Streszczenie

Orbitopatia tarczycowa jest zapalną chorobą tkanki łącznej o podłożu autoimmunologicznym traktowaną jako jeden z pozatarczycowych objawów choroby Gravesa i Basedowa. Mimo postę­pu w zrozumieniu niektórych elementów jej patogenezy, nadal pozostaje jednym z najtrudniej­szych problemów endokrynologii klinicznej. Objawy orbitopatii wynikają z dysproporcji między ograniczoną przestrzenią oczodołu a wzrostem objętości chorobowo zmienionych tkanek. W pracy przedstawiono obecny stan wiedzy dotyczącej udziału oczodołowej tkanki tłuszczowej w zróżnicowanym obrazie klinicznym orbitopatii oraz jej roli w procesach immunologicznych i zapalnych. Omówiono odmienności funkcjonalne fibroblastów oczodołowych oraz czynniki wpływające na różnicowanie adipocytów. Omówiono także rolę głównych autoantygenów oczodołowych (TSHR i IGF1R) oraz przedstawiono hipotezy podejmujące próbę znalezienia wspólnego ogniwa łączącego procesy patologiczne zachodzące w gruczole tarczowym i w tkankach oczodołu.

Słowa kluczowe:choroba Gravesa i Basedowa • orbitopatia tarczycowa • tkanka tłuszczowa • fibroblasty • adipocyty

Summary

Graves’ orbitopathy (GO) is a inflammatory disease of connective tissue with autoimmune background considered as extrathyroidal component of the Graves’ disease. Despite a pro­gress in understanding of some elements of the pathogenesis it still remains one of the most complex topics of clinical endocrinology. Clinical symptoms of the orbitopathy derive from the discrepancy between limited space of the orbit and expansion of pathologically affected orbital tissues. In present paper the current state of knowledge concerning the role of orbital adipose tissue in a multifaceted manifestation of the disease as well as its importance in the immune and inflammatory reaction have been reviewed. The role of the major orbital auto antigens (TSHR and IGF1R) as well as hypotheses concerning the putative link connecting pathology of thyroid gland and orbital tissues were discussed.

Key words:Graves’ disease • Graves’ orbitopathy • adipose tissue • fibroblasts • adipocytes

Wprowadzenie

Orbitopatia tarczycowa (Graves’ orbitopathy – GO) jest autoimmunologiczną, zapalną chorobą tkanki łącznej charakteryzującą się wewnątrzoczodołowymi naciekami z komórek jednojądrzastych i lokalnym uwalnianiem cytokin przez autoreaktywne limfocyty Th1/Th2. GO pozostaje w bliskim związku z chorobą Gravesa i Base­dowa (ChGB) i obok dermopatii jest traktowana jako jej objaw pozatarczycowy. Postuluje się istnienie wspólnego antygenu, jakim może być receptor tyreotropiny (thy­roid stimulating hormone receptor – TSHR) zlokalizo­wany na komórkach tarczycy, mięśniach oczodołowych i fibroblastach. Przeciwciała przeciwko tyreotropinie (anty-TSH) oraz klony autoreaktywnych limfocytów T mogą zapoczątkować proces zapalny tkanek oczodołu, w tym pobudzić wydzielanie cytokin przez leukocyty. Cytokiny natomiast są głównym czynnikiem stymulu­jącym fibroblasty do wydzielania i gromadzenia gliko­zaminoglikanów, czego skutkiem jest obrzęk tkanek pozagałkowych. Tak więc można założyć, iż główną rolę w patogenezie GO odgrywają cytokiny wytwa­rzane lokalnie przez tworzące nacieki komórki zapalne i fibroblasty. Ponadto, w czasie reakcji immunologicz­nej, cytokiny regulują odpowiedź immunologiczną przez zwiększenie ekspresji MCH klasy II, cząsteczek adhezyj­nych, CD40, prostaglandyn i białka szoku termicznego, a także biorąc udział w procesie kostymulacji w obrębie oczodołu odgrywają zasadniczą rolę w lokalizacji i wspo­maganiu odpowiedzi zapalnej [12,44].

W ostatnich latach nastąpił wzrost zainteresowania rolą tkanki tłuszczowej w patogenezie GO, ponieważ w jej przebiegu dochodzi do indukcji adipogenezy de novo w obrębie oczodołu z różnicowaniem preadipocy­tów oraz wzrostem wytwarzania adipocytokin. Czynno­ściowa odmienność tkanki tłuszczowej oczodołu (TTO) może być odpowiedzialna za przebieg procesu zapalnego w GO oraz może mieć udział w zróżnicowaniu obrazu kli­nicznego.

Obraz kliniczny i postacie orbitopatii tarczycowej

Interesującym aspektem jest zróżnicowany obraz kli­niczny GO, jednak dokładna patogeneza tej choroby, jej nawracający przebieg i możliwość przyczynowego lecze­nia nadal pozostają nieznane. Zaburzona równowaga między objętością oczodołu ograniczonego trzema ścia­nami kostnymi a ekspansją tkanki łączno-tłuszczowej i zwiększeniem się średnicy mięśni w oczodole jest przy­czyną niemal wszystkich objawów GO. Wynikający z tego wzrost ciśnienia pozagałkowego doprowadza do prop­tozy oraz do zaburzeń drenażu żylnego i limfatycznego. W sytuacjach, gdy sztywność tkanki łącznej i mięśni gałkoruchowych uniemożliwia wysunięcie gałki ocznej poza brzegi oczodołu dochodzi do wzrostu ciśnienia wewnątrzoczodołowego zagrażającego uszkodzeniem nerwu wzrokowego. Bezpośredni pomiar ciśnienia poza­gałkowego wykonany w czasie chirurgicznej dekompre­sji oczodołu u pacjentów operowanych w nieaktywnym okresie choroby wykazał ciśnienie rzędu 9-12 mmHg, które nie ulegało zmianie w czasie zabiegu, podczas gdy u niektórych chorych z aktywną GO rejestrowano kilka­krotny wzrost ciśnienia sięgający 40 mmHg i normalizu­jący się po operacji [41].

Udział poszczególnych struktur anatomicznych w obra­zie klinicznym GO jest osobniczo zmienny. Ze względu na dominujące objawy można wyodrębnić trzy podsta­wowe typy GO: postać zastoinową, miopatię oczną oraz mieszaną postać zastoinowo-miopatyczną. W orbitopatii zastoinowej proces zapalny jest umiejscowiony głównie w obrębie tkanki łącznej oczodołu z względnym zaosz­czędzeniem mięśni okoruchowych. Głównymi jej obja­wami są: obrzęk powiek, spojówek i mięska łzowego oraz nastrzyknięcie spojówek i wytrzeszcz. Z kolei mio­patia oczna charakteryzuje się zapaleniem oraz obrzę­kiem mięśni okoruchowych i objawia się zaburzeniem ich funkcji, dwojeniem obrazu oraz czasami bolesnością towarzyszącą ruchom oczu. Chociaż cechy zastoju i mio­patii mogą występować oddzielnie, u większości pacjen­tów obserwuje się orbitopatię mieszaną.

Różnicowanie postaci GO ma znaczenie nie tylko dla zrozumienia jej patogenezy, ale jest istotne także dla klinicznej obserwacji przebiegu choroby i optymali­zacji leczenia. Objawy wynikające z obrzęku tkanek miękkich są stosunkowo podatne na leczenie glikokor­tykoidami, podczas gdy radioterapia oczodołów szcze­gólnie korzystnie wpływa na poprawę funkcji mięśni gałkoruchowych [40,48]. Obiektywna ocena objętości tkanek oczodołu i ich udziału w objawach GO meto­dami obrazowania jest trudna technicznie i dlatego publikacje na ten temat dotyczą stosunkowo nielicz­nych grup pacjentów, będących ponadto w różnych fazach choroby. Problemy dotyczą głównie pomiaru objętości tkanki tłuszczowej wypełniającej przestrzeń między wyraźnie ograniczonymi strukturami, jakimi są mięśnie zewnętrzne oka, nerw wzrokowy i gałka oczna. Badania z użyciem trzywymiarowej tomogra­fii komputerowej wykazały izolowany wzrost objęto­ści mięśni u 20% spośród 40 pacjentów z GO, u 28% zanotowano zwiększenie objętości jedynie tkanki tłuszczowej, natomiast powiększenie obu struk­tur obserwowano u niemal połowy badanych [47]. Według innych obserwacji zajęcie mięśni gałkorucho­wych zanotowano u około połowy pacjentów, podczas gdy objaw ten w postaci izolowanej występuje jedy­nie u 5% chorych [73]. W badaniu z zastosowaniem rezonansu magnetycznego w GO stwierdzono wzrost objętości ciała tłuszczowego dorównujący procen­towemu powiększeniu się objętości mięśni. Istniała także silna korelacja objętości tkanki tłuszczowej ze stopniem proptozy. Tkanka tłuszczowa pozostawała u wszystkich pacjentów dominującą ilościowo struk­turą oczodołu, a indywidualne różnice w objętości ciała tłuszczowego dochodziły do 100% [36] (ryc. 1).

Ryc. 1. Obrazy poprzeczne tomografii komputerowej pacjentów z orbitopatią tarczycową ilustrujące różnice w postaciach choroby (wg [23], za zgodą): A – pacjent z wyraźnym pogrubieniem mięśni prostych bocznych i przyśrodkowych, B – pacjent ze znacznym obustronnym wytrzeszczem i powiększeniem ciała tłuszczowego oczodołu, bez zajęcia mięśni okoruchowych

Odmienność fibroblastów oczodołowych

Fibroblasty poza zdolnością do syntezy składników macierzy komórkowej i wytwarzania kolagenu uczest­niczą także w procesach reakcji immunologicznych wytwarzając czynniki wzrostu, cytokiny zapalne i czą­steczki chemotaktyczne. Komórki te tworzą niejed­norodną populację i mogą wykazywać odmienności fenotypowe nawet w obrębie jednej tkanki. TTO jest przedstawicielem wysoko wyspecjalizowanej tkanki, wypełniającej większość jamy oczodołu i otaczającej gałkę oczną, mięśnie okołogałkowe, nerwy i naczynia, zaopatrując te struktury oraz chroniąc je przed urazami mechanicznymi i czynnikami zapalnymi [74].

W odróżnieniu od innych regionów anatomicznych fibroblasty oczodołów (FO) rozwijają się z ektodermy nerwowej, co może być przyczyną ich odmienno­ści zarówno pod względem morfologii, jak i ekspresji receptorów powierzchniowych, gangliozydów, cyto­kin zapalnych oraz antygenu CD40 [5,50,53,57]. Inną cechą charakterystyczną FO jest ich znaczna plastycz­ność – w odpowiednich warunkach in vitro prawie 50% może podlegać przekształceniu do adipocytów [58], które w TTO są mniejsze i mniej zróżnicowane niż pochodzące z innych okolic ciała [6]. Niektóre komórki z populacji FO są zdolne do wytwarzania kwasu hialuro­nowego i prozapalnych prostanoidów, podczas gdy inne (nazywane preadipocytami) mają potencjał różnicowa­nia się do dojrzałych komórek tłuszczowych [54]. W FO poddanych działaniu INF-γ stwierdzono 36-124% więk­sze gromadzenie glikozaminoglikanów w porównaniu z grupą kontrolną, czego nie obserwowano w hodowli fibroblastów skórnych [55]. Także stymulacja leukore­guliną prowadziła do większej syntezy glikozamino­glikanów przez fibroblasty oczodołowe niż fibroblasty skórne [60]. FO mają szczególną wrażliwość indukcji ekspresji receptora CD40 w odpowiedzi na działanie INF-γ, co prowadzi do wydzielania mediatorów zapa­lenia, takich jak IL-1, -6 i -8 oraz dużych ilości kwasu hialuronowego [51]. Uwzględniając przedstawione wyżej obserwacje można przypuszczać, że wyjątkowe środowisko molekularne oczodołu odpowiada za zwięk­szoną podatność na choroby autoimmunologiczne [27]. Choć czynnościowa i morfologiczna odmienność FO została potwierdzona, nie są znane podstawowe czyn­niki prowadzące do izolowanego zwiększenia objętości TTO u niektórych pacjentów z ChGB, podczas gdy ilość tkanki tłuszczowej w pozostałych okolicach ciała pozo­staje niezmieniona.

Badania ostatnich lat dotyczące fibrocytów wska­zują, że mogą one być domniemanym łącznikiem patologii tarczycy i oczodołu. Fibrocyty są komór­kami krwiotwórczymi biorącymi udział w procesach gojenia i włóknienia tkanek w wyniku wydzielania prozapalnych cytokin i chemokin, czynników wzro­stu i metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej oraz aktywacji limfocytów T [29]. Mają one zdolność do różnicowania się do miofibroblastów pod wpływem TGF-β albo do adipocytów po stymulacji ligandami dla receptorów aktywowanych przez proliferatory perok­sysomów gamma (PPAR-γ) [25]. U chorych z ChGB generacja fibrocytów CD34+ z monocytów krwi obwo­dowej in vitro jest bardziej nasilona niż u osób zdro­wych. Także liczba tych komórek w tkankach oczodołu w GO znacznie przewyższała ich liczbę w zdrowej tkance oczodołowej. Fibrocyty CD34+ morfologicznie i fenotypowo były zbliżone do fibroblastów oczodo­łowych i wykazywały zarówno obecność receptorów insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF1R), jak i wysoką ekspresję czynnościowo aktywnych recep­torów TSH (TSHR), przewyższającą nawet ekspresję TSHR na tyreocytach. Fibroblasty CD34+ wywodzące się zapewne z fibrocytów CD34+, były licznie reprezen­towane w populacji FO, podczas gdy nie znajdowano ich w kontrolnych liniach fibroblastów. Adipocyty powstałe z fibroblastów CD34+ utrzymywały wysoką ekspresję TSHR [17]. Dotąd nie ustalono, na którym etapie różnicowania fibrocyty nabywają szczególnej zdolności ekspresji TSHR, czy dochodzi do tego już w prekursorowych komórkach szpiku kostnego, czy w krążeniu obwodowym.

Przedstawione wyżej szczególne cechy fibrocytów CD34+ mogą wyjaśnić jeden z potencjalnych mechani­zmów utraty tolerancji dla TSHR w ChGB i GO. Wysoki poziom ekspresji TSHR może prowadzić do wytwo­rzenia przeciwreceptorowej reakcji immunologicz­nej u osób z predyspozycją genetyczną. Nie jest także wykluczone, że reakcja skierowana przeciw TSHR zostaje zapoczątkowana już w szpiku kostnym, jesz­cze przed dotarciem komórek jednojądrzastych do tka­nek pozatarczycowych [26]. U chorych z GO wykazano zwiększenie liczby także fenotypu fibrocytów wykazu­jących zwiększoną ekspresję CD40+. Są one zdolne do wytwarzania znacznych ilości cytokin, głównie IL-6, za pośrednictwem aktywacji kinazy proteinowej B oraz NF-κB [21]. Obiecujące wyniki prób klinicznych z zasto­sowaniem ludzkich przeciwciał anty-CD40 stwarzają potencjalną możliwość nowych opcji leczenia biolo­gicznego GO [22].

Rola TSHR i IGF1R w adipogenezie i w aktywacji fibroblastów

GO jest ściśle powiązana z ChGB, w której zwiększone wytwarzanie hormonów tarczycy jest spowodowane sty­mulacją TSHR na powierzchni tyreocytów przez swoiste przeciwciała przeciwreceptorowe (TRAb). Poziom krążą­cych TRAb jest proporcjonalny do klinicznej aktywności GO i pozwala przewidzieć stopień ciężkości choroby [20].

TSHR jest uznawany za istotny autoantygen w GO, wspólny dla nabłonka tarczycowego i tkanek oczo­dołu. Jest on wykrywany zarówno w TTO osób zdro­wych, jak i u chorych z orbitopatią [4,19,24,37]. TSHR jest obecny w wyższym stężeniu u pacjentów z aktywną postacią choroby w porównaniu z tymi chorymi, u których GO jest w fazie wygasania [72].

Ekspresja genu TSHR w TTO jest większa u pacjentów z GO niż w tkankach kontrolnych [31].

Bliski związek ChGB i GO oraz obecność TSHR w tkan­kach oczodołu jest podstawą hipotezy, według której TRAb w ChGB łączą się z TSHR w oczodole i wywołują histopatologiczne zmiany charakterystyczne dla cho­roby [33]. Wykazano związek między ekspresją TSHR i adipogenezą w hodowlach preadipocytów oczodoło­wych ulegających różnicowaniu w warunkach in vitro. Stężenia mRNA zarówno TSHR, jak i leptyny oraz adi­ponektyny, białek swoistych dla dojrzałych adipocytów, były około 10-krotnie większe w porównaniu z hodow­lami kontrolnymi. Ekspresja mRNA TSHR w hodow­lach tkanek oczodołów pacjentów z GO była większa w porównaniu z kulturami zdrowych tkanek oczodołów [67,68].

Stwierdzono także nasilenie różnicowania się fibro­blastów pobranych od pacjentów z GO przez przeciw­ciała monoklonalne stymulujące TSHR (M22), co może potwierdzać hipotezę, że przeciwciała TRAb są czyn­nikiem łączącym nadczynność tarczycy i GO. Przeciw­ciało to najprawdopodobniej działa w wyniku aktywacji kinazy 3-fosfoinozytolu, co sugeruje, że zablokowanie tego szlaku może być nową, potencjalną możliwością terapeutyczną w GO [33].

Proces różnicowania preadipocytów jest procesem złożonym i podlegającym wieloczynnikowej para-i autokrynnej regulacji, a rola TSHR choć istotna, niekoniecznie musi być dominująca. Zwiększona eks­presja markerów adipogenezy (leptyny, adiponektyny i PPAR-γ) w TTO pacjentów z GO, w każdym wypadku pozytywnie korelowała z poziomem TSHR. Zależno­ści tej nie obserwowano w TTO osób zdrowych [31]. Ekspresja TSHR jest zmniejszana przez cytokiny pro­zapalne hamujące dojrzewanie adipocytów, takie jak TNF-α, IFN-γ i TGF-β, co wiąże się ze zmniejszonym, zależnym od TSH wytwarzaniem cAMP [10,70]. Powyż­sze obserwacje nasuwają przypuszczenie, że wzrost eks­presji TSHR w tkance oczodołu może nie być niezbędny w procesie adipogenezy, a stanowi jedynie charaktery­styczną cechę dojrzałych komórek tłuszczowych i jest konsekwencją wzmożonego różnicowania preadipocy­tów oczodołowych w przebiegu GO. Przeciw znaczą­cemu udziałowi TSHR w inicjacji GO świadczy także ich bardzo niska ekspresja w tkankach oczodołu, nawet u pacjentów w aktywnej fazie zapalenia, w przeciwień­stwie do znacznie podwyższonej ekspresji genów cyto­kin prozapalnych. Ponadto TSHR wykrywane są także w tkankach niezwiązanych ani z ChGB ani z GO [1].

Receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu pierw­szego (IGF1R) jest receptorem błonowym związanym z kinazą tyrozynową, zaangażowanym w regulację pro­liferacji i metabolizmu tkankowego. Bierze także udział w procesie apoptozy oraz aktywacji limfocytów B i T [30]. IGF1R jest szeroko rozpowszechniony w tkankach, jednak szczególnie wysoką ekspresję wykazuje w tyre­ocytach oraz FO pacjentów z ChGB i GO [59]. Imunoglo­buliny G izolowane od pacjentów z ChGB (IgG-ChGB) stymulowały wytwarzanie IL-16 oraz RANTES (regula­ted on activation, normal T cell expressed and secre­ted) za pośrednictwem IGF-1 przez fibroblasty chorych z ChGB, czego nie obserwowano w hodowli fibroblastów kontrolnych [46]. Podobnie IgG-ChGB powodowały akty­wację fibroblastów wyrażoną sekrecją hialuronianu, także zależną od IGF1R i hamowaną glikokortykostero­idami. Zjawiska takiej aktywacji nie wykazano w hodowli fibroblastów zdrowych dawców [56]. Warto podkreślić, że wydzielanie kwasu hialuronowego w warunkach hodowli nie było zależne od TSH. Wyłączenie funkcji IGF1R za pomocą swoistych przeciwciał całkowicie tłu­miło sygnał prowokowany przez IgG-ChGB. Ponadto IgG-ChGB powodowały wypieranie znakowanego IGF-1 z miejsc wiązania na fibroblastach [45]. Powyższe obser­wacje wskazują na czynnościowe relacje między odpo­wiedzią immunologiczną w ChGB, funkcją fibroblastów oczodołowych i IGF1R.

Wiele badań sugeruje współdziałanie IGF-1 i TSH w róż­nicowaniu i metabolizmie tyreocytów. Badania z uży­ciem mikroskopu konfokalnego wykazały wspólną lokalizację TSHR IGF1R w rejonach jądrowych, cyto­plazmatycznych i błonowych zarówno tyreocytów jak i oczodołowych fibroblastów [66]. Coraz powszechniej wyrażany jest pogląd, że oba autoantygeny, TSHR wraz z IGF1R, mogą tworzyć czynnościowy kompleks odpo­wiedzialny za zmiany swoiste dla ChGB w gruczole tar­czowym oraz w tkankach oczodołu.

Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów γ(PPAR-γ)

Receptory aktywowane przez proliferatory peroksyso­mów (PPAR) (-α, -δ, i -γ) są czynnikami transkrypcyjnymi aktywowanymi ligandami, należącymi do nadrodziny jądrowych receptorów dla hormonów [38].

PPAR-γ są głównym regulatorem różnicowania i funk­cji adipocytów wpływając bezpośrednio na geny biorące udział w gliceroneogenezie, absorpcji, syntezie i maga­zynowaniu lipidów, lipolizie oraz regulujące wydzielanie adipocytokin [8]. Obserwowane klinicznie zaostrzenie objawów GO u badanych leczonych agonistami PPAR-γ – tiazolidinedionami i zwiększenie stopnia wytrzeszczu u chorych na cukrzycę zażywających te leki zwróciły uwagę na związek PPAR-γ z przebiegiem GO [16,34,62]. Główną rolę PPAR-γ w rozroście ciała tłuszczowego oczo­dołu podkreślają wyniki badań in vitro potwierdzające stymulację oczodołowej adipogenezy przez agonistów PPAR-γ [69] oraz zwiększenie ekspresji genu PPAR-γ we wczesnym stadium różnicowania preadipocytów [31,32]. Hipotezę tę potwierdza wykrycie zwiększonej ekspresji genu PPAR-γ w TTO pacjentów z ChGB w porównaniu do osób zdrowych [31] oraz wzmożona aktywacja genu w aktywnej fazie GO w porównaniu do fazy nieaktywnej [39]. Zależne od PPAR-γ różnicowanie FO do adipocytów może być dodatkowo nasilane przez prostaglandynę D2 pochodzącą z aktywowanych limfocytów T izolowanych od chorych z GO [18]. Adipogeneza w oczodole jest także stymulowana paleniem papierosów i IL-1. Oba te czyn­niki działają synergistycznie [7]. Obserwacje kliniczne dowodzą, że nosiciele wariantu genu PPAR-γ o obniżo­nej aktywności biologicznej są w mniejszym stopniu narażeni na rozwinięcie się GO, a jej przebieg cechuje się łagodniejszym nasileniem i mniejszą aktywnością [43].

Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów α (PPAR-α)

Komórki linii monocytowej/makrofagowej poza ekspre­sją PPAR-γ wykazują także ekspresję PPAR-γ, co sugeruje potencjalne zaangażowanie również tych receptorów w funkcje immunologiczne [35]. Ligandy PPAR-α, takie jak fibraty, kwasy tłuszczowe i eikozanoidy mogą hamo­wać wytwarzanie IL-2 i proliferację komórek T, ogra­niczając tym samym odpowiedź zapalną [11]. Ponadto ligandy PPAR-α powstrzymują ekspresję IL-6, VCAM-1 i cyklooksygenazy 2 w odpowiedzi na aktywację cyto­kinami [14], zmniejszają aktywację NF-κB, wytwarzanie IL-6 i IL-12 u myszy [61], a także mogą blokować NF-κB zwiększając ekspresję IκB [15].

PPAR-α wykazują ekspresję zarówno w zdrowych komór­kach tarczycy, jak i w tyreocytach pacjentów z ChGB [3,28]. Wyniki badań nad cytokinami CXCL10 i CCL2 sugerują, że PPAR-α wpływają zarówno na odpowiedź immunologiczną zależną od Th1 jak i Th2. Wykazano, że IFN-γ pobudza wydzielanie CXCL10 oraz CCL2 w tyre­ocytach zarówno pacjentów z ChGB, jak i w grupie kon­trolnej, podczas gdy TNF-α pobudza wydzielanie jedynie CCL2 nie wpływając na CXCL10. Stwierdzono też, że wspólne działanie IFN-γ i TNF-α wpływa synergistycz­nie na wydzielanie CXCL10 i CCL2 w podobnym stopniu w tyreocytach pacjentów z ChGB, jak i w grupie kontrol­nej. Dowiedziono, iż aktywatory PPAR-α hamują wydzie­lanie obu cytokin (pobudzanych przez IFN-γ i TNF-α) w stopniu większym (dla CXCL10 o około 60-72%) niż agoniści PPAR-γ, co do których potwierdzono hamo­wanie jedynie CXCL10, ale nie CCL2. Ponadto bada­nia w hodowlach tyreocytów wykazały, że aktywatory PPAR-α hamują sekrecję CXCL10 i CCL2, wpływając na odpowiedź immunologiczną zależną zarówno od Th1 jak i Th2. Uwzględniając powyższe doniesienia można podejrzewać, iż PPAR-α są zaangażowane w regulację odpowiedzi immunologicznej w tarczycy prawdopo­dobnie przez pobudzanie receptora przez endogenne ligandy [2], jednak lecznicze wykorzystanie agonistów PPAR-α w autoimmunologicznych chorobach tarczycy wymaga dalszych badań.

Dehydrogenaza 11-β hydroksysteroidowa (11-β HSD1)

Kortyzol pobudza różnicowanie fibroblastów i komó­rek tłuszczowych. Wykazano, że egzogenne glikokor­tykoidy wpływają na auto- i parakrynne interakcje między TTO a osiadłymi w niej lub naciekającymi komórkami zapalnymi (limfocytami i makrofagami), prowadząc do wydzielania chemokin i cytokin. Oddzia­łując na proliferację TTO i białek macierzy. Dehydro­genaza 11-β hydroksysteroidowa jest dwukierunkowo działającym enzymem steroidogenezy pośredniczą­cym w aktywacji kortyzonu do kortyzolu, zachodzącej głównie w podskórnej i otrzewnowej tkance tłuszczo­wej [65]. Zwiększoną aktywność 11-β HSD1 wykryto u pacjentów z GO, zarówno w niezróżnicowanych komórkach tłuszczowych podścieliska, jak i w doj­rzałych adipocytach. Aktywność 11-β HSD1 reguluje wytwarzanie prozapalnych cytokin (IL-6, IL-8 i MCP1) przez adipocyty podścieliska u pacjentów z ChGB, czego nie obserwowano w hodowli adipocytów grupy kontrolnej. Stwierdzono także, że różnicowanie się komórek tłuszczowych jest ściśle związane ze zwięk­szoną biodostępnością kortyzolu regulowaną przez 11-β HSD1 [64]. Odnalezienie aktywności 11-β HSD1 w TTO nasuwa przypuszczenie, że miejscowe wytwa­rzanie glikokortykosteroidów może być czynnościowo znaczące w patogenezie GO. Mimo że poziom 11-β HSD1 w TTO był niższy od obserwowanych w pery­feryjnej tkance tłuszczowej, jest on kompensowany zwiększoną ekspresją receptora glikokortykoidów [9]. Innym enzymem kluczowym dla steroidogenezy jest dehydrogenaza heksozo-6-fosforanowa (H6PDH), odpowiedzialna za generację NADPH, będącego kofak­torem 11-β HSD1. Wysoka ekspresja i aktywność 11-β HSD1 oraz H6PDH, łącznie ze znaczną ilością recep­tora glikokortykosteroidowego oraz dużą populacją CD68+ tworzą mikrośrodowisko tkankowe szczególnie usposabiające do rozwoju reakcji zapalnej. Powyższe obserwacje świadczą o roli autokrynnego wytwarza­nia kortyzolu w regulacji biologii adipocytów oczodo­łowych [6].

Związki z grupy inhibitorów 11-β HSD1 są obecnie na końcowym etapie badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 2. Być może w przyszłości leki te rozsze­rzą także możliwości leczenia chorych z GO.

Adipocytokiny w orbitopatii i innych chorobach autoimmunologicznych

Leptyna jest białkiem wydzielanym wyłącznie przez dojrzałe adipocyty, regulującym metabolizm tkanki tłuszczowej. Podobnie adiponektyna jest pochodzą­cym z tkanki tłuszczowej białkiem wytwarzanym jedynie przez dojrzałe komórki tłuszczowe. Zarówno ekspresja, jak i wydzielanie adiponektyny jest pobu­dzane przez aktywatory PPAR-γ.

Dane dotyczące roli adipocytokin w chorobach autoimmunologicznych są stosunkowo nieliczne, a wypływające z nich wnioski niejednoznaczne. Ist­nieją doniesienia o nadmiernej ekspresji adipocyto­kin w chorobie Crohna, rozważa się także ich udział w patofizjologii choroby Behçeta [49]. Stężenie adi­pocytokin jest zwiększone w toczniu rumieniowatym układowym, ale w większości badań nie ma być jego korelacji ze stopniem aktywności choroby. W kilku badaniach stwierdzono zwiększone stężenie leptyny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), choć dane o związku stężenia leptyny z aktyw­nością choroby są rozbieżne. Istnieją także badania, w których stężenie leptyny u pacjentów z RZS nie róż­niło się w sposób istotny w porównaniu z grupą kon­trolną. Wyjściowo zwiększone stężenie adiponektyny u pacjentów z RZS sugeruje raczej jej pro- niż anty­zapalną aktywność, podczas gdy wzrost jej stężenia u pacjentów z RZS po leczeniu przeciwciałami anty- TNF-α może przemawiać za aktywnością przeciwza­palną [13].

U pacjentów z GO zaobserwowano, że leptyna może zwiększać proliferację i migrację preadipocytów do oczodołu [63]. Istnieją także badania, w których nie wykazano zwiększonego stężenia leptyny w surowicy krwi chorych z ChGB w porównaniu z osobami zdro­wymi, niezależnie od stanu czynnościowego tarczycy [71,75]. Jakkolwiek krążąca w osoczu leptyna nie ma bezpośredniego związku z przebiegiem GO, nie można wykluczyć jej efektu lokalnego w oczodole [42].

Obserwowano także, iż u pacjentów z ChGB zwięk­szone stężenie adiponektyny koreluje pozytywnie z podwyższonym stężeniem tyroksyny i trójjodotyro­niny, a zwłaszcza z poziomem TRAb w surowicy [75]. Zwiększone stężenie adiponektyny w osoczu tych pacjentów jest powiązane ze stopniem nadczynności tarczycy i nasileniem procesu autoimmunologicznego [52]. Ostateczne wyjaśnienie roli adipocytokin w cho­robach autoimmunologicznych jak i w ChGb wymaga dalszych badań.

Funkcja oczodołowej tkanki tłuszczowej wywiera istotny wpływ na przebieg immunologicznej reakcji zapalnej w orbitopatii tarczycowej. Poznanie szcze­gółów tego procesu może pozwolić na optymalizację postępowania terapeutycznego, przynajmniej u części chorych z GO.

Ryc. 2. Schemat udziału cytokin, autoprzeciwciał, lokalnego wytwarzania kortyzolu oraz stymulacji PPAR-γ w adipogenezie w orbitopatii tarczycowej

PIŚMIENNICTWO

[1] Agretti P., De M.G., De S.M., Marcocci C., Vitti P., Pinchera A., Tonacchera M.: Evidence for protein and mRNA TSHr expression in fibroblasts from patients with thyroid-associated ophthalmopathy (TAO) after adipocytic differentiation. Eur. J. Endocrinol., 2005; 152: 777-784
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[2] Antonelli A., Ferrari S.M., Frascerra S., Corrado A., Pupilli C., Bernini G., Benvenga S., Ferrannini E., Fallahi P.: Peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonists modulate Th1 and Th2 chemokine secretion in normal thyrocytes and Graves’ disease. Exp. Cell Res., 2011; 317: 1527-1533
[PubMed]  

[3] Antonelli A., Ferrari S.M., Frascerra S., Pupilli C., Mancusi C., Metelli M.R., Orlando C., Ferrannini E., Fallahi P.: CXCL9 and CXCL11 chemokines modulation by peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists secretion in Graves’ and normal thyrocytes. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010; 95: E413-E420
[PubMed]  

[4] Bahn R.S., Dutton C.M., Natt N., Joba W., Spitzweg C., Heufelder A.E.: Thyrotropin receptor expression in Graves’ orbital adipose/connective tissues: potential autoantigen in Graves’ ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998; 83: 998-1002
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[5] Berenson C.S., Smith T.J.: Human orbital fibroblasts in culture express ganglioside profiles distinct from those in dermal fibroblasts. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995; 80: 2668-2674
[PubMed]  

[6] Bujalska I.J., Durrani O.M., Abbott J., Onyimba C.U., Khosla P., Moosavi A.H., Reuser T.T., Stewart P.M., Tomlinson J.W., Walker E.A., Rauz S.: Characterisation of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 in human orbital adipose tissue: a comparison with subcutaneous and omental fat. J. Endocrinol., 2007; 192: 279-288
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[7] Cawood T.J., Moriarty P., O’Farrelly C., O’Shea D.: Smoking and thyroid-associated ophthalmopathy: a novel explanation of the biological link. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007; 92: 59-64
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[8] Chawla A., Schwarz E.J., Dimaculangan D.D., Lazar M.A.: Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) gamma: adipose-predominant expression and induction early in adipocyte differentiation. Endocrinology, 1994; 135: 798-800
[PubMed]  

[9] Cooper M.S., Rabbitt E.H., Goddard P.E., Bartlett W.A., Hewison M., Stewart P.M.: Osteoblastic 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity increases with age and glucocorticoid exposure. J. Bone Miner. Res., 2002; 17: 979-986
[PubMed]  

[10] Crisp M., Starkey K.J., Lane C., Ham J., Ludgate M.: Adipogenesis in thyroid eye disease. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2000; 41: 3249-3255
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[11] Cunard R., Ricote M., DiCampli D., Archer D.C., Kahn D.A., Glass C.K., Kelly C.J.: Regulation of cytokine expression by ligands of peroxisome proliferator activated receptors. J. Immunol., 2002; 168: 2795-2802
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[12] Curtsinger J.M., Mescher M.F.: Inflammatory cytokines as a third signal for T cell activation. Curr. Opin. Immunol., 2010; 22: 333-340
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[13] de Souza Barbosa V., Rego J., da Silva A.N.: Possible role of adipokines in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Rev. Bras. Reumatol., 2012; 52: 278-287
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[14] Delerive P., De B.K., Besnard S., van den Berghe W., Peters J.M., Gonzalez F.J., Fruchart J.C., Tedgui A., Haegeman G., Staels B.: Peroxisome proliferator-activated receptor α negatively regulates the vascular inflammatory gene response by negative cross-talk with transcription factors NF-κB and AP-1. J. Biol. Chem., 1999; 274: 32048-32054
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[15] Delerive P., Gervois P., Fruchart J.C., Staels B.: Induction of IκBα expression as a mechanism contributing to the anti-inflammatory activities of peroxisome proliferator-activated receptor-α activators. J. Biol. Chem., 2000; 275: 36703-36707
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[16] Dorkhan M., Lantz M., Frid A., Groop L., Hallengren B.: Treatment with a thiazolidinedione increases eye protrusion in a subgroup of patients with type 2 diabetes. Clin. Endocrinol., 2006; 65: 35-39
[PubMed]  

[17] Douglas R.S., Afifiyan N.F., Hwang C.J., Chong K., Haider U., Richards P., Gianoukakis A.G., Smith T.J.: Increased generation of fibrocytes in thyroid-associated ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010; 95: 430-438
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[18] Feldon S.E., O’loughlin C.W., Ray D.M., Landskroner-Eiger S., Seweryniak K.E., Phipps R.P.: Activated human T lymphocytes express cyclooxygenase-2 and produce proadipogenic prostaglandins that drive human orbital fibroblast differentiation to adipocytes. Am. J. Pathol., 2006; 169: 1183-1193
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[19] Feliciello A., Porcellini A., Ciullo I., Bonavolonta G., Avvedimento E.V., Fenzi G.: Expression of thyrotropin-receptor mRNA in healthy and Graves’ disease retro-orbital tissue. Lancet, 1993; 342: 337-338
[PubMed]  

[20] Gerding M.N., van der Meer J.W., Broenink M., Bakker O., Wiersinga W.M., Prummel M.F.: Association of thyrotrophin receptor antibodies with the clinical features of Graves’ ophthalmopathy. Clin. Endocrinol., 2000; 52: 267-271
[PubMed]  

[21] Gillespie E.F., Raychaudhuri N., Papageorgiou K.I., Atkins S.J., Lu Y., Charara L.K., Mester T., Smith T.J., Douglas R.S.: Interleukin-6 production in CD40-engaged fibrocytes in thyroid-associated ophthalmopathy: involvement of Akt and NF-κB. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2012; 53: 7746-7753
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[22] Goldwater R., Keirns J., Blahunka P., First R., Sawamoto T., Zhang W., Kowalski D., Kaibara A., Holman J.: A phase 1, randomized ascending single-dose study of antagonist anti-human CD40 ASKP1240 in healthy subjects. Am. J. Transplant., 2013; 13: 1040-1046
[PubMed]  

[23] Goncalves A.C., Gebrim E.M., Monteiro M.L.: Imaging studies for diagnosing Graves’ orbitopathy and dysthyroid optic neuropathy. Clinics (Sao Paulo), 2012; 67: 1327-1334
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[24] Heufelder A.E., Dutton C.M., Sarkar G., Donovan K.A., Bahn R.S.: Detection of TSH receptor RNA in cultured fibroblasts from patients with Graves’ ophthalmopathy and pretibial dermopathy. Thyroid, 1993; 3: 297-300
[PubMed]  

[25] Hong K.M., Belperio J.A., Keane M.P., Burdick M.D., Strieter R.M.: Differentiation of human circulating fibrocytes as mediated by transforming growth factor-beta and peroxisome proliferator-activated receptor gamma. J. Biol. Chem., 2007; 282: 22910-22920
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[26] Kahaly G.J.: The thyrocyte-fibrocyte link: closing the loop in the pathogenesis of Graves’ disease? J. Clin. Endocrinol. Metab, 2010; 95: 62-65
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[27] Kaminski H.J., Li Z., Richmonds C., Ruff R.L., Kusner L.: Susceptibility of ocular tissues to autoimmune diseases. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2003; 998: 362-374
[PubMed]  

[28] Kasai K., Banba N., Hishinuma A., Matsumura M., Kakishita H., Matsumura M., Motohashi S., Sato N., Hattori Y.: 15-deoxy-delta(12,14)-prostaglandin J(2) facilitates thyroglobulin production by cultured human thyrocytes. Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2000; 279: C1859-C1869
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[29] Keeley E.C., Mehrad B., Strieter R.M.: The role of fibrocytes in fibrotic diseases of the lungs and heart. Fibrogenesis Tissue Repair, 2011; 4: 2
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[30] Kooijman R.K., Scholtens L.E., Rijkers G.T., Zegers B.J.: Differential expression of type I insulin-like growth factor receptors in different stages of human T cells. Eur. J. Immunol., 1995; 25: 931-935
[PubMed]  

[31] Kumar S., Coenen M.J., Scherer P.E., Bahn R.S.: Evidence for enhanced adipogenesis in the orbits of patients with Graves’ ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 930-935
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[32] Kumar S., Leontovich A., Coenen M.J., Bahn R.S.: Gene expression profiling of orbital adipose tissue from patients with Graves’ ophthalmopathy: a potential role for secreted frizzled-related protein-1 in orbital adipogenesis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2005; 90: 4730-4735
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[33] Kumar S., Nadeem S., Stan M.N., Coenen M., Bahn R.S.: A stimulatory TSH receptor antibody enhances adipogenesis via phosphoinositide 3-kinase activation in orbital preadipocytes from patients with Graves’ ophthalmopathy. J. Mol. Endocrinol., 2011; 46: 155-163
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[34] Lee S., Tsirbas A., Goldberg R.A., McCann J.D.: Thiazolidinedione induced thyroid associated orbitopathy. BMC Ophthalmol., 2007; 7: 8
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[35] Lehmann J.M., Lenhard J.M., Oliver B.B., Ringold G.M., Kliewer S.A.: Peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma are activated by indomethacin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. J. Biol. Chem., 1997; 272: 3406-3410
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[36] Majos A., Grzelak P., Mlynarczyk W., Stefanczyk L.: Assessment of intraorbital structure volume using a numerical segmentation image technique (NSI): the fatty tissue and the eyeball. Endokrynol. Pol., 2007; 58: 297-302
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[37] Mengistu M., Lukes Y.G., Nagy E.V., Burch H.B., Carr F.E., Lahiri S., Burman K.D.: TSH receptor gene expression in retroocular fibroblasts. J. Endocrinol. Invest., 1994; 17: 437-441
[PubMed]  

[38] Michalik L., Auwerx J., Berger J.P., Chatterjee V.K., Glass C.K., Gonzalez F.J., Grimaldi P.A., Kadowaki T., Lazar M.A., O’Rahilly S., Palmer C.N., Plutzky J., Reddy J.K., Spiegelman B.M., Staels B., Wahli W.: International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors. Pharmacol. Rev., 2006; 58: 726-741
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[39] Mimura L.Y., Villares S.M., Monteiro M.L., Guazzelli I.C., Bloise W.: Peroxisome proliferator-activated receptor-γ gene expression in orbital adipose/connective tissues is increased during the active stage of Graves’ ophthalmopathy. Thyroid, 2003; 13: 845-850
[PubMed]  

[40] Mourits M.P., van Kempen-Harteveld M.L., Garcia M.B., Koppeschaar H.P., Tick L., Terwee C.B.: Radiotherapy for Graves’ orbitopathy: randomised placebo-controlled study. Lancet, 2000; 355: 1505-1509
[PubMed]  

[41] Otto A.J., Koornneef L., Mourits M.P., Deen-van L.L.: Retrobulbar pressures measured during surgical decompression of the orbit. Br. J. Ophthalmol., 1996; 80: 1042-1045
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[42] Ozata M., Uckaya G., Bolu E., Corapcioglu D., Bingol N., Ozdemir I.C.: Plasma leptin concentrations in patients with Graves’ disease with or without ophthalmopathy. Med. Sci. Monit., 2001; 7: 696-700
[PubMed]  

[43] Pawlak-Adamska E., Daroszewski J., Bolanowski M., Oficjalska J., Janusz P., Szalinski M., Frydecka I.: PPARg2 Ala¹² variant protects against Graves’ orbitopathy and modulates the course of the disease. Immunogenetics, 2013; 65: 493-500
[PubMed]  

[44] Prabhakar B.S., Bahn R.S., Smith T.J.: Current perspective on the pathogenesis of Graves’ disease and ophthalmopathy. Endocr. Rev., 2003; 24: 802-835
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[45] Pritchard J., Han R., Horst N., Cruikshank W.W., Smith T.J.: Immunoglobulin activation of T cell chemoattractant expression in fibroblasts from patients with Graves’ disease is mediated through the insulin-like growth factor I receptor pathway. J. Immunol., 2003; 170: 6348-6354
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[46] Pritchard J., Horst N., Cruikshank W., Smith T.J.: Igs from patients with Graves’ disease induce the expression of T cell chemoattractants in their fibroblasts. J. Immunol., 2002; 168: 942-950
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[47] Prummel M.F., Koornneef L., Mourits M.P., Heufelder A., Wiersinga W.M.: Recent Developments in Graves’ Ophtalmopathy. Prummel M.F. 2000; Kluver Academic Publishers.

[48] Prummel M.F., Terwee C.B., Gerding M.N., Baldeschi L., Mourits M.P., Blank L., Dekker F.W., Wiersinga W.M.: A randomized controlled trial of orbital radiotherapy versus sham irradiation in patients with mild Graves’ ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 15-20
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[49] Schaffler A., Muller-Ladner U., Scholmerich J., Buchler C.: Role of adipose tissue as an inflammatory organ in human diseases. Endocr. Rev., 2006; 27: 449-467
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[50] Sciaky D., Brazer W., Center D.M., Cruikshank W.W., Smith T.J.: Cultured human fibroblasts express constitutive IL-16 mRNA: cytokine induction of active IL-16 protein synthesis through a caspase-3-dependent mechanism. J. Immunol., 2000; 164: 3806-3814
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[51] Sempowski G.D., Rozenblit J., Smith T.J., Phipps R.P.: Human orbital fibroblasts are activated through CD40 to induce proinflammatory cytokine production. Am. J. Physiol., 1998; 274: C707-C714
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[52] Sieminska L., Wojciechowska C., Kos-Kudla B., Marek B., Kajdaniuk D., Nowak M., Glogowska-Szelag J., Foltyn W., Strzelczyk J.: Serum concentrations of leptin, adiponectin, and interleukin-6 in postmenopausal women with Hashimoto’s thyroiditis. Endokrynol. Pol., 2010; 61: 112-116
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[53] Smith R.S., Smith T.J., Blieden T.M., Phipps R.P.: Fibroblasts as sentinel cells. Synthesis of chemokines and regulation of inflammation. Am. J. Pathol., 1997; 151: 317-322
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[54] Smith T.J., Bahn R.S., Gorman C.A.: Connective tissue, glycosaminoglycans, and diseases of the thyroid. Endocr. Rev., 1989; 10: 366-391
[PubMed]  

[55] Smith T.J., Bahn R.S., Gorman C.A., Cheavens M.: Stimulation of glycosaminoglycan accumulation by interferon gamma in cultured human retroocular fibroblasts. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991; 72: 1169-1171
[PubMed]  

[56] Smith T.J., Hoa N.: Immunoglobulins from patients with Graves’ disease induce hyaluronan synthesis in their orbital fibroblasts through the self-antigen, insulin-like growth factor-I receptor. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004; 89: 5076-5080
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[57] Smith T.J., Kottke R.J., Lum H., Andersen T.T.: Human orbital fibroblasts in culture bind and respond to endothelin. Am. J. Physiol., 1993; 265: C138-C142
[PubMed]  

[58] Smith T.J., Koumas L., Gagnon A., Bell A., Sempowski G.D., Phipps R.P., Sorisky A.: Orbital fibroblast heterogeneity may determine the clinical presentation of thyroid-associated ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002; 87: 385-392
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[59] Smith T.J., Tsai C.C., Shih M.J., Tsui S., Chen B., Han R., Naik V., King C.S., Press C., Kamat S., Goldberg R.A., Phipps R.P., Douglas R.S., Gianoukakis A.G.: Unique attributes of orbital fibroblasts and global alterations in IGF-1 receptor signaling could explain thyroid-associated ophthalmopathy. Thyroid, 2008; 18: 983-988
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[60] Smith T.J., Wang H.S., Evans C.H.: Leukoregulin is a potent inducer of hyaluronan synthesis in cultured human orbital fibroblasts. Am. J. Physiol., 1995; 268: C382-C388
[PubMed]  

[61] Spencer N.F., Poynter M.E., Im S.Y., Daynes R.A.: Constitutive activation of NF-kappa B in an animal model of aging. Int. Immunol., 1997; 9: 1581-1588
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[62] Starkey K., Heufelder A., Baker G., Joba W., Evans M., Davies S., Ludgate M.: Peroxisome proliferator-activated receptor-γ in thyroid eye disease: contraindication for thiazolidinedione use? J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88: 55-59
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[63] Tang J., Luo Q.L., He W.M.: Effects of rh-leptin on the proliferation and migration of orbital preadipocytes of thyroid associated ophthalmopathy. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2008; 39: 933-935
[PubMed]  

[64] Tomlinson J.W., Durrani O.M., Bujalska I.J., Gathercole L.L., Tomlins P.J., Reuser T.T., Rose G.E., Curnow S.J., Stewart P.M., Walker E.A., Rauz S.: The role of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 in adipogenesis in thyroid-associated ophthalmopathy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010; 95: 398-406
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[65] Tomlinson J.W., Walker E.A., Bujalska I.J., Draper N., Lavery G.G., Cooper M.S., Hewison M., Stewart P.M.: 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1: a tissue-specific regulator of glucocorticoid response. Endocr. Rev., 2004; 25: 831-866
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[66] Tsui S., Naik V., Hoa N., Hwang C.J., Afifiyan N.F., Sinha H.A., Gianoukakis A.G., Douglas R.S., Smith T.J.: Evidence for an association between thyroid-stimulating hormone and insulin-like growth factor 1 receptors: a tale of two antigens implicated in Graves’ disease. J. Immunol., 2008; 181: 4397-4405
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[67] Valyasevi R.W., Erickson D.Z., Harteneck D.A., Dutton C.M., Heufelder A.E., Jyonouchi S.C., Bahn R.S.: Differentiation of human orbital preadipocyte fibroblasts induces expression of functional thyrotropin receptor. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999; 84: 2557-2562
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[68] Valyasevi R.W., Harteneck D.A., Dutton C.M., Bahn R.S.: Stimulation of adipogenesis, peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ), and thyrotropin receptor by PPARγ agonist in human orbital preadipocyte fibroblasts. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002; 87: 2352-2358
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[69] Valyasevi R.W., Jyonouchi S.C., Dutton C.M., Munsakul N., Bahn R.S.: Effect of tumor necrosis factor-α, interferon-γ, and transforming growth factor-β on adipogenesis and expression of thyrotropin receptor in human orbital preadipocyte fibroblasts. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86: 903-908
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[70] Wahrenberg H., Wennlund A., Hoffstedt J.: Increased adipose tissue secretion of interleukin-6, but not of leptin, plasminogen activator inhibitor-1 or tumour necrosis factor alpha, in Graves’ hyperthyroidism. Eur. J. Endocrinol., 2002; 146: 607-611
[PubMed]  [Full Text HTML]  [Full Text PDF]  

[71] Wakelkamp I.M., Bakker O., Baldeschi L., Wiersinga W.M., Prummel M.F.: TSH-R expression and cytokine profile in orbital tissue of active vs. inactive Graves’ ophthalmopathy patients. Clin. Endocrinol., 2003; 58: 280-287
[PubMed]  

[72] Wall J.R., Lahooti H.: Pathogenesis of thyroid eye disease – does autoimmunity against the TSH receptor explain all cases? Endokrynol. Pol., 2011; 62, Suppl. 1: 1-7
[PubMed]  [Full Text PDF]  

[73] Wolfram-Gabel R., Kahn J.L.: Adipose body of the orbit. Clin. Anat., 2002; 15: 186-192
[PubMed]  

[74] Yaturu S., Prado S., Grimes S.R.: Changes in adipocyte hormones leptin, resistin, and adiponectin in thyroid dysfunction. J. Cell Biochem., 2004; 93: 491-496
[PubMed]  

Autorzy deklarują brak potencjalnych konfliktów interesów.

Pełna treść artykułu