Abstrakt

Obecność receptorów witaminy D w komórkach β, jelita grubego, układu kostnego, płuc, limfocytach, monocytach, a także adipocytach, wskazuje na wielokierunkowe jej działanie. Witamina D może modyfikować proces adipogenezy, przez indukcję swoistych czynników transkrypcyjnych oraz oddziaływanie na remodeling tkanki tłuszczowej. Ze względu na obecność swoistych receptorów w adipocytach, witamina D wpływa na ogólnoustrojową homeostazę energetyczną. Wyłączenie genu receptora tej witaminy u myszy obniża ich masę ciała oraz tolerancję na wysokoenergetyczną dietę, natomiast nadekspresja tego receptora prowadzi do wystąpienia otyłości. Witamina D może również hamować bądź stymulować syntezę adipokin (leptyny, rezystyny, adiponektyny), chociaż wyniki badań są niejednoznaczne. Witamina D ogranicza proces zapalny, głównie przez zmniejszenie wytwarzania cytokin prozapalnych. Wskazuje się także na wpływ komórek tkanki tłuszczowej na metabolizm witaminy D. Preadipocyty oraz dojrzałe adipocyty modyfikują aktywność enzymów biorących udział w procesie hydroksylacji i przemianach tej witaminy. Istotną rolę spełnia białko wiążące witaminę D, które poza regulacją metabolizmu tego związku może uczestniczyć w patogenezie powikłań otyłości. Niedobory witaminy D w różnych grupach populacyjnych, a zwłaszcza u osób z nadmierną zawartością tkanki tłuszczowej, leżą u podłoża licznych dysfunkcji metabolicznych, takich jak zaburzenia gospodarki węglowodanowej, czy lipidowej. Tym samym właściwa podaż tej witaminy jest istotna dla poprawy stanu zdrowia. Celem pracy jest przegląd, systematyzacja i synteza rozproszonych danych literaturowych o oddziaływaniach witaminy D na proces adipogenezy i roli adipocytów w metabolizmie tej witaminy, jej wpływu na homeostazę energetyczną, syntezę adipokin i reakcje zapalne.

Wprowadzenie

Zidentyfikowanie receptorów witaminy D (VDR, vitamin D receptor) w różnych komórkach, m.in. jelita grubego, układu kostnego, płuc, a także limfocytach, monocytach, komórkach β czy adipocytach wskazuje na jej wielokierunkowe działanie. Jednocześnie odkrycie to przyczyniło się do podejmowania badań nad jej rolą w patogenezie niektórych chorób np. układu oddechowego, pokarmowego, sercowo-naczyniowego, a także cukrzycy i otyłości [21,35,43,73]. Czynnikiem warunkującym biologiczną aktywność witaminy D jest m.in. białko ją wiążące (DBP, vitamin D binding protein). Poza regulacją jej metabolizmu, DBP prawdopodobnie moduluje czynniki sprzyjające powstawaniu licznych zaburzeń metabolicznych towarzyszących ostatniej z wymienionych chorób, w tym insulinooporności, czy dyslipidemii [32]. W organizmie człowieka witamina D pochodzi z dwóch źródeł. Pierwsze obejmuje endogenną syntezę tej witaminy w błonach komórkowych keratynocytów, a także w fibroblastach skóry właściwej pod wpływem promieniowania UVB (80%). Drugie wiąże się z dostarczaniem tego związku wraz z pożywieniem i suplementami (20%) [10,14].

Od niedawna zwraca się uwagę na występowanie niedoborów witaminy D w różnych grupach populacyjnych, szczególnie dotyczy to osób z nadmierną masą ciała. Przypuszcza się, że istnieje potencjalny związek między występowaniem otyłości, a obniżonym stężeniem witaminy D w surowicy krwi, choć mechanizm leżący u podłoża tej zależności nie został wyjaśniony [13,19,21,51,59]. Tkanka tłuszczowa do niedawna uznawana wyłącznie jako rezerwuar energetyczny, obecnie postrzegana jest także jako ważny gruczoł dokrewny. Pod względem anatomicznym jest wyspecjalizowaną morfologicznie i funkcjonalnie tkanką łączną. Komórki tkanki tłuszczowej są zdolne do syntezy licznych adipokin, czynników regulujących homeostazę energetyczną oraz modulujących reakcje zapalne, jak również oddziałujących na metabolizm witaminy D [36,44,61]. Mechanizmy działania tych endokrynnych czynników są obecnie przedmiotem licznych badań [16,44]. Celem pracy jest przegląd, systematyzacja i synteza rozproszonych, często niejednoznacznych danych literaturowych o oddziaływaniach witaminy D na proces adipogenezy i roli adipocytów w jej metabolizmie, jej wpływu na homeostazę energetyczną, syntezę adipokin i reakcje zapalne. Opracowanie pozwoli na wskazanie występowania interakcji między witaminą D i komórkami tkanki tłuszczowej.

Znaczenie witaminy D w procesie adipogenezy

Witamina D uczestniczy w procesach zachodzących w tkance tłuszczowej. Wyniki analiz in vitro sugerują, iż aktywna postać witaminy D, tj. 1,25(OH)2 D3 , hamuje adipogenezę oraz indukuje apoptozę adipocytów mysiej linii komórkowej 3T3-L1 – modelu badawczego in vitro służącego do analizy procesów adipogenezy (tabela 1) [5,25,46]. W przypadku wspomnianej linii komórkowej, różnicowanie adipocytów jest kontrolowane przez indukcję swoistych czynników transkrypcyjnych. Wraz z zapoczątkowaniem procesu adipogenezy, obserwuje się zwiększoną ekspresję m.in. genu białka C/EBP wiążącego się z sekwencją nukleotydową CCAAT (CCAAT enhancer binding protein), genu receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów γ (PPAR γ, peroxisome proliferator-activated receptor γ) oraz genu białka SREBP1 (sterol response element binding protein 1). Aktywna postać witaminy D (w zależności od dawki i czasu działania), hamuje też różnicowanie preadipocytów 3T3-L1 przez zmianę aktywności wymienionych, adipogennych czynników transkrypcyjnych (C/EBP, PPAR γ, SREBP1). Można więc zauważyć obniżenie liczby tzw. markerów adipogenezy (m.in. lipazy lipoproteinowej) na poszczególnych etapach różnicowania komórek tłuszczowych [11,39]. 1,25(OH)2 D3 może ponadto oddziaływać na ścieżkę sygnałową rodziny białek Wnt (wingless-type MMTV integration site family). Antyadipogenny skutek tego działania w przypadku preadipocytów linii 3T3-L1 polega przede wszystkim na regulacji ekspresji białek Wnt oraz β-kateniny w jądrach komórkowych, dzięki czemu możliwa jest supresja czynnika transkrypcyjnego PPAR γ (tabela 1). Szlak Wnt/β-katenina utrzymuje preadipocyty w ich niezróżnicowanej postaci, ograniczając jednocześnie proces adipogenezy. Aktywna postać witaminy D hamuje także różnicowanie komórek zrębowych szpiku kostnego myszy do adipocytów, m.in. przez supresję białek DKK1 (dickkopf-related protein 1) czy sFRP2 (soluble frizzled-related protein-2) [36]. Jednocześnie wykazano, iż 25(OH)D3 nie wpływa na proces adipogenezy mysiej linii komórkowej 3T3-L1 [39].

U człowieka, witamina D prawdopodobnie aktywuje proces adipogenezy. W badaniach Nimitphong i wsp., przeprowadzonych u osób z otyłością olbrzymią typu wisceralnego (poddanych operacji bariatrycznej) zaobserwowano, iż mRNA zarówno dla swoistego receptora jądrowego witaminy D, jak i CYP27B1, tj. genu kodującego 1α-hydroksylazę (enzym odpowiedzialny za hydroksylację postaci witaminy D – 25(OH)D3 do jej aktywnej frakcji – 1,25(OH)2 D3 ) było wykrywane w trzewnej i podskórnej tkance tłuszczowej. Wykazano również zwiększenie ekspresji CYP24A1 – genu kodującego enzym 24-hydroksylazę (enzym rozpoczynający szlak kataboliczny witaminy D) w preadipocytach i nowo zróżnicowanych adipocytach w odpowiedzi na inkubację tych komórek z 1,25(OH)2 D3 i 25(OH)D3 . Tym samym, zarówno 25(OH)D3 , jak i 1,25(OH)2 D3 mogą modyfikować adipogenezę (tabela 1). W hodowlach ludzkich preadipocytów poddanych inkubacji odpowiednio z jedną bądź drugą postacią witaminy D, odnotowano znaczący wzrost swoistych markerów adipogenezy, takich jak poziom mRNA dla białka FABP4 (fatty acid binding protein 4), aktywność lipazy lipoproteinowej oraz nasilenie akumulacji triglicerydów. Prawdopodobny mechanizm działania tej witaminy wiąże się z promowaniem remodelingu tkanki tłuszczowej, polegającym na zastępowaniu dojrzałych adipocytów przez nowe, insulinowrażliwe komórki [39]. Warto dodać, iż rozbieżności między dezaktywującym działaniem witaminy D u myszy oraz aktywującym proces adipogenezy u ludzi mogą wynikać z odmienności zastosowanych modeli badawczych, dlatego uzasadnionym wydaje się kontynuacja badań w celu wyjaśnienia molekularnych mechanizmów tego zjawiska.

Rola adipocytów w metabolizmie witaminy D

Poza zdolnością do oddziaływania witaminy D na proces adipogenezy, wskazuje się także na wpływ adipocytów na przemiany tej witaminy. Jak już wspomniano, ekspresja genów kodujących związki uczestniczące w metabolizmie witaminy D odbywa się nie tylko w komórkach narządów bezpośrednio zaangażowanych w jej konwersję (tj. wątrobie i nerkach), ale może występować także w komórkach innego rodzaju, np. w adipocytach [4,57,59].

Adipocyty są zdolne do modyfikowania aktywności enzymów, biorących udział w metabolizmie witaminy D. Podobnie jak w komórkach ludzkich, ekspresję genu kodującego 1α-hydroksylazę (CYP27B1), zaobserwowano także w preadipocytach mysiej linii komórkowej 3T3-L1 oraz w adipocytach tkanki tłuszczowej szczurów Wistar [27]. Ekspresję potwierdzono zarówno w komórkach ludzkich gruczołów mlekowych, jak i w preadipocytach i adipocytach u chorych z zespołem Simpsona-Golabi–Behmela (genetycznie uwarunkowany zespół wad wrodzonych, charakteryzujący się dużą zmiennością fenotypową, u pacjentów stwierdza się m.in. nadmierną masę ciała i dysmorfię twarzy) (tabela 1) [8,40,56]. Ponadto, obecność produktu genu CYP24A1 zaobserwowano zarówno w mysich adipocytach 3T3-L1, jak i adipocytach człowieka [11]. W badaniach przeprowadzonych przez Wamberg i wsp. wykazano, iż ekspresja genów kodujących enzymy odpowiedzialne za przemiany witaminy D była obniżona u osób otyłych. Ekspresja genów 25-hydroksylazy (CYP2J2) oraz 1α-hydroksylazy była mniejsza, odpowiednio o 71 i 49% w podskórnej tkance tłuszczowej osób z nadmierną masą ciała, w porównaniu z ludźmi o prawidłowej wartości wskaźnika BMI (body mass index) (tabela 1). Jednocześnie redukcja masy ciała osób otyłych biorących udział w tym badaniu, powodowała wzrost stężenia 25(OH)D w surowicy krwi o 27% [62].

Witamina D oddziałuje na komórki docelowe przez swoisty receptor jądrowy (VDR). Jego obecność, podobnie jak w przypadku związków zaangażowanych w metabolizm witaminy D, stwierdzono m.in. w białych i brązowych komórkach tłuszczowych myszy, jak i w preadipocytach linii 3T3-L1 [11,40,42,65]. Ekspresja genów kodujących receptory witaminy D u ludzi występuje także w komórkach wisceralnej i podskórnej tkanki tłuszczowej oraz ludzkich kulturach komórkowych preadipocytów i zróż- nicowanych adipocytów [11,40,56]. W analizach Ding i wsp. wykazano, że dojrzałe adipocyty gruczołów mlekowych człowieka są zdolne do bioaktywacji 25(OH)D3 i przemian do 1,25(OH)2 D3 . Komórki tkanki tłuszczowej mogą konwertować witaminę D do jej aktywnej postaci, a ta może być uwalniania do lokalnego mikrośrodowiska, w tym do mikrokrwiobiegu [11]. Istotną rolę przypisuje się także makrofagom oraz komórkom tkanki łącznej naciekającym tkankę tłuszczową. Komórki te umożliwiają miejscową hydroksylację, a tym samym mają zdolność do oddziaływania na syntezę oraz lokalne stężenie witaminy D [3,11].

Warto dodać, iż istotnym czynnikiem biorącym udział w metabolizmie witaminy D jest Gc-globulina, nazywana inaczej białkiem wiążącym witaminę D (DBP). Jest to glikoproteina charakteryzująca się wielokierunkowym zakresem działania, syntetyzowana głównie przez komórki wątroby. Ekspresję mRNA tego białka stwierdzono również w nerkach, sercu, płucach, śledzionie oraz jajnikach. Zasadniczą funkcją DBP jest transport witaminy D w ustroju [9,32,48]. Wskazuje się na istnienie zależności między stężeniem DBP a stężeniem witaminy D we krwi. Badania polegające na wyłączeniu genu kodującego Gc-globulinę (knock out) u myszy wykazały, że zwierzęta te charakteryzowały się niższymi stężeniami hydroksylowanych postaci witaminy D we krwi (zarówno 25(OH)D3 , jak i 1,25(OH)2 D3 ) w porównaniu do populacji myszy z prawidłowo funkcjonującym genem [45]. Zależności między poziomem DBP a stężeniem 25(OH)D3 we krwi zostały także potwierdzone u ludzi [1,68]. Poza zasadniczą funkcją, Gc-globulina koreluje z występowaniem zaburzeń metabolicznych towarzyszących nadmiarowi tkanki tłuszczowej w organizmie. Speeckaert i wsp. wykazali negatywną korelację między poziomem DBP a stężeniem frakcji LDL cholesterolu i triglicerydemią [49]. Uważa się, iż Gc-globulina przez regulację stężenia aktywnej witaminy D w komórkach β wysp trzustkowych, może wpływać na sekrecję insuliny, a tym samym oddziaływać na występowanie insulinooporności oraz cukrzycy typu 2 [32]. Potwierdzeniem tych przypuszczeń są badania Ashraf i wsp., w których zaobserwowano, że stężenie DBP odwrotnie koreluje z opornością tkanek na działanie insuliny [1].

Rola witaminy D w regulacji homeostazy energetycznej

Odkrycie ekspresji genu receptora witaminy D (VDR) w komórkach tkanki tłuszczowej przyczyniło się do zrewolucjonizowania poglądów na temat jego wpływu, zarówno na aktywność witaminy D, jak i jej analogów w adipocytach organizmów żywych. VDR, którego ekspresję obserwuje się już na wczesnych etapach adipogenezy, uczestniczy nie tylko w modyfikacji metabolizmu adipocytów, ale również bierze udział w regulacji homeostazy energetycznej ludzi i zwierząt. Ekspresja genu VDR jest wysoka, lecz krótkotrwała, począwszy od 30 min do kilku godzin od zapoczątkowania procesu adipogenezy [15,30,31].

Genetycznie modyfikowane myszy z wyłączeniem genu VDR (VDR-/-) charakteryzują się mniejszą masą ciała, niższym stężeniem leptyny we krwi oraz tolerancją na wysokoenergetyczną dietę sprzyjającą otyłości, w porównaniu do dzikiej populacji [38]. Ponadto, myszy te wykazują mniejszą żywotność, progresywną utratę słuchu i równowagi, jak również stwierdza się u nich występowanie osteoporozy i utratę owłosienia [23,58]. Inne zmodyfikowane gryzonie, tj. myszy z wyłączeniem genu kodującego 1α-hydroksylazę, przejawiają cechy oraz zachowania podobne do osobników VDR-/- (m.in. zmniejszenie masy ciała, hipoleptynemia, hiperfagia). Jednocześnie w komórkach białej tkanki tłuszczowej tych osobników obserwuje się 25-krotnie większą ekspresję białka UCP-1 (termogeniny), czyli związku biorącego udział w procesie termogenezy [6,36]. W eksperymentach z udziałem myszy z wyłączeniem receptora witaminy D stwierdzono, iż w przypadku stosowania diety normokalorycznej gryzonie cechowały się mniejszą zawartością tkanki tłuszczowej oraz niż- szym stężeniem cholesterolu całkowitego i triglicerydów we krwi w porównaniu z myszami typu dzikiego. W doświadczeniach z zastosowaniem wysokokalorycznego modelu żywienia natomiast, myszy VDR-/- wolniej przybierały na masie oraz w mniejszym stopniu akumulowały tkankę tłuszczową [38,67,70]. Korzystne zmiany profilu lipidowego oraz wykształcenie odporności na wysokoenergetyczny model żywienia prawdopodobnie są związane z nasileniem procesu β-oksydacji w komórkach adipocytów tych gryzoni przy jednoczesnej stymulacji enzymu palmitylotransferazy karnityny. Ponadto, w porównaniu do typu dzikiego, myszy VDR-/- odznaczają się zwiększonym poziomem przemiany materii objawiającym się wzmożonym metabolizmem (wydatkowaniem energii), zużyciem tlenu oraz wytwarzaniem dwutlenku węgla [70]. Analogicznie mysie modele zwierzęce wykazujące nadekspresję receptora witaminy D, mają objawy otyłości, przy zastosowaniu niskokalorycznego sposobu żywienia [69].

Witamina D a wytwarzanie adipokin

Sugeruje się występowanie zależności między nieprawidłowościami w metabolizmie witaminy D a procesami zachodzącymi w tkance tłuszczowej osób otyłych. Stę- żenie 25(OH)D koreluje ze stężeniem różnych adipokin [60]. Nadmierny zaś rozrost tkanki tłuszczowej, który obniża stężenie witaminy D w ustroju przypuszczalnie modyfikuje syntezę i sekrecję adipokin [26].

Leptyna, adipokina wytwarzane przez tkankę tłuszczową, to zasadniczy czynnik regulujący przyjmowanie pokarmów. Wskazuje się na istnienie zależności między ekspresją genu receptora witaminy D i jej stężeniem w surowicy krwi a ekspresją genu leptyny i jej syntezą, aczkolwiek dane literaturowe są niejednoznaczne. Stwierdzono, iż w porównaniu z dzikim typem myszy, u gryzoni z wyłączonym genem receptora witaminy D (VDR) zarówno poziom mRNA dla leptyny, jak i stężenie tego białka w surowicy obniżały się, natomiast u zwierząt z nadekspresją genu VDR były podwyższone. Podawanie myszom typu dzikiego (przez 1 tydzień) analogu witaminy D powodowało wzrost transkrypcji genu leptyny w komórkach tkanki tłuszczowej o około 290% oraz stężenia tego hormonu w surowicy o około 210%. Ze względu na ekspresję genu receptora witaminy D w białej tkance tłuszczowej, analizie poddano także hodowlę komórkową mysich adipocytów tego rodzaju tkanki z dodatkiem 1,25(OH)2 D3 (w stężeniu 10 nmol/l przez 24 godziny). Odnotowano znaczący wzrost sekrecji leptyny z tych komórek (o około 41%) [24].

W odróżnieniu od rezultatów powyższych badań, z zastosowaniem zwierzęcego modelu doświadczalnego, Menendez i wsp. wykazali hamujący wpływ witaminy D na sekrecję leptyny w hodowlach ludzkich komórek tkanki tłuszczowej (96-godzinna inkubacja z roztworem 1,25(OH)2 D3 o stężeniach odpowiednio 10-9, 10-8, 10-7 mol/l). Najskuteczniejsza inhibicja wydzielania leptyny była zauważalna w stężeniu 10-7 mol/l (już po 72 h) [34]. Analizując zależności między suplementacją witaminą D i wapniem, a stężeniem leptyny we krwi osób z cukrzycą typu 2, zaobserwowano, iż podaż tych składników (5000 IU/tydzień witaminy D i 1000 mg/dobę wapnia) znacznie obniża stężenie leptyny we krwi osób badanych (spadek o 92 ng/ml). Stan taki utrzymywał się także przy odrębnym podawaniu witaminy D (spadek stężenia leptyny o 56 ng/ml) oraz wapnia (spadek stężenia leptyny o 75 ng/ml) w porównaniu z placebo, co wskazuje na synergistyczne działanie witaminy D i preparatów wapnia [53].

Wśród adipokin wydzielanych przez tkankę tłuszczową znajdują się także rezystyna oraz adiponektyna, białka którym przypisuje się znaczenie w regulacji odpowiedzi zapalnej oraz insulinooporności. Przypuszcza się, że witamina D może modulować sekrecję tych cząsteczek. Vilarrasa i wsp. podjęli próbę oceny zależności między surowiczym stężeniem 25(OH)D a poziomem adiponektyny i rezystyny we krwi osób zdrowych (261 osób) oraz z olbrzymim stopniem otyłości (44 pacjentów). Wykazano brak korelacji w analizowanym zakresie, poddając tym samym pod dyskusję istnienie zależności między stężeniem witaminy D a badanymi adipokinami [60]. Podobne rezultaty badań dotyczących adiponektyny uzyskano w analizach Wright i wsp. [71]. Także w badaniach Baziar i wsp. [2], suplementacja 5000 IU witaminy D nie wpływała istotnie statystycznie na stężenie tej adipokiny we krwi.

W innych analizach, obejmujących dwa duże duńskie badania populacyjne udokumentowano bezpośredni związek między stężeniami we krwi 25-hydroksywitaminy D i adiponektyny [22]. Natomiast Stokić i wsp. wykazali negatywną korelację między poziomem 25(OH) D a stężeniem leptyny oraz rezystyny, natomiast pozytywną korelację ze stężeniem adiponektyny w grupie osób otyłych [50]. Aktywna postać witaminy D zmniejsza ekspresję genu czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α, tumor necrosis factor α), który oddziałuje na syntezę adiponektyny [7]. Warto dodać, że prawdopodobnie zarówno wapń, jak i 1,25(OH)2 D3 regulują ekspresję genu tej cząsteczki w wisceralnej tkance tłuszczowej. Dieta bogata w wapń wykazuje działanie antyadipogenne przez modulację liczby komórek tłuszczowych. Sugeruje się, że wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia stanowi swoisty mediator zwiększający apoptozę adipocytów (z udziałem μ-kalpainy i kaspazy-12), co wskazuje na udział tego związku w przeciwdziałaniu otyłości [47,52]. Niejednoznaczność danych dotyczących udziału witaminy D w regulacji wydzielania adipokin, takich jak leptyna, adiponektyna i rezystyna może wynikać z odrębności międzygatunkowych (część badań była wykonana na modelach zwierzęcych, część na ludziach), z zastosowanych stężeń 25(OH)D3 i 1,25(OH)2 D3 oraz czasu eksperymentu, jak również ustrojowej ilości tkanki tłuszczowej (analizy prowadzone u osób z prawidłową masą ciała lub otyłych), co utrudnia interpretację opisanych rezultatów.

Witamina D a stan zapalny

Nadmierny rozrost tkanki tłuszczowej powoduje niezrównoważony przepływ krwi w organizmie, który może spowodować niedotlenie, infiltrację makrofagów, a także rozwój stanu zapalnego [20,28,55,66]. Sugeruje się, że 1,25(OH)2 D3 jest zdolna do modulowania funkcji systemu odpornościowego organizmów żywych. W badaniach in vitro z wykorzystaniem mysich linii komórkowych 3T3-L1, jak również ludzkich adipocytów wykazano, iż aktywna postać witaminy D hamuje chroniczny proces zapalny w tkance tłuszczowej, głównie przez zmniejszenie wytwarzania cytokin prozapalnych, takich jak IL-6, IL-8, czynnik martwicy nowotworów α czy interferon-γ [11,36].

W zróżnicowanych ludzkich adipocytach podskórnej tkanki tłuszczowej 1,25(OH)2 D3 tłumi wytwarzanie TNF-α stymulującego białko chemotaksji monocytów (MCP-1, monocyte chemoattractant protein-1) o charakterze prozapalnym [29]. Inkubacja ludzkich preadipocytów z aktywną postacią witaminy D (w stężeniach 10 nmol/l i 100 nmol/l) zmniejsza uwalnianie przez te komórki prozapalnych cząsteczek, takich jak MCP1, IL-6 i -8, a ponadto wpływa hamująco na migrację monocytów [17]. Zarówno aktywna postać witaminy D – 1,25(OH)2 D3 , jak i jej hydroksylowana frakcja – 25(OH)D3 wykazują zdolność do redukowania poziomu syntezy TNF-α i IL-6 stymulowanych lipopolisacharydem, prawdopodobnie przez hamowanie aktywności białka p38 MAPK, tj. kinazy aktywowanej mitogenami (mitogen activated kinases) w ludzkich nowo zróżnicowanych adipocytach, monocytach oraz makrofagach [37,72].

Pacjenci otyli z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z cukrzycą typu 2, charakteryzują się zazwyczaj przewlekłym stanem zapalnym [41,64]. Jednym z czynników indukujących tę reakcję mogą być monocyty krwi obwodowej o charakterze prozapalnym. W analizach in vitro z wykorzystaniem tego rodzaju komórek, zaobserwowano, że 1,25(OH)2 D3 moduluje reakcję zapalną, przez zmniejszenie ekspresji IL-1, -6, -8 i TNF-α [18]. W badaniach obejmujących analizy in vitro (inkubacja podskórnej tkanki tłuszczowej z lub bez 1,25(OH)2 D3 ) oraz in vivo (doustna suplementacja 7000 IU witaminy D u otyłych pacjentów) wykazano znaczący przeciwzapalny wpływ witaminy D w pierwszym przypadku, który polegał na redukcji ekspresji m.in. genu MCP-1 o 45% czy genu IL-8 o 34%, przy jednoczesnym braku takiego efektu w odniesieniu do suplementacji tą witaminą in vivo [63].

Aktywacja czynników transkrypcyjnych z rodziny białek NF-κB (czynnik jądrowy-κB – nuclear factor-κB) jest niezbędna do zapoczątkowania sygnału transdukcji cząsteczek o charakterze prozapalnym w wielu różnych typach komórek, w tym w adipocytach. Aktywacja NF-κB obejmuje degradację inhibitora tej cząsteczki (IκBα, inhibitor protein of NF-κB α) oraz translokację białka p65 (białko z rodziny białek NF-κB – RelA) do jądra komórkowego [54]. Niedawne doniesienia wskazują, iż 1,25(OH)2 D3 ma silny hamujący wpływ na sygnalizację NF-κB w ludzkich komórkach tkanki tłuszczowej, głównie przez zwiększanie poziomu inhibitora czynnika jądrowego α (IκBα). Aktywna postać witaminy D blokuje zatem translokację białka p65, a tym samym hamuje aktywność transkrypcyjną czynnika NF-κB. Analizy wskazujące na czynne uczestnictwo witaminy D w wyciszaniu reakcji zapalnej zarówno w mysich, jak i ludzkich adipocytach, obejmują mechanizmy angażujące białko p38 MAPK oraz czynniki transkrypcyjne NF-κB, które ulegając dezaktywacji uniemożliwiają transkrypcję genów cząsteczek prozapalnych, takich jak cyto- i chemokiny [12,17,33].

Podsumowanie

Witamina D w organizmie człowieka pełni wiele różnorodnych funkcji, znacznie wykraczających poza regulację gospodarki wapniowofosforanowej. Uważa się, że witamina ta aktywnie uczestniczy w regulacji procesu adipogenezy, utrzymywaniu homeostazy energetycznej organizmów, jak również oddziałuje na wydzielanie adipokin. Przypuszcza się, że witamina D może także hamować chroniczny proces zapalny spowodowany rozrostem tkanki tłuszczowej w otyłości. Preadipocyty oraz dojrzałe adipocyty są zdolne do modyfikacji aktywności enzymów, biorących udział w przemianach metabolicznych witaminy D. Powyższe dane wskazują na istnienie wzajemnych interakcji między witaminą D a komórkami tkanki tłuszczowej. Istotną rolę spełnia białko wiążące witaminę D, które poza regulacją metabolizmu tego związku może uczestniczyć w patogenezie otyłości. Niedobory tej witaminy leżą u podłoża licznych zaburzeń zdrowotnych, w tym występowania dysfunkcji metabolicznych, takich jak zaburzenia gospodarki węglowodanowej czy lipidowej. Nie należy pomijać udziału witaminy D w patogenezie otyłości oraz jej powikłań, zwłaszcza że większość wyników dotychczasowych badań wskazuje na istotną rolę tego związku w etiologii tej choroby. Tym samym dbałość o właściwą podaż tego związku o hormonalnej aktywności, m.in. przez kąpiele słoneczne, stosowanie diety obfitującej w ergo- i cholekalcyferol oraz suplementację jest szczególnie istotne u osób z nadmierną ilością tkanki tłuszczowej, której zawartość koreluje z obniżonymi wartościami stężeń witaminy D we krwi.

Przypisy

• 1. Ashraf A.P., Huisingh C., Alvarez J.A., Wang X., Gower B.A.: Insulin resistance indices are inversely associated with vitamin D binding protein concentrations. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2014; 99: 178-183
  Google Scholar
• 2. Baziar N., Jafarian K., Shadman Z., Qorbani M., Khoshniat Nikoo M., Abd Mishani M.: Effect of therapeutic dose of vitamin D on serum adiponectin and glycemia in vitamin D-insufficient or deficient type 2 diabetic patients. Iran. Red Crescent Med. J., 2014; 16: e21458
  Google Scholar
• 3. Bikle D.D: Extra renal synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D and its health implications. Clin. Rev. Bone Mineral Metab., 2009; 7: 114- 125
  Google Scholar
• 4. Blum M., Dolnikowski G., Seyoum E., Harris S.S., Booth S.L., Peterson J., Saltzman E., Dawson-Hughes B.: Vitamin D3 in fat tissue. Endocrine, 2008; 33: 90-94
  Google Scholar
• 5. Blumberg J.M., Tzameli I., Astapova I., Lam F.S., Flier J.S., Hollenberg A.N.: Complex role of the vitamin D receptor and its ligand in adipogenesis in 3T3-L1 cells. J. Biol. Chem., 2006; 281: 11205-11213
  Google Scholar
• 6. Bouillon R., Carmeliet G., Lieben L., Watanabe M., Perino A., Auwerx J., Schoonjans K., Verstuyf A.: Vitamin D and energy homeostasis of mice and men. Nat. Rev. Endocrinol., 2014; 10: 79-87
  Google Scholar
• 7. Cantorna M.T., Mahon B.D.: D-hormone and the immune system. J. Rheumatol. Suppl., 2005; 76: 11-20
  Google Scholar
• 8. Ching S., Kashinkunti S., Niehaus M.D., Zinser G.M.: Mammary adipocytes bioactivate 25-hydroxyvitamin D3 and signal via vitamin D3 receptor, modulating mammary epithelial cell growth. J. Cell. Biochem., 2011; 112: 3393-3405
  Google Scholar
• 9. Chun R.F.: New perspectives on the vitamin D binding protein. Cell Biochem. Funct., 2012; 30: 445-456
  Google Scholar
• 10. Cipriani C., Pepe J., Piemonte S., Colangelo L., Cilli M., Minisola S.: Vitamin D and its relationship with obesity and muscle. Int. J. Endocrinol., 2014; 2014: 841248
  Google Scholar
• 11. Ding C., Gao D., Wilding J., Trayhurn P., Bing C.: Vitamin D signalling in adipose tissue. Br. J. Nutr., 2012; 108: 1915-1923
  Google Scholar
• 12. Ding C., Wilding J.P., Bing C.: 1,25-dihydroxyvitamin D3 protects against macrophage-induced activation of NFκB and MAPK signalling and chemokine release in human adipocytes. PLoS One, 2013; 8: e61707
  Google Scholar
• 13. Ellulu M., Abed Y., Rahmat A., Ranneh Y., Ali F.: Epidemiology of obesity in developing countries: challenges and prevention. Global Epidemic Obesity, 2014; 2: 2
  Google Scholar
• 14. Fraser W.D., Milan A.M.: Vitamin D assays: past and present debates, difficulties, and developments. Calcif. Tissue Int., 2013; 92: 118-127
  Google Scholar
• 15. Fu M., Sun T., Bookout A.L., Downes M., Yu R.T., Evans R.M., Mangelsdorf D.J.: A nuclear receptor atlas: 3T3-L1 adipogenesis. Mol. Endocrinol., 2005; 19: 2437-2450
  Google Scholar
• 16. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G.R.: Adipose tissue as an endocrine organ. Mol. Cell. Endocrinol., 2010; 316: 129-139
  Google Scholar
• 17. Gao D., Trayhurn P., Bing C.: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits the cytokine-induced secretion of MCP-1 and reduces monocyte recruitment by human preadipocytes. Int. J. Obes., 2013; 37: 357-365
  Google Scholar
• 18. Giulietti A., van Etten E., Overbergh L., Stoffels K., Bouillon R., Mathieu C.: Monocytes from type 2 diabetic patients have a proinflammatory profile. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 works as anti-inflammatory. Diabetes Res. Clin. Pract., 2007; 77: 47-57
  Google Scholar
• 19. González-Molero I., Rojo-Martínez G., Morcillo S., Gutierrez C., Rubio E., Pérez-Valero V., Esteva I., Ruiz de Adana M.S., Almaraz M.C., Colomo N., Olveira G., Soriguer F.: Hypovitaminosis D and incidence of obesity: a prospective study. Eur. J. Clin. Nutr., 2013; 67: 680-682
  Google Scholar
• 20. Goossens G.H.: The role of adipose tissue dysfunction in the pathogenesis of obesity-related insulin resistance. Physiol. Behav., 2008; 94: 206-218
  Google Scholar
• 21. Gruber B.M.: Fenomen witaminy D. Postępy Hig. Med. Dośw., 2015; 69: 127-139
  Google Scholar
• 22. Husemoen L.L., Skaaby T., Martinussen T., Jørgensen T., Thuesen B.H., Kistorp C., Jeppesen J., Thyssen J.P., Meldgaard M., Szecsi P.B., Fenger M., Linneberg A.: Investigating the causal effect of vitamin D on serum adiponectin using a Mendelian randomization approach. Eur. J. Clin. Nutr., 2014; 68: 189-195
  Google Scholar
• 23. Keisala T., Minasyan A., Lou Y.R., Zou J., Kalueff A.V., Pyykkö I., Tuohimaa P.: Premature aging in vitamin D receptor mutant mice. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2009; 115: 91-97
  Google Scholar
• 24. Kong J., Chen Y., Zhu G., Zhao Q., Li Y.C.: 1,25-dihydroxyvitamin D3 upregulates leptin expression in mouse adipose tissue. J. Endocrinol., 2013; 216: 265-271
  Google Scholar
• 25. Kong J., Li Y.C.: Molecular mechanism of 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibition of adipogenesis in 3T3-L1 cells. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2006; 290: E916-E924
  Google Scholar
• 26. Koszowska A.U., Nowak J., Dittfeld A., Brończyk-Puzoń A., Kulpok A., Zubelewicz-Szkodzińska B.: Obesity, adipose tissue function and the role of vitamin D. Cent. Eur. J. Immunol., 2014; 39: 260-264
  Google Scholar
• 27. Li J., Byrne M.E., Chang E., Jiang Y., Donkin S.S., Buhman K.K., Burgess J.R., Teegarden D.: 1α,25-Dihydroxyvitamin D hydroxylase in adipocytes. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2008; 112: 122-126
  Google Scholar
• 28. Lolmède K., Duffaut C., Zakaroff-Girard A., Bouloumié A.: Immune cells in adipose tissue: Key players in metabolic disorders. Diabetes Metab., 2011, 37: 283-290
  Google Scholar
• 29. Lorente-Cebrián S., Eriksson A., Dunlop T., Mejhert N., Dahlman I., Aström G., Sjölin E., Wåhlén K., Carlberg C., Laurencikiene J., Hedén P., Arner P., Rydén M.: Differential effects of 1α,25- dihydroxycholecalciferol on MCP-1 and adiponectin production in human white adipocytes. Eur. J. Nutr., 2012, 51: 335-342
  Google Scholar
• 30. Luong K.V., Nguyen L.T.: The beneficial role of vitamin D in obesity: possible genetic and cell signaling mechanisms. Nutr. J., 2013; 12: 89
  Google Scholar
• 31. Luong K.V., Nguyen L.T.: Vitamin D and obesity. Med. Chem., 2012; 2: 011-019
  Google Scholar
• 32. Łukaszewicz-Zając M., Mroczko B., Kułakowska A., Szmitkowski M.: Znaczenie Gc-globuliny w praktyce klinicznej. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 625-631
  Google Scholar
• 33. Marcotorchino J., Gouranton E., Romier B., Tourniaire F., Astier J., Malezet C., Amiot M.J., Landrier J.F.: Vitamin D reduces the inflammatory response and restores glucose uptake in adipocytes. Mol. Nutr. Food Res., 2012; 56: 1771-1782
  Google Scholar
• 34. Menendez C., Lage M., Peino R., Baldelli R., Concheiro P., Diéguez C., Casanueva F.F.: Retinoic acid and vitamin D3 powerfully inhibit in vitro leptin secretion by human adipose tissue. J. Endocrinol., 2001; 170: 425-431
  Google Scholar
• 35. Mozos I., Marginean O. Links between vitamin D deficiency and cardiovascular diseases. Biomed. Res. Int., 2015; 2015: 109275
  Google Scholar
• 36. Mutt S.J., Hyppönen E., Saarnio J., Järvelin M.R., Herzig K.H.: Vitamin D and adipose tissue – more than storage. Front. Physiol., 2014; 5: 228
  Google Scholar
• 37. Mutt S.J., Karhu T., Lehtonen S., Lehenkari P., Carlberg C., Saarnio J., Sebert S., Hyppönen E., Järvelin M.R., Herzig K.H.: Inhibition of cytokine secretion from adipocytes by 1,25-dihydroxyvitamin D₃ via the NF-κB pathway. FASEB J., 2012; 26: 4400-4407
  Google Scholar
• 38. Narvaez C.J., Matthews D., Broun E., Chan M., Welsh J.: Lean phenotype and resistance to diet-induced obesity in vitamin D receptor knockout mice correlates with induction of uncoupling protein-1 in white adipose tissue. Endocrinology, 2009; 150: 651-661
  Google Scholar
• 39. Nimitphong H., Holick M.F., Fried S.K., Lee M.J.: 25-hydroxyvitamin D3 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 promote the differentiation of human subcutaneous preadipocytes. PLoS One, 2012; 7: e52171
  Google Scholar
• 40. O’Hara A., Lim F.L., Mazzatti D.J., Trayhurn P.: Microarray analysis identifies matrix metalloproteinases (MMPs) as key genes whose expression is up-regulated in human adipocytes by macrophageconditioned medium. Pflugers Arch., 2009; 458: 1103-1114
  Google Scholar
• 41. Peluso I., Palmery M.: The relationship between body weight and inflammation: Lesson from anti-TNF-α antibody therapy. Hum. Immunol., 2016; 77: 47-53
  Google Scholar
• 42. Pełczyńska M., Jaroszewicz I., Świtalska M., Opolski A.: Właściwości biologiczne kalcytriolu i jego nowych analogów – potencjalne zastosowania terapeutyczne. Postępy Hig. Med. Dośw., 2005; 59: 129-139
  Google Scholar
• 43. Prasad P., Kochhar A.: Interplay of vitamin D and metabolic syndrome: a review. Diabetes Metab. Syndr., 2016; 10: 105-112
  Google Scholar
• 44. Rezaee F., Dashty M.: Role of adipose tissue in metabolic system disorders – adipose tissue is the initiator of metabolic diseases. J. Diabetes Metab., 2013; S13: 008
  Google Scholar
• 45. Safadi F.F., Thornton P., Magiera H., Hollis B.W., Gentile M., Haddad J.G., Liebhaber S.A., Cooke N.E.: Osteopathy and resistance to vitamin D toxicity in mice null for vitamin D binding protein. J. Clin. Invest., 1999; 103: 239-251
  Google Scholar
• 46. Sergeev I.N.: 1,25-dihydroxyvitamin D3 induces Ca2+-mediated apoptosis in adipocytes via activation of calpain and caspase-12. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2009; 384: 18-21
  Google Scholar
• 47. Song Q., Sergeev I.N.: Calcium and vitamin D in obesity. Nutr. Res. Rev., 2012; 25: 130-141
  Google Scholar
• 48. Speeckaert M., Huang G., Delanghe J.R., Taes Y.E.: Biological and clinical aspects of the vitamin D binding protein (Gc-globulin) and its polymorphism. Clin. Chim. Acta, 2006; 372: 33-42
  Google Scholar
• 49. Speeckaert M.M., Taes Y.E., De Buyzere M.L., Christophe A.B., Kaufman J.M., Delanghe J.R.: Investigation of the potential association of vitamin D binding protein with lipoproteins. Ann. Clin. Biochem., 2010; 47: 143-150
  Google Scholar
• 50. Stokić E., Kupusinac A., Tomic-Naglic D., Smiljenic D., KovacevZavisic B., Srdic-Galic B., Soskic S., Isenovic E.R.: Vitamin D and dysfunctional adipose tissue in obesity. Angiology, 2015; 66: 613-618
  Google Scholar
• 51. Strange R.C., Shipman K.E., Ramachandran S.: Metabolic syndrome: a review of the role of vitamin D in mediating susceptibility and outcome. World J. Diabetes, 2015; 6: 896-911
  Google Scholar
• 52. Sun X., Zemel M.B.: Calcium and 1,25-dihydroxyvitamin D3 regulation of adipokine expression. Obesity, 2007; 15: 340-348
  Google Scholar
• 53. Tabesh M., Azadbakht L., Faghihimani E., Tabesh M., Esmaillzadeh A.: Calcium-vitamin D cosupplementation influences circulating inflammatory biomarkers and adipocytokines in vitamin Dinsufficient diabetics: a randomized controlled clinical trial. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2014; 99: E2485-E2493
  Google Scholar
• 54. Tourniaire F., Romier-Crouzet B., Lee J.H., Marcotorchino J., Gouranton E., Salles J., Malezet C., Astier J., Darmon P., Blouin E., Walrand S., Ye J., Landrier J.F.: Chemokine expression in inflamed adipose tissue is mainly mediated by NF-κB. PLoS One, 2013; 8: e66515
  Google Scholar
• 55. Trayhurn P.: Hypoxia and adipose tissue function and dysfunction in obesity. Physiol. Rev., 2013; 93: 1-21
  Google Scholar
• 56. Trayhurn P., O’Hara A., Bing C.: Interrogation of microarray datasets indicates that macrophage-secreted factors stimulate the expression of genes associated with vitamin D metabolism (VDR and CYP27B1) in human adipocytes. Adipobiology, 2011; 3: 29-34
  Google Scholar
• 57. Tukaj C.: Właściwy poziom witaminy D warunkiem zachowania zdrowia. Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 502-510
  Google Scholar
• 58. Tuohimaa P.: Vitamin D and aging. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2009; 114, 78-84
  Google Scholar
• 59. Vanlint S.: Vitamin D and obesity. Nutrients, 2013; 5: 949-956
  Google Scholar
• 60. Vilarrasa N., Vendrell J., Maravall J., Elío I., Solano E., San José P., García I., Virgili N., Soler J., Gómez J.M.: Is plasma 25(OH) D related to adipokines, inflammatory cytokines and insulin resistance in both a healthy and morbidly obese population? Endocrine, 2010; 38: 235-242
  Google Scholar
• 61. Walker G.E., Marzullo P., Ricotti R., Bona G., Prodam F.: The pathophysiology of abdominal adipose tissue depots in health and disease. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig., 2014; 19: 57-74
  Google Scholar
• 62. Wamberg L., Christiansen T., Paulsen S.K., Fisker S., Rask P., Rejnmark L., Richelsen B., Pedersen S.B.: Expression of vitamin Dmetabolizing enzymes in human adipose tissue – the effect of obesity and diet-induced weight loss. Int. J. Obes., 2013; 37: 651-657
  Google Scholar
• 63. Wamberg L., Cullberg K.B., Rejnmark L., Richelsen B., Pedersen S.B.: Investigations of the anti-inflammatory effects of vitamin D in adipose tissue: results from an in vitro study and a randomized controlled trial. Horm. Metab. Res., 2013; 45: 456-462
  Google Scholar
• 64. Wamberg L., Pedersen S.B., Rejnmark L., Richelsen B.: Causes of vitamin D deficiency and effect of vitamin D supplementation on metabolic complications in obesity: a review. Curr. Obes. Rep., 2015; 4: 429-440
  Google Scholar
• 65. Wang C.: Role of vitamin D in cardiometabolic diseases. J. Diabetes Res., 2013; 2013: 243934
  Google Scholar
• 66. Wang H., Ye J.: Regulation of energy balance by inflammation: common theme in physiology and pathology. Rev. Endocr. Metab. Disord., 2015; 16: 47-54
  Google Scholar
• 67. Weber K., Erben R.G.: Differences in triglyceride and cholesterol metabolism and resistance to obesity in male and female vitamin D receptor knockout mice. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr., 2013; 97: 675-683
  Google Scholar
• 68. Weinstein S.J., Stolzenberg-Solomon R.Z., Kopp W., Rager H., Virtamo J., Albanes D.: Impact of circulating vitamin D binding protein levels on the association between 25-hydroxyvitamin D and pancreatic cancer risk: a nested case-control study. Cancer Res., 2012; 72: 1190-1198
  Google Scholar
• 69. Wong K.E., Kong J., Zhang W., Szeto F.L., Ye H., Deb D.K., Brady M.J., Li Y.C.: Targeted expression of human vitamin D receptor in adipocytes decreases energy expenditure and induces obesity in mice. J. Biol. Chem., 2011; 286: 33804-33810
  Google Scholar
• 70. Wong K.E., Szeto F.L., Zhang W., Ye H., Kong J., Zhang Z., Sun X.J., Li Y.C.: Involvement of the vitamin D receptor in energy metabolism: regulation of uncoupling proteins. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2009; 296: E820-E828
  Google Scholar
• 71. Wright O.R., Hickman I.J., Petchey W.G., Sullivan C.M., Ong C., Rose F.J., Ng C., Prins J.B., Whitehead J.P., O’Moore-Sullivan T.M.: The effect of 25-hydroxyvitamin D on insulin sensitivity in obesity: is it mediated via adiponectin? Can. J. Physiol. Pharmacol., 2013; 91: 496-501
  Google Scholar
• 72. Zhang Y., Leung D.Y., Richers B.N., Liu Y., Remigio L.K., Riches D.W., Goleva E.: Vitamin D inhibits monocyte/macrophage proinflammatory cytokine production by targeting MAPK phosphatase-1. J. Immunol., 2012; 188: 2127-2135
  Google Scholar
• 73. Zhou S.S., Li D., Chen N.N., Zhou Y.: Vitamin paradox in obesity: Deficiency or excess? World J. Diabetes, 2015; 6: 1158-1167
  Google Scholar

Pełna treść artykułu