Wpływ melatoniny na syntezę i wydzielanie prolaktyny, hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH)
Marlena Juszczak 1 , Monika Michalska 1Streszczenie
Praca stanowi próbę przedstawienia stanu obecnej wiedzy na temat udziału szyszynki oraz jej hormonu – melatoniny w regulacji syntezy i uwalniania hormonów części gruczołowej przysadki u zwierząt i człowieka. Omówiono wpływ melatoniny na wydzielanie prolaktyny, hormonu luteinizującego (LH) oraz folikulotropowego (FSH). Zebrane wyniki uzasadniają tezę, że wpływ melatoniny na syntezę i wydzielanie do krwi wymienionych hormonów tropowych przysadki zależy od stężenia i sposobu podania melatoniny, gatunku, wieku i płci badanych osobników, warunków doświadczenia (zarówno in vitro, jak in vivo), a także czynników środowiskowych, takich jak oświetlenie, temperatura czy dostępność pokarmu, które w warunkach naturalnych zmieniają się zależnie od pory dnia i roku. Wykazano ponadto, że ekspresja genu prolaktyny podlega wpływowi zależnego od melatoniny – parakrynnego oddziaływania części guzowej na komórki laktotropowe części przedniej przysadki, co odbywa się za pośrednictwem receptorów melatoninowych obecnych w części guzowej przysadki oraz syntetyzowanego tam białka zwanego tuberaliną. Wyniki badań in vivo oraz in vitro wskazują, że we wpływie hormonu szyszynki na uwalnianie LH i FSH zasadniczą rolę pełnią receptory melatoninowe obecne w podwzgórzu; nie można także wykluczyć udziału części guzowej przysadki oraz hormonów płciowych we wzajemnej relacji między szyszynką a układem podwzgórzowo-przysadkowym w wydzielaniu obydwu gonadotropin.
Słowa kluczowe:szyszynka • melatonina • prolaktyna • folitropina • lutropina
Summary
This paper reviews the data on the role of the pineal gland and melatonin in the regulation of hypothalamo- adenohypophysial system activity. The results of in vivo and in vitro experiments show that the effect of melatonin on prolactin, luteinizing hormone (LH), and follicle-stimulating hormone (FSH) synthesis and secretion depends on the animal species, age, sex, the concentration of the hormone, and experimental conditions. Moreover, the melatonin-responsive pars tuberalis of the pituitary is an intermediary in the control of prolactin secretion, while the melatonin-binding sites of the mediobasal hypothalamus are involved in the gonadotropic response to melatonin.
Key words:pineal gland • melatonin • prolactin • luteinizing hormone • follicle-stimulating hormone
Wykaz skrótów:
cAMP – cykliczny adenozyno-5’-monofosforan; cGMP – cykliczny guanozyno-5’-monofosforan; FSH – folitropina (hormon folikulotropowy); GnRH – gonadoliberyna; LH – lutropina (hormon luteinizujący); MBH – środkowo-podstawne podwzgórze; mRNA – matrycowy kwas rybonukleinowy; PGF2a – prostaglandyna F2a
; PRL – prolaktyna.
WSTĘP
Szyszynka, o której istnieniu wiadomo już od czasów starożytnych, była przez wiele lat uważana za narząd szczątkowy bez istotnego znaczenia fizjologicznego, ale odkrycie w 1958 r. melatoniny (N-acetylo-5-metoksytryptaminy) przyczyniło się do wzrostu zainteresowania szyszynką i jej rolą w układzie dokrewnym [21,27,63]. Początkowo udowodniono jej wpływ na czynność układu rozrodczego u zwierząt rozmnażających się sezonowo [61], a późniejsze badania wykazały, że w organizmie zwierząt i człowieka szyszynka ma znacznie szersze działanie [27,29].
Mimo dużego postępu, jaki się dokonał w ostatnich latach w badaniach nad rolą szyszynki i jej hormonu – melatoniny – w fizjologii oraz patologii zwierząt i człowieka, wiele pytań dotyczących mechanizmu działania i znaczenia klinicznego melatoniny pozostaje nadal bez odpowiedzi. Opracowanie stanowi przegląd aktualnego piśmiennictwa dotyczącego udziału szyszynki i melatoniny w regulacji czynności układu podwzgórzowo-przysadkowego w zakresie wydzielania prolaktyny (PRL), hormonu luteinizującego (lutropiny; LH) oraz folikulotropowego (folitropiny; FSH) u zwierząt i człowieka.
WPŁYW SZYSZYNKI NA WYDZIELANIE PROLAKTYNY
Wczesne prace dotyczące wpływu szyszynki i melatoniny na uwalnianie prolaktyny wykazały, iż pinealektomia jest przyczyną obniżenia stężenia prolaktyny w osoczu oraz zwiększenia jej zawartości w przysadce [65]. Melatonina podawana do trzeciej komory mózgu szczura zwiększa uwalnianie prolaktyny, natomiast wstrzyknięta bezpośrednio do części gruczołowej przysadki nie zmienia jej stężenia w osoczu krwi [25]. U samców szczurów pozbawionych jąder melatonina nie zmieniała stężenia prolaktyny w osoczu, podczas gdy u zwierząt kontrolnych stężenie prolaktyny we krwi obwodowej znacznie się zwiększało po stosowaniu hormonu szyszynki [89]. W innych badaniach, melatonina nie zmieniała podstawowego uwalniania prolaktyny, nasilała natomiast hamowanie przez nalokson jej wydzielania do krwi [71] lub przeciwnie, znacznie ograniczała wydzielanie prolaktyny do krwi szczurów kontrolnych, a także unieruchamianych przez dwadzieścia cztery godziny [20].
U karmiących samic szczura hormon szyszynki hamuje pobudzane ssaniem uwalnianie prolaktyny [24], natomiast u szczurzyc pozbawionych jajników hormon ten zwiększa stężenie prolaktyny w osoczu, czemu można zapobiec usuwając szyszynkę lub zwój szyjny górny [6]. Badając wpływ melatoniny na uwalnianie prolaktyny u potomstwa samic szczura, które otrzymywały melatoninę w ostatnim tygodniu ciąży, stwierdzono znaczne zwiększenie uwalniania prolaktyny u 15-dniowych potomków płci obojga, natomiast u 25- i 30-dniowych samiczek oraz 25-dniowych samców, których matki otrzymywały melatoninę w dawce 2 µg/ml lub 20 µg/ml, zaobserwowano zmniejszenie stężenia prolaktyny w osoczu [58]. Również w doświadczeniach in vitro, wykonanych na izolowanych przysadkach szczura, wykazano zależny od wieku wpływ melatoniny na wydzielanie prolaktyny. Mianowicie, melatonina zwiększała istotnie podstawowe uwalnianie prolaktyny z przysadek pobranych od 31-dniowych niedojrzałych płciowo samic, natomiast u osobników dojrzałych efekt ten stopniowo zanikał i u 60-dniowych dorosłych szczurzyc melatonina nie zmieniała istotnie wydzielania prolaktyny [9]. W innych doświadczeniach in vitro melatonina (w stężeniach 10–8–10–6 M) hamowała syntezę i wydzielanie prolaktyny przez komórki nowotworowe z przysadki szczura [14].
Podobnie jak krótki cykl świetlny, melatonina jest przyczyną obniżenia stężenia prolaktyny w osoczu krwi chomika [22,23,45,77]. Pinealektomia lub usunięcie zwoju szyjnego górnego nie zmieniają stężenia prolaktyny w osoczu krwi chomika [13], natomiast popołudniowe iniekcje melatoniny hamują uwalnianie tego hormonu z części gruczołowej przysadki in vitro [76]. Co więcej, hamowanie przez dopaminę uwalniania prolaktyny z części gruczołowej przysadki in vitro nasila się jeżeli przysadki pobierane są od zwierząt uprzednio otrzymujących melatoninę [76] lub przetrzymywanych w warunkach krótkiego cyklu świetlnego [75]. Oślepienie jest przyczyną zmniejszenia zawartości mRNA prolaktyny oraz obniżenia syntezy tego hormonu w przysadce chomika [44]; w tych warunkach zmniejsza się także stężenie prolaktyny w osoczu, czemu można zapobiec usuwając szyszynkę [59]. Jest prawdopodobne, że w mechanizmach prowadzących do obniżenia stężenia prolaktyny w osoczu krwi chomika w odpowiedzi na krótki cykl świetlny lub na iniekcje melatoniny nie mają znaczenia receptory melatoninowe obecne w środkowo-podstawnej części podwzgórza – MBH (wywołane elektrolizą uszkodzenie tego obszaru nie zmienia stopnia uwalniania prolaktyny w odpowiedzi na melatoninę [45]), ale receptory MT1 obecne w części guzowej przysadki [7].
U owiec w wyniku długotrwałego podawania melatoniny w paszy lub w postaci podskórnych implantów, bądź w wyniku skrócenia długości fazy jasnej cyklu światło: ciemność, dochodzi do znacznego spadku wydzielania prolaktyny [48]. Dokomorowa infuzja melatoniny w czasie gdy wieczorne zwiększenie stężenia tego hormonu pokrywa się ze wzrostem stężenia prolaktyny, tj. kiedy dzień się wydłuża, powoduje wzrost wydzielania prolaktyny [47]. Podanie melatoniny do III komory mózgu w okresie rozrodczym (tj. skracający się dzień) powoduje zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi obwodowej tylko u owiec w późnej fazie folikularnej, natomiast u samic znajdujących się w fazie lutealnej melatonina nie powoduje takich zmian [49]. Różnice te wskazywać by mogły na interakcje między melatoniną a hormonami steroidowymi i ich wpływie na uwalnianie prolaktyny. Jednakże u ovariektomizowanych owiec brak estradiolu i progesteronu nie znosi pobudzającego wpływu melatoniny na wydzielanie prolaktyny; autorzy badań sugerują, że u zwierząt tego gatunku wpływ hormonu szyszynki na wydzielanie prolaktyny jest związany prawdopodobnie nie tyle z jego współdziałaniem z hormonami steroidowymi, co z innym czynnikiem lub czynnikami uwalniającymi prolaktynę [48,49]. Melatonina wpływa bowiem na syntezę i uwalnianie prolaktyny działając za pośrednictwem receptorów melatoninowych umiejscowionych w części guzowej przysadki [38], a także powstającego w tej części przysadki białka zwanego tuberaliną [33,51,53,54]. Wykazano istnienie dwóch rodzajów tego białka: tuberaliny I o masie cząsteczkowej 72 kDa oraz tuberaliny II o masie 21 kDa [15]. Uważa się, iż tuberalina jest czynnikiem aktywującym ekspresję genu prolaktyny w laktotropach części przedniej przysadki [19], melatonina zaś hamuje syntezę tuberaliny [17,53,54], nie zmienia natomiast syntezy mRNA prolaktyny [78]. Spostrzeżenia te potwierdzają tezę, iż ekspresja genu prolaktyny podlega wpływowi zależnego od melatoniny parakrynnego oddziaływania części guzowej na komórki laktotropowe części przedniej przysadki [78].
Badając zależność uwalniania prolaktyny od melatoniny u ludzi wykazano, że egzogenna melatonina powoduje zwiększenie uwalniania prolaktyny zarówno u kobiet [94], jak i u mężczyzn [92]. Jednorazowe podanie melatoniny (w dawce 1 mg o godz. 9.00) zapobiega porannemu obniżeniu stężenia prolaktyny oraz powoduje znaczny wzrost stężenia tego hormonu w surowicy, zarówno u zdrowych ochotników, jak u osób leczonych małymi dawkami melatoniny (0,75–1,5 mg/24 h) z powodu zaburzeń snu [56]. Wykazano także, iż przyjmowanie melatoniny (w dawce 5 mg/24 h przez cztery dni o godz. 17.00) prowadzi u mężczyzn do zwiększenia uwalniania prolaktyny z przysadki [31]. Natomiast ekspozycja na jasne światło we wczesnych godzinach nocnych, powodująca opóźnienie nocnego szczytu wydzielania melatoniny o dwie godziny, pociąga za sobą opóźnienie pojawienia się nocnego szczytu wydzielania prolaktyny [32]. Również u kobiet eksponowanych przez dwie godziny na jasne światło zaobserwowano zmniejszenie uwalniania prolaktyny, poprzedzone spadkiem uwalniania melatoniny [4]. Badania Terzolo i wsp. [82] wykazały, że u kobiet z prawidłowym cyklem menstruacyjnym melatonina zwiększa wydzielanie prolaktyny, nie wpływając przy tym na przebieg pulsacyjnego rytmu jej uwalniania. Jednorazowe doustne podanie melatoniny (w dawce 1 mg na dobę) kobietom z prawidłowym i łagodnie podwyższonym stężeniem prolaktyny powoduje u nich wzrost wydzielania tego hormonu, podobny do tego jaki obserwowany jest nocą [57]. U młodych zdrowych mężczyzn melatonina nie powoduje żadnych zmian w sekrecji prolaktyny [81]; podobnie u osób w średnim i podeszłym wieku, leczonych z powodu bezsenności melatoniną (w dawce 3 mg na dobę przez 6 miesięcy), nie zaobserwowano zmian w stężeniu prolaktyny w surowicy [72]. Prawidłowe stężenia prolaktyny obserwowano także u dorosłych osób dotkniętych ślepotą, u których stężenie melatoniny w ciągu dnia jest znacząco podwyższone, natomiast u niewidomych chłopców w okresie przedpokwitaniowym stężenie prolaktyny w surowicy jest obniżone [2]. U ludzi, u których wykryto guza przysadki wydzielającego prolaktynę, egzogenna melatonina nie powodowała żadnych zmian w uwalnianiu tego hormonu, natomiast u chorych z idiopatyczną hiperprolaktynemią iniekcja melatoniny (20 mg o godz. 9.00) prowadziła do normalizacji stężenia prolaktyny już po trzech godzinach [35].
WPŁYW SZYSZYNKI NA WYDZIELANIE GONADOTROPIN (LH I FSH)
Wpływ melatoniny na wydzielanie hormonów gonadotropowych z przysadki oraz zależność układu rozrodczego od szyszynki była [61,62] i nadal jest [29] przedmiotem uwagi licznych autorów. Zebrany materiał doświadczalny wskazuje, iż szyszynka modyfikuje czynność układu rozrodczego pośrednio, tj. poprzez hamowanie pulsacyjnego uwalniania gonadoliberyny (GnRH) z podwzgórza [18], co z kolei, jest przyczyną zmniejszenia wydzielania z przysadki do krwi hormonów gonadotropowych (tj. LH oraz FSH), bądź działając na poziomie przysadki hamuje zdolności wydzielnicze gonadotropów [18,40].
Informacje dotyczące udziału szyszynki w regulacji syntezy i/lub uwalniania gonadoliberyny pozwoliły na stwierdzenie, iż wpływ melatoniny na wydzielanie GnRH zależy, m.in. od płci, wieku i gatunku zwierzęcia, stężenia hormonu oraz pory, w której wykonuje się badania. Rasmussen [60] wykazał, iż melatonina w stężeniu 10–9 M hamuje in vitro uwalnianie GnRH z wyniosłości środkowej szczura o godz. 10.00 (tj. 3,5 godziny po włączeniu światła), podczas gdy zastosowanie większych stężeń tego hormonu lub wykonanie doświadczeń o godz. 15.00 prowadziło do utraty hamującego wpływu melatoniny na ten proces. Co więcej, zastosowanie do badań in vitro melatoniny w stężeniach 10–6 i 10–5 M istotnie pobudzało uwalnianie gonadoliberyny, podczas gdy inne stężenia tego hormonu, tj. 10–8 i 10–4 M pozostały bez wpływu na uwalnianie GnRH [26]. Niedawno ukazały się prace, w których opisano bezpośredni hamujący wpływ melatoniny na czynność neuronów GnRH-ergicznych podwzgórza, wywierany zarówno przez hamowanie ekspresji genu GnRH, jak również poprzez regulację związanego z białkiem G receptora melatoninowego MT1 umiejscowionego na tych neuronach [69,70].
Badania nad bezpośrednim wpływem melatoniny na uwalnianie LH i FSH przez część przednią przysadki nie przyniosły jednoznacznych wyników. Wpływ melatoniny na uwalnianie LH określano stosując w doświadczeniach in vitro początkowo całe przysadki nowo narodzonych szczurów, a następnie do badań tych używano rozproszone komórki przysadki [39,86,88]. Wykazano, że u noworodka szczura melatonina nie zmienia istotnie podstawowego uwalniania LH [39], hamuje natomiast wywołane gonadoliberyną uwalnianie LH z części przedniej przysadki [85,86], przy czym zależy to od dawki melatoniny i jest najsilniejsze dla stężeń 10–7 i 10–8 M [39,88]. Hormon szyszynki zmniejsza także nasilaną przez GnRH ekspresję białka Fos w komórkach gonadotropowych [79]. Hamowanie przez melatoninę pobudzanego gonadoliberyną uwalniania LH stwierdzono także in vivo [41]. Oprócz hamującego wpływu na wydzielanie LH, melatonina zmniejsza także uwalnianie z przysadki FSH, działając najprawdopodobniej bezpośrednio na gonadotropy [43].
Wpływ hormonu szyszynki na uwalnianie gonadotropin zależy od wieku. Najsilniejsze działanie hamujące melatoniny występuje u 4–8-dniowych szczurów, po czym stopniowo maleje, aby zaniknąć zupełnie u osobników 15-dniowych [39,42]. Takie działanie melatoniny jest najprawdopodobniej ściśle skorelowane z liczbą receptorów melatoninowych w przysadce szczura; jak wykazano, liczba tych receptorów ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem zwierzęcia [83]. Zatem zmniejszeniem liczby receptorów można tłumaczyć brak hamowania przez melatoninę odpowiedzi gonadotropin na GnRH u dorosłych szczurów [88].
Także badania prowadzone in vitro wykazały, że u samic szczura hamujący wpływ melatoniny na wydzielanie gonadotropin zależy od wieku i dotyczy głównie wydzielania FSH u osobników młodych [10]. Diaz Rodriguez i wsp. [9] wykazali jednak, że podstawowe uwalnianie FSH z przysadek szczurzyc znajdujących się w okresie przedpokwitaniowym i w okresie dojrzewania płciowego wzrasta pod wpływem melatoniny, ale u dorosłych samic tego już nie obserwowano. Natomiast pobudzane GnRH uwalnianie LH (ale nie FSH) z przysadki samic starszych (tj. 23–25 miesiąc życia) było istotnie hamowane przez melatoninę [9]. Wilamowska i wsp. [95] stwierdzili hamujący wpływ hormonu szyszynki na uwalnianie FSH i LH w odpowiedzi na gonadoliberynę tylko u tych samic szczura, którym ograniczano ilość pożywienia. U prawidłowo żywionych osobników melatonina nie tłumiła odpowiedzi gonadotropin na GnRH; autorzy tych badań sugerują, iż jest to prawdopodobnie spowodowane zwiększeniem liczby receptorów melatoninowych w przysadce pod wpływem ograniczenia pożywienia [95].
U chomika syryjskiego melatonina hamuje podstawowe uwalnianie LH i FSH z części przedniej przysadki in vitro, ale nie zmienia zwiększonego przez GnRH uwalniania LH [76,98]. Późniejsze badania wykazały, że melatonina hamuje uwalnianie LH, działając bezpośrednio na część przednią przysadki, znosi także uwalnianie FSH wywołane gonadoliberyną [18]. Przetrzymywanie chomików w środowisku o krótkim cyklu świetlnym jest przyczyną obniżenia stężenia LH, FSH i testosteronu w osoczu krwi; zmiany takie nie występują u zwierząt, którym usunięto szyszynkę, pojawiają się natomiast po wielokrotnym wstrzykiwaniu melatoniny pod koniec fazy jasnej [61,62]. Co więcej, melatonina podawana rano znosi antygonadotropowy efekt jej wieczornych wstrzyknięć [67], natomiast pinealektomia hamuje antygonadotropowe działanie popołudniowego wstrzykiwania melatoniny. Powyższe spostrzeżenia dowodzą, że szyszynka jest konieczna do zahamowania uwalniania LH, FSH i testosteronu oraz do wywołania zaniku gonad u chomików po długotrwałym wstrzykiwaniu melatoniny [62]. W mechanizmach wpływu melatoniny na układ rozrodczy chomika mają znaczenie receptory melatoninowe obecne w środkowo-podstawnym podwzgórzu (MBH). Wywołane elektrolizą uszkodzenie tego obszaru zapobiega zanikowi gonad oraz obniżeniu stężenia LH w osoczu krwi chomików syryjskich poddanych działaniu melatoniny [45].
Badania prowadzone u owcy wykazały, że krótki cykl świetlny i melatonina pobudzają uwalnianie LH [90]. W mechanizmie działania melatoniny na proces uwalniania LH zasadnicze znaczenie mają u tych zwierząt receptory melatoninowe obecne w MBH [38]. Potwierdzenie tej tezy uzyskano w badaniach, w których chirurgiczne oddzielenie podwzgórza od przysadki powodowało całkowite zniesienie wpływu melatoniny na wydzielanie gonadotropin [33,34]. Skinner i Robinson [73] wykazali natomiast, że melatonina znosi indukowany gonadoliberyną wzrost uwalniania LH z części guzowej przysadki, ale nie wywiera takiego wpływu na stymulowaną GnRH sekrecję LH z części dystalnej. Autorzy tych badań tłumaczą to brakiem receptorów melatoninowych na gonadotropach w części dystalnej oraz ich obecnością w części guzowej przysadki [73].
U owiec wpływ melatoniny na czynność układu rozrodczego zależy od fazy ich cyklu płciowego; w okresie anestralnym melatonina zmniejsza, a w okresie rozrodczym zwiększa aktywność osi GnRH–LH [50]. Iniekcja melatoniny bezpośrednio do ośrodkowego układu nerwowego (środkowopodstawne podwzgórze/wyniosłość środkowa; MBH/ME) owcom będącym w okresie anestralnym nie wywołuje u nich zmian w uwalnianiu GnRH i LH, zmniejsza natomiast nasilone w wyniku usunięcia jajników wydzielanie LH z przysadki [68]. U owiec w fazie lutealnej cyklu płciowego obserwuje się wzrost wydzielania LH po dokomorowej iniekcji melatoniny, a blokada receptorów opioidowych w ośrodkowym układzie nerwowym proces ten nasila [46]. U ovariektomizowanych owiec podawanie przez kilka dni domięśniowo melatoniny i estradiolu wywołuje krótkotrwały pobudzający wpływ na uwalnianie LH, ale tylko u samic w okresie rozrodczym, co może wskazywać, że u tych zwierząt interakcja między melatoniną a estradiolem jest konieczna do podtrzymania wysokiego poziomu LH w fazie lutealnej [50].
Melatonina wywiera także pewien wpływ na układ rozrodczy człowieka [29]. Na podstawie antygonadotropowej roli melatoniny stwierdzonej u zwierząt sformułowano hipotezę, iż hormon szyszynki ma również u ludzi podobne własności i dlatego duże stężenie melatoniny w wieku rozwojowym hamuje dojrzewanie płciowe. Inni badacze nie podzielają takiego poglądu uważając, że nie ma związku przyczynowego między stężeniem melatoniny a stężeniem gonadotropin [92], czy steroidów płciowych [74]. Wiele danych doświadczalnych i obserwacji klinicznych potwierdza jednak pogląd, że melatonina wykazuje u ludzi działanie antygonadotropowe, które jest realizowane przez wpływ na uwalnianie gonadotropin lub pośrednio, przez wpływ na pulsacyjne wydzielanie gonadoliberyny. Pobudzające bądź hamujące działanie melatoniny na GnRH, a następnie na FSH i LH, zależy od wielu czynników, m.in. od stężenia hormonu szyszynki i wieku. Wykazano, że w miarę dojrzewania zmniejszają się dzienne i nocne stężenia melatoniny w surowicy [28,97].
Doustne podawanie melatoniny w godzinach wieczornych nie zmienia stężenia ani FSH, ani LH we krwi zdrowych mężczyzn [1,36], nasila natomiast hamujący wpływ testosteronu na wydzielanie LH [1]. Ślepota, będąca przyczyną zwiększonego uwalniania melatoniny do krwi, nie powoduje istotnych zmian stężenia FSH i LH u dojrzałych mężczyzn, natomiast u niewidomych chłopców w wieku przedpokwitaniowym stwierdzono zmniejszenie podstawowego i stymulowanego GnRH uwalniania obydwu gonadotropin [2].
U kobiet istotne różnice w działaniu hormonu szyszynki na przysadkę zależą od sposobu i okresu jej podania. Jeżeli melatonina podawana jest w sposób ciągły powoduje obniżenie stężenia LH we krwi [91], natomiast w jednorazowej dawce powoduje zwiększenie stężenia tego hormonu [5]. Sugeruje się także, że obniżenie poziomu melatoniny w okresie okołoowulacyjnym pozwala na uwolnienie dużej ilości LH i w konsekwencji owulację [97]. Według Cagnacciego i wsp. [5] egzogenna melatonina, podawana w fazie folikularnej, powoduje wzrost amplitudy pulsów LH, nie zmieniając jednak ich częstości, ani nie wpływając na wydzielanie FSH. Jednak wyniki badań Berga i Yen [3] wskazują, że melatonina nie ma istotnego wpływu na wydzielanie gonadotropin u kobiet. Jednakże podwyższone poziomy melatoniny obserwuje się w podwzgórzowym braku miesiączki, hipogonadyzmie hipogonadotropowym i opóźnionym rozwoju płciowym, czemu towarzyszy obniżenie stężenia gonadotropin [93]. Stan taki jest prawdopodobnie wynikiem wzajemnych oddziaływań między melatoniną, LH, FSH oraz hormonami steroidowymi [37,80,97].
PRAWDOPODOBNE MECHANIZMY DZIAŁANIA MELATONINY NA CZYNNOŚĆ CZĘŚCI GRUCZOŁOWEJ PRZYSADKI
Istnieje kilka hipotetycznych możliwości oddziaływania melatoniny na czynność układu podwzgórzowo-przysadkowego u ssaków. Melatonina może wpływać na procesy syntezy i uwalniania hormonów tropowych przysadki pośrednio, tj. modyfikując czynność komórek neurosekrecyjnych podwzgórza syntetyzujących liberyny bądź statyny i/ lub modyfikując procesy neurotransmisji w ośrodkowym układzie nerwowym. Melatonina zmienia bowiem syntezę i transport neuromediatorów i/lub neuromodulatorów, ich magazynowanie, uwalnianie i metabolizm; może tu mieć znaczenie dopamina, noradrenalina, serotonina, prostaglandyny, peptydy opioidowe [4,21,46,71,76], a także tlenek azotu [26]. W mechanizmach tych mogą pośredniczyć receptory melatoninowe umiejscowione w podwzgórzu, głównie w MBH i jądrze nadskrzyżowaniowym, a także w części guzowej przysadki [7,11,45,52].
Badając mechanizmy, za pomocą których melatoninowy sygnał odczytywany przez komórki części guzowej przysadki jest przekazywany do jej części przedniej wykazano, że melatonina wpływa na uwalnianie prolaktyny za pośrednictwem powstającego w części guzowej przysadki białka, zwanego tuberaliną [51], którego syntezę melatonina hamuje [53,78]. W powyższych procesach pośredniczą receptory melatoniny umiejscowione w części guzowej przysadki [7,30,96]. Istnieje także pogląd, iż działając bezpośrednio na przysadkę, melatonina wpływa na syntezę i uwalnianie hormonów jej części gruczołowej, a te w mechanizmie krótkiej pętli sprzężenia zwrotnego ujemnego zmieniają uwalnianie podwzgórzowych neurohormonów, tj. liberyn; dotyczy to przede wszystkim układu GnRH– LH/FSH [55,73].
Wewnątrzkomórkowym przekaźnikiem działania melatoniny na komórki docelowe jest cykliczny adenozynomonofosforan – cAMP [12,66,87]. Melatonina hamuje zwiększenie syntezy cAMP wywołane przez forskolinę w części guzowej przysadki [87], nasila natomiast (również wywołane forskoliną) zwiększenie syntezy cAMP w synaptosomach wyodrębnionych z podwzgórza [16]. Melatonina hamuje ponadto zwiększenie syntezy cAMP i cGMP wywołane stosowaniem GnRH w inkubowanej in vitro przysadce szczurzych noworodków [87]. Zahamowanie syntezy cAMP prowadzi z kolei do zmniejszenia aktywności kinazy białkowej A, pobudzającej napływ jonów Ca2+ do komórki [84,85]. Melatonina może także nasilać aktywność fosfolipazy C, zwiększoną stosowaniem PGF2a, działając za pośrednictwem receptora MT1 [12]. Melatonina może także zmieniać uwalnianie hormonów przysadki przez wpływ na ekspresję odpowiednich genów [30,70,78,99], dzięki możliwości jej bezpośredniego oddziaływania na genom [64].
PODSUMOWANIE
Wyniki dotychczas przeprowadzonych badań wskazują zarówno na pobudzenie, hamowanie, jak i brak wpływu melatoniny na wydzielanie hormonów tropowych przysadki. Co więcej, oddziaływanie melatoniny na syntezę i uwalnianie hormonów części przedniej przysadki zależy od gatunku, wieku i płci zwierzęcia (a także człowieka), warunków doświadczenia (in vivo czy in vitro) oraz pory dnia, dawki i drogi podania melatoniny. Istotny wpływ na badane procesy mają również czynniki środowiskowe, takie jak oświetlenie, temperatura czy dostępność pokarmu, które w warunkach naturalnych zmieniają się zależnie od pory dnia i roku [27,63]. We wpływie melatoniny na cześć gruczołową przysadki istotną rolę odgrywa białko zwane tuberaliną, którego rola w wydzielaniu prolaktyny u zwierząt jest dobrze udokumentowana, natomiast jego znaczenie w układzie endokrynnym człowieka nadal pozostaje niepewne. We wzajemnej relacji między szyszynką a wydzielaniem LH i FSH zasadniczą rolę pełnią receptory melatoninowe obecne w podwzgórzu i części guzowej przysadki, ale nie można także wykluczyć udziału hormonów płciowych.
Rosnące zainteresowanie stosowaniem terapeutycznym melatoniny w zaburzeniach snu, a także niektórych zaburzeniach rytmów biologicznych, przemawia za celowością prowadzenia dalszych prac, które pozwoliłyby na możliwie dokładne poznanie znaczenia tego hormonu w warunkach zdrowia i choroby. Jest to tym bardziej istotne, że istnieją pewne sugestie dotyczące ograniczenia jej stosowania [29].
PIŚMIENNICTWO
[1] Anderson R.A., Lincoln G.A., Wu F.C.: Melatonin potentiates testosterone-induced suppression of luteinizing hormone secretion in normal men. Hum. Reprod., 1993; 8: 1819-1822
[PubMed]
[2] Bellastella A., Pisano G., Iorio S., Pasquali D., Orio F., Venditto T., Sinisi A.A.: Endocrine secretions under abnormal light-dark cycles and in the blind. Horm. Res., 1998; 49: 153-157
[PubMed]
[3] Berga S.L., Yen S.S.: Circadian pattern of plasma melatonin concentrations during four phases of the human menstrual cycle. Neuroendocrinology, 1990; 51: 606-612
[PubMed]
[4] Bispink G., Zimmermann R., Weise H.C., Leidenberger F.: Influence of melatonin on the sleep-independent component of prolactin secretion. J. Pineal Res., 1990; 8: 97-106
[PubMed]
[5] Cagnacci A., Elliott J.A., Yen S.S.: Amplification of pulsatile LH secretion by exogenous melatonin in women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991; 73: 210-212
[PubMed]
[6] Cardinali D.P., Faigon M.R., Scacchi P., Moguilevsky J.: Failure of melatonin to increase serum prolactin levels in ovariectomized rats subjected to superior cervical ganglionectomy or pinelaectomy. J. Endocrinol., 1979; 82: 315-319
[PubMed]
[7] Dardente H., Klosen P., Pévet P., Masson-Pévet M.: MT1 melatonin receptor mRNA expressing cells in pars tuberalis of the European hamster: effect of photoperiod. J. Neuroendocrinol., 2003; 15: 778-786
[PubMed]
[8] Diaz E., Pazo D., Esquifino A.I., Diaz B.: Effects of ageing and exogenous melatonin on pituitary responsiveness to GnRH in rats. J. Reprod. Fertil., 2000; 119: 151-156
[PubMed] [Full Text PDF]
[9] Diaz Rodriguez E., Fernandez-Alvarez C., Castrillon P.O., Esquifino Parras A.I., Diaz Lopez B.: In vitro pituitary prolactin, growth hormone and follicle stimulating hormone secretion during sexual maturation of female rats primed with melatonin. Acta Neurobiol. Exp., 2001; 61: 27-33
[PubMed]
[10] Fernandez Alvarez C., Diaz Rodriguez E., Pazo Vinuesa D., Esquifino Parras A., Marin Fernandez B., Diaz Lopez B.: In vitro pituitary responsiveness to LHRH in young and old female rats. Influence of melatonin. Mech. Ageing Dev., 1999; 112: 75-83
[PubMed]
[11] Gauer F., Masson-Pévet M., Skene D.J., Vivien-Roels B., Pévet P.: Daily rhythms of melatonin binding sites in the rat pars tuberalis and suprachiasmatic nuclei; evidence for a regulation of melatonin receptors by melatonin itself. Neuroendocrinology, 1993; 57: 120-126
[PubMed]
[12] Godson C., Reppert S.M.: The Mel1a melatonin receptor is coupled to parallel signal transduction pathways. Endocrinology, 1997; 138: 397-404
[PubMed] [Full Text HTML] [Full Text PDF]
[13] Goldman B., Hall V., Hollister C., Roychoudhury P., Tamarkin L., Westrom W.: Effects of melatonin on the reproductive system in intact and pinealectomized male hamster maintained under various photoperiods. Endocrinology, 1979; 104: 82-88
[PubMed]
[14] Griffiths D., Bjoro T., Gautvik K., Haug E.: Melatonin reduces the production and secretion of prolactin and growth hormone from rat pituitary cells in culture. Acta Physiol. Scand., 1987; 131: 43-49
[PubMed]
[15] Guerra M., Rodriguez E.M.: Identification, cellular and subcellular distribution of 21 and 72 kDA proteins (tuberalins?) secreted by specific cells of the pars tuberalis. J. Endocrinol., 2001; 168: 363-379
[PubMed] [Full Text PDF]
[16] Haag M., Vuuren R.J.: Melatonin potentiates forskolin-stimulated cyclic AMP levels in rat hypothalamus synaptosomes. Med. Sci. Res., 1994; 22: 267-268
[17] Hazlerigg D.G.: What is the role of melatonin within the anterior pituitary? J. Endocrinol., 2001; 170: 493-501
[PubMed] [Full Text PDF]
[18] Jetton A.E., Turek F.W., Schwartz N.B.: Effects of melatonin and time of day on in vitro pituitary gonadotropin basal secretion and GnRH responsiveness in the male golden hamster. Neuroendocrinology, 1994; 60: 527-534
[PubMed]
[19] Johnston J.D.: Photoperiodic regulation of prolactin secretion: changes in intra-pituitary signalling and lactotroph heterogeneity. J. Endocrinol., 2004; 180: 351-356
[PubMed] [Full Text PDF]
[20] Juszczak M.: Melatonin affects the oxytocin and prolactin responses to stress in male rats. J. Physiol. Pharmacol., 1998; 49: 151-163
[PubMed]
[21] Juszczak M.: Udział szyszynki oraz melatoniny w regulacji syntezy i uwalniania hormonów części nerwowej przysadki – obecny stan wiedzy. Endokrynologia Polska, 2004; 55: 206-210
[22] Juszczak M., Steger R.W., Debeljuk L., Fadden C., Rao J.N., Borg K.E., Bartke A.: The effects of short photoperiod, pinealectomy, and melatonin treatment on oxytocin synthesis and release in the male Syrian hamster. Endocrine, 1996; 4: 223-231
[23] Juszczak M., Steger R.W., Fadden C., Bartke A.: Oxytocin and prolactin release after hypertonic saline administration in melatonin-treated male Syrian hamsters. J. Physiol. Pharmacol., 1996; 47: 289-301
[PubMed]
[24] Juszczak M., Stempniak B.: The effect of melatonin on suckling-induced oxytocin and prolactin release in the rat. Brain Res. Bull., 1997; 44: 253-258
[PubMed]
[25] Kamberi I.A., Mical R.S., Porter J.C.: Effects of melatonin and serotonin on the release of FSH and prolactin. Endocrinology, 1971; 88: 1288-1293
[PubMed]
[26] Karanth S., Yu W.H., Mastronardi C.A., McCann S.M.: Inhibition of melatonin-induced ascorbic and LHRH release by a nitric oxide synthase and cyclic GMP inhibitor. Exp. Biol. Med., 2004; 229: 650-656
[PubMed] [Full Text HTML] [Full Text PDF]
[27] Karasek M.: Szyszynka i melatonina. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa-Łódź, 1997; 1-138
[28] Karasek M.: Fizjologia i patologia szyszynki w wieku rozwojowym. Klin. Pediat., 2001; 9: 246-249
[29] Karasek M., Lewiński A., Reiter R.J.: Melatonina: znaczenie kliniczne i zastosowanie terapeutyczne. Endokrynologia Polska, 2001; 52: 81-100
[30] Klosen P., Bienvenu C., Demarteau O., Dardente H., Guerrero H., Pévet P., Masson-Pévet M.: The mt1 melatonin receptor and RORb
receptor are co-localized in specific TSH-immunoreactive cells in the pars tuberalis of the rat pituitary. J. Histochem. Cytochem., 2002; 50: 1647-1657
[PubMed] [Full Text HTML] [Full Text PDF]
[31] Kostoglou-Athanassiou I., Treacher D.F., Wheeler M.J., Forsling M.L.: Melatonin administration and pituitary hormone secretion. Clin. Endocrinol., 1998; 48: 31-37
[PubMed]
[32] Kostoglou-Athanassiou I., Treacher D.F., Wheeler M.J., Forsling M.L.: Bright light exposure and pituitary hormone secretion. Clin. Endocrinol., 1998; 48: 73-79
[PubMed]
[33] Lincoln G.: Melatonin modulation of prolactin and gonadotrophin secretion. Systems ancient and modern. Adv. Exp. Med. Biol., 1999; 460: 137-153
[PubMed]
[34] Lincoln G.A., Clarke I.J., Sweeney T.: 'Hamster-like’ cycles in testicular size in the absence of gonadotrophin secretion in HPD rams exposed to long-term changes in photoperiod and treatment with melatonin. J. Neuroendocrinol., 1996; 8: 855-866
[PubMed]
[35] Lissoni P., Mainini E., Mazzi C., Cattaneo G., Barni S.: A study of pineal-prolactin interaction: prolactin response to an acute melatonin injection in patients with hyperprolactinemia. J. Endocrinol. Invest., 1990; 13: 85-89
[PubMed]
[36] Luboshitzky R., Levi M., Shen-Orr Z., Blumenfeld Z., Herer P., Lavie P.: Long-term melatonin administration does not alter pituitary-gonadal hormone secretion in normal men. Hum. Reprod., 2000; 15: 60-65
[PubMed] [Full Text HTML] [Full Text PDF]
[37] Luboshitzky R., Shen-Orr Z., Herer P., Nave R.: Urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion in hyperandrogenic women with polycystic ovary syndrome: the effect of ethinyl estradiol-cyproterone acetate treatment. Gynecol. Endocrinol., 2003; 17: 441-447
[PubMed]
[38] Malpaux B., Skinner D.C., Maurice F.: The ovine pars tuberalis does not appear to be targeted by melatonin to modulate luteinizing hormone secretion, but may be important for prolactin release. J. Neuroendocrinol., 1995; 7: 199-206
[PubMed]
[39] Martin J.E., Engel J.N., Klein D.C.: Inhibition of the in vitro pituitary response to luteinizing hormone-releasing hormone by melatonin, serotonin, and 5-methoxytryptamine. Endocrinology, 1977; 100: 675-680
[PubMed]
[40] Martin J.E., McKeel D.W.Jr., Sattler C.: Melatonin directly inhibits rat gonadotroph cells. Endocrinology, 1982; 110: 1079-1084
[PubMed]
[41] Martin J.E., McKellar S., Klein D.C.: Melatonin inhibition of the in vivo pituitary response to luteinizing hormone-releasing hormone in the neonatal rat. Neuroendocrinology, 1980; 31: 13-17
[PubMed]
[42] Martin J.E., Sattler C.: Developmental loss of the acute inhibitory effect of melatonin on the in vitro pituitary luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone responses to luteinizing hormone-releasing hormone. Endocrinology, 1979; 105: 1007-1012
[PubMed]
[43] Martin J.E., Sattler C.: Selectivity of melatonin pituitary inhibition for luteinizing hormone-releasing hormone. Neuroendocrinology, 1982; 34: 112-116
[PubMed]
[44] Massa J.S., Blask D.E.: An early pineal-induced suppression of pituitary prolactin mRNA levels in light-deprived male hamsters. Neuroendocrinology, 1989; 50: 506-512
[PubMed]
[45] Maywood E.S., Hastings M.H.: Lesions of the iodomelatonin-binding sites of the mediobasal hypothalamus spare the lactotropic, but block the gonadotropic response of male Syrian hamsters to short photoperiod and to melatonin. Endocrinology, 1995; 136: 144-153
[PubMed] [Full Text PDF]
[46] Misztal T., Romanowicz K.: Effective stimulation of daily LH secretion by the combined treatment with melatonin and naloxone in luteal-phase ewes. Acta Neurobiol. Exp., 2005; 65: 1-9
[PubMed]
[47] Misztal T., Romanowicz K., Barcikowski B.: Natural and melatonin-stimulated changes in the circadian rhythm of prolactin secretion in the ewe during seasonal anestrus. Neuroendocrinology, 1997; 66: 360-367
[PubMed]
[48] Misztal T., Romanowicz K., Barcikowski B.: Rola melatoniny w sekrecji prolaktyny u owiec. Post. Biol. Kom., 1999; 26 (Suppl. 12): 117-123
[49] Misztal T., Romanowicz K., Barcikowski B.: Melatonin modulation of the daily prolactin secretion in intact and ovariectomized ewes. Relation to a phase of the estrous cycle and to the presence of estradiol. Neuroendocrinology, 1999; 69: 105-112
[PubMed]
[50] Misztal T., Romanowicz K., Barcikowski B.: Melatonin – a modulator of the GnRH/LH axis in sheep. Reprod. Biol., 2002; 2: 267-275
[PubMed] [Full Text PDF]
[51] Morgan P.J.: The pars tuberalis: the missing link in the photoperiodic regulation of prolactin secretion? J. Neuroendocrinol., 2000; 12: 287-295
[PubMed]
[52] Morgan P.J., Barrett P., Howell H.E., Helliwell R.: Melatonin receptors: localization, molecular pharmacology and physiological significance. Neurochem. Int., 1994; 24: 101-146
[PubMed]
[53] Morgan P.J., Webster C.A., Mercer J.G., Ross A.W., Hazlerigg D.G., MacLean A., Barrett P.: The ovine pars tuberalis secretes a factor(s) that regulates gene expression in both lactotropic and nonlactotropic pituitary cells. Endocrinology, 1996; 137: 4018-4026
[PubMed] [Full Text PDF]
[54] Morgan P.J., Williams L.M.: The pars tuberalis of the pituitary: a gateway for neuroendocrine output. Rev. Reprod., 1996; 1: 153-161
[PubMed] [Full Text PDF]
[55] Nakazawa K., Marubayashi U., McCann S.M.: Mediation of the short-loop negative feedback of luteinizing hormone (LH) on LH-releasing hormone release by melatonin-induced inhibition of LH release from the pars tuberalis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991; 88: 7576-7579
[PubMed] [Full Text PDF]
[56] Ninomiya T., Iwatani N., Tomoda A., Miike T.: Effects of exogenous melatonin on pituitary hormones in humans. Clin. Physiol., 2001; 21: 292-299
[PubMed]
[57] Okatani Y., Sagara Y.: Role of melatonin in nocturnal prolactin secretion in women with normoprolactinemia and mild hyperprolactinemia. Am. J. Obstet. Gynecol., 1993; 168: 845-861
[PubMed]
[58] Okatani Y., Wakatsuki A., Otukonyong E.E., Miyahara Y.: Effect of prenatal melatonin exposure on gonadotropins and prolactin secretion in male and female rat pups. Eur. J. Pharmacol., 2001; 424: 229-235
[PubMed]
[59] Orstead K.M., Blask D.E.: Neuroendocrine effects of light deprivation and pinealectomy in vivo on the time course of changes in prolactin cell activity in vitro. Neuroendocrinology, 1987; 45: 182-190
[PubMed]
[60] Rasmussen D.D.: Diurnal modulation of rat hypothalamic gonadotropin-releasing hormone release by melatonin in vitro. J. Endocrinol. Invest., 1993; 16: 1-7
[PubMed]
[61] Reiter R.J.: The pineal and its hormones in the control of reproduction in mammals. Endocr. Rev., 1980; 1: 109-131
[PubMed]
[62] Reiter R.J.: Pineal-reproductive interactions. W: The hamster: reproduction and behaviour, red. Siegel H.I., New York, Plenum Pub. Corp., 1985: 99-118
[63] Reiter R.J.: Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions. Endocr. Rev., 1991; 12: 151-180
[PubMed]
[64] Reiter R.J., Oh C.S., Fujimori O.: Melatonin: its intracellular and genomic actions. Trends Endocrinol. Metab., 1996; 7: 22-27
[Abstract]
[65] Relkin R.: Rat pituitary and plasma prolactin levels after pinealectomy. J. Endocrinol., 1972; 53: 179-180
[PubMed]
[66] Reppert S.M., Weaver D.R., Ebisawa T.: Cloning and characterization of a mammalian melatonin receptor that mediates reproductive and circadian responses. Neuron, 1994; 13: 1177-1185
[PubMed]
[67] Richardson B.A., Vaughan M.K., Brainard G.C., Huerter J.J., de la Santos R., Reiter R.J.: Influence of morning melatonin injections on the antigonadotrophic effects of afternoon melatonin administration in male and female hamsters. Neuroendocrinology, 1981; 33: 112-117
[PubMed]
[68] Romanowicz K., Misztal T., Gajewska A., Barcikowski B.: Daily GnRH and LH secretion in ewes is not modified by exogenous melatonin during seasonal anestrus. Acta Neurobiol. Exp., 2001; 61: 289-297
[PubMed]
[69] Roy D., Angelini N.L., Fujieda H., Brown G.M., Belsham D.D.: Cyclical regulation of GnRH gene expression in GT1-7 GnRH-secreting neurons by melatonin. Endocrinology, 2001; 142: 4711-4720
[PubMed] [Full Text HTML] [Full Text PDF]
[70] Roy D., Belsham D.D.: Melatonin receptor activation regulates GnRH gene expression and secretion in GT1-7 GnRH neurons. Signal transduction mechanisms. J. Biol. Chem., 2002; 277: 251-258
[PubMed] [Full Text HTML] [Full Text PDF]
[71] Shacoori V., Saiag B., Rault B.: Melatonin modifies prolactin release induced by opiate antagonists in male rats. Endocr. Res., 1995; 21: 545-553
[PubMed]
[72] Siegrist C., Benedetti C., Orlando A., Beltran J.M., Tuchscherr L., Noseda C.M., Brusco L.I., Cardinali D.P.: Lack of changes in serum prolactin, FSH, TSH, and estradiol after melatonin treatment in doses that improve sleep and reduce benzodiazepine consumption in sleep-disturbed, middle-aged, and elderly patients. J. Pineal Res., 2001; 30: 34-42
[PubMed]
[73] Skinner D.C., Robinson J.E: Luteinizing hormone secretion from the perifused ovine pars tuberalis and pars distalis: effects of gonadotropin-releasing hormone and melatonin. Neuroendocrinology, 1997; 66: 263-270
[PubMed]
[74] Słowińska-Klencka D., Lewiński A.: Rola melatoniny w fizjologii i patologii człowieka. Post. Hig. Med. Dośw., 1993; 47: 209-220
[PubMed]
[75] Steger R.W., Bartke A., Goldman B.D., Soares M.J., Talamantes F.: Effects of short photoperiod on the ability of golden hamster pituitaries to secrete prolactin and gonadotropins in vitro. Biol. Reprod., 1983; 29: 872-878
[PubMed] [Full Text PDF]
[76] Steger R.W., Gay-Primel E.: Effects of melatonin injections on the ability of golden hamster pituitaries to secrete prolactin and luteinizing hormone. Biol. Reprod., 1990; 42: 217-221
[PubMed] [Full Text PDF]
[77] Steger R.W., Juszczak M., Fadden C., Bartke A.: Photoperiod effects on neurohypophyseal and tuberoinfundibular dopamine metabolism in the male hamster. Endocrinology, 1995; 136: 3000-3006
[PubMed] [Full Text PDF]
[78] Stirland J.A., Johnston J.D., Cagampang F.R., Morgan P.J., Castro M.G., White M.R., Davis J.R., Loudon A.S.: Photoperiodic regulation of prolactin gene expression in the Syrian hamster by a pars tuberalis-derived factor. J. Neuroendocrinol., 2001; 13: 147-157
[PubMed]
[79] Sumová A., Vaneček J.: Melatonin inhibits GnRH-induced increase of cFOS immunoreactivity in neonatal rat pituitary. J. Neuroendocrinol., 1997; 9: 135-139
[PubMed]
[80] Tang P.L., Chan T.Y., Tang G.W., Pang S.F.: Plasma melatonin profile and hormonal interactions in the menstrual cycles of anovulatory infertile women treated with gonadotropins. Gynecol. Obstet. Invest., 1998; 45: 247-252
[PubMed]
[81] Terzolo M., Piovesan A., Puligheddu B., Torta M., Osella G., Paccotti P., Angeli A.: Effects of long-term, low-dose, time-specified melatonin administration on endocrine and cardiovascular variables in adult men. J. Pineal Res., 1990; 9: 113-124
[PubMed]
[82] Terzolo M., Revelli A., Guidetti D., Piovesan A., Cassoni P., Paccotti P., Angeli A., Massobrio M.: Evening administration of melatonin enhances the pulsatile secretion of prolactin but not of LH and TSH in normally cycling women. Clin. Endocrinol., 1993; 39: 185-191
[PubMed]
[83] Vaneček J.: The melatonin receptors in rat ontogenesis. Neuroendocrinology, 1988; 48: 201-203
[PubMed]
[84] Vaneček J.: Melatonin inhibits release of luteinizing hormone (LH) via decrease of [Ca2+]i and cyclic AMP. Physiol. Res., 1998; 47: 329-335
[PubMed] [Full Text PDF]
[85] Vaneček J.: Inhibitory effect of melatonin on GnRH-induced LH release. Rev. Reprod., 1999; 4: 67-72
[PubMed] [Full Text PDF]
[86] Vaneček J., Klein D.C.: Melatonin inhibits gonadotropin-releasing hormone-induced elevation of intracellular Ca2+ in neonatal rat pituitary cells. Endocrinology, 1992; 130: 701-707
[PubMed] [Full Text PDF]
[87] Vaneček J., Vollrath L.: Melatonin inhibits cyclic AMP and cyclic GMP accumulation in the rat pituitary. Brain Res., 1989; 505: 157-159
[PubMed]
[88] Vaneček J., Watanabe K.: Mechanisms of melatonin action in the pituitary and SCN. Adv. Exp. Med. Biol., 1999; 460: 191-198
[PubMed]
[89] Vaughan M.K., Blask D.E., Johnson L.Y., Reiter R.J.: The effect of subcutaneous injection of melatonin, arginine vasotocin, and related peptides on pituitary and plasma levels of luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, and prolactin in castrated adult male rats. Endocrinology, 1979; 104: 212-217
[PubMed]
[90] Viguie C., Thibault J., Thiery J.C., Tillet Y., Malpaux B.: Characterization of the short day-induced decrease in median eminence tyrosine hydroxylase activity in the ewe: temporal relationship to the changes in luteinizing hormone and prolactin secretion and short day-like effect of melatonin. Endocrinology, 1997; 138: 499-506
[PubMed] [Full Text HTML] [Full Text PDF]
[91] Voordouw B.C., Euser R., Verdonk R.E., Alberda B.T., de Jong F.H., Drogendijk A.C., Fauser B.C., Cohen M.: Melatonin and melatonin-progestin combinations alter pituitary-ovarian function in women and can inhibit ovulation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992; 74: 108-117
[PubMed]
[92] Waldhauser F., Lieberman H.R., Lynch H.J., Waldhauser M., Herkner K., Frisch H., Vierhapper H., Waldhausl W., Schemper M., Wurtman R.J., et al.: A pharmacological dose of melatonin increases PRL levels in males without altering those of GH, LH, FSH, TSH, testosterone or cortisol. Neuroendocrinology, 1987; 46: 125-130
[PubMed]
[93] Walker A.B., English J., Arendt J., MacFarlane I.A.: Hypogonadotrophic hypogonadism and primary amenorrhoea associated with increased melatonin secretion from a cystic pineal lesion. Clin. Endocrinol., 1996; 45: 353-356
[PubMed]
[94] Webley G.E., Lenton E.A.: The temporal relationship between melatonin and prolactin in women. Fertil. Steril., 1987; 48: 218-222
[95] Wilamowska A., Pawlikowski M., Kunert-Radek J., Klencki M.: Wpływ melatoniny na czynność osi przysadkowo-jajnikowej w stanach ograniczenia pożywienia. Ginekol. Pol., 1993; 64: 221-225
[PubMed]
[96] Wittkowski W., Bockmann J., Kreutz M.R., Böckers T.M.: Cell and molecular biology of the pars tuberalis of the pituitary. Int. Rev. Cytol., 1999; 185: 157-194
[PubMed]
[97] Wójtowicz M., Jakiel G.: Melatonina i jej rola w procesie rozrodu. Ginekol. Pol., 2002; 73: 1231-1237
[PubMed]
[98] Wun W.S., Jackson F.L., Preslock J.P., Berkowitz A.S.: Effect of melatonin in vivo upon FSH and LH release from hamster pituitary glands. Mol. Cell. Endocrinol., 1986; 46: 227-234
[PubMed]
[99] Yu C.X., Wu G.C., Xu S.F., Chen C.H.: Effect of melatonin on pro-opiomelanocortin mRNA expression in arcuate nucleus of rat hypothalamus. Acta Pharmacol. Sin., 2000; 21: 421-424
[PubMed]