Abstrakt

Anomalie naczyniowe dzieli się według współcześnie obowiązującego systemu klasyfikacji na guzy naczyniowe i malformacje naczyniowe, natomiast nieustalone jest w nim jeszcze miejsce naczyniakowłókniaka młodzieńczego. Przedstawiono ogólną charakterystykę wybranych markerów angiogenezy i remodelingu tkanek, w kontekście aktualnej wiedzy dotyczącej ich ekspresji w zmianach naczyniowych, w patofizjologii których te procesy odgrywają główną rolę. Skoncentrowano się na białkach będących przedmiotem wielokierunkowych badań głównie w onkologii, przede wszystkim ze względu na ich rolę w procesie neoangiogenezy i proliferacji guzów. Rzadko były one badane w zmianach naczyniowych. Pośrednim celem jest więc wskazanie możliwego kierunku prac nad patologiami naczyniowymi w określeniu ich profilu molekularnego, dokładniejszej klasyfikacji, a nade wszystko rozwoju nowych metod ich diagnostyki i terapii.

Wstęp

Anomalie naczyniowe są wrodzonymi zaburzeniami rozwoju naczyń. Mogą się rozwijać w skórze, błonach śluzowych, tkance podskórnej oraz w tkankach miękkich i narządach wewnętrznych, a także w szkielecie kostnym. Najczęściej zajęty jest rejon twarzoczaszki, a zmiany pojawiają się tuż po urodzeniu lub we wczesnym dzieciństwie [17]. Istnieją rozbieżności dotyczące częstości występowania tych zaburzeń od 1-2 na 10 tys. urodzeń [89], aż do 10% noworodków [17,37]. Różnice mogą wynikać m.in. z dużej różnorodności patologii zaliczanych do anomalii naczyniowych oraz z błędów nomenklaturowych i systemowych. Anomalie naczyniowe dzieli się na dwie główne grupy: guzy naczyniowe, z których najczęściej występują naczyniaki oraz malformacje naczyniowe. Główna różnica polega na objawach klinicznych. Histologicznie naczyniaki są zbudowane z hiperplastycznego śródbłonka, leżącego na wielowarstwowej błonie podstawnej. Obserwuje się również zwiększoną liczbę mastocytów w obrębie masy guza. W malformacjach naczyniowych komórki śródbłonka podlegają fizjologicznemu cyklowi biologicznemu, pokrywają cienką niezmienioną błonę podstawną, a liczba mastocytów jest prawidłowa [1].

Najczęściej stosowanym systemem klasyfikacji jest system biorący początek z opracowania Mulikkena i Glowackiego [61], a obecnie uwspółcześniony przez International Society for the Study of Vascular Anomalies [29]. W żadnej z tych klasyfikacji nie ujęto naczyniakowłókniaka młodzieńczego, którego niektórzy badacze zaliczają do malformacji naczyniowych [8,101], inni do naczyniaków [51], a jeszcze inni dowodzą, że jest to zmiana hiperplastyczna, będąca odpowiedzią na zapalenie zatok przynosowych i nosa lub też hamartomata, czy przerost tkanki przyzwojowej [101]. W związku z tym powstaje pytanie kliniczne o molekularne podstawy procesów biologicznych powodujących rozwój tej patologii. Naczyniakowłókniak młodzieńczy jest rzadkim, łagodnym histologicznie, choć złośliwym klinicznie guzem występującym u młodych mężczyzn, ze szczytem zachorowania między 9-19 rokiem życia i stanowiącym 0,05% wszystkich guzów regionu głowy i szyi [53,65]. Dane epidemiologiczne z 1984 r. oceniają występowanie tego guza na 1/5000-50 tys. pacjentów kierowanych w USA do poradni otorynolaryngologicznej [65]. W Danii szacuje się występowanie tej patologii na 0,4 na milion mieszkańców.

Markery angiogenezy i waskulogenezy w zmianach naczyniowych

Od lat są prowadzone liczne badania nad biologią molekularną zmian naczyniowych, zwłaszcza nad podstawowym dla ich patogenezy procesem angiogenezy. Dotychczas oceniano ekspresję znanych markerów związanych z naczyniotworzeniem. W pracach na naczyniakach krwionośnych potwierdzono nadekspresję VEGF, β-FGF, IGF, metaloproteinazy 9 [17]. W różnych malformacjach żylnych wykryto mutacje w receptorze angiopoetyny – TIE-2 [17] oraz podwyższoną ekspresję β-FGF i TGF-β, sugerując udział proliferacji naczyń, a nie tylko ich przerostu w patogenezie tych anomalii [17,70]. W tej grupie zaburzeń wykryto również podwyższone stężenie metaloproteinazy 9 (MMP-9) po przebadaniu wewnątrzmięśniowych malformacji żylnych, potwierdzając powyższą teorię [17,90]. Badano również w naczyniakowłókniaku obecność markerów komórek śródbłonka CD34 [9], czynników wzrostu VEGF i jego receptorów VEGF-1 i -2 [102] oraz receptorów angiopoetyny TIE-1 i TIE-2 [63]. W innym badaniu wykazano w nich ekspresję TGF-β1 w komórkach śródbłonka i macierzy [93]. W naczyniakowłókniaku młodzieńczym wykryto ponadto obecność metaloproteinaz (MMP) i nadekspresję MMP-1, -2, -9, i -14 [27].

Celem pracy jest przedstawienie białek, których występowanie i znaczenie kliniczne oceniano dotychczas przede wszystkim w nowotworach, ze względu na ich wpływ na proces neoangiogenezy, leżący u podstaw rozrostu guzów i ich rozprzestrzeniania ogólnoustrojowego. Wybrano takie cząsteczki związane z angiogenezą i remodelingiem tkanek, których obecność w naczyniakowłókniaku, malformacjach naczyniowych i guzach naczyniowych nie jest jednoznacznie ustalona lub prace takie nie były prowadzone. Omówiono endoglinę (CD105), białko wewnątrzją- drowe FLI-1 (friend leukemia integration-1), receptory somatostatynowe (SSTR – somatostatin receptor) oraz białka przestrzeni zewnątrzkomórkowej – stromelizyny 3 (ST-3) i SPARC (secreted protein acidic rich in cystein). Wyjątek w tej grupie stanowi transporter glukozy typu 1 (GLUT-1 – glucose transporter-1), który jest powszechnie uznanym czynnikiem różnicującym malformacje od naczyniaków krwionośnych, natomiast niewielu autorów oceniało jego obecność w naczyniakowłókniaku młodzieńczym.

Charakterystyka ogólna wybranych markerów

Transportery glukozy

Transportery glukozy (GLUT – glucose transporters) to grupa białek transbłonowych będących przenośnikami glukozy. Umożliwiają transport glukozy bez nakładu energii z ATP, w obu kierunkach, przez lipofilną błonę komórkową zgodnie z gradientem stężeń [2,54,58]. Dotychczas odkryto 14 izoform białek GLUT, które podzielono na trzy grupy ze względu na homologię początkowych sekwencji genów je kodujących [2,4,54]. Do pierwszej klasy należą GLUT 1-4 oraz GLUT 14. Są to również tzw. transportery klasyczne, z których najlepiej poznano GLUT-1 i GLUT-4 [2]. Klasę II tworzą GLUT – 5,7,9 oraz 11 zwane „nieparzystymi transporterami”, natomiast grupę III stanowią GLUT- 6,8,10,12 i 13, będące „parzystymi transporterami” [4]. Należy podkreślić, że każda klasa różni się pod względem dystrybucji tkankowej, funkcji, powinowactwa do substratu (glukozy i innych heksoz – fruktozy i galaktozy) i kinetyką transportu [2,4,54,58], choć budowa wszystkich przenośników glukozy jest podobna. Izoformy różnią się jedynie domeną cytoplazmatyczną i zewnątrzkomórkową, a część transbłonowa jest stała w swojej strukturze dla wszystkich białek [2,58].

GLUT-1 jest pierwszym białkiem ze wszystkich przenośników glukozy sklonowanym w 1985 r., o największym powinowactwie do glukozy spośród wszystkich GLUT i stąd jego znamienna rola w tkankach o dużym zapotrzebowaniu energetycznym zależnym od metabolizmu glukozy [2]. Obecność GLUT-1 potwierdzono w większości prawidłowych tkanek i komórek, a jego większą ekspresję opisano w erytrocytach, komórkach endothelium naczyń, czy łożyska [2,28,76]. Wykazano ponadto wpływ czynników wzrostu, insuliny i stresu na regulację ekspresji tego białka [2,36]. Zwiększony jest również jego udział w odpowiedzi komórkowej na hipoksję. Uważa się, że nadekspresja GLUT-1 w komórkach wielu nowotworów łagodnych i złośliwych jest odpowiedzią na hipoksję w warunkach zwiększonego metabolizmu glukozy [76]. Do guzów tych należą chłoniaki, rak jelita grubego, guzy przewodu pokarmowego typu GIST (gastrointestinal stromal tumor), rak stercza, płuca, tarczycy i trzustki, nowotwory głowy i szyi, a także liczne mięsaki. GLUT-1 jest ponadto stwierdzany w naczyniakach, rozstrzygając o roli w diagnostyce różnicowej naczyniaków i malformacji naczyniowych. W związku z rozbieżnymi danymi dotyczącymi obecności GLUT-1 na komórkach naczyniakowłókniaka młodzieńczego, klasyfikacja tego guza pozostaje nadal dyskusyjna [76].

Współcześnie klinicznym zastosowaniem GLUT jest badanie PET w diagnostyce i monitorowaniu chorób nowotworowych. Badanie to wykorzystuje zwiększony wychwyt znakowanej glukozy przez komórki cechujące się podwyższonym metabolizmem glukozy, a tym samym zwiększonym poziomem jej przenośników błonowych. Prowadzi się badania nad wykorzystaniem GLUT w terapii przeciwnowotworowej. Wykazano, że zahamowanie transportu glukozy wywołuje apoptozę komórki i zmniejsza proliferację komórek nowotworu. Wykorzystano przeciwciała przeciw GLUT-1 znajdujące się na różnych liniach komórkowych raka płuca i sutka, uzyskując indukcję apoptozy [2,102], natomiast wydaje się, że korzystniejsze może być kliniczne wykorzystanie innych typów GLUT, o profilu bardziej swoistym tkankowo.

GLUT-1 w zmianach naczyniowych

Współczesne badania, próbujące dowieść na podstawie oznaczania markera GLUT-1, czy naczyniakowłókniak młodzieńczy jest malformacją naczyniową, czy guzem naczyniowym nie dają jednoznacznych wyników. Nonogaki i wsp. przebadali 22 przypadki naczyniakowłókniaków na obecność GLUT-1 i otrzymali wyniki negatywne [66], natomiast rezultaty badań Renkonena i wsp. były odmienne. Wykazali ekspresję GLUT-1 w materiale 27 pacjentów [76].

Endoglina

Endoglina (CD105 – cluster of differentiation 105) jest białkiem, będącym komponentą systemu receptorów TGF-β obecnym na komórkach aktywnego śródbłonka naczyń krwionośnych. Jest białkiem transbłonowym, zbudowanym z  dwóch jednostek połączonych mostkiem dwusiarczkowym, tworzącym białko homodimeryczne [5,22]. Gen endogliny jest umiejscowiony na 9 chromosomie [22]. Endoglina występuje w dwóch izoformach różniących się długością domeny cytoplazmatycznej (L-CD105 i SCD105) [22,48]. Mutacje endogliny są czynnikiem etiologicznym choroby Rendu-Oslera-Webera charakteryzującej się dysplazją naczyń krwionośnych, głównie bardzo małego kalibru naczyń żylnych, teleangiektazjami błon śluzowych i skóry, a także malformacjami tętniczo-żylnymi w obrębie narządów wewnętrznych. Nieprawidłowa budowa naczyń doprowadza do masywnych, trudnych do opanowania krwotoków, zagrażających życiu chorego [5,12,22].

Ekspresję endogliny wykazano przede wszystkim na komórkach aktywowanego, proliferującego śródbłonka naczyń. W prawidłowych tkankach ludzkich znajduje się również na komórkach układu sercowo-naczyniowego, w komórkach mięśni gładkich, szpiku kostnego, układu siateczkowo-śródbłonkowego, w nerkach, a ponadto na melanocytach, w łożysku i komórkach rozwijającego się płodu [5,22,48]. Poza tym stwierdzono obecność endogliny w tkankach zapalnych, w gojących się ranach oraz guzach nowotworowych.

Endoglina jest dodatkowym białkiem rodziny receptorów czynnika TGF-β i z tego wynika jej rola w procesach komórkowych. CD105 wiąże się z receptorem TβR-II przede wszystkim w obecności TGF-β, inicjując aktywację szlaków sygnałowych związanych z ALK1 i ALK5 w komórce endotelium, powodujących przede wszystkim uruchomienie procesów transkrypcji [5,22]. Zauważono, że w komórkach śródbłonka dominuje szlak sygnałowy związany z ALK1, do aktywacji którego jest niezbędna obecność endogliny. Pobudzenie szlaku sygnałowego wywołuje proliferację komórek i ich migrację oraz transkrypcję genów czynników proangiogenetycznych, takich jak Id1, IL1R- -like-1 i endogliny [22]. W czasie angiogenezy dominuje aktywacja szlaku związanego z ALK-1, niemniej jednak zwrócono uwagę, że nieobecność ALK-5 hamuje czynność sygnalizacyjną szlaku ALK-1, mimo że aktywacja szlaku ALK-5 pobudza przede wszystkim dojrzewanie komórek a hamuje ich proliferację i migrację, działając przeciwstawnie do ALK-1 [12, 22,49]. Ekspresja endogliny na komórkach śródbłonka jest stymulowana przez hipoksję, TGF-β, radioterapię, natomiast hamowana jest przez TNF-α [49,59].

Endoglina to potencjalny marker aktywowanego śródbłonka. Wykazano jej obecność w naczyniach licznych nowotworów złośliwych. Uważa się, że może być lepszym markerem prognostycznym u pacjentów z rozpoznanym nowotworem złośliwym, niż powszechnie stosowane markery naczyniowe, takie jak CD31 lub czynnik von Willebranda (vWF). W wielu pracach udowodniono, że ekspresja endogliny koreluje z obecnością przerzutów odległych raków przewodu pokarmowego, sutka, stercza czy też głowy i szyi, a więc jej poziom może być wykorzystany jako czynnik prognostyczny [19,26].

W diagnostyce przeciwciała przeciw endoglinie znakowane izotopem technetu są wykorzystywane w badaniach obrazowych guzów litych [21]. Innym przykładem wykorzystania jest sprzężenie przeciwciał monoklonalnych przeciw endoglinie z mikropęcherzykami, które mogą być uwidocznione w badaniu USG. Przydatność tej metody wykazano na myszach z przeszczepionym ludzkim rakiem trzustki [32]. Ponadto są prowadzone badania eksperymentalne na zwierzętach w celu określenia przydatności endogliny jako celu terapii przeciwnowotworowej z wykorzystaniem przeciwciał monoklonalnych lub sprzężonych z radionuklidami, których wyniki są obiecujące [22,88].

Endoglina w zmianach naczyniowych

Endoglina była oceniana jako jeden z markerów mezenchymalnych komórek macierzystych wyekstrahowanych z naczyniaków dziecięcych [56,99]. Mai i wsp. wykazali, że macierzyste komórki naczyniaków będących w fazie proliferacji wykazują niski poziom ekspresji [56]. Odmienne wyniki przedstawił zespół Yu i wsp., wskazując na ekspresję m.in. CD105 na komórkach macierzystych naczyniaków i jednocześnie zwiększoną liczbę tych komórek, różnicujących się w kierunku tkanki tłuszczowej, właśnie w fazie proliferacji naczyniaków [99].

Ponadto badano ekspresję endogliny w komórkach śródbłonka w  guzie epithelioid haemangioendothelioma w płucach u kilku pacjentów [11]. Przebadano również malformacje naczyniowe i wykazano obecność CD105 na ich komórkach w małej grupie dziecięcych malformacji tętniczo-żylnych w mózgu (n=28) [87]. Wyniki badania wykazały większą ekspresję tego białka w grupie dziecięcej w porównaniu z grupą dorosłych pacjentów. Sure i wsp. potwierdzili obecność endogliny w 63% przypadków mózgowych malformacji tętniczo-żylnych [85]. W naczyniakowłókniaku młodzieńczym jedynie Nonogaki przedstawił pracę opartą na grupie 22 przypadków, wskazującą na obecność endogliny w obrębie tego guza [66].

FLI-1

Gen FLI-1 (friend leukemia integration-1) u człowieka umiejscowiony na chromosomie 11q23 koduje dwa białka p51 oraz p48 [10]. FLI-1 należy do rodziny białek ETS (E26 transformation-specific), czynników transkrypcji wiążących DNA. Grupa ETS to białka funkcjonujące jako aktywatory lub supresory promotorów genowych. FLI- 1 bierze udział w proliferacji komórek i nowotworzeniu oraz różnicowaniu komórek śródbłonka [30]. W prawidłowych komórkach wykazano ekspresję FLI- 1 w komórkach śródbłonka oraz komórkach hematopoezy, w tym limfocytów T [30, 55]. Folpe i wsp. oraz Nilsson i wsp. opisali występowanie FLI-1 w śródbłonku naczyń żylnych i tętniczych oraz limfatycznych [31]. Niski poziom ekspresji zaobserwowano jednak w komórkach niezwiązanych z hematopoezą – w płucach, sercu, jajnikach [10,92]. W badaniach na zwierzętach wykazano ekspresję FLI-1 we wczesnej embriogenezie w komórkach endothelium oraz hemangioblastycznych, będących prekursorami komórek śródbłonka i hematopoetycznych, wskazując na rolę FLI- 1 w różnicowaniu prymitywnej mezenchymy [30,55].

FLI-1 ma zastosowanie kliniczne w różnicowaniu guzów naczyniowych od nienaczyniowych. Jego swoistość i czułość przewyższa właściwości określone dla innych standardowo stosowanych markerów naczyniowych, takich jak CD31, CD34, czy vWF. Wadą FLI-1 jako markera guzów naczyniowych jest jednak niemożność rozróżnienia guzów naczyniowych łagodnych od złośliwych, a także ich pochodzenia od naczyń żylnych, tętniczych lub limfatycznych [30]. Podstawowym zastosowaniem jest obecnie diagnostyka mięsaka Ewinga oraz PNET (primitive neuroectodermal tumor) [31]. FLI-1 jest również obecne w liniach komórkowych ludzkiej erytroleukemii (podtyp M6 ostrej białaczki szpikowej z rozrostem układu czerwono- i bia- łokrwinkowego) oraz jednej z postaci FLI-1b w białaczkach limfatycznych B [92]. Badania nad mechanizmem transformacji nowotworowej w erytroleukemii wykazały synergistyczny wpływ sygnalizacji wewnątrzkomórkowej zależnej od erytropoetyny (Epo) oraz FLI-1na proliferację komórek [40]. Ponadto nadekspresja FLI-1 blokuje różnicowanie komórek erytroidalnych [3]. Z tego wynika, że Fli-1 jest czynnikiem modulującym wpływ erytropoetyny na komórki progenitorowe linii erytroidalnej. W innym badaniu udowodniono hamującą rolę FLI-1 w fibroblastach w procesie apoptozy [98]. Co więcej, zwiększona ekspresja FLI-1 w erytroblastach powodowała uaktywnienie cyklu komórkowego, zahamowanie apoptozy oraz wydłużenie przeżycia komórki [72].

Poza rolą w transformacji onkogennej stwierdzono regulatorową rolę FLI-1 w procesach autoimmunologicznych na modelu zwierzęcym. Wzrost ekspresji tego czynnika transkrypcji u myszy transgenicznych powodował immunologiczną chorobę nerek z towarzyszącą splenomegalią, hiperplazją limfocytów B oraz hipergammaglobulinemią, a ponadto nadmierne wytwarzanie autoreaktywnych limfocytów i przeciwciał [100].

FLI-1 w zmianach naczyniowych

Jest niewiele doniesień dotyczących ekspresji FLI-1 w złośliwych guzach naczyniowych, np. naczyniakomięsakach [15,30] oraz w łagodnych naczyniakach [30]. Kryvenko i wsp. natomiast przeprowadzili badanie na 8 przypadkach naczyniaków jądra, wykazując na nich ekspresję FLI-1 [46]. Nie ma prac oceniających występowanie tego białka w malformacjach naczyniowych, a w naczyniakowłókniaku młodzieńczym przeprowadzono dotychczas jedno takie badanie [66].

Stromelizyna 3

Stromelizyna 3 (ST-3) należy do rodziny metaloproteinaz macierzowych (MMP – matrix metalloproteinase). Są to białka enzymatyczne wydzielane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej lub związane z błonami komórkowymi. Dotychczas poznano 21 enzymów, które podzielono na podgrupy różniące się nieznacznie budową czwartorzędową oraz substratami reakcji enzymatycznej. Wszystkie MMP są zbudowane z propeptydu, w którego obrębie znajduje się peptyd sygnałowy kierujący MMP do miejsca docelowego oraz domenę katalityczną. Stromelizyna 3 mimo nazwy nie należy do grupy stromelizyn, a do tzw. „pozostałych metaloproteinaz” ze względu na inną swoistość substratową. Rozkłada lamininę, inhibitor 1 proteinazy oraz antytrypsynę [52]. Nazwę metaloproteinazy zawdzię- czają obecności cynku i wapnia w domenie katalitycznej.

Stromelizyna 3 jest stosunkowo niedawno odkrytą cząsteczką w macierzy międzykomórkowej raka sutka [78]. Dotychczasowe badania wykazały jej ekspresję w komórkach pochodzenia mezenchymalnego podczas procesów przebudowy tkankowej, podczas embriogenezy oraz inwolucji tkanek [78]. Aktywność ST-3 rozpoznano również w chorobach nienowotworowych, w których występuje przebudowa tkankowa, np. tworzenie blaszki miażdżycowej, czy reumatoidalne zapalenie stawów oraz podczas procesów naprawy [78,95]. Ponadto ekspresję MMP-11 wykazują niektóre nowotwory łagodne oraz większość ludzkich raków (sutka, płuca, jajnika, stercza, żołądka, jelita cienkiego, macicy, okrężnicy, krtani, przełyku, trzustki, pęcherza moczowego, skóry, czy też raków rejonu głowy i szyi) [78,86]. Zauważono również nadekspresję stromelizyny 3 w guzie pierwotnym, z częstotliwością zależną od miejsca pochodzenia nowotworu, a rzadziej w przerzutach. Dodatkowo stwierdzono, że za ekspresję tego białka są odpowiedzialne komórki mezenchymy będącej środowiskiem dla guza pierwotnego, a nie komórki raka [78,96]. Rio opisał najważniejsze funkcje ST-3 w procesie rozwoju i uogólnienia choroby nowotworowej. Na podstawie przeglądu literatury wykazał, że ST-3 nie jest onkogenem ani genem supresorowym, nie ma też bezpośredniego wpływu na transformację nowotworową komórek. Nie działa niszcząco na błonę podstawną umożliwiając inwazję nowotworową, ale ułatwia zagnieżdżenie komórek rakowych po przejściu przez błonę podstawną. Wykazuje aktywność przeciwdziałającą apoptozie, natomiast ogranicza procesy uogólnienia choroby nowotworowej przez hamowanie angiogenezy [13,78].

Klinicznie stromelizyna 3 jest czynnikiem rokowniczym w rakach różnego pochodzenia. Zwiększona ekspresja MMP-11 wiąże się ze złym rokowaniem w rakach głowy i szyi, przełyku, czy sutka [60,78,96]. W raku pęcherza moczowego ST-3 koreluje z bardziej agresywnym typem raka [7]. Zauważono również, że ST-3 jest związana z zajęciem węzłów chłonnych w raku olbrzymiokomórkowym płuca [24]. Proponuje się więc wykorzystanie ST-3 w diagnostyce i ocenie rokowania w przebiegu choroby nowotworowej. Jednocześnie stanowi ona doskonały cel terapii przeciwnowotworowej, ponieważ jej największe stężenie obserwuje się w bliskim sąsiedztwie guza [6].

Stromelizyna 3 w zmianach naczyniowych

Brak jest danych literaturowych dotyczących badań nad tym białkiem w guzach i malformacjach naczyniowych. Natomiast tylko Nonogaki i wsp. oceniali jej ekspresję na komórkach naczyniakowłókniaka młodzieńczego [66], wykazując jej ekspresją we wszystkich przebadanych guzach.

SPARC

Innym białkiem przestrzeni zewnątrzkomórkowej, należącym do grupy protein rozluźniających włókna macierzy i utrzymujących umiarkowany poziom przylegania komórek jest SPARC (secreted protein acidic and rich in cystein) [73]. Jest białkiem wydzielanym przejściowo do macierzy zewnątrzkomórkowej. Do tej grupy należą ponadto białka o odmiennej strukturze niż SPARC, takie jak trombospondyna 1 i 2 oraz tenascyna.

SPARC (osteonektyna, BM-40) ulega ekspresji podczas procesów rozwojowych oraz w wyniku uszkodzenia komórek [73,81]. Wchodząc w interakcję z podstawowymi elementami strukturalnymi macierzy zewnątrzkomórkowej, takimi jak kolagen, fibronektyna, czy witronektyna, a także współdziałając z czynnikami wzrostu (VEGF, βFGF) i wpływając na ekspresję macierzowych metaloproteinaz oraz na cytoarchitektonikę poszczególnych komórek, wykazuje swoją szczególną rolę w regulacji adhezji komórkowej do składników macierzy [35,50,73,79]. W badaniach przeprowadzonych na myszach SPARC-null wykazano zaburzenia cytoarchitektury i zmiany w cyklu komórkowym, dochodząc do wniosku, że SPARC może wpływać na proliferację przez regulację cytoplazmatycznych włókien aktynowych i kinazy związane z integryną [14,73].

Rola osteonektyny była wielokrotnie badana w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Wyniki tych badań nie były jednoznaczne, wskazując niekiedy przeciwstawne działanie SPARC w różnych guzach. W większości nowotworów złośliwych BM-40 jest związana z większą agresywnością guzów oraz gorszym rokowaniem. W czerniaku złośliwym, dla przykładu, ekspresja SPARC jest skojarzona z przemianą typu nabłonkowego w bardziej agresywny fenotyp mezenchymalny [80,84]. W raku sutka potwierdzono również, że nadekspresja SPARC jest związana z bardziej inwazyjnym i mniej zróżnicowanym charakterem nowotworu, co wiąże się z niską przeżywalnością pacjentów [42,91]. W guzach mózgu wykazano zwiększone stężenia osteonektyny w glejakach, w których działanie SPARC polega na ułatwieniu rozprzestrzeniania się komórek nowotworowych oraz zahamowaniu ich apoptozy [83]. Inne badania wykazały, iż SPARC przez regulację macierzowych metaloproteinaz, ułatwia powstawanie przerzutów tych nowotworów [35,50,57]. Ponadto sugeruje się rolę osteonektyny w promocji angiogenezy, jako czynnika korelującego z progresją raka sutka ze stanu in situ w postać inwazyjną. Stwierdzono bowiem nadekspresję BM-40 oraz VE-kadheryny w naczyniach guza i na komórkach macierzy raka sutka [69]. Do przeciwnych wniosków doszli Koblinski i wsp., którzy uważają, że funkcja SPARC polega na blokowaniu rozwoju przerzutów raka sutka do różnych narządów, w tym płuc i kości. Sugerowany mechanizm tego działania obejmuje zahamowanie procesu agregacji płytek i komórek nowotworu [45]. Innym przykładem działania przeciwnowotworowego tego białka są nerwiaki płodowe, w których wykazano istotne zaburzenie wzrostu nowotworu w wyniku ekspresji osteonektyny przez komórki Schwanna [20]. Zauważono ponadto, że BM-40 może działać supresyjnie na komórki raka jajnika wpływając na oś VEGF-MMP [82]. Tym niemniej w innych pracach przedstawiono odmienne wnioski, wskazując większą inwazyjność raka jajnika związaną z nadekspresją SPARC w komórkach macierzy. Być może SPARC odmiennie działa na nowotwór w zależności od źródła jego pochodzenia – komórki guza lub komórki macierzy gospodarza [16]. Podobnie sprzeczne są wyniki badań nad rolą SPARC w raku jelita grubego. Obecność SPARC zmniejsza oporność komórek raka na stosowaną chemioterapię, działa proapoptotycznie przez prokaspazę 8, a także poprawia rokowanie pacjentów z rakiem okrężnicy [97]. Jednak osteonektyna wraz z tenascyną C ma zwiększać inwazyjność raka okrężnicy i ułatwiać powstawanie przerzutów do wątroby [64].

Dwojaki jest również udział SPARC w angiogenezie. Pierwotnie stwierdzono wydzielanie osteonektyny przez komórki śródbłonka, a inne badania ujawniły hamują- cy wpływ tego białka na cykl komórkowy endotelium wskazując na funkcję hamującą naczyniotworzenie [33]. Natomiast w czerniaku złośliwym, a także w degeneracyjnej stenozie aortalnej działa pobudzająco na proces angiogenezy [75]. Ponieważ zauważono interakcję SPARC z VEGF i TGF-β1, przypuszcza się że działanie pro- i antyangiogenne białka SPARC zależy od współdziałania z odpowiednimi czynnikami wzrostu w określonym środowisku [67,73].

Proponuje się wykorzystanie SPARC w detekcji wczesnej postaci czerniaka złośliwego [43] oraz do określenia poziomu złośliwości raka sutka [69, 74]. Ponadto ze względu na wysoką ekspresję w licznych nowotworach złośliwych zarówno przez komórki guzów, jak i otaczającej je macierzy gospodarza stanowi doskonały cel terapii przeciwnowotworowej [73].

SPARC w zmianach naczyniowych

W dostępnym piśmiennictwie brak jest prac oceniających występowanie SPARC w naczyniakowłókniaku młodzień- czym, poza badaniem Nonagaki i wsp. [66]. Doniesienia, dotyczące ekspresji SPARC w guzach naczyniowych sprowadzają się jedynie do pracy Gallota i wsp., w której badano nawracające naczyniaki kosmówkowe na obecność osteonektyny [34]. W 2013 r. ukazała się praca dotycząca ekspresji SPARC w mezenchymalnych komórkach macierzystych wyekstrahowanych z naczyniaków dziecięcych. Obecność osteonektyny ma korelować z różnicowaniem tych komórek w kierunku osteoblastów [44]. Jednak konieczne jest prowadzenie dalszych badań określających ekspresję tego białka w naczyniakach.

Somatostatyna

Somatostatyna (SST – somatostatin) jest peptydem wydzielanym przez ośrodki podwzgórzowe w celu zahamowania sekrecji hormonu wzrostu z przysadki mózgowej. Jednak badania wykazały jej ekspresję w różnych tkankach organizmu: w  ośrodkowym i  obwodowym układzie nerwowym, w tkankach poza układem nerwowym, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym, trzustce, tarczycy, szpiku kostnym czy nerkach [71]. Działa na komórki przez wiele swoistych receptorów błonowych. W latach 1992- 1994 zidentyfikowano pięć genów kodujących pięć rodzajów receptorów somatostatynowych (sstr 1-5) [39,41]. Gen każdego z podtypów leży na innym chromosomie: sst1- ch14, sst2-ch 17, sst3- ch22, sst4- ch20, sst5- ch16. Badania wykazały różną dystrybucję poszczególnych receptorów w tkankach. Wszystkie typy receptorów ulegają ekspresji jednoczasowo w tkance mózgowej, przysadce, trzustce, przewodzie pokarmowym, jednak w mięśniach dominuje SSTR3, a w płucach SSTR4, w śliniance przyusznej SSTR2b i 5, oskrzelach SSTR 1, 2b, 3,4,5, a w przytarczycach typ 1, 3, 4.

Receptory somatostatynowe są zbudowane z  siedmiu transbłonowych glikoproteinowych domen, połączonych ze sobą krótkimi pętlami. N-końce wystają poza błonę komórkową do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, a C–koniec jest zanurzony w cytoplazmie i przez fosforylację bierze udział w przekaźnictwie sygnałowym. Natywna somatostatyna łączy się z każdym podtypem z dużym powinowactwem. Wiadomo, że utworzenie kompleksu ligand-receptor indukuje białko G, co wywołuje aktywację wielu wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, wywołując różny skutek. Udowodniono, że SSTR5 bezpośrednio hamuje wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, a SSTR1 wzrost nowych naczyń w ludzkiej pępowinie. Nie jest możliwe jednoznaczne ustalenie funkcji poszczególnych typów receptorów, ponieważ kilka typów bierze udział jednocześnie w realizacji danego działania biologicznego. Badając funkcje somatostatyny potwierdzono jej wielokierunkową aktywność, przede wszystkim hamującą. Zauważono, że somatostatyna hamuje wydzielanie endokrynne hormonów wzrostu, hormonów tarczycy, glukagonu, insuliny, a także egzokrynne np. enzymów trawiennych; działa jako neuroprzekaźnik wpływając modulująco na sen; immunomodulator – przez hamowanie wydzielania cytokin prozapalnych oraz wykazuje bezpośrednią aktywność antyproliferacyjną, nie przez hormon wzrostu, lecz przez błonowe receptory somatostatynowe, powodując zahamowanie wzrostu komórek oraz indukcję apoptozy (SSTR3) [38,71]. SST-14 (krótszy peptyd) natomiast hamuje angiogenezę, przez bezpośrednie działanie antyproliferacyjne na komórki śródbłonka naczyń [71]. Wykazano, że receptorem odpowiedzialnym za hamowanie angiogenezy jest SSTR2, obecny na komórkach śródbłonka naczyń proliferujących, a którego brak jest w naczyniach nieproliferujących, w których ekspresji ulegają SSTR1 [23,47]. Watson i wsp. udowodnili, że zahamowanie naczyniotworzenia przez aktywację receptora typu 2 zdarza się na skutek nie tylko zahamowania cyklu komórkowego, ale i wzbudzenia apoptozy [47,103].

Receptory somatostatynowe były dokładnie badane w  wielu patologiach, jednak przede wszystkim określono ich ekspresję w tkankach nowotworowych. Udowodniono ich obecność na komórkach raka sutka, jelita grubego, nerki, drobnokomórkowego raka płuca i niektórych rodzajów chłoniaków, guzów endokrynnych, raka rdzeniastego tarczycy, jajnika, nerwiaka płodowego, czy oponiaków [47,77]. Jednak najwięcej badań nad SSTR, zarówno z zakresu diagnostyki, jak i terapii dotyczy guzów neuroendokrynnych głównie przewodu pokarmowego oraz dolnych dróg oddechowych. Stwierdzono ponadto, że receptory somatostatynowe są obecne nie tylko na komórkach guza, ale również naczyń okołoguzowych [47,77]. Wykryto je także w przerzutach nowotworowych do węzłów chłonnych, kości, czy płuc [47]. Inne patologie, w których oceniono obecność receptorów somatostatynowych to choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów [47].

Receptory somatostatynowe są wykorzystywane w diagnostyce obrazowej np. guzów neuroendokrynnych, gdzie stosuje się analogi somatostatyny znakowane radionuklidem w celu detekcji ich wiązania z receptorem za pomocą scyntygrafii, a bardziej współcześnie w PET- -TK [25]. Prowadzone są też prace nad wykorzystaniem radiofarmaceutyków do terapii celowanej zmian nowotworowych [18]. Natomiast w reumatoidalnym zapaleniu stawów opornym na leczenie standardowe stwierdzono poprawę po zastosowaniu analogu somatostatyny [47,68].

SSTR w zmianach naczyniowych

Receptory somatostatynowe w naczyniakowłókniaku były oceniane przez nasz zespół w grupie 9 pacjentów w badaniach immunohistochemicznych. Wyniki potwierdziły występowanie wszystkich typów receptorów w materiale, z przeważającą ekspresją SSTR2A [47]. Nie ma natomiast prac bezpośrednio wskazujących na obecność tych receptorów w naczyniakach krwionośnych i malformacjach naczyniowych. Pośrednio wskazano na ich obecność w naczyniakach przez zastosowanie scyntygrafii z analogiem somatostatyny do diagnostyki tych zmian u kilku pacjentów [62,94]. Nieliczne prace świadczące o obecności SSTR w malformacjach naczyniowych są oparte na grupie przypadków z angiodysplazją i chorobą Rendu-Oslera-Webera, leczonych analogiem somatostatyny, w celu zapobiegania krwotokom z przewodu pokarmowego. Wyniki tych prac nie są jednak spójne, co ogranicza wnioskowanie o nasileniu ekspresji receptorów SSTR w tych anomaliach.

W pracy przedstawiono współczesne kierunki prowadzonych badań nad patogenezą zmian naczyniowych na poziomie molekularnym. Należy podkreślić znaczenie poszukiwań w tych patologiach nowych markerów angiogenezy i remodelingu tkanek, ponieważ są to procesy będące podstawą patofizjologii tych zmian. Omówione białka należące do grup różniących się zarówno funkcją, jak i umiejscowieniem (białka macierzy zewnątrzkomórkowej, białka błonowe oraz wewnątrzjądrowe), są przykładami stosunkowo dobrze poznanych w onkologii markerów naczyniotworzenia (poza GLUT-1). Przegląd literatury dotyczącej ich obecności w zmianach naczyniowych jest jednak ubogi, natomiast potencjał kliniczny tych białek, jak wykazano w pracy, jest ogromny. Nasuwa się więc niepodważalny wniosek, że wskazane byłoby dalsze prowadzenie badań na obecność CD105, FLI-1, receptorów somatostatynowych, czy też białka SPARC i ST-3 nie tylko ze względu na rozwój wiedzy dotyczącej patofizjologii zmian naczyniowych, ale również – jeśli nie przede wszystkim – ze względu na możliwość zastosowania w diagnostyce, a w przyszłości w terapii celowanej tych patologii.

Innym problemem jest niepoznana do końca etiopatogeneza naczyniakowłókniaka młodzieńczego oraz jego miejsce w  klasyfikacji anomalii naczyniowych. Dlatego określenie profilu molekularnego zmian naczyniowych (anomalii naczyniowych i naczyniakowłókniaka młodzieńczego) mogłoby, poza uzupełnieniem wiedzy o biologii tych zmian, pozwolić na sprecyzowanie obowiązujących dla nich systemów klasyfikacji. Stąd istotne dalsze badania oceniające ekspresję, m.in. transportera glukozy GLUT-1 na komórkach naczyniakowłókniaka młodzieńczego.

Przypisy

• 1. Adams D.M., Lucky A.W.: Cervicofacial vascular anomalies. I. Hemangiomasand other benign vascular tumors. Semin. Pediatr. Surg.,2006; 15: 124-132
  Google Scholar
• 2. Adekola K., Rosen S.T., Shanmugam M.: Glucose transporters incancer metabolism. Curr. Opin. Oncol., 2012; 24: 650-654
  Google Scholar
• 3. Athanasiou M., Mavrothalassitis G., Sun-Hoffman L., Blair D.G.: FLI- 1 is a suppressor of erythroid differentiation in human hematopoieticcells. Leukemia, 2000; 14: 439-445
  Google Scholar
• 4. Augustin R.: The protein family of glucose transport facilitators: It’snot only about glucose after all. IUBMB Life, 2010; 62: 315-333
  Google Scholar
• 5. Barbara N.P., Wrana J.L., Letarte M.: Endoglin is an accessory proteinthat interacts with the signaling receptor complex of multiplemembers of the transforming growth factor-β superfamily. J. Biol.Chem., 1999; 274: 584-594
  Google Scholar
• 6. Basset P., Bellocq J.P., Lefebvre O., Noël A., Chenard M.P., Wolf C.,Anglard P., Rio M.C.: Stromelysin-3: a paradigm for stroma-derivedfactors implicated in carcinoma progression. Crit. Rev. Oncol. Hematol.,1997; 26: 43-53
  Google Scholar
• 7. Basset P., Wolf C., Chambon P.: Expression of the stromelysin-3 genein fibroblastic cells of invasive carcinomas of the breast and otherhuman tissues: a review. Breast Cancer Res. Treat., 1993; 24: 185-193
  Google Scholar
• 8. Beham A., Beham-Schmid C., Regauer S., Auböck L., StammbergerH.: Nasopharyngeal angiofibroma: true neoplasm or vascular malformation?Adv. Anat. Pathol., 2000; 7: 36-46
  Google Scholar
• 9. Beham A., Regauer S., Beham-Schmid C., Kainz J., Stammberger H.:Expression of CD34-antigen in nasopharyngeal angiofibromas. Int. J.Pediatr. Otorhinolaryngol., 1998; 44: 245-250
  Google Scholar
• 10. Ben-David Y., Giddens E.B., Letwin K., Bernstein A.: Erythroleukemiainduction by Friend murine leukemia virus: insertional activationof a new member of the ets gene family, Fli-1, closely linked to c-ets-1.Genes Dev., 1991; 5: 908-918
  Google Scholar
• 11. Białas M., Papla B., Bulanda A.: Immunohistochemical investigationof selected endothelial markers in pulmonary epithelioid haemangioendothelioma.Pol. J. Pathol., 2011; 62: 236-240
  Google Scholar
• 12. Bobik A.: Transforming growth factor-βs and vascular disorders.Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2006; 26: 1712-1720
  Google Scholar
• 13. Boulay A., Masson R., Chenard M.P., El Fahime M., Cassard L.,Bellocq J.P., Sautes-Fridman C., Basset P., Rio M.C.: High cancercell death in syngeneic tumors developed in host mice deficientfor the stromelysin-3 matrix metalloproteinase. Cancer Res., 2001;61: 2189-2193
  Google Scholar
• 14. Bradshaw A.D., Francki A., Motamed K., Howe C., Sage E.H.: Primarymesenchymal cells isolated from SPARC-null mice exhibit altered morphologyand rates of proliferation. Mol. Biol. Cell, 1999; 10: 1569-1579
  Google Scholar
• 15. Brown J.G., Folpe A.L., Rao P., Lazar A.J., Paner G.P., Gupta R., ParakhR., Cheville J.C., Amin M.B.: Primary vascular tumors and tumor-likelesions of the kidney: a clinicopathologic analysis of 25 cases. Am. J.Surg. Pathol., 2010; 34: 942-949
  Google Scholar
• 16. Brown T.J., Shaw P.A., Karp X., Huynh M.H., Begley H., RinguetteM.J.: Activation of SPARC expression in reactive stroma associatedwith human epithelial ovarian cancer. Gynecol. Oncol., 1999; 75: 25-33
  Google Scholar
• 17. Buckmiller L.M., Richter G.T., Suen J.Y.: Diagnosis and managementof hemangiomas and vascular malformations of the head and neck.Oral Dis., 2010; 16: 405-418
  Google Scholar
• 18. Campana D., Capurso G., Partelli S., Nori F., Panzuto F., TamburrinoD., Cacciari G., Delle Fave G., Falconi M., Tomassetti P.: Radiolabelledsomatostatin analogue treatment in gastroenteropancreaticneuroendocrine tumours: factors associated with response and suggestionsfor therapeutic sequence. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging,2013; 40: 1197-1205
  Google Scholar
• 19. Chien C.Y., Su C.Y., Hwang C.F., Chuang H.C., Chen C.M., HuangC.C.: High expressions of CD105 and VEGF in early oral cancer predictpotential cervical metastasis. J. Surg. Oncol., 2006; 94: 413-417
  Google Scholar
• 20. Chlenski A., Liu S., Baker L.J., Yang Q., Tian Y., Salwen H.R., CohnS.L.: Neuroblastoma angiogenesis is inhibited with a folded syntheticmolecule corresponding to the epidermal growth factor-like moduleof the follistatin domain of SPARC. Cancer Res., 2004; 64: 7420-7425
  Google Scholar
• 21. Costello B., Li C., Duff S., Butterworth D., Khan A., Perkins M.,Owens S., Al-Mowallad A.F., O’Dwyer S., Kumar S.: Perfusion of 99Tcm–labeled CD105 Mab into kidneys from patients with renal carcinomasuggests that CD105 is a promising vascular target. Int. J. Cancer, 2004;109: 436-441
  Google Scholar
• 22. Dallas N.A., Samuel S., Xia L., Fan F., Gray M.J., Lim S.J., Ellis L.M.:Endoglin (CD105): a marker of tumor vasculature and potential targetfor therapy. Clin. Cancer Res., 2008; 14: 1931-1937
  Google Scholar
• 23. Dasgupta P.: Somatostatin analogues: multiple roles in cellularproliferation, neoplasia, and angiogenesis. Pharmacol. Ther., 2004;102: 61-85
  Google Scholar
• 24. Delebecq T.J., Porte H., Zerimech F., Copin M.C., Gouyer V., DacquembronneE., Balduyck M., Wurtz A., Huet G.: Overexpression level ofstromelysin 3 is related to the lymph node involvement in non-smallcell lung cancer. Clin. Cancer Res., 2000; 6: 1086-1092
  Google Scholar
• 25. Demirci E., Ocak M., Kabasakal L., Araman A., Ozsoy Y., Kanmaz B.:Comparison of Ga-68 DOTA-TATE and Ga-68 DOTA-LAN PET/CT imagingin the same patient group with neuroendocrine tumours: preliminaryresults. Nucl. Med. Commun., 2013; 34: 727-732
  Google Scholar
• 26. Ding S., Li C., Lin S., Yang Y., Liu D., Han Y., Zhang Y., Li L., Zhou L.,Kumar S.: Comparative evaluation of microvessel density determinedby CD34 or CD105 in benign and malignant gastric lesions. Hum. Pathol.,2006; 37: 861-866
  Google Scholar
• 27. Duerr S., Wendler O., Aigner T., Karosi S., Schick B.: Metalloproteinasesin juvenile angiofibroma – a collagen rich tumor. Hum. Pathol.,2008; 39: 259-268 28 Eckert A.W., Lautner M.H., Schutze A., Taubert H., Schubert J., BilkenrothU.: Coexpression of hypoxia-inducible factor-1α and glucosetransporter-1 is associated with poor prognosis in oral squamous cellcarcinoma patients. Histopathology, 2011; 58: 1136-1147
  Google Scholar
• 28. patients. Childs Nerv. Syst., 2006; 22: 685-691
  Google Scholar
• 29. Enjolras O.: Classification and management of the various superficialvascular anomalies: hemangiomas and vascular malformations.J. Dermatol., 1997; 24: 701-710
  Google Scholar
• 30. Folpe A.L., Chand E.M., Goldblum J.R., Weiss S.W.: Expression of Fli-1, a nuclear transcription factor, distinguishes vascular neoplasms frompotential mimics. Am. J. Surg. Pathol., 2001; 25: 1061-1066
  Google Scholar
• 31. Folpe A.L., Hill C.E., Parham D.M., O’Shea P.A., Weiss S.W.: Immunohistochemicaldetection of FLI-1 protein expression: a study of 132round cell tumors with emphasis on CD99-positive mimics of Ewing’ssarcoma/primitive neuroectodermal tumor. Am. J. Surg. Pathol.,2000; 24: 1657-1662
  Google Scholar
• 32. Fonsatti E., Jekunen A.P., Kairemo K.J., Coral S., Snellman M., NicotraM.R., Natali P.G., Altomonte M., Maio M.: Endoglin is a suitabletarget for efficient imaging of solid tumors: in vivo evidence in a caninemammary carcinoma model. Clin. Cancer Res., 2000; 6: 2037-2043
  Google Scholar
• 33. Funk S.E., Sage E.H.: Differential effects of SPARC and cationicSPARC peptides on DNA synthesis by endothelial cells and fibroblasts.J. Cell. Physiol., 1993; 154: 53-63
  Google Scholar
• 34. Gallot D., Marceau G., Laurichesse-Delmas H., Vanlieferinghen P.,Dechelotte P.J., Lemery D., Sapin V.: The changes in angiogenic gene expression in recurrent multiple chorioangiomas. Fetal Diagn. Ther.,2007; 22: 161-168
  Google Scholar
• 35. Gilles C., Bassuk J.A., Pulyaeva H., Sage E.H., Foidart J.M., ThompsonE.W.: SPARC/osteonectin induces matrix metalloproteinase 2 activationin human breast cancer cell lines. Cancer Res., 1998; 58: 5529-5536
  Google Scholar
• 36. Grabellus F., Nagarajah J., Bockisch A., Schmid K.W., Sheu S.Y.: Glucosetransporter 1 expression, tumor proliferation, and iodine/glucoseuptake in thyroid cancer with emphasis on poorly differentiated thyroidcarcinoma. Clin. Nucl. Med., 2012; 37: 121-127
  Google Scholar
• 37. Greene A.K., Kim S., Rogers G.F., Fishman S.J., Olsen B.R., MullikenJ.B.: Risk of vascular anomalies with Down syndrome. Pediatrics,2008; 121: e135-e140
  Google Scholar
• 38. Hajdu I., Szentirmai E., Obal F.Jr., Krueger J.M.: Different brainstructures mediate drinking and sleep suppression elicited by the somatostatinanalog, octreotide, in rats. Brain Res., 2003; 994: 115-123
  Google Scholar
• 39. Hofland L.J., Lamberts S.W.: The pathophysiological consequencesof somatostatin receptor internalization and resistance. Endocr.Rev., 2003; 24: 28-47
  Google Scholar
• 40. Howard J.C., Berger L., Bani M.R., Hawley R.G., Ben-David Y.: Activationof the erythropoietin gene in the majority of F-MuLV-inducederythroleukemias results in growth factor independence and enhancedtumorigenicity. Oncogene, 1996; 12: 1405-1415
  Google Scholar
• 41. Hoyer D., Bell G.I., Berelowitz M., Epelbaum J., Feniuk W., HumphreyP.P., O’Carroll A.M., Patel Y.C., Schonbrunn A., Taylor J.E., ReisineT.: Classification and nomenclature of somatostatin receptors. TrendsPharmacol. Sci., 1995; 16: 86-88
  Google Scholar
• 42. Iacobuzio-Donahue C.A., Argani P., Hempen P.M., Jones J., KernS.E.: The desmoplastic response to infiltrating breast carcinoma: geneexpression at the site of primary invasion and implications for comparisonsbetween tumor types. Cancer Res., 2002; 62: 5351-5357
  Google Scholar
• 43. Ikuta Y., Nakatsura T., Kageshita T., Fukushima S., Ito S., WakamatsuK., Baba H., Nishimura Y.: Highly sensitive detection of melanomaat an early stage based on the increased serum secreted protein acidicand rich in cysteine and glypican-3 levels. Clin. Cancer Res., 2005;11: 8079-8088
  Google Scholar
• 44. Itinteang T., Vishvanath A., Day D.J., Tan S.T.: Mesenchymal stemcells in infantile haemangioma. J. Clin. Pathol., 2011; 64: 232-236
  Google Scholar
• 45. Koblinski J.E., Kaplan-Singer B.R., VanOsdol S.J., Wu M., EngbringJ.A., Wang S., Goldsmith C.M., Piper J.T., Vostal J.G., Harms J.F., WelchD.R., Kleinman H.K.: Endogenous osteonectin/SPARC/BM-40 expressioninhibits MDA-MB-231 breast cancer cell metastasis. Cancer Res.,2005; 65: 7370-7377
  Google Scholar
• 46. Kryvenko O.N., Epstein J.I.: Testicular hemangioma: a series of 8cases. Am. J. Surg. Pathol., 2013; 37: 860-866
  Google Scholar
• 47. Kukwa W., Andrysiak R., Kukwa A., Hubalewska-Dydejczyk A., GronkiewiczZ., Wojtowicz P., Krolicki L., Wierzchowski W., Grochowski T.,Czarnecka A.M.: 99mTC-octreotide scintigraphy and somatostatin receptorsubtype expression in juvenile nasopharyngeal angiofibromas.Head Neck, 2011; 33: 1739-1746
  Google Scholar
• 48. Lastres P., Letamendia A., Zhang H., Rius C., Almendro N., Raab U.,López L.A., Langa C., Fabra A., Letarte M., Bernabéu C.: Endoglin modulatescellular responses to TGF-β1. J. Cell. Biol., 1996; 133: 1109-1121
  Google Scholar
• 49. Lebrin F., Deckers M., Bertolino P., Ten Dijke P.: TGF-β receptorfunction in the endothelium. Cardiovasc. Res., 2005; 65: 599-608
  Google Scholar
• 50. Ledda M.F., Adris S., Bravo A.I., Kairiyama C., Bover L., ChernajovskyY., Mordoh J., Podhajcer O.L.: Suppression of SPARC expressionby antisense RNA abrogates the tumorigenicity of human melanomacells. Nat. Med., 1997; 3: 171-176
  Google Scholar
• 51. Liang J., Yi Z., Lianq P.: The nature of juvenile nasopharyngeal angiofibroma.Otolaryngol. Head Neck Surg., 2000; 123: 475-481
  Google Scholar
• 52. Lipka D., Boratyński J.: Metaloproteinazy MMP. Struktura i funkcja.Postępy Hig. Med. Dośw., 2008; 62: 328-336
  Google Scholar
• 53. Lund V.J., Stammberger H., Nicolai P., Castelnuovo P., Beal T., BehamA., Bernal-Sprekelsen M., Braun H., Cappabianca P., Carrau R., CavalloL., Clarici G., Draf W., Esposito F., Fernandez-Miranda J. i wsp.: Europeanposition paper on endoscopic management of tumours of the nose, paranasalsinuses and skull base. Rhinol. Suppl., 2010; 48 (Suppl. 22): 1-143
  Google Scholar
• 54. Macheda M.L., Rogers S., Best J.D.: Molecular and cellular regulationof glucose transporter (GLUT) proteins in cancer. J. Cell. Physiol.,2005; 202: 654-662
  Google Scholar
• 55. Mager A.M., Grapin-Botton A., Ladjali K., Meyer D., Wolff C.M., StieglerP., Bonnin M.A., Remy P.: The avian fli gene is specifically expressedduring embryogenesis in a subset of neural crest cells giving riseto mesenchyme. Int. J. Dev. Biol., 1998; 42: 561-572
  Google Scholar
• 56. Mai H.M., Zheng J.W., Wang Y.A., Yang X.J., Zhou Q., Qin Z.P., LiK.L.: CD133 selected stem cells from proliferating infantile hemangiomaand establishment of an in vivo mice model of hemangioma. Chin.Med. J., 2013; 126: 88-94
  Google Scholar
• 57. McClung H.M., Thomas S.L., Osenkowski P., Toth M., Menon P.,Raz A., Fridman R., Rempel S.A.: SPARC upregulates MT1-MMP expression,MMP-2 activation, and the secretion and cleavage of galectin-3 inU87MG glioma cells. Neurosci. Lett., 2007; 419: 172-177
  Google Scholar
• 58. Medina R.A., Owen G.I.: Glucose transporters: expression, regulationand cancer. Biol. Res., 2002; 35: 9-26
  Google Scholar
• 59. Mercado-Pimentel M.E., Hubbard A.D., Runyan R.B.: Endoglin andAlk5 regulate epithelial-mesenchymal transformation during cardiacvalve formation. Dev. Biol., 2007; 304: 420-432
  Google Scholar
• 60. Muller D., Wolf C., Abecassis J., Millon R., Engelmann A., BronnerG., Rouyer N., Rio M.C., Eber M., Methlin G., Chambon P., Basset P.: Increasedstromelysin 3 gene expression is associated with increasedlocal invasiveness in head and neck squamous cell carcinomas. CancerRes., 1993; 53: 165-169
  Google Scholar
• 61. Mulliken J.B., Glowacki J.: Classification of pediatric vascular lesions.Plast. Reconstr. Surg., 1982; 70: 120-121
  Google Scholar
• 62. Müssig K., Oksüz M.O., Pfannenberg C., Adam P., Zustin J., BeckertS., Petersenn S.: Somatostatin receptor expression in an epitheloidhemangioma causing oncogenic osteomalacia. J. Clin. Endocrinol. Metab.,2009; 94: 4123-4124
  Google Scholar
• 63. Ngan B.Y., Forte V., Campisi P.: Molecular angiogenic signalingin angiofibromas after embolization: implications for therapy. Arch.Otolaryngol. Head Neck Surg., 2008; 134: 1170-1176
  Google Scholar
• 64. Nguyen Q.D., De Wever O., Bruyneel E., Hendrix A., Xie W.Z., LombetA., Leibl M., Mareel M., Gieseler F., Bracke M., Gespach C.: Commutatorsof PAR-1 signaling in cancer cell invasion reveal an essential roleof the Rho-Rho kinase axis and tumor microenvironment. Oncogene,2005; 24: 8240-8251
  Google Scholar
• 65. Nicolai P., Schreiber A., Bolzoni Villaret A.: Juvenile angiofibroma:evolution of management. Int. J. Pediatr., 2012; 2012: 412545
  Google Scholar
• 66. Nonogaki S., Campos H.G., Butugan O., Soares F.A., Mangone F.R.,Torloni H., Brentani M.M.: Markers of vascular differentiation, proliferationand tissue remodeling in juvenile nasopharyngeal angiofibromas.Exp. Ther. Med., 2010; 1: 921-926
  Google Scholar
• 67. Nozaki M., Sakurai E., Raisler B.J., Baffi J.Z., Witta J., Ogura Y., BrekkenR.A., Sage E.H., Ambati B.K., Ambati J.: Loss of SPARC-mediatedVEGFR-1 suppression after injury reveals a novel antiangiogenic activityof VEGF-A. J. Clin. Invest., 2006; 116: 422-429
  Google Scholar
• 68. Paran D., Elkayam O., Mayo A., Paran H., Amit M., Yaron M., Caspi D.:A pilot study of a long acting somatostatin analogue for the treatmentof refractory rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2001; 60: 888-891
  Google Scholar
• 69. Parker B.S., Argani P., Cook B.P., Liangfeng H., Chartrand S.D., ZhangM., Saha S., Bardelli A., Jiang Y., St. Martin T.B., Nacht M., Teicher B.A.,Klinger K.W., Sukumar S., Madden S.L.: Alterations in vascular geneexpression in invasive breast carcinoma. Cancer Res., 2004; 64: 7857-7866
  Google Scholar
• 70. Pavlov K.A., Dubova E.A., Shchyogolev A.I., Mishnyov O.D.: Expressionof growth factors in endotheliocytes in vascular malformations.Bull. Exp. Biol. Med., 2009; 147: 366-370
  Google Scholar
• 71. Pawlikowski M., Ed. Somatostatin Analogs in Diagnostics and Therapy.Physiology of Somatostatin. Austin, Texas, USA, Landes Bioscience,2007
  Google Scholar
• 72. Pereira R., Quang C.T., Lesault I., Dolznig H., Beug H., GhysdaelJ.: FLI-1 inhibits differentiation and induces proliferation of primaryerythroblasts. Oncogene, 1999; 18: 1597-1608
  Google Scholar
• 73. Podhajcer O.L., Benedetti L.G., Girotti M.R., Prada F., Salvatierra E.,Llera A.S.: The role of the matricellular protein SPARC in the dynamicinteraction between the tumor and the host. Cancer Metastasis Rev.,2008; 27: 691-705
  Google Scholar
• 74. Porter P.L., Sage E.H., Lane T.F., Funk S.E., Gown A.M.: Distributionof SPARC in normal and neoplastic human tissue. J. Histochem. Cytochem.,1995; 43: 791-800
  Google Scholar
• 75. Prada F., Benedetti L.G., Bravo A.I., Alvarez M.J., Carbone C., PodhajcerO.L.: SPARC endogenous level, rather than fibroblast-producedSPARC or stroma reorganization induced by SPARC, is responsiblefor melanoma cell growth. J. Invest. Dermatol., 2007; 127: 2618-2628
  Google Scholar
• 76. Renkonen S., Heikkilä P., Haglund C., Mäkitie A.A., Hagström J.:Tenascin-C, GLUT-1, and syndecan-2 expression in juvenile nasopharyngealangiofibroma: correlations to vessel density and tumor stage.Head Neck, 2013; 35: 1036-1042
  Google Scholar
• 77. Reubi J.C., Schaer J.C., Waser B., Mengod G.: Expression and localizationof somatostatin receptor SSTR1, SSTR2, and SSTR3 messengerRNAs in primary human tumors using in situ hybridization. CancerRes., 1994; 54: 3455-3459
  Google Scholar
• 78. Rio M.C.: From a unique cell to metastasis is a long way to go: cluesto stromelysin-3 participation. Biochimie, 2005; 87: 299-306
  Google Scholar
• 79. Rosenblatt S., Bassuk J.A., Alpers C.E., Sage E.H., Timpl R., PreissnerK.T.: Differential modulation of cell adhesion by interaction betweenadhesive and counter-adhesive proteins: characterization ofthe binding of vitronectin to osteonectin (BM40, SPARC). Biochem.J., 1997; 324: 311-319
  Google Scholar
• 80. Rumpler G., Becker B., Hafner C., McClelland M., Stolz W., LandthalerM., Schmitt R., Bosserhoff A., Vogt T.: Identification of differentiallyexpressed genes in models of melanoma progression by cDNA arrayanalysis: SPARC, MIF and a novel cathepsin protease characterize aggressivephenotypes. Exp. Dermatol., 2003; 12: 761-771
  Google Scholar
• 81. Sage E.H.: Regulation of interactions between cells and extracellularmatrix: a command performance on several stages. J. Clin. Invest.,2001; 107: 781-783
  Google Scholar
• 82. Said N., Socha M.J., Olearczyk J.J., Elmarakby A.A., Imig J.D., MotamedK.: Normalization of the ovarian cancer microenvironmentby SPARC. Mol. Cancer Res., 2007; 5: 1015-1030
  Google Scholar
• 83. Shi Q., Bao S., Maxwell J.A., Reese E.D., Friedman H.S., Bigner D.D.,Wang X.F., Rich J.N.: Secreted protein acidic, rich in cysteine (SPARC),mediates cellular survival of gliomas through AKT activation. J. Biol.Chem., 2004; 279: 52200-52209
  Google Scholar
• 84. Sosa M.S., Girotti M.R., Salvatierra E., Prada F., de Olmo J.A., GallangoS.J., Albar J.P., Podhajcer O.L., Llera A.S.: Proteomic analysis identifiedN-cadherin, clusterin, and HSP27 as mediators of SPARC (secretedprotein, acidic and rich in cysteines) activity in melanoma cells. Proteomics,2007; 7: 4123-4134
  Google Scholar
• 85. Sure U., Freman S., Bozinov O., Benes L., Siegel A.M., BertalanffyH.: Biological activity of adult cavernous malformations: a study of 56patients. J. Neurosurg., 2005; 102: 342-347
  Google Scholar
• 86. Thewes M., Worret W.I., Engst R., Ring J.: Stromelysin-3 (ST-3):immunohistochemical characterization of the matrix metalloproteinase(MMP)-11 in benign and malignant skin tumours and other skindisorders. Clin. Exp. Dermatol., 1999; 24: 122-126
  Google Scholar
• 87. Tirakotai W., Fremann S., Soerensen N., Roggendorf W., SiegelA.M., Mennel H.D., Zhu Y., Bertalanffy H., Sure U.: Biological activityof paediatric cerebral cavernomas: an immunohistochemical study of
  Google Scholar
• 88. Tsujie M., Uneda S., Tsai H., Seon B.K.: Effective anti-angiogenictherapy of established tumors in mice by naked anti-human endoglin(CD105) antibody: differences in growth rate and therapeutic responsebetween tumors growing at different sites. Int. J. Oncol., 2006; 29:1087-1094
  Google Scholar
• 89. Vikkula M., Boon L.M., Mulliken J.B.: Molecular genetics of vascularmalformations. Matrix Biol., 2001; 20: 327-335
  Google Scholar
• 90. Wang Y., Qi F., Gu J.: Endothelial cell culture of intramuscular venousmalformation and its invasive behavior related to matrix metalloproteinase-9.Plast. Reconstr. Surg., 2009; 123: 1419-1430
  Google Scholar
• 91. Watkins G., Douglas-Jones A., Bryce R., Mansel R.E., Jiang W.G.: Increasedlevels of SPARC (osteonectin) in human breast cancer tissuesand its association with clinical outcomes. Prostaglandins Leukot. Essent.Fatty Acids, 2005; 72: 267-272
  Google Scholar
• 92. Watson D.K., Smyth F.E., Thompson D.M., Cheng J.Q., Testa J.R., PapasT.S., Seth A.: The ERGB/Fli-1 gene: isolation and characterizationof a new member of the family of human ETS transcription factors.Cell Growth Differ., 1992; 3: 705-713
  Google Scholar
• 93. Wendler O., Schäfer R., Schick B.: Mast cells and T-lymphocytes injuvenile angiofibromas. Eur. Arch. Otorhinolaryngol., 2007; 264: 769-775
  Google Scholar
• 94. Winter P.F., Lapke J., Winek R.: Subcutaneous cavernous hemangiomavisualized on an indium-111-octreotide scan. J. Nucl. Med., 1996;37: 1516-1517
  Google Scholar
• 95. Wolf C., Chenard M.P., Durand de Grossouvre P., Bellocq J.P., ChambonP., Basset P.: Breast-cancer-associated stromelysin-3 gene is expressedin basal cell carcinoma and during cutaneous wound healing. J.Invest. Dermatol., 1992; 99: 870-872
  Google Scholar
• 96. Yamashita K., Tanaka Y., Mimori K., Inoue H., Mori M.: Differentialexpression of MMP and uPA systems and prognostic relevance oftheir expression in esophageal squamous cell carcinoma. Int. J. Cancer,2004; 110: 201-207
  Google Scholar
• 97. Yang E., Kang H.J., Koh K.H., Rhee H., Kim N.K., Kim H.: Frequentinactivation of SPARC by promoter hypermethylation in colon cancers.Int. J. Cancer, 2007; 121: 567-575
  Google Scholar
• 98. Yi H., Fujimura Y., Ouchida M., Prasad D.D., Rao V.N., Reddy E.S.:Inhibition of apoptosis by normal and aberrant Fli-1 and erg proteinsinvolved in human solid tumors and leukemias. Oncogene, 1997; 14:1259-1268
  Google Scholar
• 99. Yu Y., Fuhr J., Boye E., Gyorffy S., Soker S., Atala A., Mulliken J.B.,Bischoff J.: Mesenchymal stem cells and adipogenesis in hemangiomainvolution. Stem Cells, 2006; 24: 1605-1612
  Google Scholar
• 100. Zhang L., Eddy A., Teng Y.T., Fritzler M., Kluppel M., Melet F.,Bernstein A.: An immunological renal disease in transgenic mice thatoverexpress Fli-1, a member of the ets family of transcription factorgenes. Mol. Cell. Biol., 1995; 15: 6961-6970
  Google Scholar
• 101. Zhang M., Sun X., Yu H., Hu L., Wang D.: Biological distinctionsbetween juvenile nasopharyngeal angiofibroma and vascular malformation:an immunohistochemical study. Acta Histochem., 2011;113: 626-630
  Google Scholar
• 102. Zhang W., Liu Y., Chen X., Bergmeier S.C.: Novel inhibitors of basalglucose transport as potential anticancer agents. Bioorg. Med. Chem.Lett., 2010; 20: 2191-2194
  Google Scholar
• 103. Zou Y., Xiao X., Li Y., Zhou T.: Somatostatin analogues inhibit cancercell proliferation in an SSTR2-dependent manner via both cytostaticand cytotoxic pathways. Oncol. Rep., 2009; 21: 379-386
  Google Scholar

Pełna treść artykułu