2, TIC – komórki inicjujące nowotwory, Twist1 – czynnik transkrypcyjny, UTR – obszar mRNA nieulegający translacji, VEGF-C – naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu, Wnt – szlak sygnałowy odgrywający istotną rolę w regulacji takich procesów jak embriogeneza, różnicowanie, przeżywalność i proliferacja komórek, 3pk (MAPKAPK3) – kinaza serynowo-treoninowa, γH2AX – marker dwuniciowych pęknięć DNA.

Wstęp

Modyfikacje ogonów histonów stanowią jeden z głównych mechanizmów epigenetycznej regulacji ekspresji genów u organizmów eukariotycznych [3]. Zależnie od rodzaju modyfikacji oraz pozycji modyfikowanych aminokwasów są indukowane zmiany konformacji chromatyny prowadzące do zmniejszenia lub zwiększenia ekspresji określonych genów. Istotną rolę w modyfikacjach histonów odgrywają, zidentyfikowane po raz pierwszy u Drosophila melanogaster, wielopodjednostkowe kompleksy białkowe Polycomb, będące represorami transkrypcji. U człowieka istnieją dwa kompleksy Polycomb: PRC1 i PRC2 (Polycomb repressive complex). W skład kompleksu PRC1 wchodzą białka PHC1-3 (Polyhomeotic-like protein), CBX (Chromobox 2, 4, 6, 7, 8), RING1A/1B (Really intresting New gene 1) i PCGF1-6 (Polycomb group ring finger). Jednym z białek PCGF (PCGF4) jest białko BMI-1 (B-lymphoma Mo-MLV insertion region 1). Kompleks PRC2 składa się z białek EZH2 (Enhancer of Zeste Homologue 2), EED (Embryonic Ectoderm Development), SUZ12 (Suppressor of Zeste 12), RbAp46/48 (Retinoblastoma-Associated Protein 46/48a) [16]. Występujące w kompleksie PRC2 białko EZH2 ma aktywność metylotransferazy histonów i odpowiada za metylację lizyny 27. histonu H3 (H3K27). Natomiast RING1, białko kompleksu PRC1 wykazuje aktywność ligazy ubikwitynowej, która przyłącza pojedynczą resztę ubikwityny do lizyny 119 histonu H2A (H2AK119) [3].

Obydwa kompleksy Polycomb przez modyfikacje histonów regulują ekspresję genów homeotycznych, czynników transkrypcyjnych i genów kodujących białka szlaków sygnalizacyjnych wpływając na liczne procesy komórkowe [16]. Zaburzenia w ekspresji i aktywności białek wchodzących w skład kompleksów represyjnych Polycomb mogą prowadzić do nieprawidłowej regulacji genów kontrolujących podziały, wzrost, apoptozę czy migrację komórek, a przez to do rozwoju i progresji nowotworów. Najnowsze badania wykazują, że istotną rolę w nowotworzeniu odgrywa białko BMI-1, które jest składnikiem kompleksu PRC1. BMI1 jest uznawane za onkogen, a jego nadekspresja występuje w wielu typach nowotworów, tj. w glejakach, rdzeniakach, nowotworach głowy i szyi, jamy nosowo-gardłowej, płuc, wątroby, trzustki, żołądka, jelita, piersi, jajnika, stercza, pęcherza moczowego oraz w białaczkach [8,77,80]. Ponadto białko to odgrywa istotną rolę w biologii komórek macierzystych, w tym również nowotworowych komórek macierzystych [81].

Występowanie i struktura białka BMI-1

Białko BMI-1 ulega ekspresji w komórkach prawie wszystkich tkanek, a najwyższy poziom jego ekspresji stwierdzono w komórkach mózgu, przełyku, gruczołów ślinowych, grasicy, nerek, płuc, gonad, łożyska i szpiku kostnego. Wysoka ekspresja BMI-1 występuje także w keranocytach tworzących warstwy naskórka [81].

Gen BMI1, zlokalizowany na chromosomie 10 (10p11.23), składa się z 10 eksonów i 9 intronów, koduje białko zbudowane z 326 aminokwasów o masie cząsteczkowej około 37 kDa [81]. W strukturze białka BMI-1 można wyróż- nić trzy charakterystyczne regiony: centralną domenę zwierającą strukturę heliks-skręt-heliks (HTH, helix- -turn-helix), N-końcową domenę RING oraz C-końcową domenę PEST (ryc. 1) [8,51]. Domena RING składa się z potrójnie skręconej struktury β-kartki, dwóch pętli wiążących cynk i α-helisy [51]. Jest potrzebna do wią- zania BMI-1 z ligazą ubikwitynową RING1B, stanowiącą katalityczny komponent kompleksu PRC1, odpowiedzialny za ubikwitynylację Lys119 histonu H2A. Ponadto domeny RING i HTH odgrywają ważną rolę w lokalizacji BMI-1 w miejscu pęknięć DNA oraz jego roli w hamowaniu procesu starzenia się komórek [24]. Region PEST jest bogaty w prolinę (P), kwas glutaminowy (E), serynę (S) i treoninę (T), który odpowiada za kierowanie białka do degradacji [107]. Oprócz trzech podstawowych funkcjonalnych regionów BMI-1 zawiera dwie sekwencje lokalizacji jądrowej NLS1 (sekwencja KRRR, reszty 92-95) oraz NLS2 (sekwencja KRMK, reszty 230-233). Badania wskazują, że za jądrowe umiejscowienie BMI-1 odpowiada przede wszystkim druga sekwencja [14].

Regulacja ekspresji BMI-1

Gen kodujący białko BMI-1 ulega regulacji przez wiele czynników transkrypcyjnych, które istotnie wpływają na zwiększenie ekspresji BMI1, należą N-Myc, c-Myc, Sp1, E2F1, Twist1 i Nanog (ryc. 2). Odgrywają główną rolę w proliferacji, wzroście, różnicowaniu i apoptozie komórek. Wyniki badań wykazały, że białka te wpływają na zwiększenie ekspresji BMI1 przez bezpośrednie przy- łączenie się do promotora tego genu [35,72,92,102,103]. Natomiast FOXM1 i SALL4 są czynnikami transkrypcyjnymi, które działają pośrednio na ekspresję BMI1. FOXM1 zwiększa ekspresję BMI1 przez zwiększanie ekspresji c-Myc [48]. SALL4 przyłącza się do locus BMI1 i pozytywnie reguluje jego ekspresję przez indukcję metylacji H3K4 i H3K79 w obrębie regionu promotorowego tego genu, chociaż mechanizm procesu nie jest znany [109]. Do czynników, które hamują ekspresję BMI1 należą KLF4 i Mel18 [30,112]. Wykazano, że KLF4 w komórkach raka okrężnicy łączy się z promotorem BMI1 i obniża jego ekspresję. Natomiast Mel-18 obniżając ekspresję białka c-Myc hamuje transkrypcję BMI1 w ludzkich fibroblastach [30].

Ryc. 1. Struktura domenowa białka BMI-1 (opis w tekście)

Poziom ekspresji BMI1 jest w znacznym stopniu regulowany potranskrypcyjnie przez miRNA. Zidentyfikowano wiele miRNA o charakterze supresorów, których obniżona ekspresja w komórkach nowotworowych może sprzyjać wzrostowi ekspresji BMI1 (ryc. 2). Sugihara i wsp. wykazali odwrotną korelację między ekspresją BMI1 a miR-30e* w preparatach raka żołądka [86]. Natomiast miR-15 i miR-16 wiążą się do regionu 3’-UTR BMI1 i wpływają na zmniejszenie ekspresji białka w liniach komórkowych raka jajnika. Zaobserwowano również odwrotną korelację między ekspresją tych miRNA a ekspresją BMI-1 w preparatach pochodzących od pacjentek z rakiem jajnika [5]. U pacjentów z gruczolakorakiem przewodowym trzustki niska ekspresja miR-183 jest związana ze stopniem zaawansowania nowotworu, jego histologiczną złośliwością oraz gorszymi rokowaniami dla pacjentów. Wykazano, że ważnym celem dla tego miRNA w raku trzustki jest BMI1, a jego ekspresja jest odwrotnie skorelowana z miR-183 [118].

Do jednych z najważniejszych regulatorów ekspresji BMI1 należy rodzina mikroRNA miR-200. Przedstawiciele tej rodziny, a przede wszystkim miR-200b i miR200c, hamują ekspresję BMI1 w komórkach raka piersi, pęcherza moczowego, stercza, języka, głowy i szyi oraz czerniaka [57,59,63,74,111]. miR-218 również zidentyfikowano jako negatywny regulator BMI1 w wielu typach komórek nowotworowych np. w komórkach rdzeniaka, czerniaka, raka jelita grubego, wątroby i woreczka żółciowego [22,33,88,98].

Zidentyfikowano także miRNA, które mają charakter onkogenny, przyczyniając się pośrednio do wzrostu ekspresji BMI1. Przykładem takiego miRNA jest miR-130b, którego nadekspresja w komórkach glejaka zwiększa ekspresję BMI1, jak również innych markerów pluripotencji CD133, SOX2, Nanog, MYC, co powoduje uzyskanie przez te komórki właściwości komórek macierzystych [119]. Pośrednio do wzrostu ekspresji BMI1 przyczynia się również miR-22, który w komórkach raka piersi negatywnie reguluje ekspresję miR-200 stanowiącego supresor nowotworów [84].

Znaczący wpływ na poziom białka BMI-1 w komórkach mają modyfikacje potranslacyjne tego białka, takie jak sumoilacja, fosforylacja i ubikwitynylacja (ryc. 2). Sumoilacja to proces polegający na przyłączeniu białka SUMO do białka docelowego (Small Ubiquitin-like Modifier). W procesie biorą udział trzy enzymy: aktywujący E1, koniugujący E2 i ligaza E3. Stwierdzono, że białko CBX4 (Chromobox Homolog 4), które wchodzi w skład kompleksu PRC1, ma aktywność ligazy E3. Badania wykazały, że uszkodzenia DNA stymulują sumoilację BMI-1 przez CBX4 na lizynie 88, powodując gromadzenie się BMI-1 w miejscach uszkodzeń DNA [37].

Inną modyfikacją, która wpływa na stabilność i funkcję białka BMI-1 jest ubikwitynylacja. W domenie PEST białka BMI-1 występuje motyw podlegający ubikwitynylacji przez ligazę ubikwitynową βTrCP (β-transducing repeat-containing protein) [78]. W komórkach MCF10A nadekspresja βTrCP powoduje wzrost degradacji BMI-1 w proteasomach, natomiast wyciszenie βTrCP ogranicza degradację tego białka i zwiększa jego proonkogenne właściwości [78].

BMI-1 ulega fosforylacji przez kinazę 3pK (MAPKAPK3, mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 3). Wykazano, że aktywacja lub nadekspresja kinazy 3pK prowadzi do fosforylacji BMI-1 i innych białek Polycomb, co powoduje ich oddysocjowanie od chromatyny i aktywację transkrypcji locus INK4A/ARF[90].

Białko BMI-1 może być także fosforylowane w szlaku PI3K/AKT. Wyniki badań sugerują, że modyfikacja BMI-1 przez kinazę AKT w zależności od rodzaju modyfikowanej reszty może różnie wpływać na onkogenne właściwości tego białka. Fosforylacja seryny 316. BMI-1 przez AKT zmniejsza ubikwitynylację histonu H2A przez PRC1, a także uniemożliwia przyłączenie się tego kompleksu do locus INK4A/ARF[58]. Hamuje to zdolność BMI-1 do promowania proliferacji komórek i wzrostu guzów nowotworowych [58]. Natomiast inne badania sugerują, że w komórkach raka stercza u myszy fosforylacja reszt seryny 251, 253 i 255 zwiększa ubikwitynylację H2A przez PRC1 i wzmacnia onkogenny potencjał Bmi-1 niezależny od hamowania locus Ink4A/Arf [67]. Wyniki sugerują, że fosforylacja BMI-1 przez AKT może różnie wpływać na onkogenną aktywność BMI-1 zależnie od kontekstu.

Udział BMI-1 w procesie nowotworzenia

BMI-1 jako składnik kompleksu represyjnego wpływa na ekspresję wielu genów, których produkty białkowe regulują procesy, takie jak naprawa DNA, proliferacja, wzrost, starzenie się i apoptoza komórek [81]. Podczas nowotworzenia dochodzi do istotnych zaburzeń tych procesów w czym, jak sugerują wyniki wielu badań, znaczący udział może mieć deregulacja ekspresji i aktywności BMI-1.

BMI1 jest uznanym onkogenem, który może wpływać na indukcję transformacji nowotworowej i promować rozwój guza w modelach zwierzęcych, choć zwykle nie samodzielnie [8]. Stwierdzono, że Bmi-1 razem z c-Myc może się przyczynić do powstawania chłoniaka u myszy [31]. Hoenerhoff i wsp. stwierdzili, że nadekspresja BMI-1 w immortalizowanych komórkach piersi MCF10A nie jest wystarczająca do transformacji, aczkolwiek jego koekspresja z H-RAS powoduje transformację nowotworową tych komórek [34]. Koekspresja obu onkogenów wpływa na wzrost proliferacji komórek i zwiększa oporność na indukcję apoptozy in vitro. Ponadto komórki z koekspresją BMI-1 i H-RAS mają zdolność do indukowania powstawania nowotworów po ich wprowadzeniu do organizmu myszy. Stwierdzono, że tylko nowotwory wywodzące się z komórek wykazujących nadekspresję BMI-1 mają zdolność do tworzenia przerzutów do mózgu [34].

Ryc. 2. Regulacja ekspresji BMI-1 (opis w tekście)

Rola BMI-1 w odpowiedzi na uszkodzenia DNA

Genom organizmów jest stale narażony na uszkodzenia w wyniku działania wielu czynników endo – i egzogennych. Integralność genomu jest jednak monitorowana przez złożony system wzajemnie powiązanych procesów określanych mianem odpowiedzi komórki na uszkodzenia DNA (DNA damage response – DDR), które obejmują wykrywanie uszkodzeń DNA, aktywację punktów kontroli cyklu komórkowego i uruchomienie mechanizmów naprawy. Dzięki DDR następuje zatrzymanie podziałów, a jeśli naprawa DNA nie przebiegnie pomyślnie komórka ulega starzeniu i apoptozie, co uniemożliwia przekazanie uszkodzonego DNA do komórek potomnych [23].

Stwierdzono, że białko BMI-1 bierze udział zarówno w odpowiedzi komórki na uszkodzenia DNA jak również w zapobieganiu uszkodzeniom DNA. Liu i wsp. [55] wykazali, że Bmi-1 wpływa na utrzymanie homeostazy redoks w mitochondriach. U myszy z wyciszoną ekspresją BMI1 zaobserwowano wzrost poziomu reaktywnych form tlenu związany z nieprawidłową ekspresją genów odpowiedzialnych za funkcjonowanie mitochondriów [55]. W komórkach raka jajnika stwierdzono, że wyciszenie ekspresji BMI1 zwiększa, po traktowaniu komórek cisplatyną, wytwarzanie reaktywnych form tlenu, które indukowały uszkodzenia DNA i apoptozę [91].

Białko BMI-1 lokalizuje się w miejscach występowania uszkodzeń DNA wywołanych promieniowaniem jonizującym. Na rekrutację BMI-1 do miejsc uszkodzeń DNA wpływa jego sumoilacja na lizynie 88, za którą odpowiada białko CBX4 – składnik kompleksu PRC1 [37]. Facchino i wsp. [20] wykazali, że nadekspresja BMI-1 w neuronalnych komórkach macierzystych (NCS) zwiększa rekrutację kinazy ATM (ataxia telangiectasia mutated) do miejsc uszkodzeń DNA. Badania wskazują, że w napromieniowanych komórkach BMI-1 ulega kolokalizacji z ATM i γH2AX. Stwierdzono, że BMI-1 może także oddziaływać z DNA-PK (DNA-dependent protein kinase), PARP-1, hnRNP U (heterogeneous nuclear ribonucleoprotein U) i histonem H1 podczas naprawy przez scalanie niehomologicznych końców DNA (NHEJ, non-homologous end joining) w komórkach glejaka wykazujących ekspresję antygenu CD133+. Wyciszenie ekspresji BMI1 w tych komórkach zwiększało wrażliwość komórek na promieniowanie jonizujące [20].

BMI-1 wpływa na naprawę uszkodzeń DNA przez stymulowanie ubikwitynylacji histonu H2A i H2AX dzięki wiązaniu i stabilizacji RING1B, katalitycznej podjednostki kompleksu PRC1 [54]. Ubikwitynylacja H2A/H2AX rekrutuje ATM do miejsc uszkodzeń i tworzy γ-H2AX [100]. Chociaż BMI-1 jest wymagane do początkowej rekrutacji ATM, kinaza ta jest odpowiedzialne za utrzymanie BMI-1 w miejscu pęknięć, co jest konieczne do efektywnej rekombinacji homologicznej [54]. Jednym z mechanizmów utrzymujących BMI-1 w miejscu pęknięć może być fosforylacja czynnika ENL przez ATM, powodująca jego połączenie z BMI-1. To oddziaływanie powoduje akumulację PRC1 i monoubikwitynylację H2AK119, które przyczyniają się do represji transkrypcji w pobliżu dwuniciowych pęknięć DNA [54]. Ubikwitynylacja w miejscach uszkodzeń jest rozpoznawana przez białka p53BP1 (tumor suppressor p53-binding protein 1), RAP80 (receptor-associated protein 80) i BRCA1 (breast cancer 1, early onset), które są zaangażowane w naprawę DNA. Wyciszenie w komórkach ekspresji BMI1 ogranicza ubikwitynylację histonów i naprawę przez te białka uszkodzonego DNA [36,54].

BMI-1 wpływa także na drugi ważny aspekt odpowiedzi na uszkodzenia DNA, tj. aktywację punktów kontrolnych. Wykazano, że nadekspresja BMI1 w komórkach MCF-7 i DU145, w których indukowano podwójne pęknięcia przez zastosowanie etopozydu, dochodziło do obniżenia fosforylacji Ser 1981. kinazy ATM, fosforylacji Thr 68. kinazy CHK2, poziomu γH2AX i aktywacji punktu kontrolnego G2/M [96].

Lin i wsp. [54] sugerują, że BMI-1 może promować proces karcynogenezy w dwojaki sposób. Po pierwsze przez wzmocnienie mechanizmu naprawy podwójnych pęknięć DNA powoduje, że komórki stają się oporne na chemioterapię w przypadku zastosowania czynników uszkadzających DNA. Po drugie BMI-1 redukując aktywację punktów kontrolnych wpływa na niestabilność genomową i przyczynia się do progresji nowotworów [54].

BMI-1 a cykl komórkowy

BMI-1 hamuje ekspresję locus CDKN2A (INK4A/ARF) kodującego białka supresorowe p16^INK4A i p19^ARF (u człowieka p14^ARF) regulujące cykl komórkowy, których ekspresja wiąże się z procesem starzenia się komórek [39]. Nadekspresja BMI-1 może wpływać na karcynogenezę przez promowanie cyklu komórkowego. W wyniku nadekspresji tego białka dochodzi do represji p16^INK4A będą- cego inhibitorem kinaz zależnych od cyklin: CDK4 i CDK6. W rezultacie CDK4 i CDK6 po związaniu z cykliną D fosforylują białko pRb (retinoblastoma protein). Dobrze ufosforylowana postać białka pRb nie wiąże czynnika transkrypcyjnego E2F, dzięki czemu może pośredniczyć w aktywacji transkrypcji genów kodujących białka odpowiedzialne za przejście z fazy G1 do S, umożliwiając postęp cyklu komórkowego [76]. BMI-1 wpływa również na zahamowanie ekspresji p19^Arf, co sprzyja nagromadzeniu ligazy ubikwitynowej MDM2 (mouse double minute 2 homolog), która przyczynia się do degradacji białka p53. Białko to wpływa na ekspresję czynników regulujących m.in. stabilność i aktywność białek Cdc2 (cell division control protein 2 homolog) i Cdk2 (cyclin-dependent kinase 2), które są zaangażowane w kontrolę cyklu komórkowego. Zwiększona ekspresja BMI-1 może więc wywołać niekontrolowaną proliferację komórek i oporność na indukowanie apoptozy [11,25,76]. Wyniki wielu badań, w których ekspresja BMI-1 była redukowana przez miRNA wyraźnie sugerują wpływ tego białka na proliferację komórek raka piersi, żołądka, pęcherza moczowego, stercza, trzustkii niedrobnokomórkowego raka płuc [9,10,29,49,92,99,104,111].

Wpływ BMI-1 na inwazję, angiogenezę i metastazę

BMI-1 ulegający nadekspresji w wielu typach komórek nowotworowych wpływa nie tylko na wzrost proliferacji tych komórek, ale także na ich zdolność do inwazji metastazy. Yin i wsp. [110] wykazali, że zmniejszenie ekspresji BMI1 w komórkach raka trzustki przez shRNA redukowało ich oporność na chemioterapeutyki oraz zdolność do inwazji. Wyciszenie ekspresji BMI1 powodowało hamowanie szlaku PI3K/AKT i zwiększało zdolność komórek raka trzustki do tworzenia sferoid podczas hodowli in vitro [110]. Pozytywny wpływ BMI-1 na zdolności do inwazji i metastazy przez hamowanie szlaku PI3K/AKT stwierdzono również w nowotworowych komórkach macierzystych trzustki [94]. Wykazano, że zmniejszenie aktywności tych kinaz wynikało z negatywnej regulacji PTEN przez BMI-1.

W komórkach raka jamy nosowo-gardłowej białko BMI-1 promuje przejście nabłonkowo-mezenchymalne hamując ekspresję PTEN, dzięki czemu dochodzi do aktywacji szlaku PI3K/AKT/GSK-3β, który wpływa na stabilizację czynnika transkrypcyjnego Snail1. Wiązanie Snail1 i PRC1 z promotorem genu E-kadheryny obniża jej ekspresję i zwiększa potencjał inwazyjny komórek przez zmniejszenie ich zdolności do adhezji [82]. Wpływ nadekspresji BMI-1 na migrację komórek przez stabilizację Snail1 i deregulację ekspresji markerów epitelialnych i mezenchymalnych stwierdzono także w komórkach piersi linii MCF10A [27]. Natomiast w komórkach glejaka nadekspresja BMI-1 przyczynia się do wzrostu migracji i inwazyjności przez aktywację czynnika NF-kappaB, który przyłącza się do promotorów genów MMP9 i MMP3 (matrix metallopeptidase) i wpływa na zwiększenie ich ekspresji [41].

Stwierdzono również rolę BMI-1 w promowaniu angiogenezy [40] w doświadczeniu przeprowadzonym z wykorzystaniem błony kosmówkowo-owodniowej kurzych zarodków (chorioal Latonic membrane – CAM) ocenili wpływ ekspresji BMI1 na zdolność do inwazji komórek glejaka. Wykazali, że nadekspresja BMI1 wzmacnia, a wyciszenie ekspresji BMI1 redukuje zdolność komórek glejaka do promowania tworzenia tubul w teście in vitro na matrigelu i migracji komórek endotelialnych, a także neowaskularyzacji. Autorzy otrzymali podobne wyniki w badaniach in vivo w ksenograftach ludzkiego glejaka. Stwierdzono, że nadekspresja BMI1 indukuje angiogenezę przez zwiększenie transkrypcyjnej aktywności NF-kappaB wywołując ekspresję naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu VEGF-C [40].

BMI-1 jako potencjalny biomarker nowotworów

Wyniki wielu badań wskazują na wyraźny wzrost ekspresji BMI-1 w komórkach ludzkich nowotworów w porównaniu z tkanką prawidłową. Nadekspresję tego białka stwierdzono w glejaku, rdzeniaku, raku języka, jamy nosowo-gardłowej, płuc, piersi, wątroby, jelita grubego, pęcherza moczowego, jajnika i trzustki (tabela 1). W niektórych nowotworach stwierdzono korelację między stopniem zaawansowania nowotworów a ekspresją BMI-1. W raku jajnika wysoka ekspresja BMI1 korelowała ze stopniem zaawansowania klinicznego wg klasyfikacji FIGO (The International Federation of Gynecology and Obstetrics) oraz stopniem złośliwości histologicznej [1]. W większości nowotworów wysoka ekspresja BMI-1 koreluje z obniżonym czasem przeżycia pacjentów. W raku pęcherza moczowego i stercza wysoki poziom ekspresji jest związany z większym ryzykiem nawrotu [75,89]. Chociaż większość nowotworów, szczególnie zaawansowanych, wykazuje zwiększoną ekspresję BMI- 1, to zdarzają się wyjątki. Odmienne wyniki uzyskano bowiem w raku trzonu macicy, gdzie stwierdzono, że niska ekspresja BMI1 jest charakterystyczna dla nowotworów o wysokim stopniu złośliwości histologicznej i koreluje z utratą ekspresji receptorów estrogenowego i progesteronowego oraz wzrostem inwazyjności [19]. Häyry i wsp. [32] wykazali, że w kolczystokomórkowym raku języka brak ekspresji BMI-1 był związany z obniżonym czasem przeżycia pacjentów i autorzy sugerują, że może on być markerem prognostycznym w tym raku [32]. Li i wsp. [52] również wskazują na przydatność BMI-1 jako markera diagnostycznego i prognostycznego w raku języka. Jednak ich wyniki w przeciwieństwie do poprzednich sugerują związek nadekspresji BMI-1 z przerzutami do węzłów chłonnych, ekspresją markera Ki-67 oraz gorszymi prognozami dla pacjenta [52]. Nadekspresja BMI-1 została zidentyfikowana również u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (myelodysplastic syndrome, MDS), przewlekłą białaczkę szpikową, ostrą białaczkę szpikową i chłoniakami [77]. Zespół mielodysplastyczny jest heterogeniczną chorobą, w której prognozy są bardzo zróżnicowane. MDS stwarza duże ryzyko rozwoju ostrej białaczki szpikowej, dlatego identyfikacja markerów MDS ma istotne znaczenie we wczesnej diagnozie i prognozie. Stwierdzono, że ekspresja BMI-1 może stanowić jeden ze wskaźników pozwalających na rozróżnienie populacji komórek blastycznych, które mają tendencję do transformacji nowotworowej. W ostrej białaczce szpikowej stwierdzono wyraźny związek między mniejszą ekspresją BMI-1 a dłuższym czasem remisji choroby i ogólnym czasem przeżycia pacjentów [13,70]. Te, jak również inne, badania wskazują, że w ostrej białaczce szpikowej BMI-1 może być niezależnym biomarkerem, czynnikiem prognostycznym i celem terapeutycznym [77]. U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową ekspresja BMI-1 była mniejsza w fazie przewlekłej w porównaniu z fazą akceleracji i przełomu blastycznego, co sugeruje, że BMI-1 może być użyteczny jako marker prognostyczny służący do monitorowania progresji choroby [65]. Zwiększoną ekspresję BMI-1 stwierdzono również w niektórych typach chłoniaków np. chłoniaka z komórek płaszcza, w przypadku którego jest związana z gorszymi prognozami [77].

Ryc. 3. Wpływ białka BMI-1 na regulację cyklu komórkowego (opis w tekście)

BMI-1 w nowotworowych komórkach macierzystych

Jedna z teorii nowotworzenia zakłada, że w rozwoju nowotworów istotną rolę odgrywa mała populacja komórek, które podobnie jak komórki macierzyste mają zdolność do samoodnowy i różnicowania. Komórki te, nazywane nowotworowymi komórkami macierzystymi (CSC, cancer stem cells), mogą odpowiadać za różnorodność komórek nowotworowych w obrębie guza przyczyniającą się do jego heterogenności [15]. Charakterystyczną cechą nowotworowych komórek macierzystych jest zdolność do inicjacji zmian nowotworowych po ich przeszczepieniu do organizmów zwierzęcych, dlatego często są określane jako komórki inicjujące nowotwory (TIC, tumor-initiating cells). CSC wykazują wiele właściwości podobnych do prawidłowych komórek macierzystych. Oprócz zdolności do samoodnowy i róż- nicowania w różne typy komórek, zalicza się do nich małą aktywność proliferacyjną i oporność na działanie czynników, które uszkadzają DNA. CSC wykazują ekspresję markerów powierzchniowych charakterystycznych dla komórek macierzystych, np. CD24, CD44 i CD133, a także ekspresję genów zaangażowanych w proces samoodnowy komórek macierzystych (Sox2, Nanog, Oct4). Ponadto w CSC, podobnie jak w prawidłowych komórkach macierzystych, aktywacji ulegają szlaki sygnałowe Notch, Hedgehog i Wnt. Obecnie uważa się, że CSC są odpowiedzialne nie tylko za powstawanie nowotworów, ale także za ich progresję, metastazę, oporność na leczenie i wznowę [4].

Wyniki wielu badań wskazują na udział BMI-1 w przeżyciu i samoodnowie zarówno prawidłowych, jak i nowotworowych komórek macierzystych. Lessard i Sauvageau [46] stwierdzili, że BMI-1 odgrywa podstawową rolę w regulacji proliferacji hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC, hematopoietic stem cells) oraz białaczkowych komórek macierzystych (LSC, leukemic stem cells). W badaniach na mysim modelu białaczki wykazano, że białko Bmi-1 jest konieczne do proliferacji i utrzymania puli nowotworowych komórek macierzystych. W przypadku braku ekspresji Bmi-1 komórki tracą zdolność do samoodnowy, wykazują cechy różnicowania i apoptozy oraz nie są zdolne do inicjowania białaczki [46]. Stwierdzono również, że BMI-1 jest odpowiedzialne za przeprogramowanie komórek progenitorowych linii mieloidalnej w komórki białaczkowe [113].

Ekspresja BMI-1 jest wysoka w komórkach ludzkiego glejaka wielopostaciowego wykazujących ekspresję antygenu CD133. Wykazano, że BMI-1 hamuje w tych komórkach apoptozę oraz różnicowanie komórek w astrocyty. Ponadto stwierdzono, że BMI-1 reguluje samoodnowę komórek macierzystych glejaka i promuje wzrost guza [2].

Wpływ BMI-1 na zdolność nowotworowych komórek macierzystych do inicjowania powstawania nowotworów wykazano także w rakach wątrobowokomórkowym, stercza, krtani, żołądka, jamy nosowo-gardłowej i piersi [11,42,56,60,61,97,105,116]. Uważa się, że BMI-1 promuje samoodnowę komórek macierzystych i nowotworowych komórek macierzystych, m.in. przez represję locus INK4A/ARF, co wpływa na zaburzenie szlaków sygnałowych p16INK4a/Rb i ARF/p53 związanych z proliferacją, starzeniem się i apoptozą [11,25,66]. Prawdopodobnie istnieją też inne mechanizmy regulacyjne niezależne od INK4A/ARF. Fasano i wsp. [21] stwierdzili, że wyciszenie ekspresji BMI1 w mysich neuronalnych komórkach macierzystych nie zwiększa ekspresji p16^INK4A/p19^ARF, wpływa natomiast na ekspresję inhibitora cyklu komórkowego p21^CIP[21]. BMI-1 może również zapobiegać różnicowaniu komórek macierzystych przez represję genów HOX [6].

Tabela 1. Zmiany w ekspresji białka BMI-1 w wybranych nowotworach

Białko BMI-1 nie tylko promuje proliferację i samoodnowę nowotworowych komórek macierzystych, ale również wpływa na ich zdolności metastatyczne.

Wang i wsp. [94] stwierdzili, że BMI-1 w nowotworowych komórkach macierzystych trzustki przez supresję PTEN przyczynia się do aktywacji PI3K/AKT, co promuje ich zdolność do inwazji i metastazy [94]. Ponadto zwiększona ekspresja BMI-1 jest związana z chemioopornością nowotworowych komórek macierzystych. Stwierdzono, że komórki raka głowy i szyi o właściwościach komórek macierzystych, takich jak samoodnowa i wolna proliferacja są odpowiedzialne za oporność na konwencjonalną chemioterapię. Cisplatyna indukuje ekspresję BMI-1 i przyczynia się do zwiększenia populacji komórek macierzystych [71]. Zhang i wsp. [115] wykazali zwiększoną oporność komórek raka jajnika na chemioterapię z wykorzystaniem chemioterapeutyków, takich jak paklitaksel i cisplatyna, w których dochodziło do nadekspresji markerów komórek macierzystych BMI- 1, Notch-1, Nanog, OCT4 [115]. Wyciszenie ekspresji BMI1 w komórkach raka nosogardła z ekspresją CD44 wykazujących cechy komórek macierzystych, przyczyniło się do znacznego zmniejszenia ich proliferacji, zdolności do tworzenia kolonii, migracji i inwazji oraz uwrażliwiło na cisplatynę [107]. Ponadto brak BMI-1 zwiększał radiowrażliwość tych komórek. Naświetlanie takich komórek powodowało zatrzymanie cyklu komórkowego w punkcie kontrolnym G2/M, hamowało naprawę DNA i przyczyniało się do ekspresji p16, p14 oraz p53 i wzrostu apoptozy [106].

BMI-1 jako potencjalny cel terapii przeciwnowotworowej

Uwzględniając liczne dowody wskazujące na zaangażowanie BMI1 w proces nowotworzenia, szczególnie z udziałem komórek macierzystych, gen wydaje się obiecującym celem terapii przeciwnowotworowych. Cao i wsp. [8] wykazali, że hamowanie ekspresji BMI1 w komórkach HT1080 przez siRNA całkowicie pozbawia te komórki właściwości indukowania powstawania nowotworów po ich przeszczepieniu do atymicznych myszy. Sugeruje to, że zastosowanie technologii interferencji RNA skierowanej przeciwko BMI1 może przynieść korzyści w terapii przeciwnowotworowej [8].

Chociaż obecnie nie ma swoistego inhibitora BMI-1, kilka stosowanych terapeutyków wpływa pośrednio na aktywność lub ekspresję BMI-1. Jednym z nich jest NVP-LDE-225/Erismodegib będący inhibitorem białka smoothened (SMO), które wchodzi w skład receptora błonowego oddziałującego z białkiem Sonic Hedgehog (SHH) i w związku z tym uczestniczy w aktywacji jednego z podstawowych szlaków sygnałowych w komórkach macierzystych. Nanta i wsp. [68] badając wpływ NVP-LDE-225 na nowotworowe komórki macierzyste stercza wykazali, że jednym ze skutków była indukcja miR-128, która przyczyniła się bezpośrednio do spadku ekspresji białka BMI-1 [68].

BMI-1 jest również pośrednim celem inhibitorów deacetylaz histonów. Bommi i wsp. [7] wykazali, że komórki raka piersi traktowane inhibitorami deacetylaz, takimi jak maślan sodu, kwas walproinowy oraz trichostatyna wykazywały obniżoną ekspresję BMI-1, czemu towarzyszył spadek ubikwitynylacji lizyny 119 histonu H2A [7]. Podobnie Jung i wsp. [44] wykazali wpływ obniżenia aktywności HDAC na ekspresję BMI-1 w ludzkich multipotencjalnych komórkach macierzystych [44]. Inhibitory HDAC wydają się wpływać na ekspresję BMI-1 pośrednio przez regulację swoistych mikroRNA. Wykazano, że dwa szeroko stosowane inhibitory HDAC maślan sodu i panobinostat zwiększają ekspresję miR-31 w komórkach raka piersi, co przyczynia się do spadku ekspresji BMI-1 i indukcji procesu starzenia w tych komórkach [12].

Hamująco na ekspresję BMI-1 w komórkach macierzystych raka głowy i szyi wpływa salinomycyna [45]. Salinomycyna jest karboksylowym jonoforowym antybiotykiem polieterowym izolowanym ze Streptomyces albus, który jest skuteczny w zabijaniu chemioopornych komórek CSC różnych typów nowotworów [69]. Traktowanie komórek macierzystych raka głowy i szyi salinomycyną przyczyniało się do hamowania samoodnowy tych komórek i ich zdolności do tworzenia sferoid in vitro [45].

Innym związkiem wpływającym na ekspresję BMI-1 jest lek przeciwmalaryczny – artemizyna. Wiele badań wskazuje również na dużą aktywność przeciwnowotworową artemizyna oraz jej półsyntetycznego analogu artesunate. Wu iwsp. [101] stwierdzili, że w komórkach raka jamy nosowo-gardłowej artemizyna obniża ekspresję BMI1 zarówno na poziomie mRNA jak i białka. Jednak wyciszenie w komórkach ekspresji BMI1 powodowało, że komórki te były bardziej wrażliwe na artemizynę i dochodziło w nich do nasilenia indukcji ekspresji p16 oraz zmniejszenia aktywności CDK4. Wydaje się więc, że szlak BMI-1/p16/CDK4 może odpowiadać za zależne od artemizyny zatrzymanie komórek w fazie G1. Autorzy sugerują, że zastosowanie artemizyny z obniżeniem ekspresji BMI1 może być skuteczne w terapii raka jamy nosowo-gardłowej [101].

Niektóre naturalnie występujące związki, takie jak kurkumina, eodyna czy 1,6,7-trihydroksyksanton, również wpływają na ekspresję BMI-1. Kurkumina jest składnikiem przyprawy curry otrzymywanym z kłącza ostryżu długiego (Curcuma longa), natomiast eodyna znajduje się w skórce Aloe vera. Guo i wsp. [28] stwierdzili, że traktowanie komórek raka piersi jednocześnie kurkuminą i eodyną powoduje wzrost poziomu miR-34a, które hamuje ekspresję BMI1 i BCL2 [28]. Fui wsp. [22] wykazali, że 1,6,7-trihydroksyksanton występujący w roślinie Goodyera oblongi folia należącej do rodziny storczykowatych indukuje w komórkach raka wątroby miR-218, przez co dochodzi do represji BMI1 [22].

Podsumowanie

Wyniki wielu badań potwierdzają, że nadekspresja BMI-1 stwierdzona w różnych typach ludzkich nowotworów przyczynia się do wzrostu proliferacji, metastazy i chemiooporności komórek nowotworowych. W niektórych nowotworach wysoka ekspresja BMI-1 koreluje z ich zawansowaniem i złymi rokowaniami. BMI-1 jest również jednym z najważniejszych regulatorów procesu różnicowania i samoodnowy nowotworowych komórek macierzystych, które są główną przyczyną oporności nowotworów na leczenie i powstawania wznowy. Badania in vitro i in vivo wskazują, że bezpośrednie wyciszenie ekspresji BMI1 lub ograniczenie jego ekspresji przez indukcję określonych supresorowych miRNA redukuje zdolność komórek CSC do samoodnowy i inicjowania nowotworów, a także właściwości metastatyczne komórek nowotworowych i chemiooporność. Wyniki tych badań sugerują więc, że BMI1 może być obiecującym celem terapii przeciwnowotworowych, tym bardziej cennym, że niewiele jest skutecznych strategii wymierzonym przeciwko nowotworowym komórkom macierzystym.

Przypisy

• 1. Abd El Hafez A., El-Hadaad H.A.: Immunohistochemical expression and prognostic relevance of Bmi-1, a stem cell factor, in epithelial ovarian cancer. Ann. Diagn. Pathol., 2014; 18: 58-62
  Google Scholar
• 2. Abdouh M., Facchino S., Chatoo W., Balasingam V., Ferreira J., Bernier G.: BMI1 sustains human glioblastoma multiforme stem cell renewal. J. Neurosci., 2009; 29: 8884-8896
  Google Scholar
• 3. Aranda S., Mas G., Di Croce L.: Regulation of gene transcription by Polycomb proteins. Sci. Adv., 2015; 1: e1500737
  Google Scholar
• 4. Bandhavkar S.: Cancer stem cells: a metastasizing menace! Cancer Med., 2016; 5: 649-655
  Google Scholar
• 5. Bhattacharya R., Nicoloso M., Arvizo R., Wang E., Cortez A., Rossi S., Calin G.A., Mukherjee P.: MiR-15a and MiR-16 control Bmi-1 expression in ovarian cancer. Cancer Res., 2009; 69: 9090-9095
  Google Scholar
• 6. Biehs B., Hu J.K., Strauli N.B., Sangiorgi E., Jung H., Heber R.P., Ho S., Goodwin A.F., Dasen J.S., Capecchi M.R., Klein O.D.: BMI1 represses Ink4a/Arf and Hox genes to regulate stem cells in the rodent incisor. Nat. Cell Biol., 2013; 15: 846-852
  Google Scholar
• 7. Bommi P.V., Dimri M., Sahasrabuddhe A.A., Khandekar J., Dimri G.P.: The polycomb group protein BMI1 is a transcriptional target of HDAC inhibitors. Cell Cycle, 2010; 9: 2663-2673
  Google Scholar
• 8. Cao L., Bombard J., Cintron K., Sheedy J., Weetall M.L., Davis T.W.: BMI1 as a novel target for drug discovery in cancer. J. Cell. Biochem., 2011; 112: 2729-2741
  Google Scholar
• 9. Chen T., Xu C., Chen J., Ding C., Xu Z., Li C., Zhao J.: MicroRNA-203 inhibits cellular proliferation and invasion by targeting Bmi1 in non- -small cell lung cancer. Oncol. Lett., 2015; 9: 2639-2646
  Google Scholar
• 10. Cheng Y., Yang X., Deng X., Zhang X., Li P., Tao J., Lu Q.: MicroRNA-218 inhibits bladder cancer cell proliferation, migration, and invasion by targeting BMI-1. Tumour Biol., 2015; 36: 8015-8023
  Google Scholar
• 11. Chiba T., Seki A., Aoki R., Ichikawa H., Negishi M., Miyagi S., Oguro H., Saraya A., Kamiya A., Nakauchi H., Yokosuka O., Iwama A.: Bmi1 promotes hepatic stem cell expansion and tumorigenicity in both Ink4a/Arf-dependent and – independent manners in mice. Hepatology, 2010; 52: 1111-1123
  Google Scholar
• 12. Cho J.H., Dimri M., Dimri G.P.: MicroRNA-31 is a transcriptional target of histone deacetylase inhibitors and a regulator of cellular senescence. J. Biol. Chem., 2015; 290: 10555-10567
  Google Scholar
• 13. Chowdhury M., Mihara K., Yasunaga S., Ohtaki M., Takihara Y., Kimura A.: Expression of Polycomb-group (PcG) protein BMI-1 predicts prognosis in patients with acute myeloid leukemia. Leukemia, 2007; 21: 1116-1122
  Google Scholar
• 14. Cohen K.J., Hanna J.S., Prescott J.E., Dang C.V.: Transformation by the Bmi-1 oncoprotein correlates with its subnuclear localization but not its transcriptional suppression activity. Mol. Cell. Biol., 1996; 16: 5527-5535
  Google Scholar
• 15. Dawood S., Austin L., Cristofanilli M.: Cancer stem cells: implications for cancer therapy. Oncology, 2014; 28: 1101-1107
  Google Scholar
• 16. Di Croce L., Helin K.: Transcriptional regulation by Polycomb group proteins. Nat. Struct. Mol. Biol., 2013; 20: 1147-1155
  Google Scholar
• 17. Du J., Li Y., Li J., Zheng J.: Polycomb group protein Bmi1 expression in colon cancers predicts the survival. Med. Oncol., 2010; 27: 1273-1276
  Google Scholar
• 18. Effendi K., Mori T., Komuta M., Masugi Y., Du W., Sakamoto M.: Bmi-1 gene is upregulated in early-stage hepatocellular carcinoma and correlates with ATP-binding cassette transporter B1 expression. Cancer Sci., 2010; 101: 666-672
  Google Scholar
• 19. Engelsen I.B., Mannelqvist M., Stefansson I.M., Carter S.L., Beroukhim R., Øyan A.M., Otte A.P., Kalland K.H., Akslen L.A., Salvesen H.B.: Low BMI-1 expression is associated with an activated BMI- -1-driven signature, vascular invasion, and hormone receptor loss in endometrial carcinoma. Br. J. Cancer, 2008; 98: 1662-1669
  Google Scholar
• 20. Facchino S., Abdouh M., Chatoo W., Bernier G.: BMI1 confers radioresistance to normal and cancerous neural stem cells through recruitment of the DNA damage response machinery. J. Neurosci., 2010; 30: 10096-10111
  Google Scholar
• 21. Fasano C.A., Dimos J.T., Ivanova N.B., Lowry N., Lemischka I.R., Temple S.: shRNA knockdown of Bmi-1 reveals a critical role for p21-Rb pathway in NSC self-renewal during development. Cell Stem Cell, 2007; 1: 87-99
  Google Scholar
• 22. Fu W.M., Tang L.P., Zhu X., Lu Y.F., Zhang Y.L., Lee W.Y., Wang H., Yu Y., Liang W.C., Ko C.H., Xu H.X., Kung H.F., Zhang J.F.: MiR- -218-targeting-Bmi-1 mediates the suppressive effect of 1,6,7-trihydroxyxanthone on liver cancer cells. Apoptosis, 2015; 20: 75-82
  Google Scholar
• 23. Gieni R.S., Ismail I.H., Campbell S., Hendzel M.J.: Polycomb group proteins in the DNA damage response: a link between radiation resistance and “stemness”. Cell Cycle, 2011; 10: 883-894
  Google Scholar
• 24. Ginjala V., Nacerddine K., Kulkarni A., Oza J., Hill S.J., Yao M., Citterio E., van Lohuizen M., Ganesan S.: BMI1 is recruited to DNA breaks and contributes to DNA damage-induced H2A ubiquitination and repair. Mol. Cell. Biol., 2011; 31: 1972-1982
  Google Scholar
• 25. Grinstein E., Mahotka C.: Stem cell divisions controlled by the proto-oncogene BMI-1. J. Stem Cells, 2009; 4: 141-146
  Google Scholar
• 26. Gui T., Bai H., Zeng J., Zhong Z., Cao D., Cui Q., Chen J., Yang J., Shen K.: Tumor heterogeneity in the recurrence of epithelial ovarian cancer demonstrated by polycomb group proteins. Onco. Targets Ther., 2014; 7: 1705-1716
  Google Scholar
• 27. Guo B.H., Feng Y., Zhang R., Xu L.H., Li M.Z., Kung H.F., Song L.B., Zeng M.S.: Bmi-1 promotes invasion and metastasis, and its elevated expression is correlated with an advanced stage of breast cancer. Mol. Cancer, 2011; 10: 10
  Google Scholar
• 28. Guo J., Li W., Shi H., Xie X., Li L., Tang H., Wu M., Kong Y., Yang L., Gao J., Liu P., Wei W., Xie X.: Synergistic effects of curcumin with emodin against the proliferation and invasion of breast cancer cells through upregulation of miR-34a. Mol. Cell. Biochem., 2013; 382: 103-111
  Google Scholar
• 29. Guo S., Xu X., Tang Y., Zhang C., Li J., Ouyang Y., Ju J., Bie P., Wang H.: miR-15a inhibits cell proliferation and epithelial to mesenchymal transition in pancreatic ductal adenocarcinoma by down-regulating Bmi-1 expression. Cancer Lett., 2014; 344: 40-46
  Google Scholar
• 30. Guo W.J., Datta S., Band V., Dimri G.P.: Mel-18, a polycomb group protein, regulates cell proliferation and senescence via transcriptional repression of Bmi-1 and c-Myc oncoproteins. Mol. Biol. Cell, 2007; 18: 536-546
  Google Scholar
• 31. Haupt Y., Bath M.L., Harris A.W., Adams J.M.: bmi-1 transgene induces lymphomas and collaborates with myc in tumorigenesis. Oncogene, 1993; 8: 3161-3164
  Google Scholar
• 32. Häyry V., Mäkinen L.K., Atula T., Sariola H., Mäkitie A., Leivo I., Keski-Säntti H., Lundin J., Haglund C., Hagström J.: Bmi-1 expression predicts prognosis in squamous cell carcinoma of the tongue. Br. J. Cancer, 2010; 102: 892-897
  Google Scholar
• 33. He X., Dong Y., Wu C.W., Zhao Z., Ng S.S., Chan F.K., Sung J.J., Yu J.: MicroRNA-218 inhibits cell cycle progression and promotes apoptosis in colon cancer by downregulating BMI1 polycomb ring finger oncogene. Mol. Med., 2013; 18: 1491-1498
  Google Scholar
• 34. Hoenerhoff M.J., Chu I., Barkan D., Liu Z.Y., Datta S., Dimri G.P., Green JE.: BMI1 cooperates with H-RAS to induce an aggressive breast cancer phenotype with brain metastases. Oncogene, 2009; 28: 3022-3032
  Google Scholar
• 35. Huang R., Cheung N.K., Vider J., Cheung I.Y., Gerald W.L., Tickoo S.K., Holland E.C., Blasberg R.G.: MYCN and MYC regulate tumor proliferation and tumorigenesis directly through BMI1 in human neuroblastomas. FASEB J., 2011; 25: 4138-4149
  Google Scholar
• 36. Ismail I.H., Andrin C., McDonald D., Hendzel M.J.: BMI1-mediated histone ubiquitylation promotes DNA double-strand break repair. J. Cell. Biol., 2010; 191: 45-60
  Google Scholar
• 37. Ismail I.H., Gagné J.P., Caron M.C., McDonald D., Xu Z., Masson J.Y., Poirier G.G., Hendzel M.J.: CBX4-mediated SUMO modification regulates BMI1 recruitment at sites of DNA damage. Nucleic Acids Res., 2012; 40: 5497-5510
  Google Scholar
• 38. Itahana K., Zou Y., Itahana Y., Martinez J.L., Beausejour C., Jacobs J.J., Van Lohuizen M., Band V., Campisi J., Dimri G.P.: Control of the replicative life span of human fibroblasts by p16 and the polycomb protein Bmi-1. Mol. Cell. Biol., 2003; 23: 389-401
  Google Scholar
• 39. Jacobs J.J., Kieboom K., Marino S., DePinho R.A., van Lohuizen M.: The oncogene and Polycomb-group gene bmi-1 regulates cell proliferation and senescence through the ink4a locus. Nature, 1999; 397: 164-168
  Google Scholar
• 40. Jiang L., Song L., Wu J., Yang Y., Zhu X., Hu B., Cheng S.Y., Li M.: Bmi-1 promotes glioma angiogenesis by activating NF-κB signaling. PLoS One, 2013; 8: e55527
  Google Scholar
• 41. Jiang L., Wu J., Yang Y., Liu L., Song L., Li J., Li M.: Bmi-1 promotes the aggressiveness of glioma via activating the NF-kappaB/MMP-9 signaling pathway. BMC Cancer, 2012; 12: 406
  Google Scholar
• 42. Jin M., Zhang T., Liu C., Badeaux M.A., Liu B., Liu R., Jeter C., Chen X., Vlassov A.V., Tang D.G.: miRNA-128 suppresses prostate cancer by inhibiting BMI-1 to inhibit tumor-initiating cells. Cancer Res., 2014; 74: 4183-4195
  Google Scholar
• 43. Joensuu K., Hagström J., Leidenius M., Haglund C., Andersson L.C., Sariola H., Heikkilä P.: Bmi-1, c-myc, and Snail expression in primary breast cancers and their metastases – elevated Bmi-1 expression in late breast cancer relapses. Virchows Arch., 2011; 459: 31-39
  Google Scholar
• 44. Jung J.W., Lee S., Seo M.S., Park S.B., Kurtz A., Kang S.K., Kang K.S.: Histone deacetylase controls adult stem cell aging by balancing the expression of polycomb genes and jumonji domain containing 3. Cell. Mol. Life Sci., 2010; 67: 1165-1176
  Google Scholar
• 45. Kuo S.Z., Blair K.J., Rahimy E., Kiang A., Abhold E., Fan J.B., Wang- -Rodriguez J., Altuna X., Ongkeko W.M.: Salinomycin induces cell death and differentiation in head and neck squamous cell carcinoma stem cells despite activation of epithelial-mesenchymal transition and Akt. BMC Cancer, 2012; 12: 556
  Google Scholar
• 46. Lessard J., Sauvageau G.: Bmi-1 determines the proliferative capacity of normal and leukaemic stem cells. Nature, 2003; 423: 255-260
  Google Scholar
• 47. Li J., Gong L.Y., Song L.B., Jiang L.L., Liu L.P., Wu J., Yuan J., Cai J.C., He M., Wang L., Zeng M., Cheng S.Y., Li M.: Oncoprotein Bmi-1 renders apoptotic resistance to glioma cells through activation of the IKK-nuclear factor-κB pathway. Am. J. Pathol., 2010; 176: 699-709
  Google Scholar
• 48. Li S.K., Smith D.K., Leung W.Y., Cheung A.M., Lam E.W., Dimri G.P., Yao K.M.: FoxM1c counteracts oxidative stress-induced senescence and stimulates Bmi-1 expression. J. Biol. Chem., 2008; 283: 16545-16553
  Google Scholar
• 49. Li W., Li Y., Tan Y., Ma K., Cui J.: Bmi-1 is critical for the proliferation and invasiveness of gastric carcinoma cells. J. Gastroenterol. Hepatol., 2010; 25: 568-575
  Google Scholar
• 50. Li X., Yang Z., Song W., Zhou L., Li Q., Tao K., Zhou J., Wang X., Zheng Z., You N., Dou K., Li H.: Overexpression of Bmi-1 contributes to the invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma by increasing the expression of matrix metalloproteinase (MMP)-2, MMP-9 and vascular endothelial growth factor via the PTEN/PI3K/ Akt pathway. Int. J. Oncol., 2013; 43: 793-802
  Google Scholar
• 51. Li Z., Cao R., Wang M., Myers M.P., Zhang Y., Xu R.M.: Structure of a Bmi-1-Ring1B polycomb group ubiquitin ligase complex. J. Biol. Chem., 2006; 281: 20643-20649
  Google Scholar
• 52. Li Z., Wang Y., Yuan C., Zhu Y., Qiu J., Zhang W., Qi B., Wu H., Ye J., Jiang H., Yang J., Cheng J.: Oncogenic roles of Bmi1 and its therapeutic inhibition by histone deacetylase inhibitor in tongue cancer. Lab. Invest., 2014; 94: 1431-1445
  Google Scholar
• 53. Liang W., Zhu D., Cui X., Su J., Liu H., Han J., Zhao F., Xie W.: Knockdown BMI1 expression inhibits proliferation and invasion in human bladder cancer T24 cells. Mol. Cell. Biochem., 2013; 382: 283-291
  Google Scholar
• 54. Lin X., Ojo D., Wei F., Wong N., Gu Y., Tang D.: A novel aspect of tumorigenesis-BMI1 functions in regulating DNA damage response. Biomolecules, 2015; 5: 3396-3415
  Google Scholar
• 55. Liu J., Cao L., Chen J., Song S., Lee I.H., Quijano C., Liu H., Keyvanfar K., Chen H., Cao L.Y. , Ahn B.H., Kumar N.G., Rovira I.I., Xu X.L., van Lohuizen M., Motoyama N., Deng C.X., Finkel T.: Bmi1 regulates mitochondrial function and the DNA damage response pathway. Nature, 2009; 459: 387-392
  Google Scholar
• 56. Liu S., Dontu G., Mantle I.D., Patel S., Ahn N.S., Jackson K.W., Suri P., Wicha M.S.: Hedgehog signaling and Bmi-1 regulate self-renewal of normal and malignant human mammary stem cells. Cancer Res., 2006; 66: 6063-6071
  Google Scholar
• 57. Liu S., Tetzlaff M.T., Cui R., Xu X.: miR-200c inhibits melanoma progression and drug resistance through down-regulation of BMI-1. Am. J. Pathol., 2012; 181: 1823-1835
  Google Scholar
• 58. Liu Y., Liu F., Yu H., Zhao X., Sashida G., Deblasio A., Harr M., She Q.B., Chen Z., Lin H.K., Di Giandomenico S., Elf S.E., Yang Y., Miyata Y., Huang G. i wsp.: Akt phosphorylates the transcriptional repressor Bmi1 to block its effects on the tumor-suppressing Ink4a-Arf locus. Sci. Signal., 2012; 5: ra77
  Google Scholar
• 59. Lo W.L., Yu C.C., Chiou G.Y., Chen Y.W., Huang P.I., Chien C.S., Tseng L.M., Chu P.Y., Lu K.H., Chang K.W., Kao S.Y., Chiou S.H.: MicroRNA-200c attenuates tumour growth and metastasis of presumptive head and neck squamous cell carcinoma stem cells. J. Pathol., 2011; 223: 482-495
  Google Scholar
• 60. Lukacs R.U., Memarzadeh S., Wu H., Witte O.N.: Bmi-1 is a crucial regulator of prostate stem cell self-renewal and malignant transformation. Cell Stem Cell, 2010; 7: 682-693
  Google Scholar
• 61. Ma J., Lanza D.G., Guest I., Uk-Lim C., Glinskii A., Glinsky G., Sell S.: Characterization of mammary cancer stem cells in the MMTV- -PyMT mouse model. Tumour Biol., 2012; 33: 1983-1996
  Google Scholar
• 62. Madathan Kandy S., Ishwara Bhat D., Choppavarapu L., Suvatha A., Ghati Kasturirangan C.: Overexpression and lack of copy number variation in the BMI-1 gene in human glioma. Oncol. Lett., 2015; 10: 3318-3322
  Google Scholar
• 63. Martinez-Fernández M., Dueñas M., Feber A., Segovia C., García-Escudero R., Rubio C., López-Calderón F.F., Díaz-García C., Villacampa F., Duarte J., Gómez-Rodriguez M.J., Castellano D., Rodriguez- -Peralto J.L., de la Rosa F., Beck S., Paramio J.M.: A Polycomb-mir200 loop regulates clinical outcome in bladder cancer. Oncotarget, 2015; 6: 42258-42275
  Google Scholar
• 64. Meng X., Wang Y., Zheng X., Liu C., Su B., Nie H., Zhao B., Zhao X., Yang H.: shRNA-mediated knockdown of Bmi-1 inhibit lung adenocarcinoma cell migration and metastasis. Lung Cancer, 2012; 77: 24-30
  Google Scholar
• 65. Mohty M., Yong A.S., Szydlo R.M., Apperley J.F., Melo J.V.: The polycomb group BMI1 gene is a molecular marker for predicting prognosis of chronic myeloid leukemia. Blood, 2007; 110: 380-383
  Google Scholar
• 66. Molofsky A.V., He S., Bydon M., Morrison S.J., Pardal R.: Bmi-1 promotes neural stem cell self-renewal and neural development but not mouse growth and survival by repressing the p16Ink4a and p19Arf senescence pathways. Genes Dev., 2005; 19: 1432-1437
  Google Scholar
• 67. Nacerddine K., Beaudry J.B., Ginjala V., Westerman B., Mattiroli F., Song J.Y., van der Poel H., Ponz O.B., Pritchard C., Cornelissen- -Steijger P., Zevenhoven J., Tanger E., Sixma T.K., Ganesan S., van Lohuizen M.: Akt-mediated phosphorylation of Bmi1 modulates its oncogenic potential, E3 ligase activity, and DNA damage repair activity in mouse prostate cancer. J. Clin. Invest., 2012; 122: 1920-1932
  Google Scholar
• 68. Nanta R., Kumar D., Meeker D., Rodova M., Van Veldhuizen P.J., Shankar S., Srivastava R.K.: NVP-LDE-225 (Erismodegib) inhibits epithelial-mesenchymal transition and human prostate cancer stem cell growth in NOD/SCID IL2Rγ null mice by regulating Bmi-1 and microRNA-128. Oncogenesis, 2013; 2: e42
  Google Scholar
• 69. Naujokat C., Steinhart R.: Salinomycin as a drug for targeting human cancer stem cells. J. Biomed. Biotechnol., 2012; 2012: 950658
  Google Scholar
• 70. Nishida Y., Maeda A., Chachad D., Ishizawa J., Qiu Y.H., Kornblau S.M., Kimura S., Andreeff M., Kojima K.: Preclinical activity of the novel B‐cell‐specific Moloney murine leukemia virus integration site 1 inhibitor PTC‐209 in acute myeloid leukemia: Implications for leukemia therapy. Cancer Sci., 2015; 106: 1705-1713
  Google Scholar
• 71. Nör C., Zhang Z., Warner K.A., Bernardi L., Visioli F., Helman J.I., Roesler R., Nör J.E.: Cisplatin induces Bmi-1 and enhances the stem cell fraction in head and neck cancer. Neoplasia, 2014; 16: 137-146
  Google Scholar
• 72. Nowak K., Kerl K., Fehr D., Kramps C., Gessner C., Killmer K., Samans B., Berwanger B., Christiansen H., Lutz W.: BMI1 is a target gene of E2F-1 and is strongly expressed in primary neuroblastomas. Nucleic Acids Res., 2006; 34: 1745-1754
  Google Scholar
• 73. Paranjape A.N., Balaji S.A., Mandal T., Krushik E.V., Nagaraj P., Mukherjee G., Rangarajan A.: Bmi1 regulates self-renewal and epithelial to mesenchymal transition in breast cancer cells through Nanog. BMC Cancer, 2014; 14: 785
  Google Scholar
• 74. Polytarchou C., Iliopoulos D., Struhl K.: An integrated transcriptional regulatory circuit that reinforces the breast cancer stem cell state. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2012; 109: 14470-14475
  Google Scholar
• 75. Qin Z.K., Yang J.A., Ye Y.L., Zhang X., Xu L.H., Zhou F.J., Han H., Liu Z.W., Song L.B., Zeng M.S.: Expression of Bmi-1 is a prognostic marker in bladder cancer. BMC Cancer, 2009; 9: 61
  Google Scholar
• 76. Raaphorst F.M.: Deregulated expression of Polycomb-group oncogenes in human malignant lymphomas and epithelial tumors. Hum. Mol. Genet., 2005; 14 (Suppl.): R93-R100
  Google Scholar
• 77. Sahasrabuddhe A.A.: BMI1: a biomarker of hematologic malignancies. Biomark. Cancer, 2016; 8: 65-75
  Google Scholar
• 78. Sahasrabuddhe A.A., Dimri M., Bommi P.V., Dimri G.P.: βTrCP regulates BMI1 protein turnover via ubiquitination and degradation. Cell Cycle, 2011; 10: 1322-1330
  Google Scholar
• 79. Saudy N.S., Fawzy I.M., Azmy E., Goda E.F., Eneen A., Abdul Salam E.M.: BMI1 gene expression in myeloid leukemias and its impact on prognosis. Blood Cells Mol. Dis., 2014; 53: 194-198
  Google Scholar
• 80. Sauvageau M., Sauvageau G.: Polycomb group proteins: multi- -faceted regulators of somatic stem cells and cancer. Cell Stem Cell, 2010; 7: 299-313
  Google Scholar
• 81. Siddique H.R., Saleem M.: Role of BMI1, a stem cell factor, in cancer recurrence and chemoresistance: preclinical and clinical evidences. Stem Cells, 2012; 30: 372-378
  Google Scholar
• 82. Song L.B., Li J., Liao W.T., Feng Y., Yu C.P., Hu L.J., Kong Q.L., Xu L.H., Zhang X., Liu W.L., Li M.Z., Zhang L., Kang T.B., Fu L.W., Huang W.L. i wsp.: The polycomb group protein Bmi-1 represses the tumor suppressor PTEN and induces epithelial-mesenchymal transition in human nasopharyngeal epithelial cells. J. Clin. Invest., 2009; 119: 3626-3636
  Google Scholar
• 83. Song L.B., Zeng M.S., Liao W.T., Zhang L., Mo H.Y., Liu W.L., Shao J.Y., Wu Q.L., Li M.Z., Xia Y.F., Fu L.W., Huang W.L., Dimri G.P., Band V., Zeng Y.X.: Bmi-1 is a novel molecular marker of nasopharyngeal carcinoma progression and immortalizes primary human nasopharyngeal epithelial cells. Cancer Res., 2006; 66: 6225-6232
  Google Scholar
• 84. Song S.J., Poliseno L., Song M.S., Ala U., Webster K., Ng C., Beringer G., Brikbak N.J., Yuan X., Cantley L.C., Richardson A.L., Pandolfi P.P.: MicroRNA-antagonism regulates breast cancer stemness and metastasis via TET-family-dependent chromatin remodeling. Cell, 2013; 154: 311-324
  Google Scholar
• 85. Song W., Tao K., Li H., Jin C., Song Z., Li J., Shi H., Li X., Dang Z., Dou K.: Bmi-1 is related to proliferation, survival and poor prognosis in pancreatic cancer. Cancer Sci., 2010; 101: 1754-1760
  Google Scholar
• 86. Sugihara H., Ishimoto T., Watanabe M., Sawayama H., Iwatsuki M., Baba Y., Komohara Y., Takeya M., Baba H.: Identification of miR- -30e* regulation of Bmi1 expression mediated by tumor-associated macrophages in gastrointestinal cancer. PLoS One, 2013; 8: e81839
  Google Scholar
• 87. Sun P., Mu Y., Zhang S.: A novel NF-κB/MMP-3 signal pathway involves in the aggressivity of glioma promoted by Bmi-1. Tumour Biol., 2014; 35: 12721-12727
  Google Scholar
• 88. Tu Y., Gao X., Li G., Fu H., Cui D., Liu H., Jin W., Zhang Y.: MicroRNA-218 inhibits glioma invasion, migration, proliferation, and cancer stem-like cell self-renewal by targeting the polycomb group gene Bmi1. Cancer Res., 2013; 73: 6046-6055
  Google Scholar
• 89. van Leenders G.J., Dukers D., Hessels D., van den Kieboom S.W., Hulsbergen C.A., Witjes J.A., Otte A.P., Meijer C.J., Raaphorst F.M.: Polycomb-group oncogenes EZH2, BMI1, and RING1 are overexpressed in prostate cancer with adverse pathologic and clinical features. Eur. Urol., 2007; 52: 455-463
  Google Scholar
• 90. Voncken J.W., Niessen H., Neufeld B., Rennefahrt U., Dahlmans V., Kubben N., Holzer B., Ludwig S., Rapp U.R.: MAPKAP kinase 3pK phosphorylates and regulates chromatin association of the polycomb group protein Bmi1. J. Biol. Chem., 2005; 280: 5178-5187
  Google Scholar
• 91. Wang E., Bhattacharyya S., Szabolcs A., Rodriguez-Aguayo C., Jennings N.B., Lopez-Berestein G., Mukherjee P., Sood A.K., Bhattacharya R.: Enhancing chemotherapy response with Bmi-1 silencing in ovarian cancer. PLoS One, 2011; 6: e17918
  Google Scholar
• 92. Wang H.B., Liu G.H., Zhang H., Xing S., Hu L.J., Zhao W.F., Xie B., Li M.Z., Zeng B.H., Li Y., Zeng M.S.: Sp1 and c-Myc regulate transcription of BMI1 in nasopharyngeal carcinoma. FEBS J., 2013; 280: 2929-2944
  Google Scholar
• 93. Wang L., Liu J.L., Yu L., Liu X.X., Wu H.M., Lei F.Y., Wu S., Wang X.: Downregulated miR-495 inhibits the G1-S phase transition by targeting Bmi-1 in breast cancer. Medicine, 2015; 94: e718
  Google Scholar
• 94. Wang M.C., Jiao M., Wu T., Jing L., Cui J., Guo H., Tian T., Ruan Z.P., Wei Y.C., Jiang L.L., Sun H.F., Huang L.X., Nan K.J., Li C.L.: Polycomb complex protein BMI-1 promotes invasion and metastasis of pancreatic cancer stem cells by activating PI3K/AKT signaling, an ex vivo, in vitro, and in vivo study. Oncotarget, 2016; 7: 9586-9599
  Google Scholar
• 95. Wang X., Venugopal C., Manoranjan B., McFarlane N., O’Farrell E., Nolte S., Gunnarsson T., Hollenberg R., Kwiecien J., Northcott P., Taylor M.D., Hawkins C., Singh S.K.: Sonic hedgehog regulates Bmi1 in human medulloblastoma brain tumor-initiating cells. Oncogene, 2012; 31: 187-199
  Google Scholar
• 96. Wei F., Ojo D., Lin X., Wong N., He L., Yan J., Xu S., Major P., Tang D.: BMI1 attenuates etoposide-induced G2/M checkpoints via reducing ATM activation. Oncogene, 2015; 34: 3063-3075
  Google Scholar
• 97. Wei X., He J., Wang J., Yang X., Ma B.: Bmi-1 is essential for the oncogenic potential in CD133+ human laryngeal cancer cells. Tumour Biol., 2015; 36: 8931-8942
  Google Scholar
• 98. Wei Y., Du Y., Chen X., Li P., Wang Y., Zang W., Zhao L., Li Z., Zhao G.: Expression patterns of microRNA-218 and its potential functions by targeting CIP2A and BMI1 genes in melanoma. Tumour Biol., 2014; 35: 8007-8015
  Google Scholar
• 99. Wu C., Zheng X., Li X., Fesler A., Hu W., Chen L., Xu B., Wang Q., Tong A., Burke S., Ju J., Jiang J.: Reduction of gastric cancer proliferation and invasion by miR-15a mediated suppression of Bmi-1 translation. Oncotarget, 2016; 7: 14522-14536
  Google Scholar
• 100. Wu C.Y., Kang H.Y., Yang W.L., Wu J., Jeong Y.S., Wang J., Chan C.H., Lee S.W., Zhang X., Lamothe B., Campos A.D., Darnay B.G., Lin H.K.: Critical role of monoubiquitination of histone H2AX protein in histone H2AX phosphorylation and DNA damage response. J. Biol. Chem., 2011; 286: 30806-30815
  Google Scholar
• 101. Wu J., Hu D., Yang G., Zhou J., Yang C., Gao Y., Zhu Z.: Down- -regulation of BMI-1 cooperates with artemisinin on growth inhibition of nasopharyngeal carcinoma cells. J. Cell. Biochem., 2011; 112: 1938-1948
  Google Scholar
• 102. Wu K.J., Yang M.H.: Epithelial-mesenchymal transition and cancer stemness: the Twist1-Bmi1 connection. Biosci. Rep., 2011; 31: 449-455
  Google Scholar
• 103. Xie X., Piao L., Cavey G.S., Old M., Teknos T.N., Mapp A.K., Pan Q.: Phosphorylation of Nanog is essential to regulate Bmi1 and promote tumorigenesis. Oncogene, 2014; 33: 2040-2052
  Google Scholar
• 104. Xu L., Li Y., Yan D., He J., Liu D.: MicroRNA-183 inhibits gastric cancer proliferation and invasion via directly targeting Bmi-1. Oncol. Lett., 2014; 8: 2345-2351
  Google Scholar
• 105. Xu X., Liu Y., Su J., Li D., Hu J., Huang Q., Lu M., Liu X., Ren J., Chen W., Sun L.: Downregulation of Bmi-1 is associated with suppressed tumorigenesis and induced apoptosis in CD44⁺ nasopharyngeal carcinoma cancer stem-like cells. Oncol. Rep., 2016; 35: 923-931
  Google Scholar
• 106. Xu X.H., Liu X.Y., Su J., Li D.J., Huang Q., Lu M.Q., Yi F., Ren J.H., Chen W.H.: ShRNA targeting Bmi-1 sensitizes CD44⁺ nasopharyngeal cancer stem-like cells to radiotherapy. Oncol. Rep., 2014; 32: 764-770
  Google Scholar
• 107. Xu X.H., Liu Y., Li D.J., Hu J., Su J., Huang Q., Lu M.Q., Yi F., Bao D., Fu Y.Z.: Effect of shRNA-mediated gene silencing of Bmi-1 expression on chemosensitivity of CD44+ nasopharyngeal carcinoma cancer stem-like cells. Technol. Cancer Res. Treat., 2016; 15: NP27-NP39
  Google Scholar
• 108. Yadav A.K., Sahasrabuddhe A.A., Dimri M., Bommi P.V., Sainger R., Dimri G.P.: Deletion analysis of BMI1 oncoprotein identifies its negative regulatory domain. Mol. Cancer, 2010; 9: 158
  Google Scholar
• 109. Yang J., Chai L., Liu F., Fink L.M., Lin P., Silberstein L.E., Amin H.M., Ward D.C., Ma Y.: Bmi-1 is a target gene for SALL4 in hematopoietic and leukemic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007; 104: 10494-10499
  Google Scholar
• 110. Yin T., Wei H., Leng Z., Yang Z., Gou S., Wu H., Zhao G., Hu X., Wang C.: Bmi-1 promotes the chemoresistance, invasion and tumorigenesis of pancreatic cancer cells. Chemotherapy, 2011; 57: 488-496
  Google Scholar
• 111. Yu J., Lu Y., Cui D., Li E., Zhu Y., Zhao Y., Zhao F., Xia S.: miR- -200b suppresses cell proliferation, migration and enhances chemosensitivity in prostate cancer by regulating Bmi-1. Oncol. Rep., 2014; 31: 910-918
  Google Scholar
• 112. Yu T., Chen X., Zhang W., Colon D., Shi J., Napier D., Rychahou P., Lu W., Lee E.Y., Weiss H.L., Evers B.M., Liu C.: Regulation of the potential marker for intestinal cells, Bmi1, by β-catenin and the zinc finger protein KLF4: implications for colon cancer. J. Biol. Chem., 2012; 287: 3760-3768
  Google Scholar
• 113. Yuan J., Takeuchi M., Negishi M., Oguro H., Ichikawa H., Iwama A.: Bmi1 is essential for leukemic reprogramming of myeloid progenitor cells. Leukemia, 2011; 25: 1335-1343
  Google Scholar
• 114. Zakrzewska M., Zakrzewski K., Grešner S.M., Piaskowski S., Zalewska-Szewczyk B., Liberski P.P.: Polycomb genes expression as a predictor of poor clinical outcome in children with medulloblastoma. Childs Nerv. Syst., 2011; 27: 79-86
  Google Scholar
• 115. Zhang S., Balch C., Chan M.W., Lai H.C., Matei D., Schilder J.M., Yan P.S., Huang T.H., Nephew K.P.: Identification and characterization of ovarian cancer-initiating cells from primary human tumors. Cancer Res., 2008; 68: 4311-4320
  Google Scholar
• 116. Zhang X., Guo W., Wang X., Liu X., Huang M., Gan L., Cheng Y., Li J.: Antitumor activity and inhibitory effects on cancer stem cell- -like properties of Adeno-associated virus (AAV) – mediated Bmi-1 interference driven by Bmi-1 promoter for gastric cancer. Oncotarget, 2016; 7: 22733-22745
  Google Scholar
• 117. Zhang X., Sun J., Wang H., Lou Y., Zhang Y., Sha H., Feng J., Han B.: IGF-1R and Bmi-1 expressions in lung adenocarcinoma and their clinicopathologic and prognostic significance. Tumour Biol., 2014; 35: 739-745
  Google Scholar
• 118. Zhou L., Zhang W.G., Wang D.S., Tao K.S., Song W.J., Dou K.F.: MicroRNA-183 is involved in cell proliferation, survival and poor prognosis in pancreatic ductal adenocarcinoma by regulating Bmi- 1. Oncol. Rep., 2014; 32: 1734-1740
  Google Scholar
• 119. Zhu G., Wang Y., Mijiti M., Wang Z., Wu P.F., Jiafu D.: Upregulation of miR-130b enhances stem cell-like phenotype in glioblastoma by inactivating the Hippo signaling pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2015; 465: 194-199
  Google Scholar

Pełna treść artykułu