Abstrakt

Twardzina układowa (SSc) jest chorobą tkanki łącznej o złożonej etiologii. Podstawowe znaczenie w jej przebiegu odgrywa nadmierne i postępujące włóknienie z towarzyszącym upośledzeniem mikrokrążenia, związane z zaburzeniami w tworzeniu nowych naczyń krwionośnych i nieadekwatnej naprawie powstałych uszkodzeń. Jednak mimo zwiększonej aktywności czynników proangiogennych, nie obserwuje się kompensancyjnej angio- i vaskulogenezy. W pracy omówiono rolę czynników proangiogennych – VEGF, PlGF, endogliny, PDGF, endotheliny 1, angiopoetiny, SDF-1, uPAR oraz ich wpływ na paradoksalną i nieadekwatną angiogenezę w przebiegu twardziny układowej.

Wstęp

Twardzina układowa (systemic sclerosis, SSc) należy do grupy układowych chorób tkanki łącznej o przewlekłym i postępującym przebiegu. Występuje w dwóch postaciach klinicznych: ograniczonej (limited scleroderma, lSSc) oraz uogólnionej (diffuse scleroderma, dSSc). Znamienną cechą choroby są zaburzenia naczyniowe oraz włóknienie skóry i  narządów wewnętrznych. Istotne znaczenie w rozwoju chorób o podłożu immunologicznym, których przykładem jest twardzina, odgrywają wytwarzane przez chorych przeciwciała przeciwjądrowe a powstające kompleksy immunologiczne, odkładając się w naczyniach i tkankach, przyczyniają się do rozwoju choroby [33]. Rodzaj wykrywanych przeciwciał zwykle wiąże się z postacią kliniczną. W przypadku twardziny typu lSSc stwierdza się przeciwciała przeciwcentromerowe (ACA). Dla postaci dSSc są charakterystyczne przeciwciała przeciw topoizomerazie-1 (Scl-70). U pacjentów wykrywa się ponadto przeciwciała przeciw RNA polimerazie III (RNAP-III), a także liczne cytokiny i mediatory uczestniczące w procesie autoimmunizacyjnym, zapalnym, włóknieniu i zaburzeniach naczyniowych.

Etiologia choroby jest złożona i do końca niewyjaśniona. W rozwoju objawów klinicznych i zaburzeń immunologicznych przyjmuje się udział zarówno czynników infekcyjnych (wirus cytomegalii, zapalenia wątroby typu B, parwowirus C19, toksoplazmozę, Helicobacter pylori), jak i substancji chemicznych (silikon, polichlorek winylu, L-tryptofan, olej rzepakowy, gadolinium) [9,57]. W ostatnim okresie coraz więcej uwagi zwraca się na niedobór witaminy D w patogenezie zaburzeń odpowiedzi immunologicznej w tej chorobie [8,20,129]. Istnieją także doniesienia o roli czynników genetycznych, takich jak silna korelacja wystąpienia choroby z obecnością antygenów zgodności tkankowej HLA klasy II na chromosomie 6. Oceniano także polimorfizm genów dla różnych cytokin, np. transformującego czynnika wzrostu (transforming growth factor-a, TGF-a), białka chemotaktycznego dla monocytów (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1), interleukiny 1a (IL-1a), czynnika martwicy nowotworów alfa (tumor necrosis factor-alfa, TNF-a), czynnika wzrostu tkanki łącznej (connective tissue growth factor, CTGF), fibrilliny-1, czynnika regulującego dla interferonu-5 (interferon regulatory factor-5, IRF-5) i innych, wskazując ich związek z rozwojem twardziny układowej [6].

Zaburzenia naczyniowe

Wielu autorów wskazuje, że podstawowe znaczenie w rozwoju złożonych zaburzeń obserwowanych w twardzinie odgrywają nieprawidłowości w drobnych naczyniach obwodowych, które poprzedzają rozwój choroby i są ważnym elementem wczesnej fazy SSc [1]. Objaw Raynauda i morfologiczne zmiany w drobnych naczyniach paliczków paznokciowych widoczne w  obrazie kapilaroskopowym, a także obserwowane w narządach wewnętrznych wyprzedzają miesiące lub lata proces włóknienia, co stawia je na szczególnym miejscu w  kaskadzie złożonych zaburzeń patogenetycznych [58,62]. Uszkodzenie połączenia między komórkami śródbłonka, osłabienie ich wiązania z nabłonkiem oraz fibroblastami, aktywacja limfocytów, wytwarzanie autoprzeciwciał i rozwój stanu zapalnego doprowadzają do włóknienia tkanek i narządów [1]. Następstwem tych zjawisk jest postępujące niedokrwienie oraz niedotlenienie tkanek, w konsekwencji poważne zaburzenia funkcjonowania ważnych dla życia narządów.

Cytokiny angiogenne w patogenezie twardziny

Naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF)

Spośród proangiogennych cytokin, VEGF należy do najsilniejszych stymulatorów fizjologicznej i patologicznej angiogenezy. Jego podwyższone stężenie wykazano w wielu chorobach związanych z zaburzeniami angiogenezy, takich jak choroba niedokrwienna serca, choroby nowotworowe, ale także w wielu układowych chorobach tkanki łącznej, np. w układowym toczniu rumieniowatym (SLE), reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) czy twardzinaie [26,105]. Wytwarzany jest przez komórki śródbłonka, makrofagi, fibroblasty, komórki mięśni gładkich i komórki nowotworowe [71]. Białko to po raz pierwszy zostało odkryte w 1983 r. przez Sengera i wsp. [122]. Od tego czasu wciąż trwają intensywne badania nad wyjaśnieniem jego roli w patogenezie różnych procesów chorobowych. Zwiększoną ekspresję VEGF wykazano w miejscach niedotlenienia tkankowego, co wskazuje, iż hipoksja jest czynnikiem stymulującym uwalnianie tej cytokiny. W niedotlenionych tkankach dochodzi do uwolnienia czynnika indukowanego niedotlenieniem (hypoxia inducible factor-1, HIF-1), który następnie stymuluje transkrypcję genów dla czynników zaangażowanych w  procesie glikolizy i  angiogenezy, a wśród nich VEGF [56]. Ponadto w regulacji ekspresji VEGF, ważną rolę odgrywa estradiol, co zaobserwowano w ludzkich komórkach raka piersi [67]. Podobnie 17-beta estradiol zwiększa ekspresję VEGF przez regulację cyklazy adenylowej w różnicujących się komórkach THP1 [74]. Biologiczne działanie VEGF jest związane ze stymulacją proliferacji komórek śródbłonka i zwiększeniem przepuszczalności naczyń nawet 50 000 razy silniej niż histamina. Ponadto zwiększa wytwarzanie tkankowej kolagenazy, aktywatora plazminogenu i inhibitora aktywatorów plazminogenu [71], a także stymuluje wytwarzanie metaloproteinaz 1 i 9 (matrix metalloproteinases, MMP-1 i MMP-9) przez ludzkie komórki mię- śni gładkich. Przyspiesza także ich rozprzestrzenianie w macierzy pozakomórkowej [133]. Badania eksperymentalne wskazują, że VEGF wydłuża przeżycie ludzkich komórek śródbłonka naczyń włosowatych skóry in vitro, przez indukcję ekspresji antyapoptotycznego białka Bcl-2 [103]. Należy podkreślić, że siła działania VEGF jest uzależniona od jego stężenia [85]. Czynnik ten działa za pośrednictwem swoistych receptorów grupy kinazy tyrozynowej – VEGF-R1 i VEGF-R2 oraz koreceptora neuropiliny 1 [102]. Receptor VEGF-R1 wykazuje dziesięciokrotnie silniejszą niż VEGF-R2 zdolność do wiązania się z VEGF, podczas gdy VEGF-R2 charakteryzuje większa aktywność kinazy tyrozynowej. Badania eksperymentalne wskazują, że VEGF-R2 odgrywa główną rolę w przekazywaniu sygnału do wnętrza komórki po zwią- zaniu z VEGF, podczas gdy wynik działania za pośrednictwem VEGF-R1 w fizjologii śródbłonka nie jest do końca wyjaśniony [105]. VEGF-R1 jest prawdopodobnie antagonistą VEGF-R2 i negatywnym regulatorem angiogenezy na drodze blokowania VEGF [78,120]. Badania molekularne nad strukturą i funkcją VEGF wykazały, że cytokina ta ma dwie izoformy. Pierwsza z nich VEGF165 została opisana w 1996 r. przez Neufelda. Zawiera w swej budowie 165 aminokwasów i działa proangiogennie [103]. W 2002 r. zidentyfikowano drugą izoformę VEGF165b, która w odróżnieniu od pierwszej może działać antyangiogennie i przyczyniać się do dysregulacji procesu angiogenezy nie tylko u chorych na twardzinę, ale także w  innych procesach chorobowych [15,16]. Obie izoformy wpływają na angiogenezę przez VEGF-R2. Jednak VEGF165b nie stymuluje pełnej fosforylacji tyrozyny w receptorze VEGF-R2, przez co uniemożliwia przekazywanie sygnału przez VEGF-R2 a wynikiem hamowana jest proliferacja i migracja komórek śródbłonka (endothelial cell, EC) oraz formowanie naczyń [65,75].

Do wyjaśnienia roli VEGF w procesie angiogenezy w SSc istotnie przyczyniły się obserwacje Distlera i wsp. [38]. Autorzy stwierdzili niefizjologicznie wysokie stężenie VEGF, zarówno w skórze, jak i surowicy chorych na SSc. Ponadto wykazali zależność między stężeniem tej cytokiny a wczesną postacią choroby, obecnością przeciwciał Scl-70 oraz zmianami troficznymi na opuszkach palców [38]. Było to pionierskie doniesienie, które zapoczątkowało dalsze badania nad rolą VEGF i jego receptorów w przebiegu twardziny układowej. W 2004 r. ta sama grupa badaczy wykazała wyższe stężenie rozpuszczalnych receptorów dla VEGF, u pacjentów z SSc z dominującymi zaburzeniami naczyniowymi [39]. Jednak badania innych autorów nie potwierdziły w pełni doniesień Distlera i wsp. [27,45,79]. Pomimo sprzecznych doniesień, słuszna wydaje się hipoteza, w której podkreśla się modulujący wpływ VEGF na zaburzenia waskulogenezy w SSc. Badania ostatnich lat wskazują, że zwiększone stężenie VEGF stwierdzane u chorych na twardzinę układową może być spowodowane wzrostem stężenia izoformy VEGF165b [95]. Wobec braku możliwości rozróżnienia obu postaci w stosowanych dotychczas testach, wysokie stężenie VEGF u chorych na SSc, interpretowano do tej pory jako pobudzenie angiogenezy, mimo klinicznych i kapilaroskopowych objawów wskazujących na zanik naczyń w tej chorobie. Badania eksperymentalne przeprowadzone w ostatnim okresie u chorych na twardzinę układową, z uwzględnieniem obu izoform, wykazały zwiększone stężenie VEGF165b zarówno w fazie wczesnej, jak i zaawansowanej choroby [95]. Ponadto na komórkach endotelialnych chorych na SSc – w  porównaniu do osób zdrowych – stwierdzono zwiększoną ekspresję tej izoformy VEGF. Wykazano także korelację zwiększonego stężenia tej izoformy z ciężkim zanikiem naczyń w obrębie wałów paznokciowych u chorych na SSc. Niektórzy badacze podkreślają, że za przełączenie szlaku angiogenezy – z kierunku proangiogennego z udziałem VEGF165 na antyangiogenny z udziałem izoformy VEGF165b – odpowiadają podwyższone stężenie TGF-β, a także czynnik SRp55 (seryna- -arginina białko 55) [93,94,95].

Łożyskowy czynnik wzrostu

Łożyskowy czynnik wzrostu (PIGF) należy do rodziny czynników wzrostu odgrywających istotną rolę w stymulacji tworzenia nowych naczyń w różnych stanach chorobowych, takich jak niedotlenienie, wzrost guzów, gojenie ran [105]. PlGF należy do rodziny VEGF [89]. Badania doświadczalne na zwierzętach laboratoryjnych wskazują, że PIGF w odróżnieniu od VEGF – nie zwiększa przepuszczalności naczyń, kierunkując jego potencjalną rolę w  stronę stabilizacji ściany naczyniowej [12,41]. Biologicznie PIGF działa za pośrednictwem receptora 1 dla VEGF (VEGF-R1) [4]. Niektórzy autorzy podkreślają, że cytokina ta konkuruje z VEGF w wiązaniu się z receptorem VEGF-R1 i w ten sposób zwiększa możliwość wiązania VEGF z receptorem VEGF-R2 [25]. Inni wskazują na bezpośrednie wiązanie PIGF z receptorem VEGF-R1, która w  wyniku transdefosforylacji pobudza VEGF-R2 [11]. Ponadto PIGF wpływa na zmniejszenie wiązania VEGF z VEGF-R1, co przyczynia się do zwiększonego łączenia z receptorem VEFG-R2, a także – w procesie heterodimeryzacji (VEGF/PlGF) – stymuluje i nasila angiogenne działanie receptorowego heterodimeru VEFG-R1/VEFG-R2. Istnieją także niejednoznaczne doniesienia oceniające wpływ niedotlenienia tkanek na ekspresję PIGF. Wynika z nich, że ekspresja może być niezależna od hipoksji tylko od typu komórek poddanych niedotlenieniu [5,23,32].

Wyniki badań klinicznych przeprowadzone u chorych na twardzinę wskazują, że podwyższone stężenie PIGF częściej obserwuje się u pacjentów ze stwardnieniem skóry. Ponadto autorzy podkreślają, że może być ono wskaźnikiem rozpoczętego procesu tworzenia nowych owrzodzeń na palcach. Nie stwierdzono natomiast takiego związku z procesem włóknienia płuc w przebiegu SSc [13,59].

Transformujący czynnik wzrostu beta

Transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) to plejotropowa cytokina występująca w trzech izoformach TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3 kodowanych przez różne geny [82]. Obecność mRNA dla TGF-β1 wykazano w komórkach śródbłonka, komórkach hemopoetycznych oraz komórkach tkanki łącznej. Matrycowy RNA dla TGF-β2 stwierdzono w komórkach nabłonka oraz w komórkach nerwowych, natomiast dla TGF-β3 w komórkach mezenchymalnych [85]. Przyjmuje się, że receptory dla cytokin rodziny TGF-β są obecne na większości komórek oraz że przynajmniej jedna z izoform jest wytwarzana przez wszystkie tkanki [49,64,83]. Najbardziej rozpowszechniona jej izoforma to TGF-β1. Syntetyzowana jest przez komórki immunokompetentne (limfocyty, makrofagi, leukocyty oraz komórki dendrytyczne), a jej obecność można stwierdzić w surowicy krwi w postaci wolnej oraz związanej z  białkami macierzy zewnątrzkomórkowej całego organizmu. Wysokie stężenie TGF-β1 stwierdza się w płytkach krwi oraz w tkance kostnej [52,68]. Należy zwrócić uwagę, że cytokina ta staje się aktywna dopiero po odszczepieniu fragmentu N-terminalnego, tj. peptydu związanego z latencją (latency associated peptide, LAP). Jednak w warunkach in vivo proces ten nie został dotychczas wyjaśniony. Wielu badaczy podkreśla modulujący wpływ TGF-β na różne molekuły, takie jak plazmina, trombospondyna 1, MMP-2 i MMP-9 [101,113,120,138]. TGF-β uczestniczy w procesie apoptozy, angiogenezy, odpowiedzi immunologicznej, zarówno w  procesach fizjologicznych, jak i patologicznych [111]. Cytokina ta zwiększa wytwarzanie VEGF oraz CTGF. We wczesnej fazie uszkodzenia tkanek TGF-β ma silne działanie chemotaktyczne na leukocyty, podczas gdy w fazie późnej dominuje działanie immunosupresyjne na wszystkie ramiona odpowiedzi immunologicznej. Główny efekt immunosupresyjny jest związany z hamującym działaniem TGF-β na proliferację, różnicowanie i wytwarzanie przeciwciał przez limfocyty B [111]. Ostatnie badania wskazują, że białko to ma silny i zróżnicowany wpływ na limfocyty regulatorowe, przyczyniając się do hamowania odpowiedzi immunologicznej. Wykazano jednak, że w obecności IL-6, proteina ta indukuje różnicowanie limfocytów Th17, a więc pośrednio stymuluje proces zapalny i  autoimmunizacyjny [83,131,134]. Udowodniono, że TGF-β z endoteliną silnie pobudza włóknienie tkanek. Wszystkie wyżej wymienione mechanizmy dzia- łania TGF-β mogą odgrywać istotną rolę w patogenezie SSc [35,80,87,116].

Udział TGF-β w procesie angiogenezy u chorych na twardzinę układową jest związany nie tylko ze zwiększaniem wytwarzania VEGF, ale również z jego wpływem na aktywację komórek śródbłonka. Związanie się tej cytokiny z komponentą ALK1 receptora dla TGF-β na komórce śródbłonka stymuluje jej proliferację i migrację, a związanie z komponentą ALK5 hamuje te procesy. Jednak niedobór ALK5 receptora komórkowego dla TGF-β nie tylko zaburza odpowiedź komórki zależną od tej komponenty, ale zmniejsza odpowiedź zależną od komponenty ALK1. Odpowiedź EC na wiązanie TGF-β z ALK1 receptora jest uzależniona także od endogliny (EG) określanej jako kofaktor tej reakcji. Chociaż wolna EG zaliczana jest do białek antyangiogennych, jej postać związana na powierzchni EC odpowiada za integralność i prawidłowe funkcjonowanie śródbłonka [18].

Endoglina

Endoglina (CD105) jest homodimeryczną, transbłonową glikoproteiną o masie 180 kDa, towarzyszącą receptorowi TGF-β [14], dlatego też często jest określana jako receptor pomocniczy – kofaktor TGF-β. Wykazuje silną ekspresję na proliferujących, aktywnych komórkach śródbłonkowych naczyń krwionośnych [42]. Odpowiada za regulację procesów komórkowych związanych z tworzeniem naczyń. Bierze czynny udział w proliferacji, migracji, adhezji i formowaniu cytoszkieletu naczyniowego, a także w apoptozie oraz przekształcaniu macierzy pozakomórkowej [126]. Skutkiem działania endogliny jest obniżenie syntezy składników macierzy zewnątrzkomórkowej, co zapobiega niepożądanemu włóknieniu i niekorzystnej przebudowie naczyń krwionośnych. Endoglina wykazuje silną ekspresję na komórkach śródbłonka we wczesnych stadiach embriogenezy (4–8 tydzień). W badaniach doświadczalnych wykazano, że u myszy pozbawionych białka CD105 (knock-out) dochodzi do powstawania wielu defektów naczyniowych, a w konsekwencji do śmierci we wczesnych stadiach rozwoju [19]. Cytokina ta jest nie tylko czynnikiem modulującym, ale także uznanym markerem zwiększonej proliferacji śródbłonka naczyniowego podczas regeneracji tkanek oraz aktywnego procesu nowotworowego. W  tkankach ludzkich CD105 wykazuje ekspresję głównie w komórkach śródbłonka naczyń i zrębu [21]. Zwiększoną ekspresję endogliny stwierdza się również w naczyniach niedojrzałych i ulegających przebudowie. Istnieją przypuszczenia, że endoglina może pośrednio regulować napięcie ściany naczyń krwionośnych, przez uczestniczenie w ścieżce aktywującej syntezę tlenku azotu (NO) [69] oraz modulowanie ekspresji i aktywności cyklooksygenazy 2 [70]. Mc Allister i wsp. wykazali patogenną mutację genu kodującego endoglinę we wrodzonej naczyniakowatości krwotocznej (choroba Rendu-Oslera-Webera) [99]. Odkrycie to było punktem wyjściowym w dalszych badaniach nad rolą endogliny w zaburzeniach naczyniowych.

Obserwowane wahania stężenia endogliny w  surowicy chorych na SSc mogą hipotetycznie odpowiadać za obserwowane zaburzenia naczyniowe i włóknienie tkanek w przebiegu twardziny układowej, co potwierdzają prace Fujimoto i wsp. oraz Coral-Alvarado i wsp. [31,53]. Autorzy ci wykazali podwyższone stężenie endogliny w surowicy chorych na SSc. Podobnie, Leask i wsp. wykazali nadmierną ekspresję endogliny w fibroblastach pochodzących z bioptatów stwardniałej skóry od chorych na twardzinę układową [81]. Obserwowali również nieznacznie zwiększony proces łączenia TGF-β z powierzchnią fibroblastów u chorych na SSc w porównaniu ze zdrowymi. Stwierdzili ponadto, że fibroblasty pobrane od chorych na SSc cechowała mniejsza odpowiedź na TGF-β. Powyższe dane wskazują, że zwiększone wytwarzanie endogliny może kompensacyjnie hamować aktywację szlaku sygnałowego TGF-β odpowiedzialnego za włóknienie tkanek. Ponadto dane literaturowe sugerują również, iż zmieniające się stężenie endogliny może mieć znaczenie rokownicze w prognozowaniu rozwoju nadciśnienia płucnego w przebiegu SSc [31,53].

Płytkowy czynnik wzrostu PDGF

Płytkowy czynnik wzrostu (platelet derived growth factor) wraz ze swymi receptorami tworzy rodzinę, w której wyróżnia się pięć izoform, -AA, -AB, -BB, -CC oraz -DD, określanych zwykle jako PDGF-A (AA), PDGF-B (AB i BB), PDGF-C (CC) i PDGF-D (DD). Biologicznie białka te wpływają po związaniu się ze swoistymi receptorami nale- żącymi do receptorów kinazy tyrozynowej. Dotychczas zidentyfikowano dwie postaci receptora PDGF, które są kodowane przez dwa geny PDGF-Ra i PDGF-Rb. Pierwsza postać receptora wiąże wszystkie rodzaje PDGF (z wyjątkiem PDGF-D), druga natomiast – wiąże się jedynie z PDGF-D [60,81]. Wykazano, że płytkowy czynnik wzrostu stymuluje angiogenezę przez rekrutację perycytów i kontrolę śródmiąższowego ciśnienia w macierzy zewnątrzkomórkowej, wpływając na transport różnych związków chemicznych (w tym środków terapeutycznych) w mechanizmie parakrynnym [84,107,115]. Badania ostatnich lat prowadzone na modelu zwierzęcym ujawniły stymulujący wpływ PDGF na nowotworzenie naczyń limfatycznych, co może odgrywać szczególną rolę w rozwoju procesów nowotworowych [22,110,125].

Niektórzy autorzy podkreślają, że w patogenezie naczyniowych zaburzeń w twardzinie układowej podstawowe znaczenie może odgrywać PDGF-B i TGF-β, gdyż obie odpowiadają za utrzymanie równowagi we wzajemnym oddziaływaniu między perycytami i EC. Uwalniany przez zaktywowane komórki śródbłonka naczyniowego PDGF, stymuluje proliferację progenitorowych perycytów, podczas gdy TGF-β odpowiada za ich dojrzewanie [34,38,132]. U chorych na twardzinę układową perycyty są ogniwem pośrednim między uszkodzonym naczyniem (uszkodzeniem) i włóknieniem (naprawą – gojeniem), dlatego mogą bezpośrednio się przyczyniać do zmniejszania liczby naczyń przez nabywanie fenotypu antyangiogennego [34,61,112]. Podwyższone stężenie PDGF stwierdzano zarówno w skórze chorych na twardzinę układową, jak i  w  osoczu krwi obwodowej [50,54]. Są również doniesienia, w których stwierdzono podwyższone stężenie PDGF-A  i  PDGF-B również w wydzielinie z oskrzeli oraz w płucach chorych na SSc [66,77]. Należy zaznaczyć, że w modelu doświadczalnym na zwierzętach laboratoryjnych wykazano, że hamowanie PDGF za pomocą antagonisty receptora tej cytokiny (imatinib) odwraca zaawansowane nadciśnienie płucne, które jest również cechą kliniczną twardziny układowej [89].

Endotelina

Ważnym mediatorem angiogenezy u chorych na twardzinę jest endotelina (ET). Białko to jest wytwarzane przez komórki śródbłonka, fibroblasty i komórki mięśni gładkich [1]. Występuje w trzech postaciach ET-1, ET-2 i ET-3, które wiążą się ze swoistym receptorem ET-A i/ lub ET-B, należącym do przezbłonowych glikoprotein. Większą ekspresję receptora ET-A stwierdzono na komórkach mięśni gładkich naczyń, natomiast ET-B na komórkach śródbłonka [119]. Ponadto wykazano, że ET1 – podobnie jak TGF-β – może stymulować wytwarzanie podścieliska przez fibroblasty, podczas gdy ET-2 nasila proliferację i migrację miofibroblastów oraz obkurczanie podścieliska [30,124]. Endotelina jest zaliczana do białek wykazujących silne działanie zwężające naczynia krwionośne – przez obniżenie stężenia tlenku azotu lub aktywację kanału potasowego [123]. Wykazano również, że jest silnym aktywatorem komórek śródbłonka i fibroblastów. Nasila ponadto wytwarzanie kolagenu przez fibroblasty, stymuluje obkurczanie się sieci włókien kolagenowych oraz zwiększa proliferację komórek mięśni gładkich naczyń, przyczyniając się do pogrubienia ściany naczyń. Endotelina zwiększa również przyleganie leukocytów do śródbłonka, wytwarzanie cytokin prozapalnych oraz hamuje ekspresję MMP-1 [2,85]. Zwiększone wytwarzanie tej cytokiny może nasilać proces włóknienia, zwężenie światła naczyń oraz rozwój kaskady procesu zapalnego [40].

Angiopoetyna

Do grupy cytokin zaangażowanych w proces angiogenzy należy również angiopoetyna. Występuje w  czterech strukturalnie podobnych postaciach określanych jako Ang1, Ang2, Ang3 i  Ang4. Badania eksperymentalne wskazują, że zarówno Ang1, jak i Ang2 wspomagają proangiogenne działanie VEGF [10,127,130,136].

Ekspresję Ang1 stwierdzono na perycytach i angiomiocytach otaczających jednowarstwowy śródbłonek, a jej funkcja biologiczna to ochrona naczynia i działanie przeciwzapalne [76,126]. Ang2 wytwarzają komórki śródbłonka i jest magazynowana w ciałkach Weibel-Palade, a następnie uwalniana w odpowiedzi na czynniki stymulujące. Chociaż Ang1 i Ang2 działają za pośrednictwem tego samego receptora Tie-2, należącego do swoistych śródbłonkowych receptorów kinazy tyrozynowej, działają przeciwstawnie. Podczas gdy Ang1 jako agonista receptora w mechanizmie parakrynnym zwiększa fosforylację tyrozyny, postać Ang2 w mechanizmie autokrynnym działa przeciwnie [88,91,128].

W warunkach prawidłowych stężenie Ang1 jest wyższe niż Ang2. Stąd też receptor Tie2 jest blokowany przez Ang1, a komórka pozostaje w stanie spoczynku. W przypadku toczącego się stanu chorobowego, np. zapalenia, następuje uwalnianie Ang2 z magazynów komórkowych i w konsekwencji dochodzi do konkurencyjnego wiązania receptora. Skutkiem tego jest stan zapalny ściany naczynia, jej zwiększona przepuszczalność oraz aktywność prozakrzepowa [48,108].

W piśmiennictwie istnieją rozbieżne doniesienia dotyczące poziomu Ang w surowicy krwi chorych na twardzinę układową. Niektórzy wskazują na zwiększone stężenie obu jej postaci Ang1 jak i Ang2 oraz wpływ na toczący się proces zapalny śródbłonka naczyń i jego aktywację w tej chorobie [118]. Podkreśla się także, że stopień stężenia Ang2 może być miernikiem czasu trwania choroby i im jest wyższy tym dłuższy jest czas trwania choroby SSc [114]. Istnieją także raporty, w których zwraca się uwagę na obniżone stężenie Ang1 w  grupie chorych na twardzinę [100]. Stężenie Ang2 jednak w tej grupie istotnie wzrastało i korelowało ze stopniem aktywności i ciężkością procesu chorobowego [100].

SDF-1/CXCL 12

SDF-1/CXCL 12 (stromal cell-derived factor 1) należy do grupy chemokin CXC, biologicznie działa za pośrednictwem swoistego receptora CXCR4 [24,52]. Ekspresję SDF-1 wykazano w komórkach zrębu wielu tkanek, w tym na osteoblastach i EC szpiku kostnego, komórkach dendrytycznych, komórkach glejowych mózgu oraz na perycytach i  komórkach śródbłonka prawidłowej skóry [29]. Stwierdzono, że SDF-1 jest główną cytokiną w procesie wychwytywania i zatrzymywania progenitorowych komórek śródbłonka (PEC) z ekspresją CHCR4 w niszach nowo tworzonych naczyń w procesie postnatalnej waskulogenezy [109]. Ekspresję SDF-1 wykazano także na EC zrekrutowanych w miejsca uszkodzenia tkanek, gdzie uczestniczy w procesie tworzenia i stabilizacji naczyń, a przez to przyspiesza gojenie ran [137]. Proangiogenne działanie kompleksu SDF1-CXCR4 jest związane także z jego stymulującym wpływem na wytwarzanie VEGF przez EC. Podwyższone stężenie VEGF zwiększa natomiast ekspresję CXCR4 na komórkach śródbłonka i  ich odpowiedź na działanie SDF-1 [117]. Ponadto stwierdzono, że SDF-1 zmniejsza apoptozę progenitorowych komórek śródbłonka. W  badaniach in vitro zaobserwowano, że indukuje proliferację, różnicowanie EC oraz formowanie i stabilizację tworzonych naczyń [118,135].

U chorych na twardzinę układową, w obu postaciach – ograniczonej oraz uogólnionej, wykazano podwyższone stężenie zarówno SDF-1, jak i CXCR4 w skórze i na EC drobnych naczyń krwionośnych we wczesnej (obrzękowej) fazie choroby [28]. Zaobserwowano też postępujące obniżanie się stężenia SDF-1 w czasie trwania choroby, które osiąga najniższe poziomy w późnej fazie. Autorzy podkreślają, że zjawisko to może tłumaczyć niewydolność EC do podjęcia procesu angiogenezy i waskulogenezy w odpowiedzi na niedotlenienie za pośrednictwem SDF1-CXCR4 u  chorych na SSc. Doprowadza to do istotnego, postępującego zmniejszania liczby naczyń krwionośnych [28]. Niektórzy badacze wskazują na upośledzenie możliwości przekształcenia się mezenchymalnych komórek pnia w pełni sprawne czynnościowo EC u chorych na twardzinę układową. Jednak po stymulacji VEGF i SDF-1 aktywność proangiogenna tych komórek w dużym stopniu wzrastała [96]. Nie bez znaczenia wydaje się także polimorfizm genu dla SDF-1, który może modyfikować naczyniowy fenotyp chorych na twardzinę [96]. Dane z piśmiennictwa nie są jednoznaczne, istnieją bowiem doniesienia, w których nie stwierdzono róż- nic w stężeniu SDF-1 u osób chorych na SSc i zdrowych ochotników [44].

Tkankowy aktywator plazminogenu uPAR I kallikreiny

Tkankowy aktywator plazminogenu typu urokinazy (uPA lub uPAR) to wielodomenowa glikoproteina błonowa należąca do proteaz serynowych. Wiążąc urokinazę uPAR, ogranicza aktywację plazminogenu w bezpośrednim sąsiedztwie błony komórkowej. Uczestniczy w procesie angiogenezy przez udział zarówno w przyleganiu komórek śródbłonka do macierzy zewnątrzkomórkowej, jak i w jej degradacji. Uważa się, że uPAR może być modulatorem funkcji integryn [47]. Badania eksperymentalne na modelu zwierzęcym wykazały, że brak plazminogenu lub też aktywatorów plazminogenu wpływa na wzrost gromadzenia fibryny w naczyniach i w otaczających tkankach, co w konsekwencji doprowadza do skrócenia czasu przeżycia zwierząt z powodu niedotlenienia i uszkodzenia zarówno naczyń, jak i tkanek [7]. W  grupie chorych na SSc wykazano związek między obecnością wariantu genu UPARrs344781 a  występowaniem klinicznych objawów uszkodzenia naczyń pod postacią owrzodzeń na paliczkach palców dłoni [92].

Komórki śródbłonka drobnych naczyń krwionośnych (microvascular endothelial cells, MVECs) chorych na SSc wykazują zmniejszoną zdolność do proliferacji, inwazyjności i formowania nowych naczyń zależną od uPAR. Wykazano, że rozdzielenie między domenami 1 i 2 tkankowego aktywatora plazminogenu uPAR hamuje proangiogenną aktywność EC. Stwierdzono również, że MVEC chorych na twardzinę układową uwalniają zwiększone stężenie czynników antyangiogennych, takich jak metaloproteinaza 12 i pentraksyna [36,97]. W grupie chorych na twardzinę układową wykazano także zmniejszone stężenie innych proangiogennych proteaz serynowych należących do rodziny kalikrein, takich jak kalikreina 9, 11 i  12 oraz zwiększone stężenie antyangiogennej kalikreiny 3. Stymulujące działanie tych enzymów jest związane z hydrolizą kininogenu do kinin, co nasila proliferację, migrację i różnicowanie komórek śródbłonka [55].

Podsumowanie

Chociaż przedstawiono wiele dowodów wskazujących na ważne znaczenie zaburzeń angiogenezy w rozwoju twardziny układowej, wciąż nie można ustalić, który mechanizm lub czynnik uruchamia kaskadę złożonych zjawisk prowadzących ostatecznie do włóknienia narządów. Czy zaburzenia odpowiedzi immunologicznej indukują uszkodzenie naczyń jako pierwsze i czy jest to punkt spustowy dla całej kaskady obserwowanych nieprawidłowości, czy też kolejność zjawisk jest inna. Obserwacje kliniczne wskazują, że zaburzenia naczyniowe występują już we wstępnej fazie choroby. Jak dotąd nie dowiedziono jaka jest przyczyna braku prawidłowej odpowiedzi naprawczej na postępujące uszkodzenie naczyń. Udzielenie odpowiedzi na te pytania może nie tylko przyczynić się do zatrzymania lub złagodzenia postępu SSc, ale również do częściowego wycofania się powstałych uszkodzeń. Być może zaprojektowanie odpowiednich leków, a następnie ich zastosowanie zmieni spojrzenie nie tylko na przebieg i postępowanie terapeutyczne u chorych na twardzinę układową, ale także przyczyni się do poznania patomechanizmu innych chorób o podłożu autoimmunizacyjnym.

Przypisy

• 1. Abraham D., Distler O.: How does endothelial cell injury start?The role of endothelin in systemic sclerosis. Arthritis Res. Ther.,2007; 9: S2
  Google Scholar
• 2. Abraham D.J., Krieg T., Distler J., Distler O.: Overview of pathogenesisof systemic sclerosis. Rheumatology, 2009; 48: iii3-iii7
  Google Scholar
• 3. Abraham D.J., Vancheeswaran R., Dashwood M.R., Rajkumar V.S.,Pantelides P., Xu S.W., du Bois R.M., Black C.M.: Increased levelsof endothelin-1 and differential endothelin type A and B receptorexpression in scleroderma-associated fibrotic lung disease. Am. J.Pathol., 1997; 151: 831-841
  Google Scholar
• 4. Adini A., Kornaga T., Firoozbakht F., Benjamin L.E.: Placentalgrowth factor is a survival factor for tumor endothelial cells andmacrophages. Cancer Res., 2002; 62: 2749-2752
  Google Scholar
• 5. Ahmed A., Dunk C., Ahmad S., Khaliq A.: Regulation of placentalvascular endothelial growth factor (VEGF) and placenta growth factor(PIGF) and soluble Flt-1 by oxygen – a review. Placenta, 2000; 21: S16-S24
  Google Scholar
• 6. Allanore Y., Dieude P., Boileau C.: Genetic background of systemicsclerosis: autoimmune genes take centre stage. Rheumatology,2010; 49: 203-210
  Google Scholar
• 7. Andreasen P.A., Egelund R., Petersen H.H.: The plasminogen activationsystem in tumor growth, invasion, and metastasis. Cell. Mol.Live Sci., 2000; 57: 25-40
  Google Scholar
• 8. Arnson Y., Amital H., Agmon-Levin N., Alon D., Sánchez-CastanónM., López-Hoyos M., Matucci-Cerinic M., Szücs G., Shapira Y., SzekaneczZ., Shoenfeld Y.: Serum 25-OH vitamin D concentrationsare linked with various clinical aspects in patients with systemicsclerosis: a retrospective cohort study and review of the literature.Autoimmunity Rev., 2011; 10: 490-494
  Google Scholar
• 9. Arnson Y., Amital H., Guiducci S., Matucci-Cerinic M., ValentiniG., Barzilai O., Maya R., Shoenfeld Y.: The role of infections in theimmunopathogenesis of systemic sclerosis-evidence from serologicalstudies. Ann. NY Acad. Sci., 2009; 1173: 627-632
  Google Scholar
• 10. Asahara T., Chen D., Takahashi T., Fujikawa K., Kearney M., MagnerM., Yancopoulos G.D., Isner J.M.: Tie2 receptor ligands, angiopoietin-1and angiopoietin-2, modulate VEGF induced postnatalneovascularization. Circ. Res., 1998; 83: 233-240
  Google Scholar
• 11. Autiero M., Luttun A., Tjwa M., Carmeliet P.: Placental growthfactor and its receptor, vascular endothelial growth factor receptor-1:novel targets for stimulation of ischemic tissue revascularizationand inhibition of angiogenic and inflammatory disorders. J.Thromb. Haemost., 2003; 1: 1356-1370 12 Autiero M., Waltenberger J., Communi D., Kranz A., Moons L.,Lambrechts D., Kroll J., Plaisance S., De Mol M., Bono F., Kliche S.,Fellbrich G., Ballmer-Hofer K., Maglione D., Mayr-Beyrle U. i wsp.:Role of PlGF in the intra- and intermolecular cross talk between theVEGF receptors Flt1 and Flk1. Nat. Med., 2003; 9: 936-943
  Google Scholar
• 12. dependent cleavage of urokinase receptor in systemicsclerosis microvascular endothelial cells results in impaired angiogenesis.Arthritis Rheum., 2004; 50: 3275-3285
  Google Scholar
• 13. Avouac J., Meune C., Ruiz B., Couraud P.O., Uzan G., Boileau C.,Kahan A., Chiocchia G., Allanore Y.: Angiogenic biomarkers predictthe occurrence of digital ulcers in systemic sclerosis. Ann. Rheum.Dis., 2012; 71: 394-399
  Google Scholar
• 14. Barbara N.P., Wrana J.L., Letarte M.: Endoglin is an accessoryprotein that interacts with the signaling receptor complex of multiplemembers of the transforming growth factor-β superfamily. J.Biol. Chem., 1999; 274: 584-594
  Google Scholar
• 15. Bates D.O., Cui T.G., Doughty J.M., Winkler M., Sugiono M.,Shields J.D., Peat D., Gillatt D., Harper S.J.: VEGF165b, an inhibitorysplice variant of vascular endothelial growth factor, is down regulatedin renal cell carcinoma. Cancer Res., 2002; 62: 4123-4131
  Google Scholar
• 16. Bates D.O., MacMillan P.P., Manjaly J.G., Qiu Y., Hudson S.J., BevanH.S., Hunter A.J., Soothill P.W., Read M., Donaldson L.F., Harper S.J.:The endogenous anti-angiogenic family of splice variants of VEGF,VEGFxxxb, are down-regulated in pre-eclamptic placentae at term.Clin. Sci., 2006; 110: 575-585
  Google Scholar
• 17. Bauer M., Wilkens H., Langer F., Schneider S.O., Lausberg H.,Schäfers H.J.: Selective upregulation of endothelin B receptor geneexpression in severe pulmonary hypertension. Circulation., 2002;105: 1034-1036
  Google Scholar
• 18. Bobik A.: Transforming growth factor-βs and vascular disorders.Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006; 26: 1712-1720
  Google Scholar
• 19. Bourdeau A., Faughnan M.E., Letarte M.: Endoglin-deficientmice, a unique model to study hereditary hemorrhagic telangiectasia.Trends Cardiovasc. Med., 2000; 10: 279-285
  Google Scholar
• 20. Braun-Moscovici Y., Furst D.E., Markovits D., Rozin A., ClementsP.J., Nahir A.M., Balbir-Gurman A.: Vitamin D, parathyroid hormone,and acroosteolysis in systemic sclerosis. J. Rheumatol., 2008; 35:2201-2205
  Google Scholar
• 21. Burrows F.J., Derbyshire E.J., Tazzari P.L., Amlot P., Gazdar A.F.,King S.W., Letarte M., Vitetta E.S., Thorpe P.E.: Up-regulation of endoglinon vascular endothelial cells in human solid tumors: implicationsfor diagnosis and therapy. Clin. Cancer Res., 1995; 1: 1623-1634
  Google Scholar
• 22. Cao R., Bjorndahl M.A., Religa P., Clasper S., Garvin S., Galter D.,Meister B., Ikomi F., Tritsaris K., Dissing S., Ohhashi T., Jackson D.G.,Cao Y.: PDGF-BB induces intratumoral lymphangiogenesis and promoteslymphatic metastasis. Cancer Cell, 2004; 6: 333-345
  Google Scholar
• 23. Cao Y., Linden P., Shima D., Browne F., Folkman J.: In vivo angiogenicactivity and hypoxia induction of heterodimers of placentagrowth factor/vascular, endothelial growth factor. J. Clin. Invest.,1996; 98: 2507-2511
  Google Scholar
• 24. Carmeliet P.: Angiogenesis in life, disease and medicine. Nature,2005; 438: 932-936
  Google Scholar
• 25. Carmeliet P., Moons L., Luttun A., Vincenti V., Compernolle V.,De Mol M., Wu Y., Bono F., Devy L., Beck H., Scholz D., Acker T., DiPalmaT., Dewerchin M., Noel A. i wsp.: Synergism between vascularendothelial growth factor and placental growth factor contributes toangiogenesis and plasma extravasation in pathological conditions.Nat. Med., 2001; 7: 575-583
  Google Scholar
• 26. Carvalho J.F., Blank M., Shoenfeld Y.: Vascular endothelialgrowth factor (VEGF) in autoimmune diseases. J. Clin. Immunol.,2007; 27: 246-256
  Google Scholar
• 27. Choi J.J., Min D.J., Cho M.L., Min S.Y., Kim S.J., Lee S.S., Park K.S.,Seo Y.I., Kim W.U., Park S.H., Cho C.S.: Elevated vascular endothelialgrowth factor in systemic sclerosis. J. Rheumatol., 2003; 30: 1529-1533
  Google Scholar
• 28. Cipriani P., Guiducci S., Miniati I., Cinelli M., Urbani S., MarrelliA., Dolo V., Pavan A., Saccardi R., Tyndall A., Giacomelli R., CerinicM.M.: Impairment of endothelial cell differentiation from bone marrow-derivedmesenchymal stem cells: new insight into the pathogenesisof systemic sclerosis. Arthritis Rheum., 2007; 56: 1994-2004
  Google Scholar
• 29. Cipriani P., Milia A.F., Liakouli V., Pacini A., Manetti M., Marrelli A.,Toscano A., Pingiotti E., Fulminis A., Guiducci S., Perricone R., KahalehB., Matucci-Cerinic M., Ibba-Manneschi L., Giacomelli R.: Differentialexpression of stromal cell–derived factor 1 and its receptor CXCR4 inthe skin and endothelial cells of systemic sclerosis patients. Pathogeneticimplications. Arthritis Rheum., 2006; 54: 3022-3033
  Google Scholar
• 30. Clozel M., Salloukh H.: Role of endothelin in fibrosis and antifibroticpotential of bosentan. Ann. Med., 2005; 37: 2-12
  Google Scholar
• 31. Coral-Alvarado P., Quintana G., Garces M.F., Cepeda L.A., CaminosJ.E., Rondon F., Iglesias-Gamarra A., Restrepo J.F.: Potential biomarkersfor detecting pulmonary arterial hypertension in patients withsystemic sclerosis. Rheumatol. Int., 2009; 29: 1017-1024
  Google Scholar
• 32. Cramer M., Nagy I., Murphy B.J., Gassmann M., Hottiger M.O.,Georgiev O., Schaffner W.: NF-κB contributes to transcription of placentagrowth factor and interacts with metal responsive transcriptionfactor-1 in hypoxic human cells. Biol. Chem., 2005; 386: 865-872
  Google Scholar
• 33. Crawford J.P., Movat H.Z., Minta J.O., Opas M.: Acute inflammationinduced by immune complexes in the microcirculation. Exp.Mol. Pathol., 1985; 42: 175-193
  Google Scholar
• 34. Crisan M., Yap S., Casteilla L., Chen C.W., Corselli M., Park T.S.,Andriolo G., Sun B., Zheng B., Zhang L., Norotte C., Teng P.N., TraasJ., Schugar R., Deasy B.M. i wsp.: A perivascular origin for mesenchymalstem cells in multiple human organs. Cell Stem Cell., 2008;11: 301-313
  Google Scholar
• 35. Cutroneo K.R., White S.L., Phan S.H., Ehrlich H.P.: Therapies forbleomycin induced lung fibrosis through regulation of TGF-β1 inducedcollagen gene expression. J. Cell. Physiol., 2007; 211: 585-589
  Google Scholar
• 36. D›Alessio S., Fibbi G., Cinelli M., Guiducci S., Del Rosso A., MargheriF., Serratì S., Pucci M., Kahaleh B., Fan P., Annunziato F., CosmiL., Liotta F., Matucci-Cerinic M., Del Rosso M.: Matrix metalloproteinase
  Google Scholar
• 37. Darland D.C., D’Amore P.A.: TGF β is required for the formation ofcapillary-like structures in three-dimensional cocultures of 10T1/2and endothelial cells. Angiogenesis, 2001; 4: 11-20
  Google Scholar
• 38. Distler O., Del Rosso A., Giacomelli R., Cipriani P., Conforti M.L.,Guiducci S., Gay R.E., Michel B.A., Brühlmann P., Müller-Ladner U.,Gay S., Matucci-Cerinic M.: Angiogenic and angiostatic factors insystemic sclerosis: increased levels of vascular endothelial growthfactor are a feature of the earliest disease stages and are associatedwith the absence of fingertip ulcers. Arthritis Res., 2002; 4: R11
  Google Scholar
• 39. Distler O., Distler J.H., Scheid A., Acker T., Hirth A., Rethage J.,Michel B.A., Gay R.E., Müller-Ladner U., Matucci-Cerinic M., PlateK.H., Gassmann M., Gay S.: Uncontrolled expression of vascular endothelialgrowth factor and its receptors leads to insufficient skinangiogenesis in patients with systemic sclerosis. Circ. Res., 2004;95: 109-116
  Google Scholar
• 40. Dorfmüller P., Perros F., Balabanian K., Humbert M.: Inflammationin pulmonary arterial hypertension. Eur. Respir. J., 2003;22: 358-363
  Google Scholar
• 41. Du H., Li P., Pan Y., Li W., Hou J., Chen H., Wang J., Tang H.: Vascularendothelial growth factor signaling implicated in neuroprotectiveeffects of placental growth factor in an in vitro ischemic model.Brain Res., 2010; 1357: 1-8
  Google Scholar
• 42. Duff S.E., Li C., Garland J.M., Kumar S.: CD105 is important forangiogenesis: evidence and potential applications. FASEB J., 2003;17: 984-992
  Google Scholar
• 43. Dunne J.V., Keen K.J., Van Eeden S.F.: Circulating angiopoietinand Tie-2 levels in systemic sclerosis. Rheumatol. Int., 2013; 33: 475-484
  Google Scholar
• 44. Dziankowska-Bartkowiak B., Gerlicz-Kowalczuk Z., WaszczykowskaE.: Angiogenin and SDF-1α serum concentration in patientswith systemic sclerosis in relation to clinical status. Arch.Med. Sci., 2011; 7: 92-96
  Google Scholar
• 45. Dziankowska-Bartkowiak B., Waszczykowska E., Dziankowska-ZaboroszczykE., de Graft-Johnson J.E., Zalewska A., ŁuczyńskaM., Nowak D.: Decreased ratio of circulatory vascular endothelialgrowth factor to endostatin in patients with systemic sclerosis -association with pulmonary involvement. Clin. Exp. Rheumatol.,2006; 24: 508-513
  Google Scholar
• 46. Ferrara N.: The role of VEGF in the regulation of physiologicaland pathological angiogenesis. EXS, 2005; 94: 209-231
  Google Scholar
• 47. Fibbi G., Caldini R., Chevanne M., Pucci M., Schiavone N., MorbidelliL., Parenti A., Granger H.J., Del Rosso M., Ziche M.: Urokinasedependentangiogenesis in vitro and diacylglycerol production areblocked by antisense oligonucleotides against the urokinase receptor.Lab. Invest., 1998; 78: 1109-1119
  Google Scholar
• 48. Fiedler U., Reiss Y., Scharpfenecker M., Grunow V., Koidl S., ThurstonG., Gale N.W., Witzenrath M., Rosseau S., Suttorp N., Sobke A.,Herrmann M., Preissner KT, Vajkoczy P, Augustin HG.: Angiopoietin-2sensitizes endothelial cells to TNF-α and has a crucial role in the inductionof inflammation. Nat. Med., 2006; 12: 235-239
  Google Scholar
• 49. Flanders K.C., Roberts A.B. w: Oppenheim J.J., Feldmann M.: CytokineReference, Vol. 1. Academic Press: San Diego. CA. 2001; 719-746
  Google Scholar
• 50. Fleming J.N., Nash R.A., McLeod D.O., Fiorentino D.F., ShulmanH.M., Connolly M.K., Molitor J.A., Henstorf G., Lafyatis R., PritchardD.K., Adams L.D., Furst D.E., Schwartz S.M.: Capillary regenerationin scleroderma: stem cell therapy reverses phenotype? PLoS One,2008; 3: e1452
  Google Scholar
• 51. Folkman J.: Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid andother disease. Nat. Med., 1995; 1: 27-31
  Google Scholar
• 52. Fox S.W., Lovibond A.C.: Current insights into the role of transforminggrowth factor-β in bone resorption. Mol. Cell. Endocrinol.,2005; 243: 19-26
  Google Scholar
• 53. Fujimoto M., Hasegawa M., Hamaguchi Y., Komura K., MatsushitaT., Yanaba K., Kodera M., Takehara K., Sato S.: A clue for telangiectasisin systemic sclerosis: elevated serum soluble endoglinlevels in patients with the limited cutaneous form of the disease.Dermatology, 2006; 213: 88-92
  Google Scholar
• 54. Gabrielli A., Svegliati S., Moroncini G., Luchetti M., Tonnini C.,Avvedimento E.V.: Stimulatory autoantibodies to the PDGF receptor:a link to fibrosis in scleroderma and a pathway for novel therapeutictargets. Autoimmun. Rev., 2007; 7: 121-126
  Google Scholar
• 55. Giusti B., Serrati S., Margheri F., Papucci L., Rossi L., Poggi F., MagiA., Del Rosso A., Cinelli M., Guiducci S., Kahaleh B., Matucci-CerinicM., Abbate R., Fibbi G., Del Rosso M.: The antiangiogenic tissue kallikreinpattern of endothelial cells in systemic sclerosis. ArthritisRheum., 2005; 52: 3618-3628
  Google Scholar
• 56. Gleadle J.M., Ratcliffe P.: Hypoxia and the regulation of geneexpression. Mol. Med. Today, 1998; 4: 122-129
  Google Scholar
• 57. Grossman C., Dovrish Z., Shoenfeld Y., Amital H.: Do infectionsfacilitate the emergence of systemic sclerosis? Autoimmun. Rev.,2011; 10: 244-247
  Google Scholar
• 58. Guiducci S., Giacomelli R., Cerinic M.M.: Vascular complicationsof scleroderma. Autoimmun. Rev., 2007; 6: 520-523
  Google Scholar
• 59. Hamaguchi Y., Hasegawa M., Tanaka C., Kumada S., Sato S., TakeharaK., Fujimoto M.: Elevated serum placenta growth factor (P/GF) levels in patients with systemic sclerosis: a possible role in thedevelopment of skin but not lung fibrosis. J. Dermatol. Sci., 2010;58: 229-231
  Google Scholar
• 60. Heldin C.H., Eriksson U., Ostman A.: New members of the platelet-derivedgrowth factor family of mitogens. Arch. Biochem. Biophys.,2002; 398: 284-290
  Google Scholar
• 61. Helmbold P., Fiedler E., Fischer M., Marsch W.C.: Hyperplasia ofdermal microvascular pericytes in scleroderma. J. Cutan. Pathol.,2004; 31: 431-440
  Google Scholar
• 62. Hinchcliff M., Desai C.S., Varga J., Shah S.J.: Prevalence, prognosis,and factors associated with left ventricular diastolic dysfunctionin systemic sclerosis. Clin. Exp. Rheumatol., 2012; 30: S30-S37
  Google Scholar
• 63. Hirschi K.K., Rohovsky S.A., D’Amore P.A.: PDGF, TGF-β, andheterotypic cell-cell interactions mediate endothelial cell-inducedrecruitment of 10T1/2 cells and their differentiation to a smoothmuscle fate. J. Cell Biol., 1998; 141: 805-814
  Google Scholar
• 64. Howe P.H. Transforming growth factor β. W: Thompson A.W.,Lotze M.T.: The Cytokine Handbook. 4th edn. Academic Press: SanDiego, CA, 2003; 1119-1152
  Google Scholar
• 65. Hua J., Spee C., Kase S., Magnussen A.L., Qiu Y., Varey A., DhayadeS., Churchill A.J., Harper S.J., Bates D.O., Hinton D.R.: Recombinanthuman VEGF165b inhibits experimental choroidal neovascularization.Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2010; 51: 4282-4288
  Google Scholar
• 66. Hummers L.K., Hall A., Wigley F.M., Simons M.: Abnormalitiesin the regulators of angiogenesis in patients with scleroderma. J.Rheumatol., 2009; 36: 576-582
  Google Scholar
• 67. Hyder S.M., Nawaz Z., Chiappetta C., Stancel G.M.: Identificationof functional estrogen response elements in the gene coding for thepotent angiogenic factor vascular endothelial growth factor. CancerRes., 2000; 60: 3183-3190
  Google Scholar
• 68. Hyytiainen M., Penttinen C., Keski-Oja J.: Latent TGF-β bindingproteins: extracellular matrix association and roles in TGF-β activation.Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 2004; 4: 233-264
  Google Scholar
• 69. Jerkic M., Rivas-Elena J.V., Prieto M., Carrón R., Sanz-Rodríguez F.,Pérez-Barriocanal F., Rodríguez-Barbero A., Bernabéu C., López-NovoaJ.M.: Endoglin regulates nitric oxide-dependent vasodilatation. FASEBJ., 2004; 18: 609-611
  Google Scholar
• 70. Jerkic M., Rivas-Elena J.V., Santibanez J.F., Prieto M., RodríguezBarberoA., Perez-Barriocanal F., Pericacho M., Arévalo M., Vary C.P.,Letarte M., Bernabeu C., López-Novoa J.M.: Endoglin regulates cyclooxygenase-2expression and activity. Circ. Res. 2006; 99: 248-256
  Google Scholar
• 71. Jośko J., Gwóźdź B., Jędrzejowska–Szypułka H., Hendryk S.: Vascularendothelial growth factor and its effect on angiogenesis. Med.Sci. Monit., 2000; 6: 1047-1052
  Google Scholar
• 72. Kadono T., Kikuchi K., Sato S., Soma Y., Tamaki K., Takehara K.:Elevated plasma endothelin levels in systemic sclerosis. Arch. Dermatol.Res., 1995; 287: 439-444
  Google Scholar
• 73. Kahaleh M.B.: Endothelin, an endothelial-dependent vasoconstrictorin scleroderma. Enhanced production and profibrotic action.Arthritis Rheum., 1991; 34: 978-983
  Google Scholar
• 74. Kanda N., Watanabe S.: 17-β estradiol enhances vascular endothelialgrowth factor production and dihydrotestosterone antagonizesthe enhancement via the regulation of adenylate cyclazeindifferentiated THP-1 cells. J. Invest. Dermatol., 2002; 118: 519-529
  Google Scholar
• 75. Kawamura H., Li X., Harper S.J., Bates D.O., Claesson-Welsh L.:Vascular endothelial growth factor (VEGF)-A165b is a weak in vitroagonist for VEGF receptor-2 due to lack of coreceptor bindingand deficient regulation of kinase activity. Cancer Res., 2008; 68:4683-4692
  Google Scholar
• 76. Kim I., Moon S.O., Park S.K., Chae S.W., Koh G.Y.: Angiopoietin-1reduces VEGF stimulated leukocyte adhesion to endothelial cells by reducing ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin expression. Circ. Res.,2001; 89: 477-479
  Google Scholar
• 77. Klareskog L., Gustafsson R., Scheynius A., Hallgren R.: Increasedexpression of platelet-derived growth factor type B receptors inthe skin of patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum., 1990;33: 1534-1541
  Google Scholar
• 78. Kroll J., Waltenberger J.: The vascular endothelial growth factorreceptor KDR activates multiple signal transduction pathways inporcine aortic endothelial cell. J. Biol. Chem., 1997; 272: 32521-32527
  Google Scholar
• 79. Kuryliszyn-Moskal A., Klimiuk P.A., Sierakowski S.: Soluble adhesionmolecules (sVCAM-1, sE-selectin), vascular endothelial growthfactor (VEGF) and endothelin-1 in patients with systemic sclerosis:relationship to organ systemic involvement. Clin. Rheumatol.,2005; 24: 111-116
  Google Scholar
• 80. Leask A.: Scar wars: is TGFβ the phantom menace in scleroderma?Arthritis Res. Ther., 2006; 8: 213-219
  Google Scholar
• 81. Leask A., Abraham D.J., Finlay D.R., Holmes A., Pennington D.,Shi-Wen X., Chen Y., Venstrom K,. Dou X., Ponticos M., Black C., BernabeuC., Jackman J.K., Findell P.R., Connolly M.K.: Dysregulation oftransforming growth factor β signalling in scleroderma: overexpressionof endoglin in cutaneous scleroderma fibroblasts. ArthritisRheum., 2002; 46: 1857-1865
  Google Scholar
• 82. Letterio J.J., Geiser A.G., Kulkarni A.B., Dang H., Kong L., NakabayashiT., Mackall C.L., Gress R.E., Roberts A.B.: Autoimmunity associatedwith TGF-β1-deficiency in mice is dependent on MHC classII antigen expression. J. Clin. Invest., 1996; 98: 2109-2119
  Google Scholar
• 83. Li M.O., Wan Y.Y., Sanjabi S., Robertson A.K., Flavell R.A.: Transforminggrowth factor-β regulation of immune responses. Annu.Rev. Imunol., 2006; 24: 99-146
  Google Scholar
• 84. Li X., Eriksson U.: Novel PDGF family members: PDGF-C andPDGF-D. Cytokine Growth Factor Rev., 2003; 14: 91-98
  Google Scholar
• 85. Liakouli V., Cipriani P., Marrelli A., Alvaro S., Ruscitti P., GiacomelliR.: Angiogenic cytokines and growth factors in systemic sclerosis.Autoimmun. Rev., 2011; 10: 590-594
  Google Scholar
• 86. Liem L.M., Fibbe W.E., van Houwelingen H.C., Goulmy E.: Serumtransforming growth factor-β1 levels in bone marrow transplant recipientscorrelate with blood cell counts and chronic graft-versushostdisease. Transplantation, 1999; 67: 59-65
  Google Scholar
• 87. Lis-Święty A, Gola J, Mazurek U, Brzezińska-Wcisło L.: Transcriptionalactivity of genes coding transforming growth factor β-1and its receptors in patients with systemic sclerosis and Raynaudphenomenon. J. Dermatol. Sci., 2009; 54: 216-218
  Google Scholar
• 88. Loughna S., Sato T.N.: Angiopoietin and Tie signaling pathwaysin vascular development. Matrix Biol., 2001; 20: 319-325
  Google Scholar
• 89. Ludwicka A., Ohba T., Trojanowska M., Yamakage A., Strange C.,Smith E.A., Leroy E.C., Sutherland S., Silver R.M.: Elevated levels ofplatelet derived growth factor and transforming growth factor β1in bronchoalveolar lavage fluid from patients with scleroderma. J.Rheumatol., 1995; 22: 1876-1883
  Google Scholar
• 90. Maglione D., Guerriero V., Viglietto G., Delli-Bovi P., PersicoM.G.: Isolation of a human placenta cDNA coding for a protein relatedto the vascular permeability factor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1991; 88: 9267-9271
  Google Scholar
• 91. Maisonpierre P.C., Suri C., Jones P.F., Bartunkova S., Wiegand S.J.,Radziejewski C., Compton D., McClain J., Aldrich T.H., PapadopoulosN., Daly T.J., Davis S., Sato T.N., Yancopoulos G.D.: Angiopoietin-2,a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis. Science,1997; 277: 55-60
  Google Scholar
• 92. Manetti M., Allanore Y., Revillod L., Fatini C., Guiducci S., CuomoG., Bonino C., Riccieri V., Bazzichi L., Liakouli V., Cipriani P., GiacomelliR., Abbate R., Bombardieri S., Valesini G., Montecucco C., ValentiniG., Ibba-Manneschi L., Matucci-Cerinic M.: A genetic variationlocated in the promoter region of the UPAR (CD87) gene is associated with the vascular complications of systemic sclerosis. ArthritisRheum., 2011; 63: 247-256
  Google Scholar
• 93. Manetti M., Guiducci S., Ibba-Manneschi L., Matucci-CerinicM.: Impaired angiogenesis in systemic sclerosis: the emerging roleof the antiangiogenic VEGF165b splice variant. Trends Cardiovasc.Med., 2011; 21: 204-210
  Google Scholar
• 94. Manetti M., Guiducci S., Romano E., Bellando-Randone S., LepriG., Bruni C., Conforti M.L., Ibba-Manneschi L., Matucci-Cerinic M.:Increased plasma levels of the VEGF165b splice variant are associatedwith the severity of nailfold capillary loss in systemic sclerosis. Ann.Rheum. Dis., 2013; 72: 1425-1427
  Google Scholar
• 95. Manetti M., Guiducci S., Romano E., Ceccarelli C., BellandoRandoneS., Conforti M.L., Ibba-Manneschi L., Matucci-Cerinic M.:Overexpression of VEGF165b, an inhibitory splice variant of vascularendothelial growth factor, leads to insufficient angiogenesis in patientswith systemic sclerosis. Circ. Res., 2011; 109: e14-e26
  Google Scholar
• 96. Manetti M., Liakouli V., Fatini C., Cipriani P., Bonino C., Vettori S.,Guiducci S., Montecucco C., Abbate R., Valentini G., Matucci-CerinicM., Giacomelli R., Ibba-Manneschi L.: Association between a stromalcell-derived factor 1 (SDF-1/CXCL12) gene polymorphism and microvasculardisease in systemic sclerosis. Ann. Rheum. Dis., 2009; 68: 408-411
  Google Scholar
• 97. Margheri F., Serratì S., Lapucci A., Chillà A., Bazzichi L., BombardieriS., Kahaleh B., Calorini L., Bianchini F., Fibbi G., Del Rosso M.:Modulation of the angiogenic phenotype of normal and systemicsclerosis endothelial cells by gain-loss of function of pentraxin 3 andmatrix metalloproteinase 12. Arthritis Rheum., 2010; 62: 2488-2498
  Google Scholar
• 98. Matucci-Cerinic M., Denton C.P., Furst D.E., Mayes M.D., HsuV.M., Carpentier P, Wigley F.M., Black C.M., Fessler B.J., Merkel P.A.,Pope J.E., Sweiss N.J., Doyle M.K., Hellmich B., Medsger T.A. Jr, MorgantiA., Kramer F., Korn J.H., Seibold J.R.: Bosentan treatment ofdigital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Rheum.Dis., 2011; 70: 32-38
  Google Scholar
• 99. McAllister K.A., Grogg K.M., Johnson D.W., Gallione C.J., BaldwinM.A., Jackson C.E., Helmbold E.A., Markel D.S., McKinnon W.C.,Murrell J.: Endoglin, a TGF-β binding protein of endothelial cells, isthe gene for hereditary haemorrhagic telangiectasia type 1. Nat.Genet., 1994; 8: 345-351
  Google Scholar
• 100. Michalska-Jakubus M., Kowal-Bielecka O., Chodorowska G.,Bielecki M., Krasowska D.: Angiopoietins-1 and -2 are differentiallyexpressed in the sera of patients with systemic sclerosis: high angiopoietin-2levels are associated with greater severity and higheractivity of the disease. Rheumatology, 2011; 50: 746-755
  Google Scholar
• 101. Munger J.S., Huang X., Kawakatsu H. Griffiths M.J., Dalton S.L.,Wu J., Pittet J.F., Kaminski N., Garat C., Matthay M.A., Rifkin D.B.,Sheppard D.: The integrin αvβ6 binds and activates latent TGF β1:a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis.Cell, 1999; 96: 319-328
  Google Scholar
• 102. Neufeld G., Cohen T., Gengrinovitch S., Poltorak Z.: Vascularendothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J., 1999;13: 9-22
  Google Scholar
• 103. Neufeld G., Cohen T., Gitay-Goren H., Poltorak Z., Tessler S.,Sharon R., Gengrinovitch S., Levi B.Z.: Similarities and differencesbetween the vascular endothelial growth factor (VEGF) splice variants.Cancer Metastasis Rev,. 1996; 15: 153-158
  Google Scholar
• 104. Nor J.E., Christensen J., Mooney D.: Vascular endothelial growthfactor (VEGF)-mediated angiogenesis is associated with enhancedendothelial cell survival and induction of Bcl-2 expression. Am. J.Pathol., 1999; 154: 375-384
  Google Scholar
• 105. Odorisio T., Cianfarani F., Failla C.M., Zambruno G.: The placentagrowth factor in skin angiogenesis. J. Dermatol. Sci, 2006; 41: 11-19
  Google Scholar
• 106. Olsson A.K., Dimberg A., Kreuger J., Claesson-Welsh L.: VEGFreceptor signalling – in control of vascular function. Nat. Rev. Mol.Cell. Biol., 2006; 7: 359-371
  Google Scholar
• 107. Ostman A.: PDGF receptors-mediators of autocrine tumorgrowth and regulators of tumor vasculature and stroma. CytokineGrowth Factor Rev., 2004; 15: 275-286
  Google Scholar
• 108. Parikh S.M., Mammoto T., Schultz A., Yuan H.T., Christiani D.,Karumanchi S.A., Sukhatme V.P.: Excess circulating angiopoietin-2may contribute to pulmonary vascular leak in sepsis in humans.PLoS Med., 2006; 3: e46
  Google Scholar
• 109. Petit I., Jin D., Rafii S.: The SDF-1–CXCR4 signaling pathway:a molecular hub modulating neo-angiogenesis. Trends Immunol.,2007; 28: 299-307
  Google Scholar
• 110. Pietras K.: Increasing tumor uptake of anticancer drugs withimatinib. Semin. Oncol., 2004; 31: 18-23
  Google Scholar
• 111. Prud’homme G.J.: Pathobiology of transforming growth factorβ in cancer, fibrosis and immunologic disease, and therapeuticconsiderations. Lab. Invest., 2007; 87: 1077-1091
  Google Scholar
• 112. Rajkumar V.S., Sundberg C., Abraham D.J., Rubin K., Black C.M.:Activation of microvascular pericytes in autoimmune Raynaud’sphenomenon and systemic sclerosis. Arthritis Rheum., 1999; 42:930-941
  Google Scholar
• 113. Ribeiro S.M., Poczatek M., Schultz-Cherry S., Villain M., Murphy-UllrichJ.E.: The activation sequence of thrombospondin-1 interactswith the latency-associated peptide to regulate activationof latent transforming growth factor-β. J. Biol. Chem., 1999; 274:13586-13593
  Google Scholar
• 114. Riccieri V., Stefanantoni K., Vasile M., Macrì V., Sciarra I., IannaceN., Alessandri C., Valesini G.: Abnormal plasma levels of differentangiogenic molecules are associated with different clinicalmanifestations in patients with systemic sclerosis. Clin. Exp. Rheumatol.,2011; 29: S46-S52
  Google Scholar
• 115. Risau W., Drexler H., Mironov V., Smits A., Siegbahn A., FunaK., Heldin C.H.: Platelet-derived growth factor is angiogenic in vivo.Growth Factors, 1992; 7: 261-266
  Google Scholar
• 116. Ruiz-Ortega M., Rodriguez-Vita J., Sanchez-Lopez E., CarvajalG., Egido J.: TGF-β signaling in vascular fibrosis. Cardiovasc. Res,.2007; 74: 196-206
  Google Scholar
• 117. Salcedo R., Wasserman K., Young H.A., Grimm M.C., HowardO.M., Anver M.R., Kleinman H.K., Murphy W.J., Oppenheim J.J.: Vascularendothelial growth factor and basic fibroblast growth factorinduce expression of CXCR4 on human endothelial cells: in vivoneovascularization induced by stromal-derived factor-1a. Am. J.Pathol., 1999; 154: 1125-1135
  Google Scholar
• 118. Salvucci O., Yao L., Villalba S., Sajewicz A., Pittaluga S., TosatoG.: Regulation of endothelial cell branching morphogenesisby endogenous chemokine stromal-derived factor-1. Blood, 2002;99: 2703-2711
  Google Scholar
• 119. Schermuly R.T., Dony E., Ghofrani H.A., Pullamsetti S., Savai R.,Roth M., Sydykov A., Lai Y.J., Weissmann N., Seeger W., GrimmingerF.: Reversal of experimental pulmonary hypertension by PDGF inhibition.J. Clin. Invest., 2005;115: 2811-2821
  Google Scholar
• 120. Schultz-Cherry S., Ribeiro S., Gentry L., Murphy-Ullrich J.E.:Thrombospondin binds and activates the small and large forms oflatent transforming growth factor-beta in a chemically defined system.J. Biol. Chem., 1994; 269: 26775-26782
  Google Scholar
• 121. Seetharam L., Gotoh N., Maru Y., Neufeld G., Yamaguchi S.,Shibuya M.: A unique signal transduction from FLT tyrosine kinase,a receptor vascular endothelial growth factor VEGF. Oncogene, 1995;10: 135-147
  Google Scholar
• 122. Senger D.R., Galli S.J., Dvorak A.M., Perruzzi C.A., HarveyV.S., Dvorak H.F.: Tumor cells secrete a vascular permeability factorthat promotes accumulation of ascites fluid. Science, 1983;219: 983-985
  Google Scholar
• 123. Shi-Wen X., Chen Y., Denton C.P., Eastwood M., Renzoni E.A., BouGhariosG., Pearson J.D., Dashwood M., du Bois R.M., Black C.M., Leask A., Abraham D.J.: Endothelin-1 promotes myofibroblast induction throughthe ETA receptor via a rac/phosphoinositide 3-kinase/Akt-dependentpathway and is essential for the enhanced contractile phenotype of fibroticfibroblasts. Mol. Biol. Cell, 2004; 15: 2707-2719
  Google Scholar
• 124. Shi-Wen X., Rodrigues-Pascual F., Lamas S., Holmes A., HowatS., Pearson J.D., Dashwood M.R., du Bois R.M., Denton C.P., BlackC.M., Abraham D.J., Leask A.: Constitutive ALK5-indepenent c-JunN-terminal kinase activation contributes to endothelin-1 overexpressionin pulmonary fibrosis: evidence of an autocrine endothelinloop operating through the endothelin A and B receptors. Mol. Cell.Biol., 2006; 26: 5518-5527
  Google Scholar
• 125. Takakura N.: Role of intimate interactions between endothelialcells and the surrounding accessory cells in the maturation of bloodvessels. J. Thromb. Haemost., 2011; 9: 144-150
  Google Scholar
• 126. ten Dijke P., Goumans M.J., Pardali E.: Endoglin in angiogenesisand vascular diseases. Angiogenesis, 2008; 11: 79-89
  Google Scholar
• 127. Thurston G.: Complementary actions of VEGF and angiopoietin-1on blood vessel growth and leakage. J. Anat., 2002; 200: 575-580
  Google Scholar
• 128. Thurston G.: Role of angiopoietins and Tie receptor tyrosinekinases in angiogenesis and lymphangiogenesis. Cell Tissue Res.,2003; 314: 61-68
  Google Scholar
• 129. Vacca A., Cormier C., Piras M., Mathieu A., Kahan A., AllanoreY.: Vitamin D deficiency and insufficiency in 2 independentcohorts of patients with systemic sclerosis. J. Rheumatol., 2009;36: 1924-1929
  Google Scholar
• 130. van Meurs M., Kümpers P., Ligtenberg J.J.M., Meertens J.H.,Molema G., Zijlstra J.G.: Bench-to-bedside review: Angiopoietin signallingin critical illness – a future target? Crit. Care, 2009; 13: 207
  Google Scholar
• 131. Wahl S.M.: Transforming growth factor-β: innately bipolar.Curr. Opin. Immunol., 2007; 19: 55-62
  Google Scholar
• 132. Walshe T.E.: TGF-β and microvessel homeostasis. Microvasc.Res., 2010; 80: 166-173
  Google Scholar
• 133. Wang H., Keiser J.A.: Vascular endothelial growth factor upregulatesthe expression of matrix metalloproteinase in vascularsmooth muscle cells: role of Flt-1. Circ. Res., 1998; 83: 832-840
  Google Scholar
• 134. Weaver C.T., Hatton R.D., Mangan P.R., Harrington L.E.: IL-17family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages.Annu. Rev. Immunol., 2007; 25: 821-852
  Google Scholar
• 135. Yamaguchi J., Kusano K.F., Masuo O., Kawamoto A., Silver M.,Murasawa S., Bosch-Marce M., Masuda H., Losordo D.W., Isner J.M.,Asahara T.: Stromal cell-derived factor-1 effects on ex vivo expandedendothelial progenitor cell recruitment for ischemic neovascularization.Circulation, 2003; 107: 1322-1328
  Google Scholar
• 136. Yancopoulos G.D., Davis S., Gale N.W., Rudge J.S., Wiegand S.J.,Holash J.: Vascular-specific growth factors and blood vessel formation.Nature, 2000; 407: 242-248
  Google Scholar
• 137. Yao L., Salvucci O., Cardones A.R., Hwang S.T., Aoki Y., De La Luz SierraM., Sajewicz A., Pittaluga S., Yarchoan R., Tosato G.: Selective expressionof stromal-derived factor-1 in the capillary vascular endotheliumplays a role in Kaposi sarcoma pathogenesis. Blood, 2003; 102: 3900-3905
  Google Scholar
• 138. Yu Q., Stamenkovic I.: Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9proteolytically activates TGF-β and promotes tumorinvasion and angiogenesis. Genes Dev., 2000; 14: 163-176
  Google Scholar

Pełna treść artykułu