Właściwości triterpenów z lakownicy lśniącej – Ganoderma lucidum (Fr.) Karst
Ewa Seweryn 1 , Anna Ziała 1 , Andrzej Gamian 1Streszczenie
Ganoderma lucidum (Fr.) Karst jest stosowana w tradycyjnej medycynie chińskiej (TCM) jako preparat zapewniający długowieczność i zdrowie. Farmakologiczne działanie tego grzyba szczegółowo poznano, o czym świadczy umieszczenie G. lucidum w American Herbal Pharmacopeia. G. lucidum zawiera wiele bioaktywnych komponentów, takich jak: triterpeny, polisacharydy, peptydoglikany, flawonoidy, sterole, kwasy tłuszczowe i nukleotydy. Grzyby o zastosowaniu medycznym są szeroko używane w zwalczaniu wielu chronicznych chorób. Stwierdzono, że frakcja triterpenów jest odpowiedzialna za większość właściwości farmakologicznych i skuteczność terapeutyczną G. lucidum.
W artykule przedstawiono właściwości farmakologiczne triterpenów ze szczególnym uwzględnieniem aktywności antyoksydacyjnej, antynowotworowej, antyzapalnej, przeciwcukrzycowej i ochronnej wobec wątroby.
Wstęp
Mikoterapia jest powszechnie stosowaną metodą leczniczą w medycynie Dalekiego Wschodu. Polega na stosowaniu ekstraktów, wyciągów i preparatów pozyskiwanych z grzybów. Frakcje te zawierają aktywne komponenty, takie jak: polisacharydy, polifenole, glikozydy, saponiny, triterpeny, sterole, nukleotydy, minerały i inne związki czynne, które wykazują różne działanie farmakologiczne [8, 43]. Przebadano ponad 300 gatunków grzybów o właściwościach leczniczych. Jednym z powszechnie stosowanych w tradycyjnej medycynie chińskiej jest grzyb Ganoderma lucidum. W krajach azjatyckich jest on traktowany jako nutraceutyk, którego regularne spożywanie dostarcza sił witalnych oraz wydłuża życie człowiekowi. W Polsce G. lucidum (lakownica lśniąca) jest objęta ochroną gatunkową. W naturalnych warunkach rośnie na drzewach liściastych, a zwłaszcza na dębach. Jednak występuje niezwykle rzadko w przyrodzie, toteż do celów naukowych używa się preparaty pozyskane z upraw hodowlanych. Współczesne badania in vitro i in vivo potwierdziły różnorodność działań farmakologicznych tego grzyba, łącznie z potencjalnym traktowaniem chorób cywilizacyjnych, takich jak nowotwory, cukrzyca czy HIV [46]. Dzięki rozwojowi nowoczesnych technik separacji i oczyszczania zidentyfikowano aktywne związki występujące w G. lucidum. Głównymi, bioaktywnymi związkami są triterpeny, polisacharydy, nukleotydy, kwasy tłuszczowe, glikoproteiny, sterole, steroidy, białka, mikroelementy, witaminy z grupy B (B1, B2, B6) oraz inozytol [60]. Naukowcy skupili się na dwóch aktywnych frakcjach, polisacharydowej i triterpenowej. Polisacharydy (głównie glukany i glukoproteiny) wykazują właściwości antynowotworowe, chronią komórki przed wolnymi rodnikami oraz zniszczeniem przez czynniki mutagenne [4]. Triterpeny (kwasy ganoderowe, alkohole ganoderowe i ich pochodne) o strukturze zbliżonej do hormonów steroidowych wykazują szeroki zakres właściwości antynowotworowych [17]. Zgodnie z najnowszymi doniesieniami oraz badaniami przedklinicznymi zarówno polisacharydy, jak i triterpeny tworzą frakcje o obiecujących, antynowotworowych, zróżnicowanych mechanizmach działania [3]. Obie te frakcje występują w bardzo różnych proporcjach w ekstraktach z G. lucidum, zależnie od gatunku, uprawy, czy sposobie otrzymywania wyciągów. Najwięcej triterpenów zawierają spory G. lucidum w porównaniu do innych części tego grzyba [41].
Triterpeny
Triterpeny z G. lucidum są jedną z głównych, aktywnych frakcji biologicznych, które mają właściwości prozdrowotne. Triterpeny składają się z sześciu jednostek izoprenowych i są podklasą terpenów. Izoprenowe podjednostki mogą występować w formie liniowej lub struktury pierścieniowej. Podstawowy wzór kwasu ganoderowego przedstawiono na rycinie 1, w którym podstawniki od R1 do R6 to grupy hydroksylowe, karboksylowe czy ketonowe. Determinują one podtypy kwasów i ich właściwości biochemiczne.
Ryc. 1. Ogólny wzór strukturalny kwasu ganoderowego, zawierającego cztery jednostki cykliczne oraz dwie linearne jednostki izoprenowe [44]
W G. lucidum zidentyfikowano ponad 140 kwasów ganoderowych, które tworzą mieszaniny frakcji triterpenowych [66]. Do ekstrakcji triterpenów używa się rozpuszczalników organicznych, takich jak metanol, etanol, chloroform lub ich mieszaniny. W wyniku ekstrakcji wodnych otrzymuje się pełne wyciągi, zawierające również frakcje polisacharydowe [26]. Ekstrakty triterpenów są mieszaniną ponad 150 różnych związków o znanej budowie chemicznej, z czego ponad połowa jest charakterystyczna dla G. lucidum [7]. Mieszaninę triterpenów można uzyskać w postaci ekstraktu triterpenów zwykle występujących w tym gatunku oraz w postaci frakcji wzbogaconej triterpenów. Takie frakcje zawierają znaczne ilości jednego ze związków triterpenowych. Niektóre frakcje wzbogacone triterpenów zawierają znaczne ilości kwasów lucidenowych, które wykazują działanie immunostymulujące na komórki [7]. Mieszaniny takie są bardzo aktywne i modulują różnymi sposobami szlaki sygnałowe w komórkach nowotworowych [16]. Jednym z działań triterpenów jest hamowanie proliferacji komórek nowotworowych, które są w fazie G1 cyklu komórkowego [44]. Inny mechanizm polega na inhibicji kinazy białkowej C przez triterpeny i uniemożliwienie przejścia komórkom z fazy G2 do fazy M cyklu komórkowego. Stwierdzono również, że triterpeny z G. lucidum hamują proliferację komórek ludzkiej linii nowotworu sutka przez regulację negatywną czynnika jądrowego NF-ĸB [29]. W innych badaniach wykazano, że triterpeny modulują fosforylację kinaz aktywowanych mitogenami, co również doprowadza do zahamowania czynników jądrowego NF-ĸB oraz transkrypcyjnego [57]. Niektóre kwasy ganoderowe wykazują także działanie apoptotyczne w wyniku interakcji z białkami proapoptotycznymi komórek nowotworowych [66]. Opisane badania potwierdzają szeroki zakres działania triterpenów na poziomie komórkowym. Wykazują właściwości antyoksydacyjne, przeciwzapalne, antydiabetyczne, antyalergiczne, anty-HIV, antyhistaminowe, przeciwnowotworowe oraz ochraniające wątrobę, redukujące cholesterol i hamujące agregację płytek krwi [2]. Triterpeny z G. lucidum ze względu na znaczące właściwości farmakologiczne, znalazły zastosowanie w preparatach leczniczych oraz kosmetycznych.
Właściwości antyoksydacyjne i przeciwzapalne triterpenów
Wolne rodniki są generowane nieustannie w układach biologicznych jako produkty uboczne metabolizmu podczas licznych reakcji utlenień i redukcji. Organizm ludzki zawiera naturalne mechanizmy obrony oraz naprawy uszkodzeń spowodowanych przez wolne rodniki, ale często jest on niewystarczający aby ochronić dany organ czy tkankę przed całkowitym zniszczeniem. Nadmierne wytwarzanie reaktywnych form tlenu i reaktywnych form azotu, np. anionorodnik ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru, rodnik hydroksylowy czy tlenek azotu, odgrywają główną rolę w rozwoju i postępie chorób związanych z oksydacyjnym stresem. Są to choroby XXI w., do których należą: choroby niedokrwienne serca, cukrzyce, arterioskleroza, marskość wątroby, choroby Alzheimera, Parkinsona i nowotwory [19, 54]. Wiele badań in vitro i in vivo wskazuje, że triterpeny mają aktywność antyoksydacyjną przez wymiatanie wolnych rodników i indukują wzrost aktywności enzymów antyoksydacyjnych [2, 32, 49, 50, 53]. W wyniku przeprowadzonych badań in vitro i in vivo udowodniono, że ekstrakty triterpenowe z G. lucidum są aktywne antyoksydacyjnie nie tylko wobec reaktywnych form tlenu, ale również wobec stabilnych rodników: 1,1-difenylo-2-pikrylohydrazyl (DPPH+) i 2,2-azynobis (3-etylobenzotiazolino-6-sulfonian) (ABTS+) [49]. Podawane myszom wodne ekstrakty z owocników G. lucidum wpływały na wzrost aktywności dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), peroksydazy glutationowej (GPX), katalazy (CAT) i oksygenazy hemowej we krwi i wątrobie [61]. Ekspresja wymienionych enzymów antyoksydacyjnych jest pod kontrolą czynnika transkrypcyjnego Nrf 2 (nuclear erythroid 2-related factor), który reaguje na wszelkie zmiany statusu redoks komórki [15, 31]. W warunkach fizjologicznych występuje w cytoplazmie w postaci stałego kompleksu z białkiem sensorowym – Keap 1. W fazie aktywacji jako wolny czynnik jest przenoszony do jądra komórkowego, gdzie łączy się z elementem odpowiedzi antyoksydacyjnej (ARE), w wyniku czego utrzymuje wewnątrzkomórkową homeostazę redox [67]. Ekstrakt etanolowy z G. lucidum wpływa na wzrost ekspresji i fosforylacji czynnika Nrf 2, co indukuje ekspresję oksygenazy hemowej-1 (HO-1) w mysich mioblastach [33]. Stwierdzono również, że ekstrakt zawierający triterpeny z G. lucidum podawany myszom w karmie spowodował wzrost aktywności enzymów antyoksydacyjnych oraz glutationu w analizowanych homogenatach z wątroby i mózgu tych zwierząt [48]. Frakcje terpenowe z podwyższoną ilością kwasów ganoderowych A, B, C i D oraz kwasu lucydenowego B wykazywały większą aktywność antyoksydacyjną w teście in vitro [7].
Właściwości antydiabetyczne triterpenów
Ekstrakty z G. lucidum są powszechnie stosowane w krajach Azji Wschodniej jako toniki wzmacniające dobre samopoczucie, witalność, kondycję zdrowotną i długowieczność [17]. Niedawne badania wielu zespołów naukowych udowodniły również zdolność ekstraktów z G. lucidum do obniżenia stężenia glukozy we krwi [55]. Antydiabetyczne działanie tego grzyba było intensywnie badane in vivo. Okazało się, że wodny ekstrakt, podawany doustnie szczurom redukował znacząco stężenie glukozy we krwi oraz obniżał poziom insuliny [21]. Wykazano również, że ganoderol B otrzymany z owocni G. lucidum jest silnym inhibitorem α-glukozydazy, enzymu obecnego w jelicie cienkim [12]. Glukozydaza jest odpowiedzialna za rozkład dwucukrów oraz wielocukrów do cukrów prostych. Inhibitory α-glukozydazy, hamując rozkład wiązań α-glikozydowych, zmniejszają wchłanianie glukozy do krwi, obniżając glikemię po posiłkach. Okazało się również, że ganoderol B jest aktywniejszy inhibitorowo wobec α-glukozydazy niż powszechnie stosowana akarboza [12]. Ten sam zespół naukowy porównał struktury 19 triterpenów z G. lucidum oraz sprawdził ich aktywność wobec α-glukozydazy [10]. Na podstawie wyników tych badań stwierdzono, że grupy hydroksylowe przy węglach 3 i 11 oraz karboksylowe w łańcuchach bocznych tych związków są istotne dla własności inhibitorowych wobec α-glukozydazy (ryc. 2) [10]. W przebiegu neuropatii cukrzycowej dochodzi do nadmiernego gromadzenia się sorbitolu w komórkach tkanki nerwowej. Sorbitol jest metabolitem pośrednim w przemianie glukozy do fruktozy pod wpływem reduktazy aldozowej. Fatmawati i wsp. stwierdzili również, że ekstrakt metanolowy z G. lucidum wykazuje najsilniejsze właściwości inhibitorowe wobec reduktazy aldozowej spośród 17 grzybów jadalnych, stosowanych w tradycyjnej medycynie chińskiej [11, 13]. W ekstrakcie tym zidentyfikowano kwasy ganoderowe, które różnią się grupami hydroksylowymi przy węglach, trzecim, siódmym, jedenastym i piętnastym, co też wpływa na ich właściwości inhibitorowe (ryc. 2) [14].
Ryc. 2. Wzory strukturalne kwasu ganoderowego A (A), kwasu ganoderowego B (B), kwasu ganoderowego C1 (C) i kwasu ganoderowego C2 (D), wykazujących inhibicję α-glukozydazy i reduktazy aldozowej [40]
Właściwości triterpenów chroniące wątrobę
Ganoderma lucidum jest używana w formulacji parafarmaceutyków, stosowanych w tradycyjnej medycynie chińskiej od czasów starożytnych. Leki te miały i mają do dnia dzisiejszego zastosowanie w prewencji oraz zwalczaniu takich chorób, jak neurastenia, bezsenność, anoreksja, hipercholesterolemia, nadciśnienie, choroba wieńcowa serca i chroniczne zapalenie wątroby [47]. Sprawdzono cytoochronny wpływ frakcji triterpenów z G. lucidum na komórkach ludzkich nowotworu wątroby (HepG2), traktowanych wodoronadtlenkiem tert-butylu (TBHP) [62]. Linia komórkowa HepG2 jest często używana w badaniach toksykologicznych, w celu testowania nowych leków czy wpływu naturalnych substancji. Komórki tej linii wykazują podobne cechy morfologiczne i biochemiczne, jak prawidłowe hepatocyty. Użyty w tym badaniu TBHP jest metabolizowany do wolnych rodników, które zapoczątkowują peroksydację lipidów, prowadzącą do oksydacyjnego zniszczenia komórek. Sprawdzanie toksyczności TBHP i protekcyjnego działania triterpenów z G. lucidum mierzy się poziomem aktywności aminotransferaz wątrobowych, dehydrogenazy mleczanowej oraz stanu redoks komórek [62]. Z prowadzonych badań wynika, że toksyczność indukowana przez TBHP zmniejszała się wraz z wzrastającym stężeniem triterpenów dodawanych do hodowli komórkowej. Zespół prowadzący te badania stwierdził, że frakcja triterpenowa z G. lucidum hamuje peroksydację lipidów błon komórkowych oraz utrzymuje też glutation w postaci zredukowanej [62].
Działanie antynowotworowe triterpenów
Wybrane triterpeny pochodzące z Ganoderma lucidum wykazują działanie przeciwnowotworowe, zarówno w badaniach in vitro prowadzonych na różnych typach nowotworowych linii komórkowych, jak również w badaniach in vivo. Mechanizmy aktywności ekstraktów triterpenów z G. lucidum opierają się głównie na zahamowaniu proliferacji przez regulację i zatrzymanie cyklu komórkowego komórek nowotworowych w danej fazie oraz na inicjacji procesu apoptozy w wyniku zwiększenia ekspresji białek proapoptycznych lub zmniejszenia ekspresji białek antyapoptycznych (ryc. 3) [2]. Ponadto, triterpeny z G. lucidum mogą inicjować proces autofagii oraz niszczenie DNA komórek nowotworowych, a także mogą wpływać na zwiększenie odpowiedzi układu immunologicznego gospodarza, wzrost stresu oksydacyjnego w komórkach nowotworowych oraz zwiększenie wrażliwości komórek nowotworowych na działanie wybranych substancji cytotoksycznych, np. doksorubicyny lub cisplatyny [6]. Zahamowanie proliferacji obserwuje się w różnych typach nowotworowych linii komórkowych m.in. mysiej białaczki limfocytowej L1210, nowotworu płuc Lewisa LLC [52], ludzkiego nowotworu piersi MDA-MB-123 [29] i MCF-7 [25], ludzkiego nowotworu stercza PC-3 [30], ludzkich nowotworów płuc 95-D [51], szyjki macicy HeLa [36] oraz wątroby PLC/PRF/5 i KB [35].
Ryc. 3. Mechanizmy aktywności triterpenów z Ganoderma lucidum (ECM – macierz zewnątrzkomórkowa; FPP – pirofosforan farnezylu; MMP-9 – metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej-9; PKC – kinaza białkowa C) [18]
Wu i wsp. [60] podzielili mieszaniny triterpenów z G. lucidum na dwie podgrupy: ekstrakty z G. lucidum zawierające triterpeny (GLCTs) oraz ekstrakty z G. lucidum wzbogacone w triterpeny (GLETs). GLCTs hamują proliferację różnych typów ludzkich komórek nowotworowych, głównie przez zatrzymanie cyklu komórkowego w danej fazie i apoptozę, a szczegółowy wpływ GLCTs na kaskady sygnałowe zależy od typu linii komórkowej oraz metody terapeutycznej. Badania przeprowadzone w grupie 26 linii komórkowych ludzkich nowotworów hematologicznych (np. HL-60, U937, RPMI8226) wykazały wpływ GLCTs na zatrzymanie cyklu komórkowego przy przejściu z fazy G2 do M oraz na inicjację procesu apoptozy [60]. Podobnie jak GLCTs, GLETs wpływają na proces zahamowania proliferacji komórek nowotworowych przez regulację cyklu komórkowego i uniemożliwienie przejścia do następujących po sobie faz cyklu oraz przez apoptozę. Zaobserwowano również, iż GLETs mogą inicjować powstawanie uszkodzeń DNA w komórkach ludzkiego nowotworu piersi w wyniku inhibicji enzymów zaangażowanych w syntezę DNA oraz odpowiedzialnych za integralność genomu, obecnych w komórkach nowotworowych [60]. Wpływ aktywności cytostatycznej GLETs zaobserwowano w różnych typach nowotworowych linii komórkowych, m.in. mysich makrofagów nowotworowych RAW264.7 (zmiana zatrzymania cyklu komórkowego przy przejściu między fazami G0/G1 na zatrzymanie cyklu komórkowego przy przejściu między fazami G2/M) [9], ludzkiego drobnokomórkowego nowotworu płuc H69 (zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie S) [45], ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego HT-29 [22] oraz ludzkiego nowotworu piersi MCF-7 (zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1) [25].
Kwas ganoderowy DM (GA-DM) hamuje proliferację oraz wykazuje działanie antymetastatyczne na linie komórkowe różnych typów nowotworów. Wpływa na zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1, inicjuje proces apoptozy oraz degradację DNA komórek ludzkiego nowotworu piersi MCF-7 [59]. Chemiczna struktura GA-DM jest analogiczna do struktury androgenu lub estrogenu, co pozwala regulować receptory androgenowe (AR) lub estrogenowe (ER) i zatrzymać proliferację linii komórkowej ludzkiego złośliwego nowotworu stercza PC3 [37]. Prawdopodobny mechanizm aktywności GA-DM przedstawiono na ryc. 4. W badaniach na komórkach czerniaka zaobserwowano, iż GA-DM wzmacnia proces prezentacji antygenu oraz rozpoznawanie komórek przez glikoproteinę CD4+ obecną na powierzchni limfocytów T [23]. Kwas ganoderowy A (GA-A) wpływa na zatrzymanie proliferacji linii komórkowej ludzkiego nowotworu piersi przez inhibicję czynników transkrypcyjnych AP-1 i NF-κB, a także zwiększa wrażliwość komórek ludzkiego nowotworu wątroby na działanie cisplatyny w wyniku aktywacji czynnika transkrypcyjnego STAT3 przez fosforylację [28, 64]. Kwas ganoderowy D (GA-D) hamuje proliferację linii komórkowej HeLa zatrzymując cykl komórkowy przy przejściu z fazy G2 do fazy M oraz inicjuje proces apoptozy [65]. Selektywne działanie cytotoksyczne na linie komórkowe białaczki oraz nowotworu piersi wykazują kwas ganoderowy Jc (GA-Jc) oraz ganoderol F, natomiast kwas ganoderowy E (GA-E) przejawia aktywność cytotoksyczną względem komórek ludzkiego nowotworu wątroby [63]. Kwas ganoderowy Mf (GA-Mf) i kwas ganoderowy S (GA-S) są parą izomerów strukturalnych, które inicjują proces apoptozy za pośrednictwem mitochondriów oraz zatrzymują cykl komórkowy, ograniczając zdolność komórek nowotworowych do proliferacji, w przypadku linii komórkowej HeLa [38].
Ryc. 4. Proponowany mechanizm działania GA-DM względem linii komórkowej ludzkiego złośliwego nowotworu stercza. Inhibicja 5-α-reduktazy zapobiega przekształceniu testosteronu do dihydrotestosteronu (DHT). W prawidłowym szlaku sygnałowym DHT przyłącza się do AR. Oprócz wstrzymania syntezy DHT, może dojść do inhibicji kompetycyjnej receptora AR i zamiast DHT przyłączony zostanie GA-DM, co spowoduje zatrzymanie proliferacji oraz zainicjuje apoptozę komórki nowotworowej. Możliwe jest również zahamowanie procesu przerzutowania nowotworu stercza do kości przez GA-DM w wyniku inhibicji osteoklastogenezy [30]
Działanie antymetastatyczne triterpenów
Podczas transformacji nowotworowej część komórek nabywa cechy fenotypu złośliwego, co zwiększa ich predyspozycję do tworzenia ognisk wtórnych. Powstawanie przerzutów jest procesem wieloetapowym i bardzo złożonym, którego przebieg zależy od zdolności komórek nowotworowych do adhezji, migracji, proteolizy macierzy międzykomórkowej oraz angiogenezy [58]. Etanolowe ekstrakty z G. lucidum zmniejszają inwazyjność komórek nowotworowych przez wzmocnienie połączeń ścisłych (barierowych) w zdrowych tkankach oraz inhibicję metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej komórek nowotworowych w przypadku komórek ludzkiego nowotworu żołądka [39]. Ponadto, inicjują polimeryzację aktyny oraz działanie kompleksów przylegania ogniskowego (przyleganie płytek krwi), co przyczynia się do zahamowania migracji komórek ludzkiego nowotworu pęcherza moczowego [27]. Badania prowadzone przez Li i wsp. wykazały, iż kwasy ganoderowe GLK z G. lucidum wpływają na regulację szlaku sygnałowego NF-κB, a także cykliny D1, MMP-9, VEGF oraz c-Myc, co powoduje zatrzymanie wzrostu masy nowotworowej i procesu angiogenezy w komórkach ludzkiego nowotworu piersi [34]. Ekstrakt z G. lucidum wpływa również na zmniejszenie ekspresji wybranych genów (VIL2, HRAS, MCAM, FN1) pośredniczących w procesie przerzutowania nowotworu piersi do płuc [42].
Prowadzone są również badania nad działaniem antymetastatycznym poszczególnych triterpenów z G. lucidum m.in. kwasów ganoderowych i lucydenowych. Zaobserwowano, iż kwas ganoderowy Me (GA-Me) (ryc. 5A) oraz kwas ganoderowy T (GA-T) (ryc. 5B) w znacznym stopniu zmniejszają ekspresję genów premetastatycznych (np. aktywator plazminogenu typu urokinazy (uPA)), co zatrzymuje proces przerzutowania komórek nowotworu płuc Lewisa LLC i ludzkiego nowotworu jelita grubego HCT-116 [5]. Kwas lucydenowy B (ryc. 5C) wykazuje działanie antymetastatyczne wobec komórek ludzkiego nowotworu wątroby HepG2 przez ograniczenie aktywności czynników transkrypcyjnych AP-1 i NF-κB, w wyniku zmniejszenia ekspresji MMP-9 [56]. Natomiast wzbogacony w ganoderol A (ryc. 5D) ekstrakt z G. lucidum zmniejsza zdolności do migracji i adhezji w komórkach ludzkiego nowotworu piersi o dużym potencjale przerzutowania, przez zatrzymanie przekazywania sygnałów w kaskadzie sygnałowej FAK-Src-paksylina [60].
Ryc. 5. Wzory strukturalne kwasu ganoderowego Me (A), kwasu ganoderowego T (B), kwasu lucydenowego B (C) oraz ganoderolu A (D) [3, 20, 24]
Podsumowanie
Wyniki wielu badań wskazują, że triterpeny z G. lucidum wydają się pomocne w terapii konwencjonalnej wielu schorzeń ze względu na szczególne właściwości antyoksydacyjne i antyzapalne. Natomiast badania działań antynowotworowych i antymetastatycznych triterpenów mogą spowodować rozwój bezpiecznych i skutecznych czynników chemoprewencyjnych o naturalnym pochodzeniu. Jednak suplementacja ekstraktami pochodzenia naturalnego niesie ze sobą też potencjalne ryzyko interakcji z podawanymi lekami. Okazuje się, że aktywne biokomponenty G. lucidum mogą działać immuno modulująco w organizmie, czego przykładem są choroby autoimmunologiczne, w czasie trwania których, nie powinno się wspomagać ekstraktami z G. lucidum [1]. Natomiast, pacjenci zażywający antykoagulanty, chemioterapeutyki oraz substraty cytochromu P450 powinni zrezygnować całkowicie z suplementacji frakcjami z G. lucidum, ponieważ istnieje ryzyko krwotoków, wzrasta zdolność antyoksydacyjna osocza oraz możliwość zahamowania enzymów układu cytochromu P450 [1]. Wymienione zalecenia świadczą o tym, że dogłębne poznanie mechanizmów regulacyjnych triterpenów będzie istotne w ich ewentualnym zastosowaniu.
Przypisy
- 1. American Herbal Pharmacopoeia, American Herbal Pharmacopoeia and therapeutic compendium: Reishi Mushroom. American Herbal Pharmacopoeia, Scotts Valley 2006.
Google Scholar - 2. Bishop K.S., Kao C.H., Xu Y., Glucina M.P., Paterson R.R., Ferguson L.R.: From 2000 years of Ganoderma lucidum to recent developments in nutraceuticals. Phytochemistry, 2015; 114: 56–65
Google Scholar - 3. Boh B.: Ganoderma lucidum: a potential for biotechnological production of anti-cancer and immunomodulatory drugs. Recent Pat. Anticancer Drug Discov., 2013; 8(3): 255–87
Google Scholar - 4. Boh B., Berovic M., Zhang J., Zhi-Bin L.: Ganoderma lucidum and its pharmaceutically active compounds. Biotechnol. Annu. Rev., 2007; 13: 265–301
Google Scholar - 5. Chen N., Liu J., Zhong J.: Ganoderic acid Me inhibits tumor invasion through down-regulating matrix metalloproteinases 2/9 gene expression. J. Pharmacol. Sci., 2008; 108(2): 212–6
Google Scholar - 6. Cheng S., Sliva D.: Ganoderma lucidum for cancer treatment: We are close but still not there. Integr. Cancer Ther., 2015; 14(3): 249–57
Google Scholar - 7. Cör D., Knez Ž., Hrnčič K.: Antitumour, antimicrobial, antioxidant and antiacetylcholinesterase effect of Ganoderma lucidum terpenoids and polysaccharides: a review. Molecules, 2018; 23(3): 649–70
Google Scholar - 8. De Silva D.D., Rapior S., Fons F., Bahkali A.H., Hyde K.D.: Medicinal mushrooms in supportive cancer therapies: an approach to anticancer effects and putative mechanisms of action. Fungal Diversity, 2012; 55: 1–35
Google Scholar - 9. Dudhgaonkar S., Thyagarajan A., Sliva D.: Suppression of the inflammatory response by triterpenes isolated from the mushroom Ganoderma lucidum. Int. Immunopharmacol., 2009; 9(11): 1272–80
Google Scholar - 10. Fatmawati S., Kondo R., Shimizu K.: Structure-activity relationships of lanostane-type triterpenoids from Ganoderma lingzhi as α-glucosidase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013; 23(21): 5900–3
Google Scholar - 11. Fatmawati S., Kurashiki K., Takeno S., Kim Y.U., Shimizu K., Sato M., Imaizumi K., Takahashi K., Kamiya S., Kaneko S., Kondo R.: The inhibitory effect on aldose reductase by an extract of Ganoderma lucidum. Phytother. Res., 2009; 23(1): 28–32
Google Scholar - 12. Fatmawati S., Shimizu K., Kondo R.: Ganoderol B: a potent α-glucosidase inhibitor isolated from the fruiting body of Ganoderma lucidum. Phytomedicine, 2011; 18(12): 1053–5
Google Scholar - 13. Fatmawati S., Shimizu K., Kondo R.: Inhibition of aldose reductase in vitro by constituents of Ganoderma lucidum. Planta Med., 2010; 76(15): 1691–3
Google Scholar - 14. Fatmawati S., Shimizu K., Kondo R.: Structure-activity relationships of ganoderma acids from Ganoderma lucidum as aldose reductase inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011; 21(24): 7295–7
Google Scholar - 15. Gęgotek A., Skrzydlewska E.: Białka CNC w fizjologii i patologii. Postępy Hig. Med. Dośw., 2015; 69: 729–43
Google Scholar - 16. Gill B., Sharma P., Kumar R., Kumar S.: Misconstrued versatility of Ganoderma lucidum: a key player in multi-targeted cellular signaling. Tumour Biol., 2016; 37(3): 2789–2804
Google Scholar - 17. Gill B.S., Kumar S, Navgeet: Triterpenes in cancer: significance and their influence. Mol. Biol. Rep., 2016; 43(9): 881–96
Google Scholar - 18. Gill B.S., Navgeet, Kumar S.: Ganoderma lucidum targeting lung cancer signaling: A review. Tumour Biol., 2017; 39: 1–10
Google Scholar - 19. Gutowicz M.: Wpływ reaktywnych form tlenu na ośrodkowy układ nerwowy. Postępy Hig. Med. Dośw., 2011; 65: 104–13
Google Scholar - 20. Hajjaj H., Macé C., Roberts M., Niederberger P., Fay L.B.: Effect of 26-oxygenosterols from Ganoderma lucidum and their activity as cholesterol synthesis inhibitors. Appl. Environ. Microbiol., 2005; 71(7): 3653–8
Google Scholar - 21. Hikino H., Konno C., Mirin Y., Hayashi T.: Isolation and hypoglycemic activity of ganoderans A and B, glycans of Ganoderma lucidum fruit bodies. Planta Med., 1985; 51(4): 339–40
Google Scholar - 22. Hong K.J., Dunn D.M., Shen C.L., Pence B.C.: Effects of Ganoderma lucidum on apoptic and anti-inflammatory function in HT-29 human colonic carcinoma cells. Phytother. Res., 2004; 18(9): 768–70
Google Scholar - 23. Hossain A., Radwan F.F., Doonan B.P., God J.M., Zhang L., Bell D.P., Haque A.: A possible cross-talk between autophagy and apoptosis in generating an immune response in melanoma. Apoptosis, 2012; 17(10): 1066–78
Google Scholar - 24. Hsu C.L., Yu Y.S., Yen G.C: Lucidenic acid B induces apoptosis in human leukemia cells via a mitochondria-mediated pathway. J. Agric. Food Chem., 2008; 56(11): 3973–80
Google Scholar - 25. Hu H., Ahn N.S., Yang X., Lee Y.S., Kang K.S.: Ganoderma lucidum extract induces cell cycle arrest and apoptosis in MCF-7 human breast cancer cell. Int. J. Cancer, 2002; 102(3): 250–3
Google Scholar - 26. Huie C.W., Di X.: Chromatographic and electrophoretic methods for Lingzhi pharmacologically active components. J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci., 2004; 812(1–2): 241–57
Google Scholar - 27. Jang K.J., Son I.S., Shin D.Y., Yoon H.M., Choi Y.H.: Anti-invasive activity of ethanol extracts of Ganoderma lucidum through tightening of tight junctions and inhibition of matrix metalloproteinase activities in human gastric carcinoma cells. J. Acupunct. Meridian Stud., 2011; 4(4): 225–35
Google Scholar - 28. Jiang J., Grieb B., Thyagarajan A., Sliva D.: Ganoderic acids suppress growth and invasive behavior of breast cancer cells by modulating AP-1 and NF-κB signaling. Int. J. Mol. Med., 2008; 21(5): 577–84
Google Scholar - 29. Jiang J., Slivova V., Harvey K., Valachovicova T., Sliva D.: Ganoderma lucidum suppresses growth of breast cancer cells through the inhibition of Akt/NF-ĸB signalling. Nutr. Cancer, 2004; 49: 209–16
Google Scholar - 30. Johnson B.M., Doonan B.P., Radwan F.F., Haque A.: Ganoderic acid DM: An alternative agent for the treatment of advanced prostate cancer. Open Prost. Cancer J., 2010; 3: 78–85
Google Scholar - 31. Krysztofiak A., Krajka-Kuźniak V.: Kiedy obrona staje się niebezpieczna – czynnik transkrypcyjny Nrf 2 a nowotwory. Postępy Hig. Med. Dośw., 2015; 69: 140–52
Google Scholar - 32. Kuok Q.Y., Yeh C.Y., Su B.C., Hsu P.L., Ni H., Liu M.Y., Mo F.E.: The triterpenoids of Ganoderma tsugae prevent stress-induced myocardial injury in mice. Mol. Nutr. Food Res., 2013; 57(10): 1892–6
Google Scholar - 33. Lee Y.H., Kim J.H., Song C.H., Jang K.J., Kim C.H., Kang J.S., Choi Y.H., Yoon H.M.: Ethanol extract of Ganoderma lucidum augments cellular anti-oxidant defense through activation of Nrf2/HO-1. J. Pharmacopuncture, 2016; 19(1): 59–69
Google Scholar - 34. Li F., Wang Y., Wang X., Li J., Cui H., Niu M.: Ganoderic acids suppress growth and angiogenesis by modulating NF-κB signaling pathway in breast cancer cells. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2012; 50(10): 712–21
Google Scholar - 35. Lin C., Tome W., Won S.J.: Novel cytotoxic principles of Formosan Ganoderma lucidum. J. Nat. Prod., 1991; 54(4): 998–1002
Google Scholar - 36. Lin X., Yuan J., Chung C., Chen X.: Antitumor activity of the sporoderm – broken germinating spores of Ganoderma lucidum. Cancer Lett., 2002; 182(2): 155–61
Google Scholar - 37. Liu R.M., Li Y.B., Zhong J.J.: Cytotoxic and proapoptotic effects of novel ganoderic acid derivatives on human cervical cancer cells in vitro. Eur. J. Pharmacol., 2012; 681(1–3): 23–33
Google Scholar - 38. Liu R.M., Zhong J.J.: Ganoderic acid Mf and S induce mitochondria mediated apoptosis in human cervical carcinoma HeLa cells. Phytomedicine, 2011; 18(5): 349–55
Google Scholar - 39. Lu Q.Y., Jin Y.S., Zhang Q., Zhang Z., Heber D., Go V.L., Li F.P., Rao J.Y.: Ganoderma lucidum extracts inhibit growth and induce actin polymerization in bladder cancer cells in vitro. Cancer Lett., 2004; 216(1): 9–20
Google Scholar - 40. Ma H.T., Hsieh J.F., Chen S.T.: Anti-diabetic effects of Ganoderma lucidum. Phytochemistry, 2015, 114: 109–13
Google Scholar - 41. Min B.S., Nakamura N., Miyashiro H., Bae K.W., Hattori M.: Triterpenes from the spores of Ganoderma lucidum and their inhibitory activity against HIV-1 protease. Chem. Pharm. Bull., 1998; 46(10): 1607–12
Google Scholar - 42. Minn A.J., Gupta G.P., Siegel P.M., Bos P.D., Shu W., Giri D.D., Viale A., Olshen A.B., Gerald W.L., Massague J.: Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature, 2005; 436(7050): 518–24
Google Scholar - 43. Phan C., David P., Naidu M., Wong K., Sabaratnam V.: Therapeutic potential of culinary-medicinal mushrooms for the management of neurodegenerative diseases: diversity, metabolite and mechanism. Crit. Rev. Biotechnol., 2015; 35(3): 355–68
Google Scholar - 44. Radwan F.F., Perez J.M., Haque A.: Apoptotic and immune restoration effects of ganoderic acids define a new prospective for complementary treatment of cancer. J. Clin. Cell. Immunol., 2011; S3: 004
Google Scholar - 45. Sadava D., Still D.W., Mudry R.R., Kane S.E.: Effect of Ganoderma on drug-sensitive and multidrug-resistant small-cell lung carcinoma cells. Cancer Lett., 2009; 277(2): 182–9
Google Scholar - 46. Sanodiya B.S., Thakur G.S., Baghel R.K., Prasad G.B., Bisen P.S.: Ganoderma lucidum: a potent pharmacological macrofungus. Curr. Pharm. Biotechnol., 2009; 10(8): 717–42
Google Scholar - 47. Sharif S., Shahid M., Mushtaq M., Akram S., Rashid A.: Wild mushrooms: a potential source of nutritional and antioxidant attributes with acceptable toxicity. Prev. Nutr. Food Sci., 2017; 22(2): 124–30
Google Scholar - 48. Smina T.P., Joseph J., Janardhanan K.K.: Ganoderma lucidum total triterpenes prevent γ-radiation induced oxidative stress in Swiss albino mice in vivo. Redox Rep., 2016; 21(6): 254–61
Google Scholar - 49. Smina T.P., Mathew J., Janardhanan K.K., Devasagayam T.P.: Antioxidant activity and toxicity of total triterpenes isolated from Ganoderma Lucidum (Fr.) P. Karst occurring in South India. Environ. Toxicol. Pharmacol., 2011; 32(3): 438–46
Google Scholar - 50. Stojković D.S., Barros L., Calhelha R.C., Glamoćlija J., Cirić A., van Griensven L.J., Soković M., Ferreira I.C.: A detailed comparative study between chemical and bioactive properties of Ganoderma lucidum from different origins. Int. J. Food Sci. Nutr., 2014; 65(1): 42–7
Google Scholar - 51. Tang W., Liu J.W., Zhao W.M., Wei D.Z., Zhong J.J.: Ganoderic acid T from Ganoderma lucidum mycelia induces mitochondria mediated apoptosis in lung cancer cells. Life Sci., 2006; 80(3): 205–11
Google Scholar - 52. Tomasi S., Lohézic-Le Devehat F., Sauleau P., Bezivin C., Boustie J.: Cytotoxic activity of methanol extracts from Basidiomycete mushroom on murine cancer cell lines. Pharmazie, 2004; 59(4): 290–3
Google Scholar - 53. Tung N.T., Cuong T.D., Hung T.M., Lee J.H., Woo M.H., Choi J.S., Kim J., Ryu S.H., Min B.S.: Inhibitory effect on NO production of triterpenes from the fruiting bodies of Ganoderma lucidum. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013; 23(5): 1428–32
Google Scholar - 54. Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin M.T., Mazur M., Telser J.: Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2007; 39(1): 44–84
Google Scholar - 55. Vitak T., Yurkiv B., Wasser S., Nevo E., Sybirna N.: Effect of medicinal mushrooms on blood cells under conditions of diabetes mellitus. World J. Diabetes, 2017; 8(5): 187–201
Google Scholar - 56. Weng C.J., Chau C.F., Hsieh Y.S., Yang S.F., Yen G.C.: Lucidenic acid inhibits PMA-induced invasion of human hepatoma cells through inactivating MAPK/ERK signal transduction pathway and reducing binding activities of NF-κB and AP-1. Carcinogenesis, 2008; 29(1): 147–56
Google Scholar - 57. Weng C.J., Yen G.C.: The in vitro and in vivo experimental evidences disclose the chemopreventive effects of Ganoderma lucidum on cancer invasion and metastasis. Clin. Exp. Metastasis, 2010; 27(5): 361–9
Google Scholar - 58. Wideł M.S., Wideł M.: Mechanizmy przerzutowania i molekularne marker progresji nowotworów złośliwych. I. Rak jelita grubego. Postępy Hig. Med. Dośw., 2006; 60: 453–470
Google Scholar - 59. Wu G.S., Song Y.L., Yin Z.Q., Guo J.J., Wang S.P., Zhao W.W., Chen X.P., Zhang Q.W., Lu J.J., Wang Y.T.: Ganoderiol A-enriched extract suppresses migration and adhesion of MDA-MB-231 cells by inhibiting FAK-SRC-paxillin cascade pathway. PLoS One, 2013; 8(10): e76620
Google Scholar - 60. Wu G.S., Guo J.J., Bao J.L., Li X.W., Chen X.P., Lu J.J., Wang Y.T.: Anti-cancer properties of triterpenoids isolated from Ganoderma lucidum – a review. Expert Opin. Investig. Drugs, 2013; 22(8): 981–92
Google Scholar - 61. Wu H., Tang S., Huang Z., Zhou Q., Zhang P., Chen Z.: Hepatoprotective effects and mechanisms of action of triterpenoids from Lingzhi or Reishi medicinal mushroom Ganoderma lucidum (Agaricomycetes) on α-amanitin-induced liver injury in mice. Int. J. Med. Mushrooms, 2016; 18(9): 841–50
Google Scholar - 62. Wu J.G., Kan Y.J., Wu Y.B., Yi J., Chen T. Q., Wu J.Z.: Hepatoprotective effect of ganoderma triterpenoids against oxidative damage induced by tert-butyl hydroperoxide in human hepatic HepG2 cells. Pharm. Biol., 2016; 54(5): 919–29
Google Scholar - 63. Wu T.S., Shi L.S., Kno S.C.: Cytotoxicity of Ganoderma lucidum triterpenes. J. Nat. Prod., 2001; 64(8): 1121–2
Google Scholar - 64. Yao X., Li G., Xu H., Lu C.: Inhibition of the JAK-STAT3 signaling pathway by ganoderic acid A enhances chemosensitivity of HepG2 cells to cisplatin. Planta Med., 2012; 78(16): 1740–8
Google Scholar - 65. Yue Q.X., Cao Z., Guan S.H., Liu X.H., Tao L., Wu W.Y., Li Y.X., Yang P.Y., Liu X., Guo D.A.: Proteomics characterization of the cytotoxicity mechanism of ganoderic acid D and computer-automated estimation of the possible drug target network. Mol. Cell. Proteomics, 2008; 7(5): 949–61
Google Scholar - 66. Yue Q.X., Song X.Y., Ma C., Feng L.X., Guan S.H., Wu W.Y., Yang M., Jiang B.H., Liu X., Cui Y.J., Guo D.A.: Effects of triterpenes from Ganoderma lucidum on protein expression profile of HeLa cells. Phytomedicine, 2010; 17(8–9): 606–13
Google Scholar - 67. Zhang Y., Gordon G.B.: A strategy for cancer prevention: stimulation of the Nrf2-ARE signaling pathway. Mol. Cancer Ther., 2004; 3(7): 885–93
Google Scholar - 68.
Google Scholar