Streszczenie

Insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1, insulin-like growth factor 1) jest jednym z elementów składowych układu insulinopodobnych czynników wzrostu charakteryzujący się strukturalnym, a także czynnościowym podobieństwem do insuliny, co powoduje, że prawdopodobnie uczestniczy w patogenezie i powikłaniach cukrzycy ciążowej (GDM). IGF-1 jako jeden z ważniejszych czynników wzrostowych in utero może znacznie wpływać na wzrastanie płodu i spowodować rozwój makrosomii.

Celem pracy było przedstawienie budowy i funkcji IGF-1 pod kątem zaburzeń metabolizmu węglowodanów w ciąży oraz określenie wpływu IGF-1 na proces wzrastania płodu w GDM.

Proces wewnątrzmacicznego wzrastania płodu jest niezwykle złożony i uzależniony od wielu czynników, w tym także od stężenia IGF-1.

Wstęp

Układ insulinopodobnych czynników wzrostu (insulin-like growth factor system) składa się z dwóch ligandów IGF-1 oraz IGF-2 (insulin-like growth factor 1 and 2), dwóch receptorów IGFR-1, IGFR-2 (insulin-like growth factor receptor 1 and 2), 6 białek wiążących IGF – IGFBP1-6 (insulin-like growth factor binding protein) oraz 4 białek pokrewnych IGFBP Rp 1-4 (insulin-like growth factor binding protein-related peptides) [3]. Strukturalne podobieństwo IGF-1 z insuliną oraz jego udowodnione działanie hipoglikemizujące regulowane przez IGFBP sugeruje udział tego liganda w regulacji metabolizmu glukozy [28]. Na podstawie analizy przeprowadzonych dotychczas badań można zakładać, że zmiany zachodzące w stężeniu IGF-1 u kobiet z GDM odgrywają potencjalną rolę nie tylko w rozwoju samej choroby, ale również niektórych powikłań charakterystycznych dla tej właśnie choroby, na przykład makrosomii płodu.

Budowa IGF-1

IGF-1po raz pierwszy został wyizolowany i zsekwencjonowany w 1978 r. [24]. Zaliczono go do grupy peptydów zasadowych, początkowo opisywany jako surowiczy czynnik sulfatacyjny, a następnie jako somatomedyna C. W cząsteczce IGF wyróżnić można 4 domeny, zaczynając od końca aminowego będą to: B, C i A oraz dodatkową domenę D na końcu karboksylowym. Ponadto w rejonie C-końcowym prekursora IGF-1 znajduje się zmienny peptyd E, który jest wycinany podczas powstawania dojrzałej cząsteczki IGF-1 [16]. IGF-1 jest polipeptydem o masie cząsteczkowej 7649 Da, zbudowanym z 70 aminokwasów, występującym w dwóch postaciach prekursorowych: IGF-IA (153 aminokwasy) i IGF-IB (195 aminokwasów) [1].

Gen kodujący IGF-1 w genomie człowieka składa się z 6 eksonów oraz 5 intronów i jest umiejscowiony na 12 chromosomie (12q22-24.1). Proces transkrypcji tego genu zachodzi z dwóch miejsc promotorowych (P1 i P2), które są na końcu 5’ dwóch eksonów liderowych. Promotor P1 IGF-1 znajduje się przed eksonem 1, natomiast P2 przed eksonem 2 [22]. Obecność dwóch miejsc promotorowych jest najprawdopodobniej związana z brakiem występowania typowych dla promotorów genowych sekwencji, TATA-box, CCAAT-box czy też sekwencji bogatych w GC [33]. Występowanie różnych miejsc inicjacji transkrypcji oraz alternatywny splicing pre-mRNA prowadzi do powstania zróżnicowanych form transkryptów genu IGF-1 w komórkach poszczególnych tkanek. Powstałe w ten sposób białka prekursorowe IGF-1 ulegają potranslacyjnym modyfikacjom przed powstaniem aktywnej postaci IGF-1. Region 5’UTR eksonu 1 jest najbardziej zachowawczym regionem genu, istotnym dla funkcjonowania promotora 1 genu IGF-1. translacji mRNA IGF-1 [22]. W organizmie człowieka cztery eksony genu IGF-1 ulegają alternatywnemu splicingowi, który prowadzi do powstania różnych form mRNA IGF-1, a następnie odmiennych białek prekursorowych IGF-1 [29]. Rola izoform IGF-1 nie jest dokładnie poznana, ale wydaje się, że pełnią różne funkcje w zależności od tkanki [19]. Około 90% całkowitego IGF-1 w surowicy krwi tworzy kompleks z IGFBP-3 i podjednostką kwasowrażliwą (ALS, acid labile subunit) o masie 150 kDa. Formowanie tego kompleksu odbywa się głównie w wątrobie i powoduje wydłużenie czasu połowiczego rozpadu IGF-1 do 12-18 godzin, podczas gdy dla niezwiązanej IGF-1 czas ten wynosi zaledwie kilka minut.

W obrębie tkanki tłuszczowej insulinopodobne czynniki wzrostu działają podobnie do insuliny, jest to jednak szesnaście razy słabsze niż insuliny. Przyjmuje się, że IGF-1 hamuje lipolizę, glukoneogenezę, zwiększa transport glukozy do adipocytów oraz zmniejsza uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych [9]. Stwierdzono odwrotną zależność między stężeniem IGF-1 a stężeniem insuliny u kobiet [14]. Obserwowano również związek niskich stężeń IGF-1 z rosnącym ryzykiem rozwoju nietolerancji glukozy oraz cukrzycy typu 2 [25]. Dostępne piśmiennictwo sugeruje również udział IGF-1 w rozwoju powikłań cukrzycy, takich jak nefropatia czy też retinopatia cukrzycowa [14, 30]. Zarówno w ciąży fizjologicznej jak i powikłanej GDM wzrasta wydzielanie hormonów łożyskowych, takich jak hPL (human placental lactogen – ludzki laktogen łożyskowy) i GH (growth hormone – hormon wzrostu, somatotropina). Łożyskowy GH, który wraz z rozwojem ciąży zastępuje przysadkowy GH, począwszy od drugiego trymestru pobudza wydzielanie IGF-1 u matki i w ten sposób może przyspieszać transport czynników odżywczych do rosnącego płodu [18, 21]. IGF-1 krążący we krwi obwodowej jest przeważnie wytwarzany przez komórki wątroby i śródbłonka. Uczestniczy w procesie transportu glukozy do insulinowrażliwych tkanek za pośrednictwem swoistych receptorów jak i receptorów insulinowych, działając hipoglikemizująco. W związku z takim profilem działania jego rola w ciąży powikłanej cukrzycą wydaje się niezmiernie ważna. Literatura przedmiotu dostarcza jednak sprzecznych danych na temat stężenia IGF-1 we krwi obwodowej u pacjentek z GDM. Sesti i wsp. stwierdzili obniżone stężenie IGF-1 w surowicy krwi chorych na cukrzycę. Autorzy tego badania sugerują nawet, że obniżony poziom stężenia IGF-1 może być uznawany za wykładnik insulinooporności, a nawet przyczyniać się do rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego w późniejszym wieku u tych pacjentek [27]. Natomiast Lappas nie stwierdziła istotnej statystycznie różnicy pomiędzy stężeniem IGF-1 w surowicy krwi matczynej w przebiegu ciąży fizjologicznej i powikłanej GDM [13]. Można domniemywać, że w związku ze znaczną poprawą jakości opieki nad ciężarnymi z GDM, jaka dokonała się w ostatnich kilkunastu latach, zaburzenia obserwowane przez Sesti i wsp. nie znalazły potwierdzenia w późniejszych doniesieniach. Natomiast Luo i wsp. wykazali wyższe stężenie IGF-1 we krwi obwodowej pacjentek z GDM, między 24-28 oraz 32-35 tygodniem trwania ciąży w porównaniu z grupą kontrolną bez zaburzeń metabolizmu węglowodanów. Wyższe stężenie IGF-1 w surowicy krwi ciężarnych korelowało również z większą masą łożyska w tej grupie kobiet [18]. Autorzy cytowanej wyżej pracy sformułowali wniosek dotyczący wprost proporcjonalnej zależności między surowiczym stężeniem IGF-1 kobiet ciężarnych a wydolnością łożyska, lepszym zaopatrzeniem płodu w krew i w związku z tym przyspieszonym wzrastaniem płodu. Matuszek i wsp. również potwierdzili wyższe stężenie IGF-1 w surowicy krwi ciężarnych w chwili rozpoznania GDM w porównaniu do zdrowych ciężarnych w analogicznym wieku ciążowym konkludując, że zmiany te mogą być wynikiem reakcji kompensacyjnej organizmu na hiperinsulinemię i narastającą insulinooporność [20].

Wpływ IGF-1 na wzrastanie płodu w GDM

Jednak bezpośredni wpływ surowiczego, matczynego stężenia IGF-1 na proces wzrastania płodu wydaje się mało prawdopodobny [2]. Krążący w krwiobiegu matki IGF-1, jako związek o masie cząsteczkowej większej od 1 kD, nie przekracza bariery łożyskowej o czym może świadczyć jego wyższe stężenie w surowicy krwi matczynej w porównaniu do stężenia w surowicy krwi płodowej [2, 4]. Interesujących wyników dostarczyło doniesienie Zhu i wsp. Autorzy stwierdzili, że wyższe stężenie IGF-1 w surowicy krwi ciężarnej między 11 a 14 tygodniem ciąży jest związane z większym ryzykiem rozwoju GDM [34]. Wynik tego badania wskazywałby na pewną rolę jaką odgrywa IGF-1 w etiopatogenezie GDM już w pierwszym trymestrze ciąży; wymaga to dalszych badań klinicznych.

Większość badaczy uważa, że w ciążach niepowikłanych cukrzycą, IGF-1 jest jednym z najważniejszych czynników wzrostowych in utero [6, 8, 32]. Schwartz i wsp. donoszą, że wzrost stężenia IGF-1 we krwi pępowinowej odpowiada za przyspieszenie wewnątrzmacicznego wzrastania płodu, a spadek surowiczego stężenia IGFBP-1 u pacjentek z cukrzycą w ciąży powoduje zwiększenie biodostępności IGF-1, co prowadzi do rozwoju makrosomii [26]. Teorię tę potwierdzili Luo i wsp., wykazując pozytywną korelację między stężeniem insuliny i IGF-1 u płodu, a urodzeniową masą ciała noworodka [18]. Według większości autorów stężenie IGF-I we krwi pępowinowej rośnie wraz ze wzrostem masy ciała noworodków urodzonych w terminie, jak i wcześniaków [10, 23, 32]. Nieliczni badacze jednak nie potwierdzają takiej zależności [31, 33]. W badaniu Lindsaya i wsp. stwierdzono istotnie statystycznie wyższe stężenie IGF-1 w surowicy krwi pępowinowej w grupie noworodków urodzonych przez matki z GDM w porównaniu do grupy kontrolnej [17]. Udowodniono, że znaczący wpływ na wydzielanie IGF-1 u płodu ma insulina [7]. Uzyskane przez cytowanych badaczy wyniki tłumaczyć można zwiększonym zaopatrzeniem płodu w glukozę w przypadku GDM, wtórnym zwiększeniem sekrecji płodowej insuliny oraz wzrostem stężenia IGF-1 we krwi pępowinowej. W przeciwieństwie do badań przedstawionych wyżej, odmienne wyniki wykazano w innych doniesieniach [12, 13]. Rozbieżności w wynikach cytowanych badań, mogą wynikać z różnego stopnia wyrównania GDM u badanych pacjentek. Na uwagę zasługuje to, iż w badaniu Lindsaya i wsp. urodzeniowa masa ciała noworodków matek z GDM była statystycznie wyższa niż w grupie kontrolnej, co może pośrednio sugerować brak optymalnego wyrównania GDM.

Dostępne są doniesienia opisujące wzajemną korelację rosnącą między stężeniem IGF-1 we krwi pępowinowej noworodka a jego masą urodzeniową oraz korelację malejącą między stężeniem IGFBP-1 we krwi pępowinowej noworodka a jego masą urodzeniową w warunkach fizjologicznych [5, 15].

Reasumując, należy stwierdzić, że IGF-1 odgrywa istotną rolę w organizmie człowieka, biorąc udział w wielu różnych procesach życiowych. Wciąż są odkrywane jego nowe działania biologiczne. Należy przypuszczać, że pełne zrozumienie molekularnego mechanizmu działania tego białka doprowadzi do poznania etiologii wielu różnych chorób, w tym również GDM, a więc umożliwi zastosowanie nowatorskich metod terapeutycznych. Na podstawie analizy dostępnych doniesień naukowych wydaje się właściwym stwierdzenie, iż proces wzrastania płodu jest złożony, zależny od wielu czynników (m.in. genetycznych, środowiskowych) i nie można tłumaczyć go wyłącznie zmianami w stężeniach IGF-1 w kompartmencie matczynym czy też płodowym.

Pełna treść artykułu