Streszczenie

Z wiekiem obserwuje się wzrastające ryzyko rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. Jednym z najczęstszych i najpoważniejszych w skutkach schorzeń jest choroba Alzheimera, związana z utratą funkcji komórek nerwowych. W przebiegu choroby dochodzi do tworzenia zewnątrzkomórkowych blaszek starczych składających się z beta-amyloidu oraz wewnątrzkomórkowych splątków neurofibrylarnych, utworzonych z hiperufosforylowanego białka tau. Z powodu starzenia się organizmu obniża się potencjał naprawczy uszkodzonych neuronów. Powstające w nadmiarze wolne rodniki tlenowe generują wzmożony stres oksydacyjny, który przyczynia się do uszkadzania biomolekuł i powstania opisanych patologicznych zmian. Mechanizmowi temu sprzyja spadek sprawności enzymów antyoksydacyjnych oraz niedobór antyoksydantów, stwierdzany w starzejącym się organizmie. Z wiekiem następuje również obniżenie wydzielania hormonu szyszynki – melatoniny, funkcjonującej jako biochemiczny zegar biologiczny. Melatonina jest bardzo skutecznym antyoksydantem, który odgrywa zasadniczą rolę w ochronie komórek przed nadmiernym uszkadzaniem, zwłaszcza w układzie nerwowym. Badania wykazały, iż suplementacja egzogenną melatoniną może zapobiegać stymulowanej stresem oksydacyjnym degeneracji neuronów. Uwzględniając działanie melatoniny i patogenezę choroby Alzheimera, istotnym wydaje się możliwość terapeutycznego i prewencyjnego zastosowania tego hormonu w profilaktyce i łagodzeniu skutków choroby.

Choroba Alzheimera jako schorzenie neurodegeneracyjne

Choroba Alzheimera (AD, Alzheimer disease) z każdym rokiem staje się coraz większym problemem społecznym i wyzwaniem dla współczesnej medycyny. Ponad 100 lat temu Alois Alzheimer opisał pierwszy kliniczny przypadek pacjentki cierpiącej na utratę pamięci i dezorientację przeradzającą się w całkowitą apatię [10]. Obecnie na świecie około 46 milionów osób zmaga się z tą chorobą [17]. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO, World Health Organization) prognozuje, iż w 2030 r. liczba chorych będzie wynosiła 65 milionów, a w 2050 r. aż 115 milionów [16]. W Polsce z chorobą Alzheimera, która dotyka przede wszystkim ludzi starszych, zmaga się obecnie ponad 300 tysięcy osób [65].

Choroba jest schorzeniem neurodegeneracyjnym, które wiąże się z utratą funkcji poznawczych i zaburzeniami neurobehawioralnymi. Pierwsze objawy zaburzeń funkcji poznawczych pojawiają się już kilka lat przed wystąpieniem pełnoobjawowej postaci choroby. Początek można wiązać z występowaniem łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI, mild cognitive impairment) [13]. W przebiegu AD upośledzeniu podlegają przede wszystkim pamięć, możliwość przyswajania nowej wiedzy, funkcje językowe oraz wzrokowo-przestrzenne [5]. Zaburzenia funkcji poznawczych wywołują poważne problemy w życiu zawodowym i społecznym osoby chorej [27]. W miarę postępowania choroby pacjent staje się bezradny, niesamodzielny i zależny od otoczenia. W późniejszych stadiach choroby nie rozpoznaje najbliższych, swoje emocje sygnalizuje w sposób niezrozumiały dla otoczenia, ma poczucie zagubienia społecznego. W rezultacie objawy te mogą być przyczyną depresji, lęku, nieufności oraz chwiejności emocjonalnej [37]. W końcowym etapie trwania choroby konieczna jest całodobowa opieka i pielęgnacja. Pacjent nie jest w stanie kontrolować czynności fizjologicznych, nie potrafi samodzielnie jeść, traci umiejętność porozumiewania się [29].

W patogenezie AD za główny czynnik sprawczy uważa się złogi beta-amyloidu, które ze współudziałem procesu zapalnego, zaburzonej degradacji białek, a także apoptotycznej i nekrotycznej śmierci neuronów, prowadzą do zaburzeń w działaniu systemu neuroprzekaźników [49, 59]. W obrębie mózgowia powstają zewnątrzkomórkowe blaszki starcze składające się z beta-amyloidu oraz wewnątrzkomórkowe splątki neurofibrylarne, utworzone z hiperu fosforylowanego białka tau [59]. Obecność złogów beta-amyloidu i splątków neurofibrylarnych obniża liczbę neuronów i połączeń synaptycznych. Zmiany są umiejscowione przede wszystkim w obszarach mózgu odpowiedzialnych za pamięć, uczenie się i emocje [41], dlatego do metod diagnostycznych AD należy ocena zmniejszenia objętości struktur przyśrodkowej części płata skroniowego.

Beta-amyloid jest białkiem powstającym z amyloidowego białka prekursorowego (APP, amyloid precursor protein). APP jest przecinane przez beta– i gamma-sekretazy, w wyniku czego powstają dwie izoformy beta-amyloidu: bardziej toksyczny, nierozpuszczalny i zdolny do tworzenia agregatów peptyd Aβ-42 o dłuższym łańcuchu oraz lepiej rozpuszczalny, krótszy peptyd Aβ-1-40 [11]. W warunkach fizjologicznych peptyd Aβ-1-40 jest zdecydowanie więcej, ponieważ aż 90% amyloidu jest syntetyzowane w komórce, natomiast peptyd Aβ-42 to mniej niż 5% beta-amyloidu. Powstawanie odpowiedniej postaci amyloidu zależy od mutacji genu odpowiedzialnego za kodowanie białka APP, jest to jedna z przyczyn dziedzicznej AD [7]. Nasilenie procesów amyloidogenezy wiąże się również z występowaniem allelu ɛ4 genu APOE kodującego apolipoproteinę E [21].

Białko tau należy do rodziny białek związanych z mikrotubulami (MAP, microtubule-associated proteins), tworzących cytoszkielet komórek nerwowych i zapewniających jego stabilność. Znajduje się głównie w neuronach, gdzie odpowiada za strukturę i funkcje aksonu [49]. Funkcje tau podlegają regulacji przez alternatywny splicing i fosforylację. Najbardziej aktywnymi kinazami fosforylującymi białko tau są kinaza syntazy glikogenu 3 alfa (GSK3α, glycogen synthase ),kinaza syntazy glikogenu 3 beta (GSK3β, glycogen synthase kinase β) i białkowa kinaza aktywowana mitogenami 13 (MAPK13, mitogen-activated protein kinase 13) [8]. W mózgu osoby z AD hiperfosforylacja tau w neuronach powoduje agregację włókienek białka, a to uszkadza mikrotubule i prowadzi do apoptozy [7]. Jednym ze skutków tworzenia tych struktur jest zaburzona homeostaza wapniowa oraz powstawanie zbyt dużej liczby wolnych rodników tlenowych, które działają destrukcyjnie na komórki nerwowe [76].

Należy podkreślić, że AH jest schorzeniem o złożonej patogenezie, a nie wszystkie badania wskazują na konieczny udział złogów beta-amyloidowych i białka tau w rozwoju deficytów poznawczych [59].

Stres oksydacyjny a choroba Alzheimera

Stres oksydacyjny powstaje z powodu podwyższonego poziomu reaktywnych form tlenu (ROS, reactive oxigen species), który jest wynikiem zaburzonych relacji między generowaniem ROS, a ich neutralizowaniem przez antyoksydanty [61]. Wolne rodniki tlenowe są molekułami, które powstają z niepełnej redukcji cząsteczki tlenu, zawierają więc co najmniej jeden niesparowany elektron. Są to formy wysoce reaktywne, gdyż dążą do osiągnięcia pary elektronowej, przez oderwanie elektronu bądź oddanie go innym cząsteczkom [28]. Wolne rodniki pełnią w organizmie ważne funkcje fizjologiczne. Biorą udział m.in. w reakcjach utleniania i redukcji, w procesie oddychania, w regulacji hormonalnej, mechanizmie skurczu mięśni, są niezbędne w procesach bakteriobójczych i bakteriostatycznych, regulują funkcjonowanie układu odpornościowego i napięcie naczyniowe [12]. Dopiero nadmierne wytwarzanie ROS sprawia, że mają destrukcyjny charakter [12]. Powstają w wyniku toczących się w organizmie procesów, takich jak oddychanie tlenowe czy procesy zapalne. Źródłem ROS są również czynniki egzogenne, m.in. składniki dymu tytoniowego, promieniowanie jonizujące, zanieczyszczenia, metale i niektóre leki [47]. Nadmiar ROS wpływa destabilizująco na istotne biologicznie cząsteczki, czyli białka, lipidy, węglowodany czy kwasy nukleinowe, prowadząc do ich poważnych uszkodzeń i zaburzając ich funkcje [34]. Oddziaływanie ROS, szczególnie z mitochondrialnym DNA, jest rozważane w patogenezie wielu chorób i zmian starczych [77]. Reakcje rodnikowe są reakcjami łańcuchowymi. Do najważniejszych ROS należy zaliczyć anionorodnik ponadtlenkowy (O2•−), nadtlenek wodoru (H2O2), rodnik hydroksylowy (OH•) oraz tlen singletowy (1O2) [73]. Najbardziej niebezpieczny, ze względu na dużą reaktywność, rodnik hydroksylowy powstaje z rozkładu nadtlenku wodoru w reakcji Fentona przy obecności metali z grup przejściowych (Cu, Fe) [26]. Nadtlenek wodoru i anionorodnik ponadtlenkowy mają długi okres półtrwania, jednak są mało reaktywne. Biorąc udział w reakcji Habera-Weissa uczestniczą w generacji rodnika hydroksylowego [57]:

Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + •OH + OH– (reakcja Fentona)

H2O2 + O2• – → •OH + OH – + O2 (reakcja Habera-Weissa)

Występowanie nawet niewielkich stężeń metali Fe i Cu jest wystarczające do zainicjowania wytwarzania •OH [58]. Powstały rodnik hydroksylowy może być zarówno reduktorem, jak i utleniaczem. Ze względu na dużą reaktywność jest zdolny do atakowania wszystkich cząsteczek, z którymi ma styczność [23].

Mózg jest organem charakteryzującym się bardzo sprawnym metabolizmem tlenowym. Zużywa prawie 20% tlenu pobieranego przez organizm. Zatem neurony są szczególnie narażone na zaburzenia oksydacyjne z powodu intensywnego metabolizmu tlenowego, a także w związku z dużą zawartością nienasyconych kwasów tłuszczowych oraz względnie niskim poziomem antyoksydantów [42].

Zmiany chorobowe w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera jednoznacznie wskazują na modyfikacje związane z wpływem wolnych rodników na struktury komórkowe oraz obecnością jonów metali, które umożliwiają powstawanie ROS [9]. Rodnik hydroksylowy hamuje w mózgu aktywność oksydaz monoaminowych, które odpowiadają za katabolizm neuroprzekaźników. Przyczynia się również do utraty neuronów w sytuacjach niedokrwienia mózgu w AD [23]. Choroba Alzheimera dotyka przede wszystkim ludzi w wieku podeszłym, stąd też w myśl wolnorodnikowej teorii starzenia wolne rodniki tlenowe odgrywają dużą rolę w występowaniu zmian degeneracyjnych w mózgu pacjenta [6]. Nadmierne wytwarzanie β-amyloidu charakterystyczne dla AD jest następnym czynnikiem, w którym upatruje się źródła nadmiernej generacji ROS [48].

Organizm wykształcił swoiste mechanizmy obrony zapobiegające uszkodzeniom spowodowanym przez ROS. Do substancji chroniących przed skutkami nadmiernej ekspozycji na wolne rodniki należą białka enzymatyczne o aktywności antyoksydacyjnej i antyoksydanty nieenzymatyczne. Pierwsza linia obrony obejmuje następujące enzymy antyoksydacyjne: dysmutazy ponadtlenkowe (SODs), katalazę (CAT), peroksydazy glutationowe (GPxs), reduktazę glutationową (GR) i S-transferazy glutationowe (GSTs) [20]. W skład antyoksydantów nieenzymatycznych wchodzą przeciwutleniacze pochodzące z diety oraz endogenne związki powstałe podczas metabolizmu. Są to m.in. glutation (GSH), koenzym Q10, kwas moczowy, bilirubina, transferyna, L-arginina, a także melatonina, hormon wytwarzany w szyszynce [46]. Melatonina jest syntetyzowana przez większość organizmów, czym wyróżnia się wśród innych przeciwutleniaczy, ponieważ jej niedobór może wynikać z innych przyczyn niż niedobory w diecie. Na obniżony poziom tego antyoksydanta mają wpływ inne czynniki, w tym starzenie się organizmu [66]. Należy jednak zaznaczyć, że szyszynka do wydzielania wystarczającej ilości melatoniny potrzebuje tryptofanu pochodzącego z diety [80].

Proponowane przyczyny choroby Alzheimera przedstawiono na ryc. 1.

Ryc. 1. Proponowane przyczyny rozwoju choroby Alzheimera

Plejotropowe działanie melatoniny

Udział melatoniny w systemie obrony antyoksydacyjnej

Melatonina spełnia istotne funkcje antyoksydacyjne przez bezpośrednią neutralizację ROS i reaktywnych form azotu (RNS, reactive nitrogen species). Jest zdolna do wychwytu rodnika hydroksylowego, H2O2, O2•−, tlenu singletowego, tlenku azotu (NO), nadtlenoazotynu (NOO-), rodnika podchlorynowego (ClO-) oraz peroksylowego (LOO•) [66]. Jedna cząsteczka melatoniny może dezaktywować 10 cząsteczek ROS [67]. Mechanizm mający największe znaczenie w obronie wolnorodnikowej to transfer elektronów i wodoru [19]. Na działanie antyoksydacyjne składają się również metabolity melatoniny, m.in. 3-hydroksymelatonina i N1-acetylo-N2-formylo-5-metoksykynuramina (AFMK), które reagując z produktami powstającymi podczas oddziaływania melatoniny z ROS i RNS wzmagają to działanie [68]. Wzory strukturalne melatoniny oraz AFMK przedstawiono na ryc. 2.

Ryc. 2. Wzory strukturalne melatoniny oraz jej pochodnej – AFMK (N1-acetylo-N2-formylo-5-metoksykynuramina)

Bezpośrednia rola melatoniny w systemie obrony antyoksydacyjnej organizmu polega na eliminowaniu ROS i RNS ze środowiska komórkowego i metabolizowaniu ich do postaci nieaktywnych, co jest szczególnie ważne w utrzymaniu prawidłowych funkcji mitochondriów. Hormon ten wykazuje również pośrednie działanie antyoksydacyjne, wpływając stymulująco na syntezę enzymów antyoksydacyjnych przez zwiększenie syntezy ich mRNA, a hamująco na syntezę enzymów prooksydacyjnych  [38, 52, 79]. Można więc podsumować, że melatonina jest substancją chroniącą lipidy, białka i kwasy nukleinowe przed uszkadzającymi reakcjami utlenienia. Jak wynika z przeprowadzonych badań, działając jednocześnie z innymi antyoksydantami, szczególnie z GSH oraz witaminami C i E, MT hamuje peroksydację lipidów zapoczątkowaną przez H2O2 i FeSO4 [22]. Należy podkreślić, że MT jest skuteczniejsza od innych nieenzymatycznych antyoksydantów, ponieważ jest cząsteczką rozpuszczalną zarówno w wodzie jak i w tłuszczach, dlatego też może przenikać przez barierę krew-mózg, co ma szczególne znaczenie dla ochrony centralnego układu nerwowego przed ROS [50].

Melatonina w chorobie Alzheimera

Na patogenezę chorób neurodegeneracyjnych składa się wiele czynników. Szkodliwe zmiany w neuronach są wywołane stanem zapalnym, tworzeniem ROS i RNS, dysfunkcją mitochondriów, ekscytotoksycznością, agregacją białek i apoptozą [35]. W toku przeprowadzonych doświadczeń wykazano, że melatonina działa neuroprotekcyjnie w przypadku każdego z wyżej wymienionych czynników [25]. Zaburzone wydzielanie MT to proces związany nie tylko z wiekiem, ale także z nasileniem procesu neurodegeneracyjnego, który wpływa na system okołodobowo-szyszynkowy [75]. W przebiegu choroby Alzheimera obserwuje się zmniejszoną aktywność jądra nadskrzyżowaniowego podwzgórza, które ma zmiany dystroficzne [74]. Rezultatem jest obniżony poziom melatoniny, nawet o 20% w porównaniu do osób zdrowych [33]. Utracona zostaje rytmika okołodobowa sekrecji tego hormonu, zatem występują zaburzenia snu już na etapie przedklinicznym choroby. Istnieje możliwość zastosowania tej zależności jako wczesnego wskaźnika rozwoju AD. Badania wskazują, że suplementacja melatoniną wpływa na lepsze rokowanie u pacjentów z AD [3, 74]. Zmiany mające wpływ na regulację wydzielania melatoniny w AD nie są związane jedynie z ośrodkami kontrolującymi jej sekrecję, ale wiążą się także z obrotem serotoniny, prekursorem melatoniny, a także zmianami w siatkówce i drogach nerwowych, uczestniczących w tej regulacji [2]. Melatonina zapobiega agregacji i obniża toksyczność Aβ. Czyni go bardziej podatnym na degradację proteolityczną [45]. Zmniejsza naturalne poziomy wydzielania rozpuszczalnego APP w różnych liniach komórkowych przez zakłócanie jego dojrzewania, czym obniża tworzenie struktur β-harmonijek i włókienek amyloidu [44, 51]. Przyczynia się również do osłabienia hiperfosforylacji białka tau przez aktywację kinaz białkowych lub hamowanie fosfataz białkowych [71]. Stwierdzenia te mają odzwierciedlenie we wnioskach z doświadczenia na transgenicznych myszach z AD [40]. W badaniu tym 44 myszom podawano melatoninę w roztworze wodnym o stężeniu 0,5 mg/ml, tyle samo zwierząt stanowiło grupę kontrolną. Leczenie zaczęto od 4 miesiąca życia do 8, 9,5, 11 lub 15,5 miesiąca, w zależności od czasu przeżycia. Po otrzymaniu wyników badań tkanki mózgowej zwierząt wykazano, że suplementacja melatoniną zmniejszała wytwarzanie Aβ i ilość nitrowanych białek, a powodowała wzrost przeżywalności [40]. Eksperyment na izolowanych mitochondriach z mózgu badanych myszy dowiódł, że spadek poziomów Aβ był 2-4-krotnie niższy w grupie przyjmującej MT [14]. Ponadto udowodniono, że wczesna i długotrwała suplementacja melatoniną działa przeciwamyloidowo i antyoksydacyjnie, a nie występuje natomiast, gdy leczenie rozpocznie się już po etapie tworzenia amyloidu [32]. Potwierdziły to badania 4-miesięcznych myszy, którym podawano melatoninę przez 4 miesiące w dawce 10 mg/kg masy ciała [18]. Celem badania był długoterminowy wpływ melatoniny na organizm, w którym nie odłożyły się jeszcze blaszki starcze. Wyniki doświadczenia wykazały, że melatonina zwiększyła stężenia GSH i SOD w mózgu myszy oraz zmniejszyła ekspresję czynników związanych z apoptozą. Wyniki te potwierdzają hipotezę, iż terapia antyoksydacyjna jest skuteczna na wczesnym etapie procesu chorobowego [18].

W rozwoju uszkodzeń prowadzących do AD istotną rolę pełnią również procesy neurozapalne, stąd szczególnie istotny może być regulacyjny wpływ melatoniny na funkcjonowanie układu odpornościowego i wydzielanie mediatorów prozapalnych [59]. W przebiegu stanu zapalnego w mózgu dochodzi do wytwarzania prostaglandyn, które mogą m.in. stymulować nadmierną syntezę APP. W procesie tym ochronną rolę może pełnić melatonina, która przez receptory błonowe blokuje działanie prostaglandyn [59].

Degeneracja neuronów wiążąca się z utratą neurotransmisji cholinergicznej pogarsza funkcje poznawcze, co jest charakterystyczne dla choroby Alzheimera [4]. Stwierdzono, że melatonina wpływa na znaczne obniżenie aktywności acetylocholinoesterazy (AchE), enzymu rozkładającego acetylocholinę [55]. Badania na transgenicznych myszach z AD wykazały, iż połączenie melatoniny z inhibitorem AchE – takryną działa neuroprotekcyjnie [79, 80]. Hybryda takryna-melatonina była wstrzykiwana bezpośrednio do mózgu myszy przez 6 tygodni. Skutki terapii dowiodły, iż hybryda takryna-melatonina w znacznym stopniu redukuje złogi Aβ w mózgu oraz niedobory behawioralne [64]. Inhibitory AchE są naturalnym sposobem leczenia łagodnej i umiarkowanej postaci AD, chociaż obecnie skuteczność takiego rozwiązania jest wciąż dyskusyjna i wymaga dalszych badań [56].

W badaniach prowadzonych u ludzi, wykazano korzystny wpływ suplementacji melatoniną na procesy poznawcze u pacjentów z MCI, a także u pacjentów z AD w stadium łagodnym i umiarkowanym, natomiast nie stwierdzono korzystnego działania melatoniny na procesy poznawcze w ciężkich zaburzeniach w zaawansowanej demencji [69]. Należy zwrócić również uwagę na zaobserwowany w badaniach klinicznych wpływ terapii melatoniną na poprawę jakości snu u pacjentów z AD, szczególnie na wydłużenie całkowitego czasu snu w nocy, gdyż zaburzenia snu w przebiegu AD są korelowane z większym ryzykiem akumulacji Aβ i rozwojem choroby [69]. Dlatego też rozważane jest stosowanie preparatów o profilu działania melatoniny jako suplementów diety wspomagających właściwą terapię choroby Alzheimera.

Melatonina (MT, N-acetylo-5-metoksytryptamina) jest hormonem wytwarzanym przez pinealocyty (komórki szyszynki), który odkryto i opisano prawie 60 lat temu [30]. Wytwarzanie MT nie ogranicza się tylko do tego narządu, odbywa się również w siatkówce, szpiku kostnym, przewodzie pokarmowym, skórze oraz płytkach krwi i limfocytach [43].

W szlaku syntezy MT widoczna jest rytmiczność zależna od cyklu światło-ciemność [1]. Największe stężenie melatoniny osiągane jest w ciemności [31]. Zaobserwowano zmniejszone nocne wytwarzanie hormonu po ekspozycji na promieniowanie świetlne z zakresu 446-477 nm [72]. Ważną częścią biosyntezy melatoniny jest udział drogi nerwowej, ponieważ za jej pośrednictwem do szyszynki dociera informacja o aktualnym oświetleniu. Impulsy są przekazywane głównie do jąder nadskrzyżowaniowych podwzgórza (SCN, suprachiasmatic nuclei), zegara biologicznego organizmu człowieka oraz do zwoju górnego szyjnego, którego włókna unerwiają komórki szyszynki. Funkcją tych zazwojowych włókien współczulnych jest uwolnienie noradrenaliny. Punktem docelowym działania tego neuroprzekaźnika są błonowe receptory β1-adrenergiczne w pinealocytach. Po uruchomieniu mechanizmu receptorowego dochodzi do sekrecji MT [62, 78]. Do jej powstania wykorzystywany jest tryptofan, który ulega przemianom zachodzącym z udziałem hydroksylazy tryptofanu, dekarboksylazy 5-hydroksytryptofanu, N-acetylotransferazy serotoniny (NAT) i transferazy hydroksyindolo-O-metylowej (HIOMT). Działanie tych enzymów powoduje utworzenie odpowiednio 5-hydroksytryptofanu, serotoniny, N-acetyloserotoniny i ostatecznie – melatoniny.

Przez wiele lat prowadzono badania mające na celu poznanie mechanizmów funkcjonowania MT. Za sprawą dobowego rytmu wydzielania, MT pełni rolę biochemicznego koordynatora snu i czuwania oraz sprawuje kontrolę nad cyklami okołodobowymi i sezonowymi [60]. Jest hormonem działającym endokrynnie, parakrynnie i autokrynnie [24]. Jej działanie jest związane z modulowaniem funkcjonowania układu odpornościowego przez dobowe i sezonowe zmiany ilościowe i jakościowe komórek obrony immunologicznej oraz wydzielanych przez nie cytokin [39, 70]. Ponadto MT wykazuje wiele innych funkcji, m.in. wpływa ochronnie na układ pokarmowy oraz reguluje ciśnienie krwi [36]. Wiele możliwości tej cząsteczki jest spełnionych przez działanie za pośrednictwem receptorów. Jako cząsteczka o właściwościach zarówno hydro-, jak i lipofilnych, MT może działać zarówno przez receptory błonowe, jak i wewnątrzkomórkowe. Receptory melatoninowe błonowe MT1 i MT2 należą do nadrodziny białek transbłonowych G [15]. Poznano również receptor związany z melatoniną MRR, który wykazuje 45% homologii z MT1 i MT2 [63]. Inny model działania obejmuje sieroce receptory jądrowe (ROR/RZR, retinoid orphan receptors/retinoid Z receptors), które mają największe znaczenie w układzie odpornościowym [54]. Oprócz mechanizmów receptorowych melatonina może się wiązać do wewnątrzkomórkowych białek regulatorowych, jak kalmodulina, co ma znaczący wpływ na regulację kinaz zależnych od Ca2+ oraz innych enzymów [53].

Podsumowanie

Rozwój medycyny wydłuża przeciętną długość życia człowieka, co wiąże się z występowaniem coraz to większej liczby chorób, charakterystycznych dla wieku starczego. Przykładem jest choroba Alzheimera, której zwalczanie jest wciąż wyzwaniem dla współczesnej medycyny. Poszukiwane są więc coraz nowsze i skuteczniejsze sposoby, mające na celu łagodzenie objawów oraz zapobieganie występowaniu choroby. Dużą rolę w degeneracji neuronów odgrywają wolne rodniki, których „zmiataczem” są antyoksydanty, w tym melatonina. Naturalnym sposobem było połączenie tych dwóch aspektów i zastosowanie melatoniny jako środka terapeutycznego. Hormon ten może być również czynnikiem prognostycznym, gdyż wraz z rozwojem AD spada jego poziom w organizmie. Badania przeprowadzone głównie na modelach zwierzęcych wykazały, iż melatonina obniża agregację Aβ, osłabia hiperfosforylację białka tau i działa jako antyoksydant, niwelując uszkodzenia wolnorodnikowe. Niezmiernie ważne jest również działanie przeciwzapalne tego hormonu. Niezbędne są dalsze badania nad współzależnością między działaniem melatoniny, a postępem choroby. Szczególnie istotne będą badania kliniczne dotyczące suplementacji melatoniną, przeprowadzone w odpowiednio dużych grupach pacjentów z AD i z zastosowaniem różnych dawek MT. Dzięki takim badaniom możliwe będzie opracowanie odpowiednich terapii, które ułatwią funkcjonowanie chorym z tym schorzeniem.

Pełna treść artykułu