Abstrakt

Wspólną cechą wielu nowotworów jest zjawisko nazywane efektem Warburga – wytwarzanie dużych ilości mleczanu w warunkach dostępności tlenu. Powszechnie przyjmuje się, że mleczan jest syntetyzowany z glukozy, stąd inne określenie tego zjawiska – glikoliza tlenowa (aerobic glycolysis). Hipoksja często występująca w litych guzach nowotworowych powoduje wzrost aktywności czynnika transkrypcyjnego HIF-1, który pobudza syntezę mleczanu przez aktywację transkrypcji genów transporterów glukozy i enzymów glikolizy z jednoczesnym hamowaniem mitochondrialnego metabolizmu pirogronianu. Jednak w warunkach normoksji, gdy czynnik HIF-1 jest nieaktywny, mleczan jest końcowym produktem nie tylko glikolizy, lecz także glutaminolizy. Oba szlaki są aktywowane przez czynnik transkrypcyjny c-myc. Glutaminoliza, szlak mitochondrialny przebiegający z udziałem enzymów cyklu Krebsa, dostarcza komórce energii, a związki pośrednie (L-glutaminian, L-asparaginian, acetylo-CoA) są substratami do syntezy kwasów nukleinowych, białek i lipidów. Następnie cytoplazmatyczna oś szczawiooctan-jabłczan-pirogronian-mleczan dostarcza kofaktorów oksydoredukcyjnych – NADPH do syntezy lipidów i DNA oraz dla układów antyoksydacyjnych komórki, jak również NAD+ niezbędnego do wydajnego przebiegu glikolizy, co zwiększa ilość mleczanu z glukozy w normoksji. Tak więc, tlen, jako aktywator cyklu Krebsa, zwiększa syntezę mleczanu jako końcowego produktu glutaminolizy, a także sprzyja syntezie mleczanu w glikolizie. Podsumowując, efekt Warburga jest wynikiem pobudzanego przez tlen intensywnego wytwarzania mleczanu w szlakach glikolizy i glutaminolizy. Zwiększona synteza mleczanu w normoksji nie jest zatem wynikiem prostego przestawienia na metabolizm pozamitochondrialny, lecz przejawem regulowanej przez czynniki transkrypcyjne adaptacji umożliwiającej komórkom nowotworowym pozyskiwanie energii oraz składników odżywczych niezbędnych do wzrostu i proliferacji.

Pełna treść artykułu