Streszczenie

Otyłość jest przewlekłą chorobą, której nierzadko towarzyszą zaburzenia gospodarki cukrowej, lipidowej, a także powikłania metaboliczne w układzie krążenia. Jest to zaburzenie homeostazy przemian energetycznych, spowodowane nadmierną podażą energii zawartej w pożywieniu w stosunku do zapotrzebowania organizmu, zwiększając magazynowanie nadmiaru kalorii w postaci tkanki tłuszczowej. Częstość występowania otyłości na świecie zwiększyła się ponad dwukrotnie w latach 1980–2014 i obecnie dotyczy ponad 600 milionów osób. Za taki stan rzeczy odpowiadają przede wszystkim wzrost dostępności pożywienia, siedzący tryb życia, a także wysokotłuszczowa i wysokowęglowodanowa dieta. Wymienione zjawiska są następstwem przemian społeczno-gospodarczych zachodzących w ostatnich dziesięcioleciach.

Jednym z czynników, który może odgrywać istotną rolę w prewencji otyłości lub redukcji nadmiernej masy ciała jest modyfikacja składu mikrobioty jelitowej. Najnowsze badania wskazują, iż zróżnicowana, prawidłowo funkcjonująca mikrobiota zapewnia odpowiednie wykorzystanie energii dostarczonej z pożywieniem i prawidłowe jej magazynowanie w organizmie. Bakterie probiotyczne mogą się przyczyniać do utraty masy ciała w dwojaki sposób. Mikrobiota osób charakteryzujących się prawidłowym składem ilościowo-jakościowym jest znacznie bardziej wydajna energetycznie oraz przyczynia się do zwiększonego wydalania niestrawionych resztek pokarmowych w porównaniu do mikrobioty ludzi z rozpoznaną dysbiozą jelitową. Zmniejszenie masy ciała na skutek przyjmowania probiotyków może mieć także związek z ich wpływem na regulację metabolizmu węglowodanów i lipidów w organizmie.

W artykule przedstawiono aktualne badania kliniczne dotyczące potencjalnego związku między mikrobiotą jelitową a zmianami wartości parametrów antropometrycznych u osób z nadmierną masą ciała.

Wstęp

Otyłość jest definiowana jako stan nadmiernej akumulacji tkanki tłuszczowej w organizmie, będący następstwem długotrwałego, dodatniego bilansu energetycznego. Rozwój otyłości jest złożonym procesem, w którym istotną rolę odgrywają m.in. czynniki genetyczne, psychologiczne, kulturowe oraz środowiskowe. Do klasyfikowania nadwagi i otyłości powszechnie jest stosowany wskaźnik BMI, wyrażający masę ciała w kilogramach, podzieloną przez wzrost (w metrach) podniesiony do kwadratu (kg/m2). WHO określa nadwagę jako stan charakteryzujący się zakresem wskaźnika BMI między 25,0 a 29,99 kg/m2, natomiast wyznacznikiem otyłości jest wartość BMI większa lub równa 30 kg/m2. W latach 1980–2014 częstość występowania otyłości na świecie zwiększyła się ponad dwukrotnie. Obecnie choroba dotyczy ponad 650 milionów osób, co stanowi 13% (11% mężczyzn i 15% kobiet) populacji [59]. Skrajnie wysoki odsetek osób otyłych jest problemem państw Rady Współpracy Zatoki Perskiej (Zjednoczone Emiraty Arabskie, Kuwejt, Bahrajn, Katar, Arabia Saudyjska, Oman). Zmiany zwyczajów żywieniowych w ostatnich dekadach spowodowały, iż 36,7% tamtejszej ludności zmaga się z nadmierną masą ciała (BMI > 30). Podobny problem dotyczy także Stanów Zjednoczonych (33,7%), Jordanii (30,5%) i Turcji (29,5%). Najniższy odsetek osób otyłych, biorąc pod uwagę kraje rozwinięte, zamieszkuje Japonię (3,3%). Zjawisko występowania otyłości dotyczy 22,3% Europejczyków, z czego najwięcej otyłych jest obywatelami Wielkiej Brytanii (28,1%), Czech (26,8%) oraz Słowacji (25,7%) [18]. WHO uznała otyłość za globalną epidemię i najgroźniejszą chorobę przewlekłą, która nieleczona może doprowadzić do rozwoju schorzeń układu krążenia, cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego, zaburzeń hormonalnych, a także zwiększać ryzyko zapadalności na niektóre rodzaje nowotworów [59].

W ostatnich latach rosnące zainteresowanie badaczy budzą czynniki żywieniowe i środowiskowe mogące wpłynąć na utrzymanie prawidłowego bilansu energetycznego i tym samym przeciwdziałać odkładaniu tkanki tłuszczowej. Jednym z takich czynników może być skład mikrobioty jelitowej, który kształtuje się już od pierwszych dni życia i jak wykazano jest powiązany m.in. z przyswajaniem energii z pożywienia [60], rozwojem cukrzycy typu 2 [32], obniżeniem stanu zapalnego w organizmie [61] czy regulacją fizjologicznych mechanizmów odpornościowych [53]. Próby dogłębnego zrozumienia etiologii otyłości oraz potencjalnych nowych metod jej zapobiegania i leczenia coraz częściej dotyczą zagadnień związanych z ludzkim mikrobiomem [12]. Na podstawie zgromadzonych danych można wnioskować, iż zasadne są dalsze badania, a w przyszłości modyfikacja flory bakteryjnej jelit może się okazać skutecznym uzupełnieniem standardowego postępowania leczniczo-żywieniowego w otyłości [9].

Rola mikrobioty jelitowej

Do najważniejszych funkcji mikrobioty jelitowej należą koordynowanie i aktywacja układu immunologicznego, a także rola metaboliczna i troficzna, która jest istotnym ogniwem w zachowaniu homeostazy organizmu. Bakterie jelitowe rozkładają nieprzyswajalne lub trudno przyswajalne przez człowieka węglowodany złożone (np. celulozę, hemicelulozę, pektyny) do cukrów prostych. Szacuje się, iż ta transformacja może dostarczyć nawet 
10–15% całodziennej energii dla komórek człowieka. Mikrobiota bytująca w jelitach przyczynia się także do wytwarzania krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych SCFA, które powstają w procesie fermentacji egzogennych węglowodanów złożonych (np. skrobi opornej) i są najważniejszym źródłem energii dla kolonocytów. Do SCFA zalicza się m.in. kwas masłowy, który stymuluje dojrzewanie i prawidłowe różnicowanie kolonocytów, korzystnie wpływa na ciągłość bariery śluzówkowej oraz zmniejsza stężenia cytokin prozapalnych. Bakterie jelitowe trawią złuszczone komórki nabłonka, śluzu, metabolizują składniki żółci, ksenobiotyki, część leków oraz potencjalne kancerogeny [41, 43]. W badaniach wpływu naturalnej flory jelitowej na odpowiedź immunologiczną należy uwzględnić, iż mechanizmy dotyczące tego zagadnienia nie zostały dokładnie poznane. Wydaje się, iż proporcje między poszczególnymi rodzajami bakterii oraz ich różnice we właściwościach immunomodulujących są podstawą w sterowaniu odpowiedzią immunologiczną. W prowadzonych dotąd obserwacjach zidentyfikowano konkretne mikroorganizmy, które są odpowiedzialne za immunoregulację w obrębie jelita, przez normowanie subpopulacji limfocytów T związanych z pobudzeniem odpowiedzi odpornościowej czyli modulację stosunku Th1/Th17/Th2 oraz Th1/Th17/Treg [57]. Inną funkcją mikrobioty człowieka jest ochrona przed kolonizacją mikroorganizmów patogennych. Bakterie z rodzaju Lactobacillus, Bifidobacterium czy Bacterioides tworzą naturalne zabezpieczenie przez współzawodnictwo z patogenami o obecne w jelicie substancje pokarmowe, wytwarzają liczne bakteriocyny i kwasy organiczne, które selektywnie ograniczają rozwój i namnażanie się drobnoustrojów chorobotwórczych. Mikroorganizmy z rodzaju Lactobacillus oraz bakterie z rodziny Enterobacteriaceae wspomagają także trawienie laktozy przez wytwarzanie laktazy i uzupełnianie puli tego enzymu, wytwarzanego w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego. Biorą również udział w biosyntezie wielu koniecznych dla organizmu gospodarza witamin, takich jak witamina K, witaminy z grupy B (B1, B2, B3, B6,B12) czy kwas foliowy, a także wpływają na recyrkulację kwasów tłuszczowych [17, 47].

Skład naturalnej mikrobioty jelitowej

Przewód pokarmowy to drugi co do wielkości układ w organizmie człowieka. Jego długość wynosi około 8–9 m. Według szacunków całkowity ciężar bytujących tam bakterii wynosi prawie 2 kg [57], a ich liczba waha się od 104 CFU/ml w jelicie cienkim do 1012 CFU/ml w jelicie grubym, co stanowi nawet 50% ogólnej treści jelitowej. Przewód pokarmowy zasiedla ponad 1000 gatunków bakterii, z czego najliczniejsze są Firmicutes (64%), Bacteroidetes (23%), Proteobacteria (8%) i Acinetobacter (3%) [4, 19]. Skład mikrobioty różni się w zależności od odcinka przewodu pokarmowego. W jelicie cienkim dominują Gram-dodatnie bakterie beztlenowe (rodzaje Bacteroides, Streptococcus, Lactobacillus, Enterococcus, Clostridium oraz Gram-ujemne bakterie z rodziny Enterobacteriaceae), natomiast jelito grube jest zasiedlone głównie przez Gram-dodatnie i Gram-ujemne bakterie beztlenowe (m.in. rodzaje Bacteroides, Clostridium, Bifidobacterium, Enterococcus, Eubacterium, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Ruminococcus, Streptococcus i Bacillus). W jamie ustnej przeważają rodzaje Streptococcus, Peptococcus, Staphylococcus, Bifidobacterium, Lactobacillus i Fusobacterium. Przełyk, ze względu na szybki przepływ treści pokarmowej jest miejscem ograniczonego rozwoju flory bakteryjnej, podobnie jak żołądek, w którym z powodu niskiego pH – mogą bytować jedynie nieliczne organizmy, takie jak Helicobacter pylori, Lactobacillus, Streptococcus czy drożdże Candida albicans [2, 10, 39]. W przeciągu pierwszych miesięcy życia proporcje poszczególnych rodzajów bakterii jelitowych podlegają stopniowej zmianie. Jednak nie jest to stan długotrwały i już w wieku 2 lat mikrobiota dziecka przypomina składem występującą u dorosłego [3]. Obserwowany jest wówczas wzrost liczebności Bacteroides oraz obniżenie udziału Bifidobacterium i Lactobacillus. Mikrobiota dorosłego człowieka jest stosunkowo stabilna pod względem składu [tabela 1], niemniej jednak w podeszłym wieku zauważalny jest wzrost liczebności Enterococcus i Escherichia coli przy jednoczesnym spadku ogólnej liczby Bacteroides [43, 56].

Wśród mikrobioty jelitowej można wyróżnić 3 grupy drobnoustrojów: pożyteczne (np. Bifidobacterium i Lactobacillus), oportunistyczne (np. Bacteroides, Eubacterium oraz rodzina Enterobacteriaceae), a także chorobotwórcze (np. Clostridium, Staphylococcus i Pseudomonas). U zdrowych wszystkie wymienione wyżej grupy pozostają w fazie równowagi biologicznej [30]. Mikrobiota jelitowa człowieka jest jednym z najbardziej zróżnicowanych gatunkowo ekosystemów, który cechuje zmienność ilościowo-jakościowa w ciągu życia, przy jednoczesnym, stałym dążeniu do zachowania homeostazy.

Dysbioza

Dysbioza to zaburzenie składu i funkcjonowania mikrobioty jelitowej, powodujące wystąpienie objawów chorobowych. Wśród licznych czynników wywołujących dysbiozę można wymienić zmianę w dotychczasowym sposobie żywienia, zmianę funkcjonowania układu immunologicznego np. pod wpływem stresu lub modyfikacji stylu życia, a przede wszystkim antybiotykoterapię [48]. O ile na temat wpływu żywienia na modyfikację składu mikrobioty ludzkiej są sprzeczne doniesienia, sugerujące zarówno, iż dieta jest istotnym czynnikiem [20], jak również niemającym wpływu na omawianą kwestię [1], to destrukcyjny wpływ przyjmowania antybiotyków na fizjologiczną florę przewodu pokarmowego jest niepodważalny. Dowiedziono, iż w trakcie antybiotykoterapii dochodzi do zmian proporcji głównych typów bakterii bytujących w jelicie człowieka. Jak wykazało badanie Jakobssona najbardziej niestabilnie okazały się bakterie typu Firmicutes, których liczba istotnie zmniejszyła się pod wpływem podaży antybiotyku, a powstałą wolną niszę zajęły Proteobacteria. Zwłaszcza w pierwszych dniach antybiotykoterapii zauważalna jest znaczna modyfikacja składu gatunkowego mikroorganizmów jelitowych oraz ich zmniejszone zróżnicowanie (ryc. 1). Obserwowane zmiany w strukturze mikrobiomu mogą się utrzymywać nawet do 4 lat od zakończenia leczenia [4]. Wolną niszę ekologiczną powstałą na skutek terapii przeciwbakteryjnej zasiedlają mikroorganizmy pierwotnie oporne na dany antybiotyk, a ich dominacja utrzymuje się długo. Lofmark i wsp. dowiedli, iż nawet krótkotrwałe przyjmowanie klindamycyny (7 dni) może spowodować przewlekłe zmiany w składzie komensalnej mikrobioty. W przewodzie pokarmowym pacjentów, jedynym wykrytym gatunkiem z rodzaju Bacteroides był Bacteroides thetaiotaomicron, oporny na stosowany antybiotyk. Powstałe zmiany były wykrywalne jeszcze 2 lata po podaniu [34]. Niektórzy badacze wnioskują, iż powrót mikrobioty człowieka do stanu sprzed terapii antybiotykiem może trwać kilka lat [22] lub nie być w pełni możliwy [23].

Miejsce występowania	Drobnoustroje
Żołądek	Lactobacillus spp.
Jelito cienkie:  Dwunastnica Jelito czcze Jelito kręte	Lactobacillus spp.  Streptococcus spp.  Escherichia coli Bacteroides spp.  Enterococcus spp.
Jelito grube	Bakterie beztlenowe   Bacteroides fragilis i inne gatunki   Fusobacterium spp.    Bifidobacterium bifidum i inne gatunki   Lactobacillus spp.    Clostridium perfringens   Clostridium septicum   Eubacterium spp.    Actinomyces spp.    Prevotella spp.    Peptostreptococcus spp.    Finegoldia magna   Micromonas micros   Peptococcus niger   Veillonella spp.  Bakterie tlenowe i względnie beztlenowe   Enterobacter spp.    Escherichia coli   Klebsiella spp.    Proteus spp.    Pseudomonas spp.    Enterococcus faecalis   Staphylococcus spp.    Bacillus spp.

Tabela 1. Drobnoustroje wchodzące w skład naturalnej mikrobioty bytującej w jelitach człowieka [30]

Mikrobiota jelitowa u osobników z nadmierną masą ciała

Omówione wyżej zaburzenia w obrębie składu mikrobioty jelitowej mogą predysponować do wystąpienia nadwagi i otyłości. W badaniu Kalliomaki i wsp. monitorowano florę bakteryjną 49 dzieci od urodzenia do 7 roku życia. Próbki stolca pobrano w wieku 6 i 12 miesięcy, a następnie przeanalizowano pod kątem składu ilościowo-jakościowego. Uzyskane wyniki wykazały, iż u dzieci, które w wieku 7 lat charakteryzowały się nadmierną masą ciała w pobranych początkowo próbkach występowała mniejsza kolonizacja Bifidobacterium i większa zawartość bakterii Staphylococcus aureus w porównaniu z dziećmi o prawidłowej masie ciała [28].

Różnice w składzie mikrobioty osób otyłych i szczupłych monitorowali także Ley i wsp. Podczas rocznego programu redukcji masy ciała, metodami biologii molekularnej analizowano skład stolca 12 otyłych osób, przydzielając je do grupy otrzymującej dietę o obniżonej zawartości węglowodanów lub zredukowanej zawartości tłuszczów. Początkowa analiza wykazała, iż dominujący udział mikrobioty osób z obu grup stanowiły gatunki Bacteroides i Firmicutes, przy czym u osób z nadmierną masą ciała grupy Bacterioides było mniej, a Firicutes więcej w porównaniu z grupą kontrolną, którą tworzyły osoby szczupłe. Następstwem stopniowej redukcji masy ciała był wzrost liczby Bacterioides i jednoczesny spadek Firmicutes, niezależnie od rodzaju stosowanej diety. Należy podkreślić, iż zwiększona liczba Bacteroidetes była dodatnio skorelowana z procentową utratą masy ciała u badanych osób niezależnie od podaży kalorii. Grupa Bacteroides stanowiła około 3% wszystkich bakterii jelitowych u osób badanych przed redukcją masy ciała i około 15% ogólnej liczby bakterii jelitowych po zakończonym programie [33]. Wydaje się, iż znaczne zróżnicowanie w obrębie rodziny Firmicutes może się przyczyniać do efektywniejszego pozyskiwania energii ze źródeł pokarmowych, jednak wyjaśnienie związku przyczynowo-skutkowego między mikrobiotą jelitową, a nadmierną masą ciała wymaga dalszych badań.

Probiotyki

Rodzaj Lactobacillus

W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą oceniano wpływ bakterii LGG2055 (Lactobacillus gasseri SBT2055) podawanych w sfermentowanym mleku na poziom tkanki tłuszczowej i ogólną masę ciała. W badaniu wzięło udział 87 osób charakteryzujących się wskaźnikiem BMI w przedziale 24,2–30,7 kg/m2 oraz wysokim poziomem trzewnej tkanki tłuszczowej. Grupa badawcza spożywała 200 g/dzień fermentowanego mleka zawierającego żywe komórki bakterii probiotycznych w ilości 108 CFU/g produktu, natomiast grupa kontrolna otrzymywała placebo. Po 12 tygodniach wśród osób z grupy badanej odnotowano zmniejszenie poziomu trzewnej tkanki tłuszczowej średnio o 4,6% (-5,8 cm2), podskórnej tkanki tłuszczowej o 3,3% (-7,7 cm2), co przełożyło się na średni spadek BMI o 1,5% (-0,4 kg/m2). Utrata ogólnej masy ciała kształtowała się na poziomie 1,4% (-1,1 kg), obwód bioder i talii zmniejszył się odpowiednio o 1,5% (-1,7 cm) i 1,8% (-1,5 cm). Warto podkreślić, iż w grupie, która przyjmowała placebo, nie odnotowano istotnych różnic w parametrach antropometrycznych [26]. Ten sam zespół badawczy sprawdził czy szczep LGG2055 suplementowany w mniejszych ilościach (106 lub 107 CFU/g) również wpłynie na poprawę wskaźników antropometrycznych wśród osób charakteryzujących się podwyższoną zawartością wisceralnej tkanki tłuszczowej. Wyniki przeprowadzonego eksperymentu wykazały, iż w grupach przyjmujących probiotyk w ilościach 106 i 107 CFU/g (w dwóch porcjach 100 g na dzień) po 12 tygodniach nastąpiło istotne zmniejszenie wisceralnej tkanki tłuszczowej odpowiednio o -8,2% (-8,6 cm2) oraz -8,5% (-9,6 cm2) w stosunku do wartości wyjściowych. Nie zaobserwowano zmian w zawartości podskórnej tkanki tłuszczowej, natomiast istotnie zmniejszył się wskaźnik BMI, obwód talii oraz bioder. W grupie przyjmującej placebo nie odnotowano zmian. Ponowna ocena powyższych parametrów po czterech tygodniach od zaprzestania suplementacji probiotyku wykazała, iż uzyskane zmiany były mniejsze niż w 12 tygodniu suplementacji, dlatego być może jest potrzebna stała podaż w celu utrzymania efektów [27]. W kolejnym badaniu z zastosowaniem szczepu Lactobacillus gasseri BNR17 wzięło udział 57 ochotników, z których 29 suplementowało przez 12 tygodni ww. szczep w ilości 1010 CFU/g, natomiast pozostali przyjmowali placebo. Po zakończeniu eksperymentu odnotowano, iż w grupie badanej nieznacznie się zmniejszyły m.in. parametry, takie jak masa ciała, zawartość tkanki tłuszczowej i obwód talii, jednak statystycznie istotne różnice dotyczyły jedynie wskaźnika BMI (-0,5 kg/m2), a także obwodu bioder (-2,8 cm). W grupie spożywającej placebo podobnie jak we wcześniejszych badaniach nie zaobserwowano różnic [25].

W niewielu doniesieniach naukowych oceniano związek szczepów bakterii Lactobacillus rhamnosus z wybranymi parametrami antropometrycznymi na modelu ludzkim. Sanchez i wsp. w eksperymencie oceniali wpływ suplementacji Lactobacillus rhamnosus CGMCC1.3724 na redukcję masy ciała i późniejsze utrzymanie efektów wśród otyłych kobiet i mężczyzn (BMI 29–41 kg/m2). W tym celu 62 osobom podawano probiotyk w ilości 1,6 x 108 CFU (kapsułka zawierała także oligofruktozę i inulinę), a uzyskane efekty mierzono w punkcie wyjściowym, 12. oraz 24. tygodniu od rozpoczęcia doświadczenia. Grupa kontrolna (n = 63) przyjmowała placebo. Wszystkim osobom zakwalifikowanym do badania zalecono 12-tygodniową restrykcję podaży energii wynoszącą 500 kcal/d w stosunku do całkowitego zapotrzebowania. Podczas drugiej fazy badania (13–24 tydzień) każdy uczestnik otrzymał spersonalizowany plan diety bez ograniczeń kaloryczności. Uzyskane wyniki wykazały, iż średnia utrata masy ciała i zawartość tkanki tłuszczowej nie różniły się znacząco między grupą badawczą i kontrolną w sytuacji gdy analizie poddano wszystkich uczestników. Zaobserwowano jednak znaczące rozbieżności po uwzględnieniu płci jako czynnika różnicującego obie grupy. Średnia utrata masy ciała u kobiet w grupie przyjmującej Lactobacillus rhamnosus CGMCC1.3724 po upływie pierwszych 12 tygodni była istotnie wyższa niż u kobiet w grupie kontrolnej (różnica 1,8 kg), podczas gdy u mężczyzn nie odnotowano takich zmian w czasie trwania całego eksperymentu. Podobna tendencja utrzymała się w drugiej fazie badania, w której kobiety przyjmujące probiotyk nadal traciły masę ciała, natomiast w grupie placebo nastąpił nieznaczny wzrost tego parametru. W zawartości tkanki tłuszczowej w grupie mężczyzn nie zaobserwowano zmian, natomiast wśród kobiet istotne różnice pojawiły się jedynie w drugiej fazie trwania badania w grupie suplementującej CGMCC1.3724 (utrata 4,79 kg tkanki tłuszczowej) [52].

Próby kliniczne z zastosowaniem szczepów Lactobacillus plantarum wskazują na ich korzystny wpływ na utratę masy ciała. W estońskim badaniu 25 otyłych ochotników przez 3 tygodnie spożywało 50 g sera podpuszczkowego zawierającego 1,5 x 1011 CFU/g Lactobacillus plantarum TENSIA, przy jednoczesnym przestrzeganiu diety o energetyczności 1500 kcal/d. Wyniki eksperymentu wykazały, iż doprowadziło to do znaczącego spadku masy ciała (o 5,7 kg), a także wskaźnika BMI (o 2 kg/m2) u badanych osób w odniesieniu do wartości początkowych. W grupie kontrolnej (n = 15), która przestrzegała niskokalorycznej diety oraz przyjmowała placebo również odnotowano korzystne zmiany omawianych parametrów antropometrycznych, jednak były one mniejsze. Masa ciała zmniejszyła się średnio o 4,4 kg, natomiast BMI o 1,9 kg/m2 [55]. Jednoczesna suplementacja szczepów Lactobacillus plantarum KY1032 i Lactobacillus curvatus HY7601 również może się przyczynić do poprawy parametrów antropometryczych u osób z nadwagą. Wykazało to 12-tygodniowe badanie, które ukończyło 95 osób (BMI = 27 kg/m2), 49 z nich spożywało proszek zawierający oba szczepy w ilościach po 2,5 x 109 CFU, natomiast pozostali (n = 46) otrzymywali placebo. Po zakończeniu eksperymentu zaobserwowano, iż w grupie badanej znacząco zmniejszyły się: masa ciała (-0,65 ± 0,23 kg), procentowa zawartość tkanki tłuszczowej (-0,57 ± 0,19%), masa tkanki tłuszczowej (-616 ± 161 g) oraz objętość podskórnej tkanki tłuszczowej (-2,68 ± 1,31 cm2) w porównaniu do wartości wyjściowych [24].

Zbliżone wyniki otrzymali Nakamura i wsp., którzy oceniali skuteczność przyjmowania Lactobacillus amylovorus CP1563 w redukcji tkanki tłuszczowej u osób z nadwagą. Po 12 tygodniach przyjmowania napoju z proszkiem zawierającym probiotyk procentowa zawartość tkanki tłuszczowej, zawartość tkanki tłuszczowej w całym organizmie oraz poziom trzewnej tkanki tłuszczowi uległy istotnemu zmniejszeniu (we wszystkich przypadkach p < 0,001) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [40]. Ten sam szczep suplementowany z jogurtem przez 6 tygodni osobom z BMI 25–32 kg/m2 w stężeniu 1,39 x 109 CFU w kapsułce, przyczynił się do obniżenia w badanej grupie masy ciała o 1,8 kg, a całkowitej masy tłuszczowej o 1,4 kg, jednak zmiany te nie były istotne statystycznie [44].

Nie wszystkie probiotyki mogą ułatwiać redukcję masy ciała. Jak wykazano, bakterie Lactobacillus reuteri stanowią zwiększony odsetek mikrobioty ludzi otyłych w porównaniu z osobami z prawidłową masą ciała, przy czym różnica może być nawet trzykrotna. Istnieje również dodatnia korelacja między stężeniem Lactobacillus reuteri w kale a wskaźnikiem BMI [36, 37]. W próbie klinicznej z zastosowaniem szczepu Lactobacillus reuteri JBD301 także wykazano przyrost masy ciała wśród badanych (BMI 25–35 kg/m2) po 12 tygodniach suplementacji probiotyku w ilości 109 CFU w kapsułce. Jednak należy zaznaczyć, iż różnica w przyroście masy ciała między grupą przyjmującą probiotyk, a placebo wynosiła 1,24 kg (odpowiednio +0,21 kg i +1,45 kg) [6]. Wyjaśnieniem tego zjawiska może być to, iż Lactobacillus reuteri może poprawić zdolność wchłaniania i przetwarzania składników odżywczych w jelitach [5].

Rodzaj Bifidobacterium

W 2015 r. przeprowadzono badanie oceniające wpływ szczepu Bifidobacterium breve B-3 na zmianę masy ciała osób wykazujących tendencją do otyłości (BMI 24–30 kg/m2). Do badania włączono ochotników, którzy przez 12 tygodni przyjmowali kapsułkę z probiotykiem zawierającym 5 x 1010 CFU (n = 19), natomiast część grupy otrzymywała identycznie wyglądającą i smakującą kapsułkę placebo (n = 25). W badaniu grupa suplementująca szczep B-3 nie wykazała znaczącego zmniejszenia masy ciała w porównaniu z grupą placebo, jednak ubytek masy tłuszczowej był istotnie większy w porównaniu do grupy kontrolnej. Zmniejszona masa tłuszczu wynosiła średnio 0,7 kg po 12 tygodniach w grupie przyjmującej B-3. Znaczące różnice wykazano również w stężeniach białka C-reaktywnego oraz g-glutamylotranspeptydazy. Na tej podstawie wysunięto wnioski, iż Bifidobacterium breve B-3 może się przyczynić do hamowania reakcji prozapalnych związanych z otyłością [38].

Rodzaj Saccharomyces

W irańskim badaniu przeprowadzonym w 2015 r. 18 kobiet z BMI w przedziale 25,0–34,9 kg/m2 spożywało cztery 25 g porcje niskotłuszczowego kefiru zawierającego szczepy Lactobacillus kefiri, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces unisporus, Saccharomyces exiguous oraz Kluyveromyces marxianus. W publikacji nie podano dokładnych stężeń probiotyków w produkcie. W czasie eksperymentu osoby badane przestrzegały diety normokalorycznej dostarczającej 2000 kcal/d. Po upływie 8 tygodni istotnemu zmniejszeniu uległy masa ciała oraz BMI odpowiednio o -1,4 kg i -0,6 kg/m2 w porównaniu do grupy kontrolnej (n = 20), która przyjmowała dwie porcje niskokalorycznych produktów mlecznych w ciągu dnia [16]. W przytoczonych badaniach oceniano wpływ różnych rodzajów bakterii probiotycznych na zmianę wskaźników antropometrycznych, nierzadko odmienny był także czas trwania interwencji, który wynosił od 3 tygodni do 6 miesięcy, a także stężenie probiotyku w suplementowanym produkcie (106 – 1011 CFU). Być może powyższe różnice przyczyniły się do rozbieżności w zaobserwowanych wynikach. W tabeli 2 zestawiono wyniki wpływu suplementacji probiotyków na zmianę masy ciała.

Badanie	Stosowana mikrobiota	Stężenie probiotyku	Czas trwania interwencji	Liczebność grup	Uzyskany efekt zmiany masy ciała	Istotność
Chung i wsp. [6]	Lactobacillus reuteri JBD301	109 CFU	12 tygodni	nGB = 18nGK = 19	+ 0,21 kg	+
Fathi i wsp. [16]	Lactobacillus kefiri, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces unisporus, Saccharomyces exiguous oraz Kluyveromyces marxianus	brak danych	8 tygodni	nGB1 = 25nGB2 = 25nGK = 25	– 1,4 kg	+
Jung i wsp. [25]	Lactobacillus gasseri BNR17	1010 CFU/g	12 tygodni	nGB = 31nGK = 31	– 1,1 ± 2,2 kg	–
Jung i wsp. [24]	Lactobacillus plantarum KY1032 oraz Lactobacillus curvatus HY7601	2,5 x 109 CFU	12 tygodni	nGB = 49nGK = 46	– 0,65 ± 0,23 kg	+
Kadooka i wsp. [26]	Lactobacillus gasseri SBT2055	108 CFU/g	12 tygodni	nGB = 49nGK = 46	– 1,4 kg	+
Kadooka i wsp. [27]	Lactobacillus gasseri SBT2055	106 lub 107 CFU/g	12 tygodni	nGB1 = 69nGB2 = 71nGK = 70	Nie oceniano masy ciała, jedynie BMI (- 1,1 oraz – 1,6 kg/m2 )	+
Minami i wsp. [38]	Bifidobacterium breve B-3	5 x 1010 CFU	12 tygodni	nGB = 24nGK = 28	+ 0,2 kg	–
Nakamura i wsp. [40]	Lactobacillus amylovorus CP1563	200 ml napoju, brak szczegółowych danych dotyczących stężenia probiotyku	12 tygodni	nGB = 100nGK = 100	brak danych	w całej grupie: – w grupie mężczyzn: +
Omar i wsp. [44]	Lactobacillus amylovorus CP1563	1,39 x 109 CFU	6 tygodni	nGB1 = 14nGB2 = 14nGK = 14	– 1,8 kg	–
Sanchez i wsp. [52]	Lactobacillus rhamnosus CGMCC1.3724	1,6 x 108 CFU	24 tygodnie	nGB = 62nGK = 63	– 1,8 kg jedynie w grupie kobiet (w grupie mężczyzn wynik nieistotny statystycznie)	+ / –
Sharafedtinov i wsp. [55]	Lactobacillus plantarum TENSIA	1,5 x 1011 CFU/g	3 tygodnie	nGB = 25nGK = 15	– 5,7 kg	+

Tabela 2. Wpływ suplementacji probiotyków na zmianę masy ciała u osób otyłych

„+” wynik istotny statystycznie, „–„ wynik nieistotny statystycznie, nGK – liczebność grupy kontrolnej, nGB – liczebność grupy badawczej

Dotychczasowe wyniki badań sugerują, iż modyfikacja mikrobioty jelitowej może być przydatnym narzędziem służącym do nadzoru homeostazy energetycznej, kontroli nasilenia stanu zapalnego czy zarządzania masą ciała, zatem pośrednio wykazuje znaczenie w patofizjologii otyłości. W ostatnich latach coraz częściej ocenia się wpływ konkretnych szczepów probiotycznych na poszczególne parametry świadczące o nadwadze czy otyłości [14], jednak należy zaznaczyć, iż różne rodzaje bakterii mogą odmiennie działać w zmianach wskaźników antropometrycznych u ludzi.

Prebiotyki

Prebiotyki mogą stymulować wzrost określonych bakterii jelitowych, dzięki czemu wykazują potencjał modyfikacji mikrobioty jelitowej. Jednak wyniki takiego postępowania na poziomie poszczególnych gatunków i szczepów nie są łatwe do przewidzenia [51]. Poza samym spożyciem prebiotyków istnieje wiele czynników, które odgrywają istotną rolę w ustaleniu składu mikrobioty przewodu pokarmowego, a głównym z nich jest kwasowość jaka panuje w jelitach. Sprawia to, iż zasadne zdają się wzmożone starania badaczy mające na celu identyfikację rodzajów bakterii, których wzrost może być stymulowany przez daną interwencję uwzględniającą podaż prebiotyków [7]. Produkty zbożowe, owoce, warzywa, a także inne rośliny jadalne są źródłem węglowodanów będących prebiotykami. Wśród tych grup na szczególną uwagę zasługują: karczochy, banany, szparagi, jagody, czosnek, cebula, cykoria, zielone warzywa, rośliny strączkowe, a także owies, siemię lniane, jęczmień i pszenica [8]. Istnieją także sztucznie wytworzone prebiotyki, do których można zaliczyć: laktulozę, galaktooligosacharydy, fruktooligosacharydy, maltooligosacharydy, cyklodekstryny czy laktosacharozę. Spośród nich znaczącą część wytwarzanych oligosacharydów (prawie 40%) stanowi laktuloza. Natomiast fruktany, takie jak inulina i oligofruktoza są uważane za najefektywniej wykorzystywane przez wiele gatunków probiotyków i najskuteczniejsze w manipulacji składu mikrobioty jelitowej [35].

W próbach klinicznych z użyciem prebiotyków zauważono, iż przyczyniają się do zmian w mikroflorze jelitowej, które mogą mieć istotny wpływ na wybrane parametry biochemiczne związane z otyłością (np. białko CRP, glikemia na czczo). W eksperymencie Dewul i wsp. nie zaobserwowano jednak bezpośredniego wpływu prebiotyków na zmianę parametrów antropometrycznych u ludzi. Trzymiesięczne badanie z udziałem 30 otyłych kobiet, z których połowa spożywała mieszaninę inuliny i oligofruktozy (16 g/d), wykazało, iż po wprowadzonej interwencji nastąpił u nich większy spadek masy ciała, wartości wskaźników BMI oraz WHR, a także masy tłuszczowej w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (maltodekstrynę), jednak różnice między obiema grupami nie były istotne statystycznie [11]. Podobne wyniki otrzymali Parnell i Reimer: oligofruktoza wykazuje potencjał sprzyjający utracie masy ciała oraz regulacji gospodarki cukrowej u osób z nadwagą, jednak uzyskane wyniki nie są znaczące. W grupie 21 ochotników, którzy przez 12 tygodni przyjmowali 21 g prebiotyku nastąpiło zmniejszenie masy ciała o 1,03 ± 0,43 kg, natomiast w grupie kontrolnej (n = 18) przyjmującej maltodekstrynę zaobserwowano wzrost masy ciała rzędu 0,45 ± 0,31 kg. Warto odnotować, iż w grupie kobiet suplementujących oligofruktozę zanotowano niższy pobór energii z pożywieniem w ciągu dnia w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Różnice były istotnie zauważalne jedynie w połowie trwania eksperymentu (6. tydzień) [46].

Niewiele wiadomo na temat zdolności prebiotyków do swoistego modyfikowania mikrobioty jelitowej i ich wpływu na zmiany parametrów antropometrycznych u otyłych dzieci. W niedawno opublikowanej pracy, kanadyjscy badacze przedstawili znaczące wyniki swoich badań nad tym zagadnieniem. U 22 dzieci z nadmierną masą ciała (> 85 centyla) w wieku 7–12 lat po 16 tygodniach suplementacji 8 g/d inuliny wzbogaconej w oligofruktozę zauważono spadek masy ciała o 3,1%, zmniejszenie procentowej zawartości tkanki tłuszczowej o 2,4% oraz redukcję tkanki tłuszczowej umiejscowionej w obrębie tułowia o 3,8% w porównaniu z dziećmi (n = 22), które przyjmowały placebo w postaci maltodekstryny. W grupie kontrolnej nastąpił wzrost wartości wymienionych wyżej parametrów o odpowiednio 0,5%, 0,05% oraz spadek o 0,3% zawartości tkanki tłuszczowej z tułowia. U dzieci, które suplementowały prebiotyk zauważono redukcję stężenia interleukiny- 6 (spadek o 15% w porównaniu do wartości wyjściowych), a także zmniejszenie w surowicy krwi stężenia triglicerydów (spadek o 19% w porównaniu do wartości wyjściowych) [42].

Prebiotyki są tanim, łatwo dostępnym i nieinwazyjnym środkiem mogącym regulować skład mikrobioty jelitowej człowieka i tym samym uzupełniać dietę przy standardowym postępowaniu dietetycznym u osób z nadmierną masą ciała.

Synbiotyki

Synbiotyki są definiowane jako połączenie probiotyku i prebiotyku, które dzięki synergistycznemu działaniu korzystnie oddziałuje na organizm gospodarza przez poprawę, przeżycia i implantacji mikrobioty jelitowej [13]. Wyniki nielicznych badań nad wpływem przyjmowania synbiotyków na zmianę parametrów antropometrycznych u otyłych ludzi nie są jednoznaczne. Należy podkreślić, iż działanie zdrowotne będzie prawdopodobnie zależało od składu danego synbiotyku. W związku z czym, chociaż synbiotyki wydają się obiecującym narzędziem służącym do modulacji mikrobioty jelitowej, efekty ich przyjmowania muszą zostać potwierdzone w następnych próbach klinicznych [54]. W omawianym wcześniej badaniu Sancheza przeprowadzonym wśród 62 otyłych osobach wykazano, iż przyjmowanie szczepu Lactobacillus rhamnosus CGMCC1.3724 z oligofruktozą i inuliną przy stosowaniu niskokalorycznej diety przez 12 tygodni spowodowało istotną statystycznie utratę masy ciała i tkanki tłuszczowej jedynie w grupie kobiet, natomiast w grupie mężczyzn nie zaobserwowano takich zmian [52]. W eksperymencie przeprowadzonym wśród dzieci z nadmierną masą ciała wykazano, iż przyjmowanie synbiotyku korzystnie modyfikuje wybrane parametry antropometryczne. W badaniu zastosowano synbiotyczne kapsułki zawierające żywe, liofilizowane bakterie Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium breve, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium longum i Lactobacillus bulgaricus ludzkiego pochodzenia z fruktooligosacharydami oraz witaminami A, E i C. Każda kapsułka zawierała 2 × 108 CFU/dzień. Po 8 tygodniach zauważono istotne zmniejszenie wskaźnika BMI oraz obwodu talii, a także niektórych kardiometabolicznych czynników ryzyka, takich jak cholesterol całkowity, frakcja cholesterolu LDL, stężenie triglicerydów w grupie badanej. U dzieci przyjmujących placebo takiego wyniku nie odnotowano [50]. Podobne badanie przeprowadzili Ipar i wsp. w próbie trwającej jeden miesiąc otyłe dzieci, oprócz wdrożenia zwiększonej aktywności fizycznej oraz niskokalorycznej diety, dodatkowo otrzymywały preparat zawierający bakterie Lactobacillus acidophilus (4,3 × 108 CFU/saszetka), Lactobacillus rhamnosus (4,3 × 108 CFU/saszetka), Bifidobacterium bifidum (4,3 × 108 CFU/saszetka), Bifidobacterium longum (4,3 × 108 CFU/saszetka) i Enterococcus faecium (8,2 × 108 CFU/saszetka). Ponadto każda saszetka zawierała również prebiotyki: FOS 625 mg, laktulozę 400 mg oraz witaminy: A (6 mg), B1 (1,8 mg), B2 (1,6 mg), B6 ​​(2,4 mg), E (30 mg) i C (75 mg). Uzyskane wyniki wykazały, iż w grupie badanej suplementacja synbiotykiem spowodowała znaczące zmniejszenie masy ciała (p <0,001) i wskaźnika masy ciała (p <0,001) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Odsetek dzieci, które zmniejszyły masę ciała był wyższy w grupie z synbiotykiem w porównaniu ze standardową procedurą redukcji masy ciała, jednak nieistotny statystycznie (71,4 vs. 64,2%). Testowany suplement korzystnie wpływał na profil lipidowy i redukcję całkowitego stresu oksydacyjnego [21]. Natomiast próba przeprowadzona u 38 dorosłych z zespołem metabolicznym wykazała, iż 28-tygodniowa suplementacja synbiotyku poprawia niektóre parametry lipidowe, jednak nie przyczynia się do zmniejszenia obwodu talii, wskaźnika BMI oraz dziennego poboru energii [15].

Transplantacja mikrobioty jelitowej

Przeprowadzanym od niedawna zabiegiem modyfikującym skład bakterii jelitowych jest transplantacja mikrobioty. Dotychczas wykonano niewiele prób klinicznych tą metodą, dlatego jej charakter ciągle określa się jako eksperymentalny. Zabieg polega na podaniu pacjentowi roztworu zawierającego kał zdrowego dawcy, najczęściej rekrutowanego spośród członków rodziny pacjenta. Odpowiednio przygotowany materiał jest podawany przez cewnik nosowo-żołądkowy, nosowo-jelitowy, podczas endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego, kolonoskopii, wlewek doodbytniczych lub dodwunastniczo w przypadku zaburzeń metabolicznych [29, 45]. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że transplantacja mikrobioty jelitowej jest dość bezpiecznym postępowaniem. Poważne, niepożądane zdarzenia występują rzadko, jednak ze względu na ograniczoną liczbę badań nie można jednoznacznie potwierdzić tej tezy. Głównym celem transplantacji mikrobioty jelitowej jest eliminacja bakterii patogennych zasiedlających przewód pokarmowy. Dlatego znalazła najczęściej zastosowanie w nawrotowych zakażeniach Clostridium difficile. Metodę stosowano także w terapii chorób zapalnych jelit, zespołu jelita drażliwego, zespołu metabolicznego, przy zaparciach oraz zapaleniu błony śluzowej zbiornika jelitowego [49]. W badaniu Vrieze i wsp. wykazano, iż transplantacja mikrobioty jelitowej może być wykorzystywana w zaburzeniach metabolicznych powiązanych z otyłością. Po 6 tygodniach od przeprowadzonego zabiegu wśród pacjentów badanej grupy (n=10) wykazano poprawę wrażliwości insulinowej, a także zaobserwowano zwiększenie różnorodności mikrobioty jelitowej [58]. Z pewnością ten sposób modyfikacji składu mikrobioty jelitowej powinien być przedmiotem dalszych prac badaczy.

Przyszłe potrzeby badawcze

Na podstawie wyników najnowszych badań nie ulega wątpliwości, iż skład mikrobioty jelitowej jest czynnikiem powiązanym z kształtowaniem się masy ciała gospodarza. W ciągu ostatnich lat dokonał się postęp w badaniach nad tym zagadnieniem, jednak wciąż istnieje wiele niewiadomych, które wymagają wyjaśnienia [62]. W tym celu są niezbędne dalsze badania szczególnie w kierunku różnic w składzie mikrobioty osób szczupłych i otyłych. Do tej pory nie udzielono jednoznacznej odpowiedzi na pytanie czy wspomniane różnice są przyczyną czy skutkiem nadmiernej masy ciała. Uzyskanie niebudzących wątpliwości wyjaśnień pozwoliłoby zidentyfikować sygnały hormonalne, metaboliczne i inne bezpośrednio przyczyniające się do zmian w składzie bakterii jelitowych. Dalszych badań wymagają także czynniki genetyczne, środowiskowe oraz mechanizmy różnicujące proporcje między poszczególnymi typami bakterii (szczególnie Bacterioides i Firmicutes) i ustalające ich skład osobniczy. Niejednoznacznie wyjaśnionym wydaje się także zagadnienie związane z rozkładaniem przez bakterie jelitowe nieprzyswajalnych węglowodanów złożonych i uzyskiwaniem z tego procesu energii. Należy odpowiedzieć na pytanie czy ten proces może się przyczynić do wystąpienia istotnych różnic w wynikach badań antropometrycznych u ludzi. W świetle doniesień naukowych sugerujących możliwość wystąpienia negatywnych skutków zdrowotnych po przyjmowaniu probiotyków [31], koniecznym jest wyjaśnienie rzeczywistego zagrożenia związanego z ich stosowaniem, a także opracowanie bezpiecznych i stopniowych protokołów suplementacyjnych (opartych na próbach klinicznych) modyfikujących nieprawidłowy skład mikrobioty jelitowej. Do określenia roli probiotyków jako narzędzia wspomagającego profilaktykę i leczenie otyłości potrzeba wyników uzyskanych w prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach z udziałem dużej liczby osób, których obecnie brakuje. Przeprowadzenie takich prób byłoby niezwykle cenne do opracowania sposobów modyfikowania mikrobioty jelitowej w celu zapobiegania rozwojowi otyłości, jej powikłań oraz niektórych chorób metabolicznych.

Podsumowanie

Globalny problem epidemii otyłości, zmusza do wzmożonych wysiłków w celu zidentyfikowania środowiskowych i osobniczych czynników mających wpływ na zachowanie homeostazy energetycznej. Udowodniono, iż organizm gospodarza współpracuje z mikroflorą jelitową, a zależność ta ma charakter symbiotyczny. Wyniki badań klinicznych sugerują, iż mikrobiota jelitowa odgrywa istotną rolę w regulacji równowagi energetycznej oraz może wpływać na zmianę parametrów antropometrycznych u osób z nadmierną masą ciała. Odkrycia te wykazują, iż probiotykoterapia może być skutecznym narzędziem wspomagającym standardowe postępowanie w redukcji masy ciała, jednak potrzebne są dalsze badania w celu wyjaśnienia związków przyczynowo-skutkowych między dysbiozą jelitową, a predyspozycją do wystąpienia nadwagi.

Pełna treść artykułu